SI8110183A8

SI8110183A8 - Novi derivati 1-(cikl0heksil)-4-aril-4-piperidinkarb0ksilne kisline

Info

Publication number: SI8110183A8
Application number: SI8110183A
Authority: SI
Inventors: Raymond Stokbroekx; Marcel Luyckx; Joannes Willems
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1980-01-24
Filing date: 1981-01-23
Publication date: 1998-06-30
Also published as: HRP930475B1; HRP930475A2

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANJE NOVIH DERIVATA 1-(CIKLOHEKSIL)-4-ARIL4-PIPERIDINKARBOKSILNE KISELINE

I

Oblast tehnike u koju spada pronalazak t

Pronalazak spada u oblast sinteze novih heterocikličnih jedinjenja koja imaju fiziološku aktivnost.'! odnosi se na sintezu novih derivata'4-piperidinkarboksilne kiseline (Internacionalna klasifikacija patenata : C07D211/64).

Tehnički problem - Tehnički problem koji je rešavan sadašnjim pronalaskom jeste proširenje asortimana postoječih antihistaminskih lekova.

Ovaj tehnički problem rešen je tako što je obezbedjen postupak za dobivanje novih derivata 1 -(cikloheksil)-4-aril-4-piperidinkarboksilne kiseline formule (I)(kao što če biti detaljno definisana u daljem tekstu) koji imaju snažnu antihistaminsku aktivnost. Ovakvo rešenje postavljenog tehničkog problema je novo i originalno kao što če biti jasno posle čitanja sledečeg poglavlja opisa Stanje tehnike.

Stanje tehnike

Kao najsrodnije reference iz ranijeg stanja tehnike Prijavioc navodi sledeče :

U J. Pharm. Pharmacol. 23 (11), 875-876 (1971), u J. Med.

Chem., 1_9, 16-19 (1976) i u J. Med. Chem. 1_9, 1248-1250 opisan je veči broj jedinjenja koja imaju opštu formulu :

u kojoj R pretstavlja linearan alkil radikal kao što je, na primer, metil, etil, butil.

Ova jedinjenja napravljena su reakcijom polaznog amina koji ima formulu :

sa odgovarajučim aldehidom,. n.pr., formaldehidom, acetaldehidom, butiraldehidom, u prisustvu i plemenitog metala kao katalizatora u etanolu koji sadrži malo sirčetne kiseline.

U Japanskom patentu No. 53,053,665 opisan je veči broj 1-(cikloheksil )-4-fenilpiperidinskih derivata koji imaju formulu :

u kojoj su X i Y svaki vodonik, halogen iii trifluorometil a je vodonik iii halogen.

Kaže se da su ova jedinjenja korisna kao antidepresanti centralnog nervnog sistema. Prave se postupkom u kojem se piperidinski derivat koji ima formulu :

-J'

N-alkiluje sa cikloheksil derivatom formule :

u kojoj je L halo. Pomenuti postupak se poželjno vrši u dimetilformamidu u prisustvu K^CO^ i KJ-na povišenoj temperaturi.

Analizom gornjih poznatih rešenja vidi se da se jedinjenja koja se mogu napraviti postupkom iz sadašnjeg pronalaska razlikuju od jedinjenja iz-poznatog stanja tehnike po ranije neopisanoj šlip^tituci j i u 4-položaju piperidina i/ili 4-položaju cikloheksil grupe kao i po svojoj korisnoj anti-h-staminskoj aktivnosti.

Opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodjenja

Postupak iz sadašnjeg pronalaska obezbedjuje novu seriju derivata 1-(cikloheksil)-4-aril-4-piperidinkarboksilne kiseline koji se mogu struturno pretstaviti formulom :

(D kao i famaoautaki prihvatljive adicione aoli aa kisalinaaa i ataraohaail jaka isonama oblika ovih derivata, pri 6a»u α formuli i a ja član isabran is grupa koja aadrli vodonik i alfi alkil;

-ϊR j· Slan lsabran is grup« koja sadrži hidrokai, niži alkiloksi, arilni11 alkiloksi, arllokslnlli alkiloksi, nili alkilokainlll alkiloksi, aninonlll alkiloksi, »ono- i di (nillalkll' aalno nili alkiloksi, (1-pirolidinil)-, (1-plparidinil)- i (4-morfollnll)nlll alkiloksi, anino, aril nili alkil aaino, samo- 1 dl (nili alkil) aadao, 1-pirolidinil, 1-piparldinll 1 4-morfolinllj i l 2

Ar 1 Ar sa sraki nssarlspo bira is grup· koja aadrll aril, tienil 1 piridinil/ pri Samu ja aril, kako sa koristi n da fini·! jama R, Ar¹ i Ar* Slan lsabran is grupa koja sSdrll tanil i supatltuisanl tanil, pri čaram pomenuti supstituisani tanil ima od 1 do 3 «upstituanta nesavisno isabranlh is grupa koja sadrll nili alkil, nili alkiloksi, halo, nitro, anino, eijano, karboksil, nili alkiloksi karbonil, seno- 1 dl (nili alkil) aminokarbonil 1 trifluorometil.

Kako ss koristi u prathodnim dolinici j ana termin halo ja ganariSkl sa fluoro, hloro, bromo 1 jodo a podrastasora aa da nili alkil uključuje ugljovodoniSna radikala pravog i račvaatog niša koji lnaju od 1 do 6 ugljenikovih atoma kao Ito su, na primor, motil, atil, 1-matilatil, 1,1-diam tila til, propil, 2-natilpropll, butil, pantil, hakail i slični.

Jedinjenja formule (Z) stogu sa uglavnom napraviti raakoljom raduktivnog amlnovaaja odgovarajudag 4-aril-4-oljanociklohaksanona formul· (ZZ), gde ja Ar¹ kao ito ja ranijo opisano, sa odgovarajuča supstitulsanin derivatom 4-aril-4-piparldinkarboksilne kiselina formule (ZZZ), gda su R, R¹ i Ar* kao ito ja ranijo definisano.

(ii,

(III, reduktl' sadna olj a νη^ (I,

Pomenuta raaholja reduktlvne aminaoije mota m podesno vršiti. katalltičko* hidrogenlta<rijo* mešana i sagrevaM snele reaktanata u podesnon reakciono inertno* organsko* rastvaraču prema dobro pognati* postopala« sa kata 11 tička hldrogenlsaclju. Podesni rastvSračl au, na primer, voda/ niši alkane 11, n.pr·, »etanol, 2-propanol 1 slični/ oikličnl etri, n.pr., 1,4-dleksan 1 slični/ halogenovanl ugljovodonioi, n.pr·, trihlorosetan 1 slični/ dimatilfomsaid/ dimstilsulfoksid i slični/ lli snela 2 lli viša takvih rastvarača. Termin postupci sa katalitičku hidrogenlsaciju posneti u nauči osnačava da aa reakcija vrši u atjeoaferi vodonika 1 u prisustvu takvo? odgovarajučeg ketalisatora kao što su, na primer, paladij »a-na-ugl Ju, platina-na-uglju 1 slični. U cilju spračavanje nepošeljne dalja hidrogenlsacija isveanih funkcionalnih grupa u reaktantima 1 reakeioni* prolsvodiaa, noša biti podaano da aa doda odgovarajudi katalitički otrov u reakclonu aaašu, n.pr·, tiofen 1 slični.

Jedinjenja formule (Z, mogu ae takodje napraviti reakcijo* odgovarajučeg cikloheksanona formula (ZZ) sa odgovarajuče supstituisanim derivat«» 4-plrldlnkarboksilne kiseline formule (ΧΖΖ) 1 kasnljo* redukcijo* enaslna formule (ZV) koji ae obrasuje intermedljemo.

-G (II) HC * «mamina _Ayl (III) redukcija

Reakoija obraaovanja anamlna mola aa vrliti aajadničklm malanjem raaktanata u priauatvu katall tičke količina vala ti· t

vno Jaka kis«lina, n.pr., 4-metllbenaola.ulfoaske kiselina i a ličnih, u podaanom reakoiono inertnem argaaakom raetvaraču kao Ito ja, na primr, allfetični-, alioikličai· lli aromatični ugljovodonik, n.pr·, n-hekean, dklohaksan, matilbanaol 1 slični, σ cilju pojačavanja reakoiona bralna podaana au donekle povllene reakolone temperatura pa aa reakcija pola1jno vrli na ratluka temperaturi reakoiona anale. NajpoKeljnlje sa reakcija vrli aa aaeotropaklm odvajanjem voda koja sa obratuje tokom reakcija.

Redukcija enamina formula (ZV) mola aa, na primer, vrliti na lan jam anamlna (XV) u nekom podaanom rastvaraču u prisuatvu takvog podaanog radukoionog «reditve kao Ito ja, na primer, neki kompleksni metalni hidrid, n.pr., natri jum-borohidrid i slični. Podesni rastvarači au, na primer, alkanoil, n.pr., metanol, 2-propanol i slični/ 1 ciklični otrl, n.pr., tetrahidrofuran, 1,4-dlokaan 1 slični, prema potrebi, u smeli sa vodom. Mogu ae koristiti povllene taaparatura sa pojaČavenj« reakolone bralne. 0 oilju iabagavanja neleljenog raspadanja redukcionog sredstva mola biti potrebno da se reakcija vrli u alkalnoj sredini, n.pr«, natrijun-metokaidu u metanolu, natriJum-hidrckeldu u vodi 1 slično.

Jedinjenja fonsule (ZV) en nora 1, kao korisni lntemedljerl, Bine dopunsku karakteristika sadašnjeg pronalaska.

Jedinjenja formule (Z) mogu se takodje napraviti reakeijom odgorarajude supstituisanog arll-cljano-elkloheksana formule (V) sa odgovarajudim derivatom 4-plrldlnkarboksllne kiseline formule (III) prema postupcima sa B-alkilovanje posnetim u nauoi.

U formulama (V) 1 (ZZZ) R,, K¹, Ar¹ 1 Ar^J su kao Ito je opisane ranije e W pretstavlja odgovarajudu odlasedu grupu kao Ito je, 'na primer, halo, n.pr·, hloro, hromo ill j odo, iii neka sulfoasllokel grupa, n.pr., metilsulfonlloksi, 4-metllfenllsulfoniloksl 1 slično«.

50-· -OS* ft-alkllovanje (Z) (V) (ZZI)

Pomenuta reakcija N-alkilovanja podesno se vrli u nekom takvom inertnom organskem rastvaraču kao Ito js, na primer, neki aromati&ni ugljovodonik, n.pr·, bensol, metilbensol, dimstllbensol i slični/ neki nili alknnol, n.pr·, metanol, etanol, 1-butanol i slični/ neki keton, n.pr., 4-metil-2pentanon i slični/ neki star, n.pr., 1,4-dioksan, 1,1'* oksibisetan i slični/ M,N-dlmatllformamld/ nitrobensol 1 slični.

Mole se koristiti dodavanJe takva odgovarajuče base kao Ito je, na primer, karbonat lli bikarbonat alkalnog metala, ill neka takya organska basa kao Ito je M,)9-dietiletanamin 1 slično, da se sakupi kiselina koja se oelobadja tokom reakcije. D Isvesnim slučajevlma podesno js dodsvsnje neke jodidne

-8soli, poželjno jodid* alkainog metala. Mogu se koristiti no8to povižene temperature za pojafiavanje reakcione brzine.

Jedinjenja formule (X) u kojima je R hidroksi, pri 9emu eu pomenuta jedinjenja pretstavljen* formulom (I-a), mogu ee takodje izvesti iz Jedinjenja formule (X) u kojima ee R razlikuje od hidroksi, pri čemu je pomenuti R pretstavljen ea R* * pomenuta Jedinjenja formulom (I-b), hidrolizom (Z-b) ·

Nasuprot, jedinjenja formule (I-a) vrarajuda jedinjenja formule (I-b)

mogu ze prevesti u odgot prema postupcima s* esdobro poznati u nauči.

Gornja reakcija hidrolise može e* uglavnom vrliti ne Man jem i, prema potrebi, segrevanjem jedinjenja formule (I-b) u vodeno j alkalnoj lli kise loj Bredini kao Mto je, na primer, vodeni rastvor k* 11 j um-hidroks ida, odnosno vodeni rastvor hlorovodonika· ϋ slučaju kada R* pretstavlja, na primer, fenllmetokei radikal, hidrolise se takodje mole sazmnitl ee postupcima sa hidr ogeno llzu posnetim u nauči, n.pr., sa ka tali tičkom hidrogenliaoljam^polainog jedinjenja (ϊ-b) o prieuatvu takvog odgovarajudeg ka talil a tor a kao Ito su, na prinar, paladiju»· na-uglju, platlna-na-uglju i sliBal.

