SI20016A - Postopek za pripravo derivatov estra maslene kisline - Google Patents

Postopek za pripravo derivatov estra maslene kisline Download PDF

Info

Publication number
SI20016A
SI20016A SI9820022A SI9820022A SI20016A SI 20016 A SI20016 A SI 20016A SI 9820022 A SI9820022 A SI 9820022A SI 9820022 A SI9820022 A SI 9820022A SI 20016 A SI20016 A SI 20016A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
acid ester
ester derivative
butyric acid
general formula
derivative according
Prior art date
Application number
SI9820022A
Other languages
English (en)
Inventor
Shigeki Kunihiro
Fumihiko Kano
Natsuki Mori
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of SI20016A publication Critical patent/SI20016A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Predmet predloženega izuma je, da zagotovimo postopek za pripravo derivata estra maslene kisline z gornjo splošno formulo (2), pri katerem lahko odstranimo različne stranske produkte kot nečistote, katerih tvorbi se ne moremo izogniti z znano tehnologijo, zlasti spojine z gornjo splošno formulo (1), z dobro učinkovitostjo. Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki obsega obdelavo zmesi, ki vsebuje spojino z naslednjo splošno formulo (1), z adicijskim reagentom, ki je sposoben, da se adiira na etilensko vez, da se pri tem spojina s splošno formulo (1) pretvori v adicijski produkt, ki se ga da zlahka odločiti iz derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2), in na postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki obsega reakcijo spojine s splošno formulo (3) s soljo pruske kisline po pretočni metodi.ŕ