Reakcija eatarifikaeije- lli amldaclje mole s« vriiti netenjem 1 segrevanja» polasne kiselina (X-a) aa odgovarajndin alkoholen lli aminom u takvom podeanom reakelono inertno» r ^r>

osjuakou raatvaraBu kao ito jo, na primor* neki aromatiBni ugljovodonlk, n.pr., bensol 1 sliBni, u prisustvu katalltlfike kollBlne neke jaka kiselina, n.pc^, sunpome kiselina, 4-netllbensolsulfonske klsellnel sliBnih. Kajpeleljnije aa reakcija vrli na refluks temperaturi reakelono smole sa asootropekin uklanjanjem vodo koja sa obrasuje tokom reakei je.

U isveanin slučajevima nola biti po-esno da sa prvo prevede karboksilna kisellnska funkcija u odgovara judu kiselinsku haloganidnu funkcij u 1 da kasnije reaguje tako dobiven kiaelinski halogenid sa odgovarajndin alkoholom iii aminom.

Jedinjenja foraule (Z) nogu ae prevesti u oblik terapeutekl aktivne netoksidne adieione soli sa kiselinama tre tiran j er sa nakon odgovara judom kiselinom, kao Ito ja, na primer, neka takva neorganaka kieelina, kao. Ito ja neka halogenovodoničn* kiselina, n.pr·, hlorovodonlBna, brenovodonlBna 1 alilne, 1 sunpome kiselina, aaotna kieelina, fosforna kiselina 1 sllfine/ lil neka takva organska kiselina kao Ito je, ne primer, elrdetna, propanova, 2-hldroksi-slrdetna, 2-hidrokaipropanova, 2-okaopropanova, propandlonska, butandionska, (E)-2-butendionska, (B)-2-butendionska, 2-hldrekslbutandlonaka, 2,3-dlhldrokslbutandlonska, 2-hldroksl-l,2,3propantrikarbokallna, beasoeva, 2-fenll-2-propenova, alfahidroksibedsoisirdetna, netansulfonska, atanaulfonska, bensolsulf oneka, 4-natilbansolsulfonska, elkloheksanaulfonaka

2-hidrokslbensoeva, 4~a*lno-2-hldrokelbensoeva 1 alldna kiselina·

Nasuprot, oblik aoli aa nola prevesti tratiranja* ea alka* lljaaa u oblik slobodne base.

Odavldno je is foraule (X) da jedinjenje is ovog pronalaska aogu postojati u rasni* stereobenijaki* lseanrnia oblici·*. Sbog supetituoije oiklebeksil prstena peaeauta jedinjenja

I nogu biti prisutna n dva geonstrljska lsonsrns oblika, naian ola- 1 trans-obliolaa. Stavile, piperldinskl deo de takodje ispoljavati optidku isoaasriju kada je R¹ nili alkil 1 ovi optiČki isoaeri se konvencionalno osnadavaju ^akp(+)”, 'kp Bp(+)^M i *Bp(-)·, bes posivanje na apsolutnu kom* figuraciju svakog lscnera.

Tako sa jedinjenja (X) poeteje saao geonttrljakl Isrmarl λ 1 B kada je R^ vodonik ali iaa 8 diastereolsonernib iso» era kada je R¹ nili alkil. Ovi lsenari osnadanl su ·*Αθ-Αρ(+) “, Ao-Ap(-) , Αθ-Βρ(+)·, *Αθ-Βρ(->·, Bc-Ap (+) , •A©-»p(4·), *Bo-Bp(+) ” 1 Be-Bp(-i. Treba da je jasno da de se ovi isoneri javljati kao diastareoisonernl parovi lli raoanati osnadenl λσ·Αρ(+)”, ·Αο-Βρ(+), *Bo-Ap(+) 1 Bc-lp(+), koji se aegn ras lotiti u svoje enantloaera poatupoina koji su posneti u nauči. Ovi raoenati de se ponekad svati jednostavno Ao-Ap, Ao-Bp, Bc-Ap i Bo-Bp”.

Cisti ateraoisoMmi oblici j de din jen ja (X) nogu se dobiti prlaenon postupak* koji eu dobre posneti tt nauči. Oaonatrlj« ki 1>οαβχ-ι £ parovi diaateraolsaanr a nogu sa odvojlti

7' jadni od drugih- postupolma sa flsldko odvajanj« kao Ito s« tehnik· salaktlvaa krlstallsaolja 1 hromatograflja, n.pr·, •uprctnosmlslana distribucija, hromatografije aa koloni 1 slldno. Ciati anantioaarl sa mogu odvojitl jadal od dragih primenom dobro posnetih tahnlka raalaganja kao Bte a«, aa primer, obratovanja dlaataraolaonaralh aoll lli njihovih deri« vata aa dletlm optldkl akti vala raagaaslma, podvrgavaaja pomaantlh dlaataraolsomarnlh aoll 1 derivata takaIksrna sa flsldko odvajanja, n.pr., aalaktivnoj krlatallaaolj1 1 hromatografijl, 1 kenadae, oalObadjaaja Bal jenih anantioamra prama dobra posnetim poetaqpelma.

Cisti steraehamljskl isosmrnl obliel moga aa takodja lsvaatl ls odgovarajadlh distih staraobamljskl isoamrnlh oblika odgovaraJudih polasnlh materijala, pod us lovom da aa reakelja vrBa ataraoapaclfldno.

Stereohenljskl lsomarnl obliel jadlnjanja formula (X, e« priročno namenjeni ds budu obuhvadenl oblmom ovog pronalaska·

Vallkl broj lntaraadljara 1 polasnlh matarljala a prethodnim praparatlma s n posneta jadlnjanja 1 avl aa mogu napraviti prama dobro posnetim amtodologijama se previjanja alldnlh jadlnjanja. Isvastan broj takvih poatupaka se dobivanja biča ovde opisen kasnija se naBto vila datelje.

IntarmediJeri formule (II) mogu se napraviti raakeljom Mlehael-ove adioije odgovarajudag erlleoatonltrile (VI, ae •etrom propenova kisalina (VII, i kasni J oa hldrollsom takog dobivenog oiklldnog prolsvoda Mlohaal-ova reakcija edicija u ki«eloj aradlnl.

υ aladadoj raekolonoj shemi a² pretstavlja opelono βηρβtituisani supstituisani nlll alkil radikal.

-¥L· lfr-C^rd.XU + ClL-Cn-COOJt²2 \ 2 (VI) (VII)

M, _(IZ|

2) oikllaaolja

3) hidrolisa

Poaenuta reakcija Miehael-ova adieije vrli ee podesno sajedničktn «elanje« i, preaa potrebi, segrevanje« reaktanata u nekou takvo« podesno« rastvaraču kao ito je, aa prlnsr, neki alkanol* n.pr., etanol, 1,1-dlaetiletanol i slični;

V *' neki allfstični-, allolklični- iii aromatični ugljovodonik, n.pr., n-hekaan, cikloheksan, netllbensol 1 slični/ u prisustvu odgovarajuče jake base, n.pr., natrij ««-hidrida, natrij® nettfkslda i sličnih, ssvisno od korlKčenog rastvarača.

Pole1jno se reakoija vrči na refluks temperaturi reakcione Male.

Uidrolisa se ugiavnom vrči Keianja» i segrevanje» reakoionog proizvoda Michael-ove adieije u vodenoj kiseloj sredini, n.pr., vodenoj hlorovodonlčnoj kiaelini 1 slično.

krllaoetonitrll (VI), koji se ovde koristi kao polasni eaaterijal, nole se napraviti sprovodjenjen sledečih fasat

1) reakoija odgovarajučeg arllaiagnesljuahalogealda (VIII) ea parafornaldehldea preaa dobro posneti« postupelsa sa Orlgnard-ove reakcije/

11) konverslja alkoholne funkcije tako dobivenog arileetilalkohola (XX) u odgovarajuču odlaseču grupu W> i iii) supstituolja grupe W tako dobivenog lnteraedljera (X) sa oijano grupo«.

Ar^Mghalo 4 (HCOH)_n > at^jOH (VIII) (IX)

-2^—> (vi) (X)

Orlgnard-ova reakoija (VIZI) aa parafornaldehldo« sole se j

vrliti selanjem i, prema potrobi, zajednldklm segrevanjem reaktanata u nekom podeenom raakoloao Inertnem organskem rasfcvaraču kao Ito ja, na primor, neki etar, n.pr·, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan laliSnl. Vajpoleljnlje ae reakcija vrli na ref luke temperaturi reakdone emele·

Konverslja hidrokei funkelje u odlasedu grtq?u mole ae, na primer, lsvrlltl molenjem alkohola (XX) ee odgevnrajmrflm sredstvom sa halogenovanje'lli sulfonovanje, n.pr·, aa tionilhlorldem, metenaulfonilhlorldom 1 alidnim, u podeenom reekoioao inertnom raetvaraSu, n.pr·, metllbensolu 1 eliSnim·

Odlasede grupe N u (X) mole ae nameniti ea oljeno grupom melas (X) ea eijenidem alkalnog metala, n.pr., kalijum-eljenldem 1 eliSnim, u nekom podeenom raetvereBu, n.pr·, 2-propenonu 1 eliSnim.

Intermedijeri formule (XXX) mogu ee lsveeti ia odgevarajude eupatituieenog 4-oijenoplperidine, keji ima formul«

2 u kojoj »u A i Ar kao Ito je opisano ranije e P pretetavlje odgovara judu zaiti tau grupu, prema postupcima koji eu dorbo poznati u nauči za konverziju nltrila u solde, karboksilne kiseline 1 estre.

Postupak koji treba da se koristi kao i sekvenca reakoiooih faza zarise od prirode i i k¹. Ma primer, kada P pretetavlje 4-metilfexxllsulfonll radikal intermedijer (ΖΧΧ) ee mole napraviti metanjem 1, prana potrebi, segrevanjem (XX) u kiseloj sredini u prisustvu reagenta formule ROB, gde je R kao Ito je definisano ranije. Kade Ar² pretetavlje trifluor©aetilfanil «dlkal »ol· s· desltl da ae CPy-radikal prevede u -COOR radikal.

Internedljerl (ITI) wgu a« irvoati la cijanlda (XI) najpro k idr olivo«* oljenidna funkcija u alkalnoj Bredini 1» kada se R raslikuje od vodonika, konverzijam tako dobivene karboksilne kiceline u Seljeni karboksilni eatar, i kasni J on ellmlnaoljom saltitne grupo prena postupeima koji •u posneti u nauol, n.pr./ »elanje» Intermedijere u podesno» rastvaraču u prisustvu odgovarajučeg tetraalkilamonijuiK halogenldalli u prlauatvu ss»le fenola 1 broaovodenlka u sirdetnoj kiselini·

U nekim slučajevira'mole biti podesno da sa elialnile prvo > i da se kasnije prevede Off-radlkal u Beljeni estar 111 u amldni radikal.

Iateraedijeri formule (XI) koji se korist· kao polasnl mtorijali u prethodnoj reakciji, aogu ae napraviti reakcijo» odgovarajudeg teroijamog amina (XII)» u kojem au >, R¹ I W definisano, aa odgovarajudl» arlleeetoalkalnoj sredini.

+ Ar²-CH₂-CH (XI) (XIII) se podosno vrli sajodnlčkim malanjem i segrevanjem reaktanata u nekom podesnom rvakolooo Inertno» organsko™ rastvaraču kao Mto je, na primer, voda/ neki ciklični etar, n.pr., tetrahidrofuran, 1,4-dloknnn 1 slični/ lli smela takvih rastvarača, u prisustvu odgovara judo base, n.pr., natrijun-hidrokslda, kalijum-karbonata 1 sličnih.

kao ato je ranije nitrilo» (mi) u

Λ ,cZ

CH

P—N

CH₂-CH₂~W (XII)

Pomenuta reakcija

-uJedinjenja formulo (I) 1 njihovo faraacautaki prihvatljive adlelone aoll «a kiaelinsau au snažna antlhlatanlnaka aredatv 1 kao takva nogu se korlatltl sa pravljenje dragocenih lekove aa terapijo ljudi 1 životlnja.

Korleno antihietaainake osobina jedinjenja foraula (Z) deaonstrlrane au u slededln poatupolna testiranja·

SASTZTA PACOVA QD 1MBTBOSTI ZMPPTOVrag JZPX®jrWJ«H 41/10 t

Jedinjenja 48/80, aaaŽa ollgoaera dobivpnlh kondenaacljoa p-aatoksl-N-netil-fonllatllaalna 1 dalje formaldehida oploma je kao snažno arodatvo aa oolobadjanje hlataadLna (Int. Arah. Allergy, 13, 336 (1958). Salti ta od letalnog olrkulatornog kolapaa izaavanog jedlnjenjem 48/80 lagleda jednoatavan nadla da ae kvantitativno proceni antlhlataadnaka aktivnost testiranih jedinjenja· D ekaprlaentu au korlBdeal auljael pacova aoja Wlatar, koji tale 240-260 g. Posle prekonodnog gladovanja pacovl au preneti u kondloionirane laboratorija (t«u<fc>. “ 21 r 1°C, relativna vlažnost - 65 ♦ 5·)·

Pacovl au tretlranl potkožno ill oralno aa testirani· jedi« njenjem 111 aa rastvaračem (NaCl rastvor, 0.96). Jedan daa posle tretiranje ubačeno ja intravenosnom lnakoijoa j edin jenje 48/60, sveže rastvoreno u vodi, u doai 0.5 ag/kg (0.2 ni/ 100 g telesno težina). U kontrolnim ekaprinentlaa, u kojim je 250 ttivotinjn tr «tiranih oa raa tvaradea prlnllo Inekeljom etandardnu dozu j e Sin jen ja 48/30, ni ja vifie od 2 «it žlvotlnj« preživelo pntlfc 4 aauocz časa. Preživi j avan je posle 4 Basa je zato nmatrano sigurnim kri tari j um» aažtltnog efekta poelo davanja loka.

Tablioe I n prikazuju sa isveatan broj jedinjenja forxvle (i) oralne dote (u mg/kg telesne tettine) pri kojim en pacovi saMtidonl protiv jedinjenjaiu 48/60-lndukovane smrtnor. tl.

Ροάααΐ protz ta vi j sni u Tablicama I i IX namenjeni sn da ilustruju a ne da ogranide sadaBnji pronalasak.

eoyiq^I

Tablica I (nastavak)

A 1 •fl 1 n θ' 3 A 1

A 1 •fl 6 θ' R mR Um 1

\

Ul 1 o »t Ul 1 Ω σ' 3 A 1

A 1 »»5 1 n cn •r R Ut 1

A 1 •fl 1 n o MR hR Ut 1

A 1 •fl 1 ω σ» M R Ut 1

A •fl 1 Ω σ' — A A 1

A t •fl 1 0 cn_ R A

A 1 »fl t Ω CN a~ ι

A 1 •fl 1 Ω σ» R R Ut 1

A 1 •fl 1 Ω CN •R MR Ut 1

A 1 •fl 1 Ω o MR Ut* 1

►

A 1 t ω σ» A*

A 1 •fl ω a“ 1

Ut 1 *3 1 D C MR MR Ut 1

tv

n *R

r

n

1 n

MR

u> Ul

o σ' 3

n θ' R

tv t t

tv 1 •fl

n o 3

ui * u> 1

Ul““ « A

Ω σ' M

tv t •fl

ui 1 0

Ω θ'

Ω CN «R

tv 1 Ω

Ω CN R

n H—·

Ul

1 n cn

1 n t>

Ul

2 |

►η ui 1

1 Ω

Ω *r<

Ui

R Ul

MR MR u>

MR Ul

> »1 tv

n

R aahe

3

Ω

n

U* HH

U>

1 Ω O

*T*

A

σ»

σ-

«R Ut

ω

·—<

hR u>

HM u>

°L.

•R U«“*

A

•

3

n

3

hR

n tv •R Ul

Ω tv

M HM

R

Ω θ'

Ω

Ω tv

MR MR

a

M Ul

MR mR Ut

3 Ui

Ul

Um MR R

R R Ul

•

1 Ω

Ό

•R

-

tv

* ..

-

•

-

h* »R

O

n •R •R

0 R HR

n 3

, *R hR

MR

R

HM HR

MR Hm

*R

Ω

*T* MR

MR »R

R HR

a

Ui

U>

Ui

Ul

MR

M-

-

Ul.

•

/

tr Ω •D

a n fa

O n $> S.

> n 1 > Sk

1

a

a n a •o

l-¹· 0 N tr o t- 3 H· <0 X* K

R.

1

1+

3

*—*

H·

tr

0 a a J-· 01

3

•R

M

a

M

R

a

R

z—

R

H- N

0) N OJ

n

5

o

n

ri

0i N Oj

01 N 0)

ω

O

ω

0i N 01

ω

Ω O (N

Ω

x- 0> ω h-

«

•R

V

0 1-·

*R N> '

mR

(- H-

0

tv

~2F~

- +

o

p

o

O

o

O

o

O

o

3 H· 00 <

o OD

o o tv

o o U>

Ui

o U>

o 00

o tv

o o IV Ul

o R

c» A

o tv

o A

MR CN

O Ut

3 tr n 00

Ul

CL· 0

Tablica I (nastavak) n

Οι

Ζ1-

Η ii ο

m

Μ

Η

Gtorlroia na njihova koriznu antihistaminika aktivnost, predmetna fedinjonj« ee mogu formaJieati α rasna faraaoautske obliko sa «vrhe dnvanJa. W» pravljenje fanaoeutsklh preparata lr ovo*: prma.lftftka, efikasns nntihistaainaka količina odredjono? jediniimj?», n o*»liku Mr« 111 kao adioiona ao aa klsellnana, kao aktivni aa 8 to jak spoji «o n latismu saalu aa nekim farnaoeutski prihvatljlvih nosačem, pri Benu noeač noče iaatl rasne oblika saviano od obilica preparata koji aa Veli sa davenJe. Ovi farneceutskl preparati an poleljno u jednlčno« dosnoa oblik« koji je poleljno podesta« ca oralno, rektalno lli pareateralno davenja laeksijs«· Va pri« nar, priliko« pravljenja preparata u oralno« desno« oblik«, at le ee koristiti nakojar od uobičajenih farnaoentakih sredina, kao Ito a«, na priaer, voda, glikoll, ulja, alkoholi 1 slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao Ito a« anapeaalja, sirupu, alikair1 1 rastvori; lli takvi čvrsti nosači kao Sto su skrobovi, lederl, kaolin, ansiva, sredstva sa sitnjenje 1 slično u slučaju pralkova, pilula« kapsula 1 tableta, lato Sto ae lakle daju, tableta 1 kapsula pretatavljaju najpodasnljl oralni doanl jedinični oblik, 1 « ovo« slučaj« s« naravno koriste čvrsti famaeeutakl nosači, la parenteračae preparate, nosač de obično obuhvata ti čl* tu vod« (sterilna), barem veliki« delo«, «ada ee «ogu ukl j uči ti 1 drugi sastojoi, na prlsier, sa poseganje rastvorljlvosti. Rastvori sa Inekclje, na primer, «ogu ae napraviti tako da Je u njiaa nosač rastvor aoli i glukoenl rartvor iii smela slanog rastvora i rastvora glukoze. Mogu se takodje napraviti soapeaslje sa inekaije i u ovom slučaju mogu se koristiti odgovarajudl tečni nocači, sredstva za suspendovan j« i slično. Adicione aoli sa klcolinona jedinjenja (I), sbog njihov· povedane rastvorljlvoštl u vodi u odnosu ha odgovarajuče elobodne base, su očevlrtno nod«srije ra pravijenjo vodenih preparata·

Karočito j« podesno de. se formuliMu faraaoeuteki. prevarati u jačiničnl dorni oblik sa lako davaaje 1 jednobrazno doziranje. Dozni jedinlfni oblici kako se ovde koriste u opisu 1 rahtevime odnose se na fizičkl diskretne jedinioe t ' .

koje zadrle predodredjenu količinu aktivnog sastojka koja ja izračunata da proisvedf Is 1 jeni terapevtski efekat zajeda« sa .potrebnim farvaeeutsklm nosačem. Primeri takvih Jediničnih doznih oblika su tab Iste (vključuj udi oblčne ill prevar· Sene tablete), kapsule, paketiči praBka, velike tablete, rastvori ill suspenzije za inekolje, tečnosti sa Čajna ill kafene kaSlčioe 1 slično, kao i njihovi viBestrukl umnoBel.

Sledeči primeri namenjeni su da ilustruju a ne da ogranlče obim sadaBnjeg pronalaska. Mre nije drukčlje naznačeno svi deloel e« tellnskl.

A, PRAVLJEKJE HCfgaMTOIJBRA

Primer I ϋβΒ&ηα» i re/lukaov&noan Grignard-owm kompleksu, koji je prethodno napravljen polazeči cd 38.7 delova 1-broaao4-.fluoro-2-ro©tilbearci& i 5.1 dolova magnezi juma u 225 delova tetrahidrofurara, dodajo a© u partijama S. < delova paraforar aldohida. Poale korpletiraaja, nsSanje ae nastavi 1 čaa na refluksv. P.eakclona smeHa. aa ohladi i Isllje se na sasBu smrvl jenog leda 1 sirčetne kio-illr.e. Pio L zv od ae ekstrahuje sa trlhlorometanom. Ekstrakt ae suS*, filtruje 1 ispari. Ostatak se destlluje, dajuči 1<5 delova (47.61) 4-fluoro~2-»sti) bensolmetanola; t.klj. 110^eC (vodoni vakucj.

Hr tl(.£an iiaCin tukodj» jc napravljeni <-Uloro-3-(trifluoronetil)bansolaetanolj t.klj. 90°C na 0.4 nat. priticka.

Ha 14· 3 delova tlonllhlorida dodaj· a· ukapavanja» rastvor 14 dalova 4^fluoro->2-»atilbansoliwtanola i 0.9 dala H,HdiMatilfornaalda u 45 dalova aatllbaasola sa hladjenje»

J aaalo» led-voda. Tada aa doda 135 doloma natllbansola 1 jelenje sa nastavi 1 daa na sobnoj teaperaturi. Reakoiona aaela aa ispari, da Judi 17 dalova (1009) l-(hlorc«etil)4-fluoro-*2-s»tllbensola kao ostatak.

Ha slidan naSln takodje ja napravljam

1- hloro~<- (hlorometil)-2- (trliluororatlDbensol j t.klj · 100°C na 10 na. pritiska.

Frjgsr III

Smela 14 delova 1- (hloroMtil)-4«*fluoro->2*»etllbanzola,

7.9 delova raatvora kalijua-oljanida u malo j količini voda, 0.1 dala kalijun-jplida i 240 delova 2-propanona nafta aa 1 refluksuje 22 Sasa. Reakoiona smela se ohladi i fUtruja. Filtrat se ispari. Ostatak se sakupi u vodi 1 proizvod aa ekstrahuje aa astilbeusolon. Ekstrakt se sufti, filtruje 1 ispari, tako da sa dobiva 13 delova (87.29) 4-fluoro2- metilbenzolaoetonltrila kao ostatak.

Ha ali San r.aSin takodje je napravljeni

4-hloro-2-(trifluorcimstlDfconzolacotonitril/ t.klj. 83°G na 0.2 turo pritiska.

25šuetta 221 delova 4-iiuorabaaBolaoetaultxlla, 700 delova rastvora natrijuur-HUtoaaida (30¾J i 000 dolova dinetilbensola meša ee 5 minuta. Tada,ua dodajo ukapavanjem 309 delova iestii-S-propunoata (egsoterana reakcija< temperatura ee p«4nju na 63°C). PojIj konnlotlranja, delanja ee produll /» piuko noči aa refluks temperaturi. Metanol se odestiluje dok se ae dostigne unutratfaja temperatura 110^eC. Posle hledjanja, doda ae 1000 delova <N rastvora hlorovodonične kiseline. ukapavanjem 1 sve ee meča i refluksuje S Mineta. Posle hladjenja, slojevi se odvoje. Organska fasa ee auli, filtraja i ispari. ostatak se nefia i refluksuje 4 časa sajedno ea 500 delova elrdatr.o kiseline, 500 delova vode i 900 delova rastvora hlorovodonične kiseline. Poele hladjenja, proizvod so ekstrahuje sa trihlorometanom. Skstrakt se ispere aukoesivno sa vodom, sa rasblaienim rastvorom natrijum-hidrokaida i opet se vodom do neutralisaai je, filtruje se i ispari. Ostatak m kristallle is 2-propanola, da joči 134.5 delova 1- (4-floerofenil) -4-oksooikloheksankarbonltrila j t.t.

91.S°C.

Preteči isti postupak i koriččenjem ekvivalentne količine odgovarajučeg arllseetonltrila kao polasnog materijala takodje se pravit

Ar¹	t.t. ill L.kij. u °C
2-piridinil	t.t. 90.1
2-OCH₃-C_cB₄	t.klj. 170/0.03 nm Hg
2-OOTj,5-CJL-C_€H₃	-

Ar¹	t.t. iii t.klj. u ... °C
2-CHj-C^
3-CF»₃;4Čl-C₆H	-
3-CH₃.C₆ ^h4	-
2,3-Cl₂-C₆H₃	t.t.147. 2
Ž-Sr-C,H ' o 4 . .	-
2-CH₃,4-F -C₆H₃	-
2-CH₃, 5-Cl-C₆H₃	-
2-F-C,H„ o 4	-
3,-4-(CH₃)₂-C₆H₃	-
2-CH₃, 3-Cl-C₆H₃	-
4-C £ o o 4	-
- 3-CF -Č7h7 3 o 4	-

Primer V

Mešanoj i refluksujučoj smeši 71 dela natrijum-cijanida, delova etanola i 85 delova vode dodaje se ukapavanjem rastvor 134 delova 2-(hlorometil)-4-fluoro-l-metilbenzola u 99 delova etanola. Posle kompletiranja, mešanje se nastavi najpre 6 časova na refluksu i dalje preko noči na sobnoj temperaturi. Etanol se ispari i ostatak se sakupi u 4-metil2-pentanonu i vodi. Slojevi se odvoje i vodena faza se ekstra huje tri puta sa 4-metil-2-pentanonom. Spojene organske faze se isperu 2 puta sa vodom, suše se, filtruju i ispare.

Ostatak se destiluje, dajuči 98 delova 5-fluoro-2-metilbenzolacetonitrila; t.klj. 124-128°C na 10 mm pritiska.

Primer VI

Mešanom i vručem rastvoru 8.5 delova Ν,Ν,Ν-trietilbenzolmetanaminijumhlorida, 40 delova natrijum-hidroksida i 360 delova rastvora natrijum-hidroksida (50%) dodaje se ukapavarnem vor 72.7 delova Ν,Ν-b.is'2-hlcroetil)-^-metilbenzol~ζτsulfonamid 4. 45.5 delova 2,4-dlhlorobensolaoetonltrila a 90 delova tetrahidrofuran*. Poale konpletiranJa, mešanje ae nastavi 3 časa na S0°C· Reakoiona sneta ae ohladi, doda ae 216 delova metilbensola i 480 delova vode 1 slo jevi ae odvoje. Organska fasa se ispere as vodom, suši se, filtruje 1 ispari. Ostatak se krlstalita ls 2-propanola dajudl 28 delova (298) 4-(2,4-dlhlorofenll)-l-(4-metllfenllsulfonll)-4-plperldlnkarbonltrllaf t.t. 14S°C..

t

Pratedl isti postupak ali koriščenjem wnjena ekvivalentne kolidine odgovarajudeg aoetonitrlla takodje su napravljeni t

4— (2-f luorofenil)-l- (4-matilfenilsulfonil)-4-plperldinkaxbonltril kao oetatakjr '

4- (5-hloro-2-metokslfenll)-l- (4-me ti lfeni lsulfonil)-4-piperldinkarbonltri1/

1- (4-aatilfanllaulfoail)-4-/3- (trifluorometil) fanil/-4plperldinkarbonitrll/ 1

4- (2-me tokslf enil )-l- (4-ma ti lfanl lsulf onil )-4-piperidinkarbonltril.

Primer VII

Rastvor 29.6 delova Η,Ν-bis (2-hloroetil)-4-matilbenioleulfonaulda 1 14.9 delov* 4-fluoro-2-metilbensolaeetonitrila u 90 delova metilbensola dodaje se ukapavanjem na rastvor 5.6 delova litijumr-amida u 270 delova metilbensola na oko 90°C. Poale koetple tiran ja, sve se segreva na ref luksu 1 mata ae preko noči na aobnoj temperaturi. Reakoiona smeta aa ohladi, lslije ae na vodu 1 slo javi sa odvoje. Organska fesa aa suši, filtruje 1 ispari· Ostatak sa kristališe la 2-propanola tako da aa dobiva 27 delova (72.69) 4-(4-fluoro-2-metilf^enil^^el*^*ma ti lsulf onil,-4-piparidinkarbonitrila.

Pratedi lati postupak 1 korltdenjem ekvivalentnih količina odgovarajučih poletnih materijala takodje en napravljeni t

4— (3-hloro-2—metilfenil)—1- (4-metllfeni lsulfonl l)-4-plperldinkarbonltril/ ,

4- (5-f luoro-2-netilfenll)-l- (4-mstulfenilsulfcnll)-4-piperldlnkarbonltrll/ t.t. 188°C/ (B)—4— (2-fluorofenll)-3-nstll-l- (4-mstilfenllsulfonll)-4plperldlnkarboultrll/ t.t. 154°C/ 1 (A) (+)-4- (2-fluorofenil)-3-metil-1- (4-metllfenllsulfonll)4-plpsrldlnkarbonltxil/ t.t. 135°C.

Primer VIII

Smeta 35.8 delava 4-(2-fluorofenil )-l-(4-mstilfeailsulfonil, 4-plperidlnkarbonitrlla 1 50 delova 75« rastvora sumporne kiseline meta se 4 časa na oko 1SO°C. Dodaja se ukapavaajem 192 dele etanola. Posle kompletlranja, metanje se produll 5 časova na refluks temperaturi. Reakoione smeta se ohladi i isllje ae na smrvljenl led. Rve se saalkall ss anonljteahidroksldom 1 proisvod se ekstrahuje sa dihloromstanom. Ekstrakt se suli, filtruje 1 ispari, tako da sa dobiva 17.2 dela «8.4«) etil 4-(2-fluorofenll)-4-plperldinkarboksilsta kao ostatak.

Pratedi isti poetupak sa hldrolisu 1 polasedl od odgovarajudeg karbonltrila takodje su napravljenit etil 4-(3-metilfenll)-4-piperldinksrbeksllst hlorhidrat/ 1 etil 4-(2,4-dihlorofenil)-4-plperldinkarboksllat hlorhidrat.

Primer XX

18.32 delova 1-(4-metil feni lsulfonl 1)-4-/3-(trifluorometil)fenil/-4-plperidinkarbonltrila dodaje ee u partijama na 35 delova 75« rastvora eumpome kiseline 1 smela se meta i sagreva 15 Opsovana 155°C. Tada se dodaja ukapavanjen 100 delova etanola. Fosle koaqpletiranja, nelanje ae prodali preko nodl na refluksu. Reakciona snela ae ohladi 1 lilije na led-vodu. Sve ae raalkall aa anonljuarhldroksldo» proisvodl ae ekstrahuju aa dlhlorenetano». Bkatraktl ee sule, filtruju 1 lspare· Oatatak ae prevode u hlorhldratau ao u 2*2*-okalblapropaau 1 2-propanolu. So ao filtruje 1 sull, tako da ee dobiva 4 delova (53.9«) etil 4-/3-(etekalkarbonil)-fenil/*4-plperldlnkaxboksilat,klarhldrata; t.t. 121*c.

i

Prlner X

Snela 11.3 delova 1»(4-aetllfenilsulfoail)-4-/3-Ctrlfluooromtil)fenll/-4-plperldlnkarboaltrlla, 5.4 delova kaliju»·* hidroksida 1 220 delova 1,2-etandlola neka se 1 refluksuje 48 fiasova. Reakciona snela se hladi 1 lilije na led-vodu.

Sve se laklsell sa hlorovodonlfinon kleelinoa 1 proisvodl se ekstrahuju sa dihlorcaatinna. Bkstrakt ae auil, filtruje 1 ispari, dajudi 11.8 delova (100%) l-(4-netilfenllsulfoall)-4/3-(trifluoronetll)fenll/-4-plperldlnkarboksllne kiseline kao ostatak.

Fratedi isti postupak sa hldrolliu 1 polasedl od odgovarajudeg karbonitrlla takodje su napravljenii

4- (5-hlaro-2-netokelfenll)-l- (4-netilfenllsulfanll)-4plperldlnkarboksilna kiselina;

4- (2-aetdkalfenll)-l- (4-aetllfanllaulfonil)-4-plporldlnkarbokallna kiselina kao oatatak;

4- (4-fluoro-2-netllfenil)-l- (4-mtllfenllsulfonll)-4-plperldlnkarbokallna kiselina;

<1- (3-hloro-2-aetllfenll)-l- (4-netllfenllsulfonll)-4-piperidln1 karboksilna kiselina/ \

4- (5- fluoro* 2-me ti lfanil )-l- (4*matilfanilsulfonil)*4*plpa* rldinkarboksllna kiselina/ t.t· 157°C/ (B) -4- (2—fluorofanil) <τ3*μΗ1·1· (4-metilfsnllsulfonll)*4* plparldlnkarboksllna kiselina/ t.t. 1M°C/ 1 (A)-(♦)-<-(2-flu©rofenil)-l-me til-1-( 4-metilfenilaulfonil)4-plperldlnkarboksllaa kiasliaa kao o«tatak· * «X

Helenoj i reflukaujudoj smeli 21 dala 4-(5-hloro-2-metokslfanll)-l-(4-matilfenllsulfonll)-4-plporldinkaxbokallna klaaline i 270 delova benaola dodaja ee ukapavanjam 24 delova tionllhlorlda. Posl» koapletlranja, ave ae mala 1 reflukauje m 4 časa. Reakciona smela m ispari 1 ostatak ae lapar· dva puta aa netllbensolom, dajudi 22 dala (1004) 4-(5-hloro-2ma toksifanil) -1- (4-ms tilfeailsulfon.il)-4-piperidlnkarbonilhlorida.

Ha sličan način takodje au napravljenii

4* (2-me toksifenll)-l- (4-metllfeallsulionll)-4-plporldlnkarbonilhlorid kao ostatak/

1- (4—metilfenileulfonll)-4-/3—(trifluorometil)fenil/-4piperidinikarbonilhlorid kao ostatak/

4-(4-fluoro-2-metilfenil)-l·-(4-metilfenilsulfonil)-4-piperldinkarbonllhlorid kao ostatak/

4- (3-hloro-2-metllfanll)-l- (4-metllfenilaulfcnil)-4-piperidinkarbonilhlorid kao ostatak/

4-(5-fluoro-2-metilfaail)-l-(4-matilfenllaulfonil)-4-plperldlnkarbonilhlorld kao ostatak/ (A)-3-metil-l-(4-metllfenll· ulf onll)-4-fenll-4-plperldinkarbonllhlarld/

-Μ )

(Β)-4- (2-f luorofsnil)-!-—tll-1- (4-metilfenllsulfonll)-4piperldlnkarbonilhlorid>

(Α)- (+)-4- (2-f luorof anil) -3-—ti 1-1- (4-—tllfenilsulfonll)4-plperldinkazbonllhlorid kao ostatak/ (B)- (-)-3-—tll-l- (4-—tllfenlleul£onll)-4-fenll-»4-piperidlnkarbonllhlrld/ i

Ir (B)- (+)-3-—til-1- (4-astllfenllsulf onll) -4-fenil-4-piperidinkarbonllhlorld kao ostatak.

Pri—r xxi

B—la 34.5 ds lova 4-(3-hloro-2-metllfenil)-l-(4-— tilfenllsulfonil)-4-plperldlnkarbonllhlorlda i 240 dalova etanola —la ee 1 refluksuje preko nodi· Reakciona e—la ee tretira ee aktlviranla ugl jen dok je vruča. Kasnije ee filtruje 1 prolsvod ee pusti de kristali le la filtrate spontanim hladjenjem ne sobnu temperaturo. Proizvod ee filtruje 1 eull, dajuči 33 delova (89.lt) etil 4-(3-hloro-2-—tllfenil,-l-(4-—tilfenllsulfonll)-4-plperidlnkarbokellata/ t.t. 134°C.

Preteči Isti poetupak aa esterlflkaolju reakeljom odgovarejudeg kleelinekog hlorida ea odgovarajuči* alkoholom, takodje au napravljenit

Etil 4- (5-hloro-2-— toke if enil)-1- (4-—tllfenllaulfonll)-4piperidlnkarboksllat/ etil 4-(2-—toksifenll)-l-(4-metllfenllsulfonll)-4-plperldlnkarboksilatj etil 1-(4-—tilfaniisulfonil)-4-/3-(trifluorometil)-fenil/4-plperldlnkarboksl lat / etil 4- (4-fluoro-2-—tilfen 11)-1- (4-stttilfenllaulžoall)-4plperldlnkarboksllat/ t.t. 15l°C/ etil 4-(5-fluoro-2-»etilfenil)-l-(4-aetilfanilsttlfonil,-4plperldinkarboksllat/ t.t. 34°C/ (A) -fenil»·til 3—ne ti 1-1-(4-»atll£eAllsulfonll)-4-fenll-4piper idlnkarboks Hat / (B) - (fanilnetil) 4- (2-fluorofenil)-3-metil-1- (4-»atllfenllaulfonil)-4-plperldinkarboksllat/ t.t. llt°C/ r , (A) (+) (fenlinetil) 4- (2-£luorofenil)-3-metil-l- (4-metllfenil •ulfonll)-4-piperldlakarbqkallat/ (B) (+)-feallmetll 3-metil-l-(4-SMtilfeaiisulfonil)-4-fenll4-plperidinkarboksilat/ (B) (-)-feniImeti1 3-amtll-l-(4-metllfenllsulfonll)-4-feail4**piperldinkarboksijatf 1 (B)-feni Imetil l-metil-l- (4-metilfenllaulfonil) -4-fenil-4piper idlnkarbOkailat·

Primer XIII

Baala 17 delova etil 4-(5-hloro-2-metokaifanil)-l-(4-«etilfenllsulfonil)-4-plperidinkarboksllata, 7.5 delova fenola i 135 delova rastvora bromovodonične kiselina u sirdetnoj kiselini nela se preko nodi na aobnoj temperaturi. Reakciona aaala ae lilije na vodu i ave ae sipere aa 2,2*-okslbispropanom. Vodena fesa ae aaalkali aa antrijtsa-hidroksidon us hladjenja. Prolsvod aa ekstrahuje sa trlhlorometanoa. Ekstrakt ae lapor· aa vodo·, suli se, filtruje i ispari. Ostatak sa prevede u hlorhidratnu so u 2-propanolu i 2,2*oksiblapropanu, dajudi 7 delova (554) etil 4-(5-hloro-2-natokslfenil)-4-plparldinkarbokailat hlorhidrata.

Primer XIV

a. Melanom i ključalom rastvoru 73 delova (B)-(+)->neti1-1-(4-netilfenilsulfonil)-4-fenll-4-piperldlnkarboksllne

-CZkiseline u_x3200 delova 2-propanola doda ss rastvor 24 delova (-)-alfa-metiIbensolmetananlna. Rastvor as posti da kristali*·. Proisvod so filtruje i xekrlstalile tri pota is 4800, 4000 odnosno 3200 delova 2-propanola, dajedi 27 delova (271) (B)-(-)-neti 1-1-(4-metilfenilsulfonil)-4-fenll-4piperldinkarbokailna kiseline alfa-natl lbeasolmetananlna (ltl).

Smela 27 delova (B)-(—)—l^sietil-l—(4-metilfenilsulfonil)—4— fenil-4-plperidinkazbokallne kiseline alfa-metllbeasolmetanamlsa (ltl), 80 delov* kanoentrpvane hlorovodonldae kiselina i 1000 delova voda nela sa i kova sa kratko· BtaloSenl prolsvod aa filtra ja, .Ispere ae aa vodom i kova u vodi. Proisvp se filtruje i rastvori u trihlorosmtanu. Poslednji se soli, filtruje i ispari. Ostatak se nela u 2,2'-okslblspropanu, dajudl 18.4 delov* (948) (B)-(-)-3-metil-l-(4-s»etilfenilsulfonil,-4-fanll_4-plperldlnkarboksilnu kiselinu.

b. Melanom 1 refluksujudem rastvoru 100 delov* (B,-(+)3-me til-1- (4-metilfenllsulfonl 1)-4-feni l-4-piperidinkari>okallne kiseline u 1800 delova 2-propanola doda se rastvor

32.S delova (*)-alfa-metilbensolswtanasdna u 400 delova

2-propanola. Reakciona smela ae pusti da kriatalile·

Proisvod se filtruje 1 rekristalile 4 puta is 8400, 5600, 4800 odnosno 3200 delova 2-propanola. Proisvod se filtruje i rekristalile is 2400 delov* 2-propanola. Ponovo se filtruje, dajudl 22 dela· Filtrat se ispari 1 ostatak se doda na krlatalnu frekelJu 22 dela, dajudl 28 delova (218) (B)-(+)-3-metll-l-(4-netllfeall*ulfonll)-4-fenll-4plperldinkarboksilne kiseline a lfe-ne tl lben solarnima· tananlna (ltl).

Sneia 26 delova (B)-(♦)-3-netll-1- (4-metilfeallsulfonll)-4fenll-4-plperidlnkarbokeilne kieelina alfa-smtilbensolnetananlna (IjI), 60 delova konoentrovans hlorovodonične kiseline i 1000 delova vode kij oda aa kratke vreme. Raakeiona smela ae filtruje. Filtar kolač ae ispere aa vodom 1 mala se u kljuflaloj vodi. Proisvod se filtruje i rastvori u trihlorometanu. Poslednji ae s ulil, filtruje 1 ispari. Ostatak ae kuva u 2,2'-okslblspropanu dajudl 9.7 deleva <939) (B)-(+)3-ma til-1- (4-netilfenllaufonil)-4-feall-4-plperldJLnkart>okailne kiseline.

Suspenslja 11 delova stil l-(4-natilfenllaulfanil)-4-/3(trifluorometil) fenil/-4-plperldinkarboksllata 1 8 delova tetraetilamonljunbromlda u 200 delova etanola ee elektrolitiSki detoeiluje na -2.15V korličenjem Bg-katode 1 snele Ag 1 AgCl kao referentne elektrode· Etanolnl rastvor aa odekan tuje 1 rastvarač ee ispari. Ostatak se sakupi u dihloremetenu. Poslednji ee ispere 3 puta sa vodom, suii, filtruje 1 ispari. Ostatak ee prevede u hlorhidratnu ae u 2-propanolu 1 2,2'okaiblapropanu. Bo aa filtruje 1 suii, dajudl 6.9 delova (65.24) etil 4-/3-(trifluorometil)fenil/-4-piperldinkarbokr ellat hlorhidrata.

Ba aličan način takodje au napravljeni» etil 4-(2-metokelfenll)-4-plperldinkarbokallat hlorhidrat* etil 4- (4-fluoro-2-netilfenll)-4-plparldinkarboksllat kao ostatak/ etil 4- (3-hloro-2-metilfenll)-4-plperldlnkarboksllat kao ostatak/ (B)-fenlimetji 3-metil-4-fenil-4-piperidinkarbokallat

I etandloat (1:1)/ \

U)-fenilmetil 3-metll-4-fanll-4-plparldlnkasbekallat kao ostatak/ «til 4-(5*fluoro-2-matilfanll)-4-piparldinkarhokailat hlor* hidrat/ t.t« 198.8°C/ (B) -fen limeti 1 4- (2-f luorofenil)-3-Mtil-4-piparldinkarboksllat hlorhldtat/ t.t. 220°C/ (A,(♦,-fenilmetil 4-(2-fluorofenil)-3-matii-4-plparldlnkarhokailat etandioat (lil)/ t.t. 170°C/ (B)-(-)-fenllmetil 3-amtil-4-fenll-4-plperldlnkarl»oAcallat hlorhldrat/ i (B)-(♦)-fenilmetil 3-matll-4-feall-4-piparldlakaxbokallat hlorhldrat.

Primer XVX

Melenoj 1 ref luksu judo j smeli 14 dalova 4-fenll-4-plperldlnkarbonilhlorid hlorhidrata 1 130 dalova natllbanaola dodaja aa vkopavanjem 4.9 dalova 1-plparidinpropanola. Posla komplatlranja, na lanja aa nastavi preko nodl na rafluka temperaturi. Metilbenaolaka fasa *· odakantuja 1 aaootalo nija aa kuva n smeli 2,2'-okalblsprepaaa 1 etanola, ftalolanl proiavod ·· filtruJa 1 sull, dajudl 14 delova 3-(I-piparldini1)-propil 4-fanll-4-plparldlnkarhokailat dihlorhidrat momohidrata/ t.t. 174.1°C.

Pratadl lati postupak 1 korlldanjam ekvivalentnih količina odgovaraJudih polasnlh materijala takodja au napraviJani:

20- (dime ti lamino) «til 4-fanil-4-plparldlnkaxbokallat dihlorhidrat/ t.t. 230°C/

3-(dlmatllamlno) propil 4-fanil-4-plparldlnkarboksllat dihlorhidrat/ t.t. 150°C/

-fr'

2-(l-pirolidinil)etil 4-£anil-4-piptridinkarbokeilat dihlorhidrat/ t.t· 145°Cj i

2-(4-m&rfolinil)etll 4-fenil-4-plparldlnkarboksilet etandioat (lil), t.t, 210?C.

Utoar mr

Saafia 4.5 dala 4-okso-l-(2-piridinil)oikloheksankazbonitrlla,

5.2 d« lova a til 4-fenll-4-plperldlnkarboksilata, 1 dala

4-«etilbensolsulfonske kiaalina i 225 deleva «etilbensola t

smBs se i refluksuje preko noči korlčdenje· seperatora sa vodu. Reakciona saeMa se ispari 1 ostatak se kristaliie is 2-propanola, dajudi 4.5 dela (451) etil l-/4-cijano~4(2-plrldlnll)-l-clklohakseall/č**4-faall-4-piperldlnkaxboksllata/ t.t. 140°C.

Fratedi lati postupak 1 kerildenje* ekvivalentnih količina odgovarajuče stpetltulsanlh oikloheksanona i piperidina takodje au napravljeni!

etil i-/4-cijano-4-(4-fluoro£anil)-l-cikloheksen-l-il/-4fenll-4-plperldlakarboksllat kao ostatak/ etil 1- (4-cijano-4-£enil-l-cikloheksen-l-il)-4-fenil-4-piperidinkarboksllat kao oatatak/ etil l-/4-oijan©-4-(4-»atokaifenll)-l-oikloheksen-l-ll/4-fenil-4-plperldlnkarboksllat kao ostatak/ etil 1-/4-(4-hlorofenil)—4—cljano-l—oiklohakean-l-il/—4— fenil-4-plparldlnkarboksllat kao oatatak/ i

1-/1-(4-oiJano-4-fenil-1-olkloheksen-1-il)-4-fenil-4-piperidinilkarbonil/plperidin kao ostatak.

P, POSTVAMJg nWW<IH JtDXKJgWJA ttitm xwtxx

Ko Sano) ar.ali 4,5 dal* etil l-/4-otj*no-4-(2-piridinil)-1 clkloheksenll/-4-ienll-4-plperldlnkarbokallata 1 80 delov* etanol* doda ee u partijam 0.4 dala natrijua-borhidrlda· Posla koa^letiranja, mlanje aa prodali preko nodi na sobnoj tecaperaturl 1 dalje 10 ainuta na ref luksu. Reakoiona arnla aa ohladi i iaiija na vodu· Proisvod ae ekstrahuje aa dihloronetanoa· Skatrakt sa auli, fiitruje i ispari· f

Ostatak ae kristali le ia 2-propaaola tako da oa dobiva 2 dela (35%) etil l-/4-oij*no-4-(I-plridinil)ciklohekail/-4fenll-4-plperldlnkarboksllataj t.t. IS7.1°C·

Preteči lati postupak tajiodje su napravljeni a etil 1-(4-cijano-4-fenlloikloheksil)-4-£<nil-4-piperidinkarbokailat; t.t. 130·5°ΰ| etil l-/4-cijano-4-(4-aetokalfenil)ciklohekail/-4-fenil-4piperidlnkarboksilatj t.t· 122°C>

etil 1-/4-(4-hlorof enil)-4-oijanoaikiohekail/~4-feni1-4piperidinkarbokailat» t.t. 155°Cj i

1-fenil-4-/4-fenii-4-(1-piperldiailkarbonil)-1-piperidinil/ciklohukaankarbonitril hlorhidratt t.t· 283.2°C.

Primer XIX

N* 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda ae 4.7 dela l-(4-fluoro-2-mtilfenil)-4-okaoeiklohekaankarbonitrila, 5.4 delova etil 4-feall-4-piperldlnkarboksllat hlorhidrat*, 2 dela natrljuRr-aaetata i 120 delova etanola.

Sva se hidrogenizuje na noraalnoa pritisku 1 na sobnoj temperaturi aa 2 dela 10% paladijum na uglju kao k·ta11aatora. Pol to aa utroli lsradunata koiidina vodonika, kataliaator ae fiitruje preko U/flo-a i filtrat ee ispari. Ia ostatka, alobodna basa se oa lobodi na konvencionalen nadln aa dihloro etanom, koji _ae korlati sa ekstrakoiju posla tretiranje sa anoni jum-hldrokeidoBi. Fkstrekt «e eu?l, filtruje i is\ pari. Ostatak ae pratiatl hrosatografljoe na koloni preko alXxkagela koriščen jur. upcBo trlbloronetana i etanola (98.5:1.5 po KAprajulni} kao eluenta. filete frakcije se sakupe 1 eluent ue Ispari. Ostatak se krintallie Is etanola, dajuči 3 dela (33.4¾) atll l-/4-cljano-4-(4~fluoro-2-eetilfenil} ciklcdiekall/- i-fa;til-4-plperldlakarb0ksilata% t.t.

135.2°C.

(TJ ti •m •H d

ω

4J ti

E

Ή

C

N (O f~t o

iti p

•H

Ό •o ti d

ti i>

O

Gi

Tj ti

C

-d >G

Ή

Ή o

λ;

p •d

C

i)

C o

I—[ ti >

•d ti a

ε o

•!~1

C

Φ 'O >w o

X.

Ή · ·

n	•H c
ti	ω
iti	•n
ti	r-M
-d	>
ω	ti
0	d
a,	iti
-d	ti c
-d W	ti
	ω
•d	(U
'u	ri
Q>	Ό
-d	0
ti	di
d	ti
(ti	P

J

-rti4 d

•η

C <b η

r—i

Λ

Ο

4-1 ra υ ρ · >υ d 2 Η

CC

r-.

O

(Π

oj

xO

<XJ

n

α

00

tata

σ>

1

co

GO

00

o

!XJ

00

en

03

CO

n

χθ

O

tn

T

ta«

o

oo

«ta

P~

σχ

1

«ta

co

tn

χθ

T

co

en

O

04

en

OJ

<XJ

ta«

TJ«

1

ta«

**

oj

OJ

—

tata

—·

tata

OJ

ta«

tata

—

1

Ο

Ο d

Ν (0 (Ώ

d

G

tata G

G

d

u

d

N

R*

tata

t>

N

tata

N

d

»ta

***

S«·

n

d

. d

d

Λ

ja

Λ

J3

ja

Λ

ja

<Μ <*1 <\J

Μ

OJ

04

fxj

(N

*

VM

ta« »ta

I—1

ΰ

U

►—

ta« »ta G 1

OJ »ta ta«

G 1

T-l P

l

|

OJ

04

G

04

Φ

0

04 ►ta-

«M

Z

ta« ta«

I—(

1

ta«

G

u

1

U

•H

”3*

G

1

c

tata

za

ta« tata

1

04

oj ta«

ta«

OJ

-H

χθ

o

sO

04

ta«

tata

vO

Z

13

G 1

O 1

G 1

«ta o

G f

G t

G |

υ 1

•H rH

CO tata

CO »ta,

co ta« ta«

1 0

•0 1

2 ^oJ

CO ««« »««

Z OJ

0 P -,_|

o

υ

G

n

tn

1

in

n

in

n

tn

co

o

in

n

m

cL

0

tata »ta«

ta«

CO

ta« tata

ta«

Z

»««

Z

ta«

0

ta«

Z'

tata tata

tata

C*! - 1

1

04

Oj

ta«

(XJ

OJ

>o

04

OJ

f Λ

l

OJ

oj

OJ

ta«

1

C4

04

co

G

υ

U

υ

G

U

'T'

(Μ

W) “θ ιηιηιηιηιηιηιηιη χθ χ£3 ggggggggg m

ta«

G — -T o

tj i χΟ

2 Ξ m G 2 G χθ Ό xQ . i xO i •V

T 2 ' xO /o U <Μ χθ υ

«· «

χθ m tn m m m ~ ¹ tn m in χθ χθ χθ <3 χθ , , xC χθ χθ

GGGGGfo^GGG

OJ ta» — ’Τ* .0 tata , _ _ m —' ’ “ ~ _'^T Z’’ «Τ’* ~· ~ U χθ 2 2 2 2 2 ~P xO 77 <201 _n o o o xO o υ

— -W . I xu I . MJ xo —· O O I r Λ χΟ χθ O xfl ggg^_^g,^--gg£gg < g g g g c .' ,' ' ~ - · ta G i i V . . ~ 7 , , , , tataU(GG^rtaGOkiCu'«« Cu Lt C 3 G3 tn L·. Cr. Gl. L·.

I

ΤΓ

G G

J I 04 CO

G O Cu Cu lili cO 04 rj* &

I π* υ ca k i i i 04 04

A

I

TT

I

c

Pr liter XX ~ \

Mešanoj suottl 11.7 delova etil 1-/4-ciJano-4-(4-fluorofenil)l-clklohekaen-l~il/~4-feall-4-piparidinkaxboksilata, 1 del*

30» rastvora natrijum-mstoksida 1 320 delova »etanola dodaj· ao ukapavanjem 1 deo natri jum-borhidrlda. Posla koapletiranja, mešanje se nastavi preko noči na sobnoj teaperaturi. Reakoiona smela se is lij« u led-vodu i proizvod sa ekstrahuje aa trlhlonetanou. Ekstrakt se eufli, filtruje 1 ispari. Ostatak aa krlat t

lil« is etanola, dajudi 5.9 delova (Β)-·£11 l-/4-oijan©-4-(4fluorofani 1) - l-clkloheksil/-4-feni 1-4-piperldlnkarboksllata f t.t. 145.0°C.

Ha. 2 dela rastvora 2 dala tiofena u 40 delova etanola doda se 27 delova 1-(4-fluorofenil,-4-oksooikloheksankarbonitrila, 34 dalova qtll 4-fenll-4-plpsrldinkarboksllat hlorhidrata, 15 delova natrijum-aoetata i 400 dalova etanola. Sva sa hldroganiauja na normalno» pritisku i na sobnoj temperaturi sa 5 dalova 10% oaladl juma-na-uglju kao katalizatora. Pol to sa sakupi lsračunata količina vodonika, katalisator ee filtruje preko Hy£lo-a i filtrat se ispari. Is ostatka se oslobodl slobodna basa na konvencionalen način sa aaonijum-hidroksldon i ekstrahuje se sa dih lor ometano«. Ekstrakt se suši, filtruje i ispari. Ostatak se delimično (9.4 delova) prečisti kromatografijo» na koloni preko sillkagela koriščenjem smele trlhloroaetan i metanola (99:1)(po sapreninl) kao eluenta. Cista frakoije a« sakupe i elue&t »e ispari. Ostatak se prevede u hlorhidratnu so u 2-propanolu. Nečista frakcija se filtruje 1 filtrat se tretira sa aktivni» uglje». Poslednji se filtruje 1 filtrat so ispari, dajudi 4.B dela (k)-etil l-/4-oijano-4-(4-fluorofenil,oikloheksll/-4-fenll-4-plperldlnkarboksilat »onohlorhidrat.monohidrata# t.t. 210.7°C.

Primer λ'XI

Ha 1 deo raatvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda ae

5.3 delova 1- (5-hlor ο-2-iae toka i fenil )-4-oksoolkloheksankarbonitrila, 5.4 delove etil 4-£enil-4-piperidinkerbokeilat hlorhidrata, 3 dela natrijwa-aoetata i 200 delova etanola. Sve ae hidrogenizuje ne normalnem pritisku na 50°C ea 2 dela 10% platine-na-uglju kao katalisatora. PoKto se utroKl isrečunata količina vodonika, katalisator ae filtruje i ispere aa smelem sirdetne ki··line 1 etanola, nitrat se ikparl 1 doda se voda na ostatak. Sve se zasikali sa natrijwhldroksidom 1 proizvod se ekstrahuje sa trihlorometanom. Skstrakt ee ispere sa vodom, suKi, filtruje i izpari» Ostatak se prečisti hroaietografijom na koloni silika-gola koriKdenjem szneSe trihlorometena i metanola (99 tl po zapresini) kao eluenta.

Prva frukoi ja (A-izcmur) ae zakupi i eluant se ispari. Ostatak se krletalifta iz 2,2'-okaibiapropana, dajudi 0.8 dela (8*) (A)—etil 1-Z4- H-kloro-nif*nll)-4-ciJanooiklohekeil 4-fenil-4-pii«eri<3inkarboksilita; t.t. 155.5°C. Sakupi se druga frakcija (2-iacei<ir) i eiuont se ispari. Ostatak ao kristaliBe ia 2,2'-okniblspropana dajudi 1.2 dela (12%) (B)-etil 1-/4- (5-hloro-2-nctoksifonil)-4-cljanooiklohekeil/-4-fenil-4piperldlnkarhdksllata) t.t. 131.8°C.

Primer ΧΧΙΤ

Nn 2 dola rastvora 2 iala tiofeaa u 40 dolova etanola doda se

4.4 dela 1-(4-.*Iuorofx’iil)-4-okiocikloheksankarbonitrila, 5 delova (3)-atil 3-3k3til-4-fenil-4-piperidiakarbokeilata, 3 dola natrijacetati i lfO 4»lova etanola. Sve ee hidrogenizuje na rtonsalnom pritisku i na 50°C ea 2 dola 10% paladijumena-ugjj_u ica tali za to ra. PoKto se sakupi izračunata koli čina vodonika, katalizator se filtruje i filtrat aa ispari. Ostatak «e pročieti hroaiatograf 1 Jo» na koloni silika-gela koriSčenjo» aacfie trihlororactana i Metanola (M·2 po zapreaini) kao eluenta. Ciste frakcije se zakupe 1 eluent sa zskxpi ispari. Ostatak se kr is tali Be lt l^-okslbispropana, take ia se dobiva 3.3 dela (37%) (Bo-3p)-etil I-/4—cijano-4(4-£luorofeniljalk)oheksll/-3-»etil-4-£enii-4-piperldlnkartoofc·· silatst t.t. 133.3°C.

Ma 1 deo rastvora 2 dala tiofena u 49 dalova etanola doda se

4.4 dela 1- (4-£luoro£enil)-4-©ksoclklohekaankerbonitrila, 3 dolov» (A)-etil. i-»*tll-4-fenll-4-piperldlnkarbolteilata i 160 delova etanola. Sva ee hidrogenltuje na normalno» pritiske 1 na 50°C ea 2 dela 10% p&ladl juma-na-uglju kao katalizatora. PoSto ee utroSi Izračunata količina vodonika, katalizator se filtruje 1 filtrat se Ispari. Ostatak se kriataliBe iz aoetonitrilr, dajudi 2.6 dela (28%) (Bc-Ap)-etil l-/4-oijano-4(4- fluoro fen i1)c ikloheksl1/-3-»eti1-4-feni1-4-piperidinkarbokeilata> t.t. 123.8°C.

Friner XXIII

Ma 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda se 4.4 dela 1-(4-fluorof«nll)-4-oksoolkloheksankarbonitrila, dela 4-fenll-4-plperldlnkaxboksanlda i 120 dalova »etanola. five se hidroejeniruje na noraalnor pritisku i na 30°C za 2 dela 10% katalizatora - paladlJtsBa-na-uglJn. PoBto se utroli israOunata količina vodonika, katalizator se filtruje i filtrat se ispari. ostatak se prečisti hrom tografi Joe na koloni preko el 11 krnela.

riuiria.ju r.a srcSotL trihlcroisotaiir. i Metanola (99 «1 po sapreeJLni) daje. A-lsoKer koji krietalifie is 2,2'-okslbleρχοχ-ana. Pvciavod ae filtruje i ratovistall*e it etanola, dajuči u.5 0tl« (61) (A)-l-/4-oijano~4~(4-fluorofenil)cikloh<*kfcil/“<~lxnil-i-piporičir.kar' ctselilaj t.t. 171.4°C.

Eluiranje aa ometan trililoroaetana i »etanola (87 »3 po sapreaiui) daje B-lconer koji kristalite la 2,2'-okaiblspropana· Proiavod ee filtruje i rekristalita is etanola, dajuči 1 deo (121) (B)-I-/4-0Ijano-4-(4-fIuorofenil)cikiohekail/-4-fenil4-plf>eričlnkarbokeabidai t.t· 243.1°C.

Primer XXIV

Snaga 4.3 dela 1- (4-f Iuorof enil)-4-okiiciklofcakaankarboitrila,

5.3 delova 4-(4-hlorofenil)-N,H-dimetil-4-piperidinkarbok»auuida i 200 de lova'metanola hldrogenisuje ne na normalno· privlaku na 50'C aa 2 dela 5% platina na uglju kao katalisatora. Pošto ec utroSi izračunata količina vodonika, katalisetor ae filtruje i filtrat ae ispari. Ostatak ae prečisti hroiiatogrc.fi jan na e i lika gelu koriščenjem* smeše trihlorcametau i ibctanola pc aapronini) kao eluenta. Čiste frakcije ee sak up«· i eluent ee iapari. ostatak oe kristališe is smele 2-propanola i 2,2'-ok»lblapropana. Proizvod ae filtruje (matični lug ee ostavi po strani) i su^i ae, dajuči 2 dela (A+B)-4-(4-hlorofenll)-l-/4-cijano-4-£luorofenil)cikloheksll/ K,N-diinetil-4-niperidinkarbok«»ajeidaf t.t. 184.4°C. Is roatičnog luga (vidi gore), kristališe druga frakcija, dajuči

1.5 dela (%)-4-(4-hlorofenil)-l-/4-ciJano-4-(4-fluorofenil)cik lohek»ll/-M, H-dimetl 1- 4-p iperidlnkarbokaamida j t.t.

212.2°C.

T»rinar XXV

N» 1 ioo r^stvora 2 dela tlofcna u 43 lelova etanola doda se

1-2 dola 1-(4-fluorofenil)-4-oksooiklohukuankarbonitrila,

Λ dela (A)-etil 3-metll-4-(4-metoksifenil)-4-plperidinkarboksilat etandioa^ta (1:1), 2 dela natrijum-acetata i 120 delova etanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na sobnoj temperaturi sa 2 dela 10% paladijuma-na-uglju kao katalizatora. Pošto.se utroši izračunata količina vodonika, katalizator se filtruje preko Hyflo-a i ispere se sa sirčetnom kiselinom. Filtrat se ispari. Iz ostatka, elobodna baza se f

oslobodi na konvencionalan način sa arnonijum-hidroksidom i ekstrahuje se sa dihlorometanom. Ekstrakt se suši, filtruje i ispari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni preko silikagela koriščenjem smeše trihlorometana i etanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. Čiste frakcije se sakupe i eluent se ispari. Ostatak se prevede u hlorhidratnu so u etanolu i 2-propanolu. So se filtruje i suši, dajuči 0.6 delova 21.6%) (Bc-Ap)-etil l-/4-cijano-4-(4-fluorofenil)cikloheksil/-4-/4-metoksifenil)-3-metil-4-piperidinkarboksilat monohlorhidrataj t.t. 240.9°C.

Na 1 deo rastvora 2 dela tlofena u 40 delova etanola doda se delova 1-(4-fluorofenil)~4-oksocikloheksankarbonitrlla,

18.4 delova (A)-fenilmetil 3-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksilata i 200 delova 2-propanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na 50°C sa 2 dela 5% platine-nauglju kao katalizatora. Pošto se utroši izračunata količina vodonika, katalizator se filtruje i filtrat se ispari.

Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni preko silikagela koriščenjem smeše trihlorometana i metanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. Prva frakcija se sakupi i eluent se ispari. Iz ostatka, Ac-Ap frakcija se odvoji pomoču HPLC koriščenjem smeše heksana, trihlorometana i metanola (100:100:0.5 po zapremini kao eluenta. čista frakcija se sakupi i eluent se ispari, dajuči 1.5 deo (5%) (Ac-Ap)(fenilmetil) l-/4-cijcno-4-(4-fluorofenil)cikloheksil/-3metil-4- feni l-4^x-piperidinkarboksi lata.

Na 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda se

3.5 dela l-/4-fluorofenil/-4-oksocikloheksankarbonitrila, 6 delova (B)-(fenilmetil) 4-(2-fluorofenil)-3-metil-4-piperidinkarboksilat hlorhidrata, 4 dela kalijum-acetata i 160 delova

2-propanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na 50°C sa 2 dela 5% platine-na-uglju kao kataHzatora.

t

Pošto se utroši izračunata količina vodonika, katalizator se filtruje i filtrat se ispari. Ostatak se sakupi u trihlorometanu. Poslednji se ispere sa vodom tako da se odvoji neorgan ski materijal. Organska faza se suši, filtruje i ispari. Ostatak se prečisti hromatografijam na koloni preko silikagela koriščenjem smeše trihlorometana i metanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. Čiste frakcije se sakupe i eluent se ispari. Bc-ip-frakcija se odvoji pomoču HPLC koriščenjem smeše trihlorometana, hoksana i metanola (100:100:0.5 po zapremini). Čista frakcija se sakupi i eluent se ispari. Ostatak se prevede u hlorhidratnu so u 2-propanolu. So se filtruje i suši, dajuči 4.4 dela (Bc-Bp)-(fenilmetil) 1-/4cijano-4-/4-fluorofenil/ cikloheksil/-4-(2-fluorofenil)-3metil-4-piperidinkarboksilat monohlorhidrata, t.t. 239.4°C.

Na 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda se 13 delova 1-(4-fluorofenil)-4-oksocikloheksankarbonitrila,

18.4 delova (A)-fenilmetil 3-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksilata i 160 delova 2-propanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na 50°C sa 2 dela 5% platine-na-uglju kao kataHzatora. Pošto se utroši izračunata količina vodonika, katalizator ee filtruje i filtrat se ispari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela koriščenjem smeše trihlorometana i metanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. čista Bc-Ap frakcija se sakupi i eluent se ispari. Ostatak se prevede u hlorhidratnu so u 2*‘propanolu. So se filtruje i suši, dajuči 8.4 delova (Bc-Ap)-fenilmetil 1-/4cijano-4-(4-fluorofenil)-cilloheksil/-3-metil-4-fenil-4piperidinkarboksilat monohlorhidrata, t.t. 223.6°C.

Na 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda se

6.6 delova 1-(4-fluorofenil)-4-oksociklohekaahkarbonitrila,

10.5 delova (B)-fenilmetil 3-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksilat hlorhidrata, 6 delova kalijum-acetata i 200 delova 2-propanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na 50°C sa 4 dela 5% platine-na-uglju kao katalizatora.

Pošto se utroši izračunata količina vodonika, katalizator se filtruje i ispere se sa sirčetnom kiselinom. Filtrat se ispari i ostatak se sakupi u vodi. Sve se zaalkali sa natrijum-hidroksidom i proizvod se ekstrahuje sa trihlorometanom. Ekstrakt se ispere sa vodom, suši se, filtruje i ispari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela koriščenjem smeše trihlorometana i metanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. čiste frakcije se sakupe i eluent se ispari. Iz ostatka, Ac-Bp frakcija se odvoji pomoču HPLC koriščenjem smeše heksana, trihlorometana i metanola (100: 100:0.5 po zapremini) kao eluenta. čista frakcija se sakupi i eluent se ispari, dajuči 0.8 dela (5%) (Ac-Bp)-fenilmetil l-/4-cijano-4-(4-fluorofenil)cikloheksil/-3-metil-4-fenil-4piperidlnkarboksilata.

Na sličan način takodje su napravljeni:

-5ο(Bo-Bp)-fenilmetil l-/4-cijano-4-(4-fluorofenil)alkloheksil/~

3- iuetil-4-fenll-4-piperidinksrbokailat, t.t. 131^eC/ (Ac-Bp)-fenllemetil l-/4-ol J eno-4- (4-fluorofeall)olkloheksll/4- (2-fluorofenll)-3-metll-4-plperidlakarboksilat/ (Be-Αρ) (+)-fenilmetil l-/4-oljano-4-(4-fluorofenll)-elklohek11/-4- (2-fluorofenil)-3-metil-4-plperidinkaxboksllat mamo» hlorhldrat/ t.t. 213.1°C/ (Ae-Ap)(+)-fenilmetil l-/4-eijaao-4-(4-fluorofeall)elklehekall/ em» _t

4- (2-fluorofanil)-3-netil-4-plperidinkaz>dltailat/ (Bo—lp)(+)-fenilmetll l-/4-oiJano-4-(4-fluorofaail)eiklohaksll/-3-metll-4-fenll-4-plperldlnkasbekallat/ i (Bo—Bp) (-)-fenilmetil l-/4-eiJano-4- (4-fluorofanil) eiklohekslll/3-metll-4-feall-4-plp«rldlnkaxfeoksllAt·

Primer XXVI

Smela 10.9 delova etil l-/4-e±jano-4-(4-fluer©fenll)-l-elkloheksil/*>4-fenil**4-plperidiakarboksllata, 11.2 delova kalijemhi dr oksida, SO delova vode i 94 delova 2-propanola mala ae i refluksuje tokom 4 časa. Baakoioaa «mala ae filtruje preko Hy£lo-a i filtrat aa lilije na 300 dalova voda. Iva aa nautralila aa alrdetnom kiselinom na pB 4-7. Btaloleni proisvo sa filtruje, ispere ae 3 puta aa vodom 1 prevede u hlorhidratnu ao aa etanolom 1 2-propanolom kao raatvaradima. 8o aa filtru ja 1 suspenduje u rastvoru 1.4 dela kalijum-hldrokslda u 150 delova vode. Slobodna basa ae ekstrahuje 4 puta aa 70 delova 1, l^r-okaib iaa tena. Vodena fasa la odvoji 1 mala sa sa kratko na rotaoionom IsparivaSa tako da ae ukloae tragovl 1,1'-okslblsetena. Bistra vodena fasa ae «skisali aa 10% rastvorom sirdatna kiselina na pB 4. Btaloleni proiavod sa filtruje, Ispere aa aa vodam i sull sa praks nodl na

J oko 105°C, dajuči 5.4 delova (66.49) l-/4-oijano-4-(4f luorofenil) 0ikloheksil/-4-fenll-4~plperldlnkarboksllne kiselina/ t.t. 26l.l°C.

Preteči lati poatupak takodje au dobivenii

Ar¹	kr²		Rasa/oblik seli	t.t. ®C
/±-r-c_<s₄	Vs	B	BC1	♦300
4-K₄B₄	3r51*<:_gH₄	B	BCl.HjO	284.7
4-P-C_<B₄	4-P-C_fH₄	B	BC1 1/2 Hj	0 281.2
2-CH_j-C_<H₄	^c«i	B	BC1	♦300
4-r-C_gH₄	2-OCHj-C₄1₄	B	BCl.BgO	241.8
4-P-C₄H₄	3-ΟΟΗ₃-Ο₄Β₄	B	BCl.BjO	281.8
4-r-C_<H₄	2-r-C_<B_<	B	BC1	♦300

Prinar ;

.♦A/

Z

Snela 1.2 dela (B)-fenilnetil l-/4-oijano-4- (4-fluorofenil)elklaheksll/-3-uetil-4-feall-4~plparldlnkarbokallata u 80 delova 2-propanol* hidrogenirajo ee aa normalnem pritisku 1 na sobnoj temperaturi ea 1 delom 109 paladijume-ne-uglju kao katalisatora. Pol to ae utroll IsraSunata količina Vodenika, dodaja ae raatvor kalijun-hldrokaida dok ataloleni proisvod ne udje u raatvor. Katalisator ee filtruje 1 2-propanol se ispari. Vodena fesa ee ispere ae 2,2'-okaiblapropanom 1 neutrelile se aa 104 rastvorom airčetne kieelina. Staloleni proisvod ae filtruje 1 prevede u hlorhidratnu so u 2~5λpropanolu. Sirova ao a« kriatalil· is etanola, dajudl 0.8 dela (73%) (Bo-Bp)-l-/4-cijano-4-(4-fluorofenil)oikloheksil/-3-metil-4-fenll-4-plperidlnkarbokslla· kiseline moaohlorhidrata/ t.t. +300°C.

Snela 0.8 dela (Ao-Bp)-fenil«· til l-/4-olJano-4-(4-fl«erofenil) oik lohekal 1/- 3-ne ti 1- 4- fenil- 4-plperldlnkarboksllata 1 90 delova tetrahidrofurana hldrogenlsuje se na nornalnon pritisku i na sobnoj temperaturi sa 1 dslom 109 paladijusa-nauglju kao katalisatora. Bolto se utrdi lsrafiuaata kolilina vodonika, katallsator ae filtruje i filtrat se ispari. Oetatak ae prevede u hlorhidratna so u etanolu i 2,2'-okaibiapropanu. So ae filtruje 1 euli, tako da se dobiva 0.9 dela (888) (Ao—Bp)—l—/4—oijano-4—(4-fluorofenil) cikloheksil/-3netll-4-fonll-4-plperidinkarbokeilne kiseline monohlorhldrata; t.t. 209.2°C.

Smele 3.4 dela (Bc-Bp)-(feni Ime til) l-/4-cljano-4- (4-fluorofenil) cikloheksil/-!-(2-fluorofenil)-3-metil-4-piperidinkarbokailata i 135 delova tetrahidrofurana hidrogeniraj· se na nonsalnom pritisku 1 na sobnoj tesperaturi sa 2 dela 108 paladij uma-na-uglju kao katalisatora. Bolto se utrdi isračunata kolilina vodonika, katallsator so filtruje 1 ispere as metanolom koji js saslden sa astonijakom. Filtrat ss ispari ostatak ss sakupi u smeli kaliJum-hidroksida 1 vode.

Sve se ispere sa trihloroemtanom. Alkalna vodena fesa se neutralile sa 108 rastvorom sirčetne kiseline. Stalofenl proisvod se filtruje, ispere se sa vodom, sull se 1 prevodi u hlorhidratna so u metanolu. 8o so filtruje i sull, dajudl dela (889) (Bo-Bp)-l-/4-cijano-4-(4-fluorofenil)cikloheksil/ 4-(2-fluorofenil)-J-smtil-4-piperidinkarbokailne kiseline monohlorhldratj t.t. 300.6®C.

Snela 7 delova (Bo-Ap)-fenllnetil l-/4-olJano-4-(4-fluorofenil) oiklohekail/-3-natil-4-fenll-4-plperldinkasbokallata 1 270 delova tetrahldrofurana hidrogeniraj« ae na nornalnon pritisku aa 2 dela 101 paladi J une-na-uglju ka« kataliaatora. Polto ae utroli IsraCunata količina vodonika, katalisator ae filtruje i filtrat ae ispari. Oatatak «e prevede u hlorhidrata« ao u sneli netanola 1 2,2'-okalblapropana. So «e filtruje i aull, dajudl 1 deo (14%) (Bo-Ap)-l-/4-eiJano-4-(4-fluorofenll)-oiklohekail/-3-netil-4-faail-4-piperldinkarbokailne kiseline nonohlorhldret nonohidrata; t.t. 291.t°C.

Snela 1.5 dela (Ao-Ap)-Ifenllnetil) l-/4-cijano-4- (4-fluorvfenll)cikloheksll/-3-netll-4-feall-4-plparldlnkarbokallata i 90 delova tetrahldrofurana hidrogenirajo ae na nornalnon pritisku 1 na sobnoj tenperaturi aa 1 delo* 10% paladljunana-uglju kao kataliaatora. Polto ae utroli iaraSunata količina vodonika, katalisator ae filtruje 1 filtrat ae Ispari. Ostatak ae sakupi u vodi i kalljun-hidrokaldu. Alkalna vodena fesa se neutralile sa 10% raatvoron alrdetne kiselina. Staloleni proisvod ae filtruje, ispere ae aa vodo·, aull ae 1 prevede u hlorhidratnu ao u anteno lu 1 2,2'-okslblapropanu, dajudl 0.1 dela (42%) (Ao-Ap)-l-/4~oljano-4-(4-fluorofenil)ciklohekal 1/-3-®eti 1-4-feni 1-4-plperidinkarbokallne kiseline nonohlorhldret nonohidrata; t.t. 241.4®C.

Snela 0.9 dela (Ao-Bp)-fen line til l-/4-oi Jano-4- (4-f luorofenil) cikloheksil/-4- (2-fluorofenil)-3-natil-4-plperldinkarbokalle ta 1 90 delova tetrahldrofurana hidrogenirajo ae na nornalnon pritisku 1 na sobnoj teagmraturl aa 1 delen 10% paladijuna-nauglju kao kataliaatora. Polto ae utroli IsraCunata količina

-sHvodonika, katalisator se filtruJ· i lapor· a« aa Metanolom koji j· seslden amonl jekom. Filtrat »e ispari 1 oatatak aa sakupi u smeli vode i kali jum-hidroksida. Sve ae ispere sa trihlor one tenom. Alkalne vodena faaa ae neutrallle aa 10% rastvorom sl rde tne kiseline. Steleleal proisvod se filtru je i prevede ae u hlorhidratne ao a metanola 1 2,2'-oksibispropanu. So ae filtraje i sull, dajudl 0.3 dela (37%) (Ao—Bp) -1-/4-O1 jano-4- (4-fluorofenil) «lkloheksil/*4~ (2-f laorofenil)-3-aatll-4-plperldlAkarboksilae klssllne memohlerhldrat monohidrata; t.t. 242.2-244.4°C.

Primer XXVIII

Smela 0.7 dela (Ac-Ap) (+)-feallmetll l-/4-oiJaao-4*(4-fluorofenil) cikloheksil/-4- (2-fluorofenil)-3-netll-4~plperldlnkavboksilata 1 90 delova tetrahidrofurana hidrogeniraj· ae na noroelnom pritisku 1 na sobnoj temperaturi sa 1 delom 10% paladljuma-aa-ugljn kao katallsatora. Polto ae utroll larafiunata kollfilme vodonika, katalisator se filtruje. Kolafi na filtru se Ispere sa metanolom sasidenlm aa amonl jakom, 1 filtrat ae Ispari. Ostatak se sakupi u vodi 1 kalljumnhidroksldu. Sve se lapere sa tr ih lorome tenom. Alkalna vodena fara se neutrallle ss 10% rastvorom sirdetne kiseline. StaloKenl prolssvod ·· filtruje, ispere se se vodom, sull ·· 1 prevede u hlorhidretnu so u metanolu i 2,2'-oksiblspropanu.

So ae filtruje 1 sull, de J udi 0.3 dele (49%) (Aa-Ap) (+)-1-/4ci jano-4« (4-f luorofenll)eiklaheksll/-4- (2-fluorofenll)-3metil-4-plperldlnkarboksllnu kiselinu monohlorhldrat; t.t. 292.7°C.

He eličen nafiln takodje je napravljeni (Sc-Ap) (♦>-l-/4-cijano-4- (4-fluorofenil) cikloheksil/-4(2-fluorofenll) - 3-metl 1-4-piperldlnkarbokailna kisallna aonohlorhldratj t.t. 281.6°C.

*£**“&. »g*

Smela 4 dala (Bo-Bp) (-)-feniImetil l-/4-cijano-4-(4-fluorofanil)clklohekail/-3-metll-4-fenll-4-plap«rldiakarl>okallata i 225 delova tatrahldrofurana hidrogeniraj« «o na nermelncsi pritisku 1 na eobnoj tampereturl e« 2 dela 104 pala&ljum·-*«uglju keo katalisatora. Pošto ee utroli isračunata kollčlnn vodonlka, katalisator ee filtruje 1 Ispere ee »eteaolm sasldenla amoni jako», filtrat ee lepari. Ostatak se prevede u hlorhldratnu eo u metanolu. So ee filtruje 1 sull, tako da ee dobiva 3 dala Il2k) (Be-Bp)-(-)-l-/4-olJaae-4-<4-fluorofaull)elklobeksll/-3-matll-4-fenll-4-plperidlnkarbOksllne kiselina monohlorhldrataj t.t. 290.1°C.

Ha aličan način takodje je napravljeni (Bo-Bp)-(+) -1-/4—cijan©-4— (4-fluorofenll) cikloheksil/-3matll-4-fenll-4-plperldlnkatboksllna kiselina moaehlorhldrat* t.t. 298.»®c.

t —5

Najbolji način za apotrebu pronalaska u privredl koji je poznat Prijaviocu

Pronalazak se može najbolje primeniti na sledeči način :

Na 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda se 1.2 dela 1 - (4-fluorofenil)-4-oksocikloheksankarbonitrila, dela (A)-etil 3-metil-4-(4-metoksifenil)-4-piperidinkarboksilat etandioata (1:1), 2 dela natrijum-acetata i 120 delova etanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na sobnoj temperaturi sa 2 dela 10% paladijuma-na-uglju kao katalizatora. Pošto se utroši izračunata količina vodonika, katalizator se filtruje preko Hyflo-a i ispere se sa sirčetnom kiselinom. Filtrat se ispari. Iz ostatka,-'slobodna baza se oslobodi na konvencionalan način .sa amonijum-hidroksidom i ekstrahuje se sa dihlorometanom. Ekstrakt se suši, filtruje i ispari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni preko silikagela koriščenjem smeše trihlorometana i etanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. Čiste frakcije se sakupe i eluent se ispari. Ostatak se prevede u hlorhidratnu so u etanolu i 2-propanolu. So se filtruje i suši, dajuči 0.6 delova 21.6%) (Bc-Ap)-etil l-/4-cijano-4-(4-fluorofenil)cikloheksi1/-4-/4-metoksifenil)-3-metil-4-piperidinkarboksilat monohlorhidrata; t.t. 240.9°C.

Na 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda se delova 1-(4-fluorofenil)-4-oksocikloheksankarbonitrila,

Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni preko silikagela koriščenjem smeše trihlorometana i metanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. Prva frakcija se sakupi i eluent se ispari. Iz ostatka, Ac-Ap frakcija se odvoji pomoču HPLC koriščenjem smeše heksana, trihlorometana i metanola — 5 3- (100:100:0.5 po zapremini) kao eluenta.JČista frakcija se ^akupi i eluent ae- ispari, dajuči 1.5 deo (5%) (Ac-Ap)(feniImeti1) ]-/4-cijano-4-(4-fluorofenil)cikloheksil/-3metil-4-^reni1-4-piperidinkarboksilata.

Na 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda se

3.5 dela l-/4-fluorofenil/-4-oksocikloheksankarbonitrila, 6 delova (B)-(fenilmetil) 4-(2—fluorofenil)-3-metil-4-piperidinkarboksilat hlorhidrata, 4 dela kalijum-acetata i 160 delova 2-propanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na 50°C sa 2 dela 5% platine-na-uglju kao kafalizatora.

Pošto se utroši izračunata količina vodonika, katalizator se fiitruje i filtrat se ispari. Ostatak se sakupi u trihlorometanu. Poslednji se ispere sa vodom tako da se odvoji neorgan ski materijal. Organska faza se suši, fiitruje i ispari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni preko silikagela koriščenjem smeše trihlorometana i metanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. čiste frakcije se sakupe i eluent se ispari. Ec-Fp-frakcija se odvoji pomoču HPLC koriščenjem smeše trihlorometana, hoksana i metanola (100:100:0.5 po zapremini). Čista frakcija se sakupi i eluent se ispari. Ostatak se prevede u hlorhidratnu so u 2-propanolu. So se fiitruje i suši, dajuči 4.4 dela (Bc-Bp)-(fenilmetil) 1-/4cijano-4-/4-fluorofenil/ cikloheksil/-4-(2-fluorofenil)-3metil-4-piperidinkarboksilat monohlorhidrata, t.t. 239.4°C.

18.4 delova (A)-fenilmetil 3-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksilata i 160 delova 2-propanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na 50°C sa 2 dela 5% platine-na-uglju kao katalizatora. Pošto se utroši izračunata količina vodo- $811 iK n, ' jtu1iZdtur se filtruje i filtrat se ispari. Ostatak se prečisti hroiuatogra^fijoia na koloni silikagela koriščenjem smeše' trililoroi:ie\ana i metanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. Čista Bc-Ap frakcija se sakupi i eluent se ispari. Ostatak se prevede u hlorhidratnu so u 2-propanolu. So se filtruje i suši, dajuči 8.4 delova (Bc-Ap)-fenilmetil 1-/4cijano-4-(4-fluorofenil)-cikloheksi1/-3-meti1-4-fenil-4piperidinkarboksilat monohlorhidrata; t.t. 223.6°C.

Na 1 deo rastvora 2 dela tiofena u 40 delova etanola doda se

6.6 delova l-(4-fluorofenil)-4-oksocikloheksankarbonitrila,

10.5 delova (B)-fenilmetil 3-metil-4-fenil-4-piperidinkarbok silat hlorhidrata, 6 delova kalijum-acetata i 200 delova 2-propanola. Sve se hidrogenizuje na normalnom pritisku i na 50°C sa 4 dela 5% platine-na-ug1ju kao katalizatora.

Pošto se utroši izračunata količina vodonika, katalizator se filtruje i ispere se sa sirčetnom kiselinom. Filtrat se ispari i ostatak se sakupi u vodi. Sve se zaalkali sa natrijum-hidroksidom i proizvod se ekstrahuje sa trihlorometanom. Ekstrakt se ispere sa vodom, suši se, filtruje i ispari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koriščenjem smeše trihlorometana i metanola (98:2 po zapremini) kao eluenta. čiste frakcije se sakupe i eluent se ispari. ^Tz ostatka, Ac-Ep frakcija se odvoji pomoču IIPLC koriščenjem smeše heksana, trihlorometana i metanola (100: 100:0.5 po zapremini) kao eluenta. Čista frakcija se sakupi i eluent se ispari, dajuči 0.8 dela (5?) (Ac-Bp)-fenilmetil l-/4-ci jano-4- (4-fluoro feni 1) ciklolieksi 1/-3-meti1-4-feni1-4piperidi nkarboksilata.

Claims

Postupak za dobivanje novih derivata 1 - (cikioheksi1)-4-ari1-4piperidinkarboksi1 ne kiseline opšte formule :

i njihovih farmaeeutski prihvatl jivi h adicionih soli sa kiselina ma i stereohemijski izomernih oblika, pri čemu je u formuli :

R¹ vodonik i1i meti 1 ;

R je hidroksi, (C-C^)alki1oksi, feni 1 (C -C^ )a 1 k i 1 oks i , ariloksi (C-C2)a 1 ki 1 o ksi, metoksi(C-Cg)alki1oksi, dimeti1aminoeti1 oksi, (1-pirolidini1)eti1oksi , (4-morfolini 1)eti1oksi iii (l-piperidinil)etiloksi ;

Ar^ je fenil koji je opciono supstituisan sa jednim iii dva supst tuenta koji su izabrani iz grupe koja sadrži bromo, fluoro, hlo ro , metil, mrtoksi i trifluorometil; i

Ar je fenil koji je opciono supstituisan sa jednim iii dva supsti tuenta koji su izabrani iz grupe koja sadrži bromo, fluoro, hloro, ( C .j-C^ ) a 1 k i 1 , metoksi i tr i f 1 uorometi 1 ;

pri čemu je aril fenil koji je opciono supstituisan sa metil iii metoksi ;

naznačen time, što reaguje cikioheksanon formule

Ar

NC (II) u kojoj je Ar^ kao Što je definisano ranije, sa piperidinom formule :

R¹ O n

C-R (III)

HN

Ar

1 2 u kojoj su R, R i Ar kao što je definisano ranije, pri Čemu se pomenuta reakcija vrši katalitičkom hidrogenizacijom reakta¢0 -Λnata (II), i (III) u metanolu, etanolu iii 2-propanolu kao rastvaraču, na temperaturi izmedju sobne i 50°C, pod normalnim pritiskom vodonika (u prisustvu paladijuma-na-uglju iii platine-nauglju kao katalizatora, pa se, prema potrebi, prevode jedinjenja formule (I) u terapeutski aktivne ne-toksične adicione soli sa ki selinama tretiranjem sa odgovarajučom kiselinom i, dalje, prema potrebi, prave se stereohemijski izomerni oblici jedinjenja formule ( I ) .