Description

KANEKA CORPORATION
Postopek za pripravo derivatov estra maslene kisline
Področje izuma
Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo derivata estra maslene kisline z naslednjo splošno formulo (2)
OH nc^coor <2 ’ (kjer R predstavlja ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika).
Gornji derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) je važen ključni intermediat za pripravo finih kemikalij, npr. farmacevtikov, kot antihiperlipidemiČnega sredstva atorvastatina z naslednjo formulo (4) (japonska Kohyo objava Hei-7-500105) in agrokemikalij.
Ozadje izuma
Znana tehnologija za pripravo derivata estra maslene kisline z gornjo splošno formulo (2) obsega reakcijo spojine z naslednjo splošno formulo (3) s soljo pruske kisline
OH
Χ^ζΕ^-COOR <3 >
(kjer je R, kot je definirano zgoraj, X predstavlja skupino, izbrano iz skupine, v kateri so atom klora, atom broma, atom joda, metansulfoniloksi skupina in substituirana ali nesubstituirana fenilsulfoniloksi skupina).
Natančneje obsega tipična znana tehnologija bodisi reakcijo etil 4-bromo-3hidroksibutirata ali etil 4-toluensulfoniloksi-3-hidroksibutirata z natrijevim cianidom (japonska Kohyo objava Hei-7-500105) ali reakcijo etil 4-kloro-3-hidroksibutirata, nbutil 4-kloro-3-hidroksibutirata ali t-butil 4-kloro-3-hidroksibutirata z natrijevim cianidom (japonska Kohyo objava Hei-5-331128).
Vendar pa v gornji objavljeni literaturi ni nobenega govora o nečistoti kot kontaminantu derivata kot produkta, o postopku preprečevanja tvorbe take nečistote ali o postopku za odstranitev nečistote.
Avtorji predloženega izuma so preiskovali postopke priprave, opisane v gornji objavljeni literaturi, in ugotovili, da se pri teh znanih postopkih ne da izogniti stranski pripravi spojine, ki vsebuje etilensko vez, kot spojine z naslednjo splošno formulo (1), in nadalje, da se tvorijo nekatere nečistote iz tega stranskega produkta, ki vsebuje etilensko vez, kot predhodnika.
HOCH2-CH=CH-COOR (1) (kjer je R, kot je zgoraj definirano).
Nadalje rutinske čistilne tehnike, kot ekstrakcija, spiranje, destilacija in kristalizacija, niso dovolj učinkovite za odstranitev gornje spojine, ki vsebuje etilensko vez, povzročijo pa veliko izgubo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) pri čiščenju itd. Zato je, kot so ugotovili avtorji, celo če se dela po tržno izvedljivih običajnih izolacijskih in čistilnih postopkih, opisanih v gornji literaturi, težko zagotoviti zadevni derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) z visokim dobitkom, gospodarno in z zadosti visoko stopnjo kvalitete, primemo za uporabo kot intermediat pri pripravi finih kemikalij, kot farmacevtikov in agrokemikalij.
Nadalje je reakcija med spojino s splošno formulo (3) in soljo pruske kisline precej močna eksotermna reakcija in zato, čeprav je šaržni postopek, ki obsega polnjenje reaktorja s celotnimi količinami obeh reaktantov, t.j. spojine s splošno formulo (3) in soli pruske kisline, v eni operaciji in njihovo reakcijo pri kontrolirani reakcijski temperaturi, izvedljiv v majhnem laboratorijskem merilu zaradi lahkote odstranjevanja toplote, to ni mogoče pri komercialnem poteku priprave, kjer lahko reakcijsko temperaturo komajda kontrolirajo zaradi hitrega povečevanja temperature reakcijskega sistema zaradi reakcijske toplote, ter nadalje občasno sunkovito vrenje reakcijske zmesi otežkoča, da bi varno in komercialno izvajali to reakcijo, ki vključuje uporabo soli pruske kisline, ki je zelo toksična. Poleg tega polšaržni postopek, ki obsega polnjenje reaktoija z bodisi spojino s splošno formulo (3) bodisi s soljo pruske kisline ene pred drugo, nastavitev reakcijske temperature na potreben nivo in nato postopno doziranje drugega reaktanta omogoča kontroliranje hitrosti razvijanja toplote in zato vodenje reakcije z reakcijsko temperaturo, ki jo primemo kontrolirajo, vendar so presenetljivo ugotovili, da je reakcijski dobitek nizek celo v primeijavi s šaržnim postopkom v laboratorijskem merilu.
Tako doslej ni bil znan niti postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) s preprečeno tvorbo nečistote niti učinkovit postopek Čiščenja odstranitev nečistote iz produkta derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) in zato je bilo doslej izjemno težko pripraviti derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) z visoko stopnjo kvalitete bodisi brez nečistote ali pa z le minimalno vsebnostjo nečistote, z visokim dobitkom, gospodarno in ugodno v komercialnem merilu.
Podroben opis izuma
Glede na gornje stanje tehnike je predmet predloženega izuma, da zagotovimo postopek za pripravo derivata estra maslene kisline z gornjo splošno formulo (2), pri katerem je mogoče odstranjevati različne stranske produkte kot necistote, tvorbi katerih se ne moremo izogniti z znano tehnologijo, zlasti spojine z gornjo splošno formulo (1), z dobro učinkovitostjo. Drugi predmet izuma je, da zagotovimo postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki je ugoden, gospodaren, obeta visok dobitek produkta in je zelo produktiven.
Pri predloženem izumu gre za postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2), označen s tem, da zmes, ki vsebuje spojino z naslednjo splošno formulo (1)
HOCH2-CH=CH-COOR (1) (kjer R predstavlja ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika) kot nečistoto in derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2)
OH
NC^/h^COOR (2> (kjer je R, kot je definirano zgoraj) kot glavno komponento, obdelamo z adicijskim reagentom, ki je sposoben, da se adiira na etilensko vez, da se pri tem spojina s splošno formulo (1) pretvori v adicijski produkt, ki ga lahko odločimo od derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2).
Predloženi izum sedaj podrobno opisujemo.
Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline v smislu predloženega izuma obsega obdelavo zmesi, ki vsebuje spojino s splošno formulo (1) kot nečistoto in derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) kot glavno komponento, s specificiranim adicijskim reagentom in rekuperiranje derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) v visoki stopnji kvalitete iz te zmesi na ugoden način, gospodarno, z visokim dobitkom in z visoko produktivnostjo.
Zgoraj omenjena zmes ni posebej omejena pod pogojem, da vsebuje spojino z gornjo splošno formulo (1) kot nečistoto in derivat estra maslene kisline z gornjo splošno formulo (2) kot glavno komponento, tako da vključuje, vendar ni omejena na derivat estra maslene kisline (2) kot očiščen pripravek, kot destilat ali kristalni liofilizat; derivat estra maslene kisline (2) kot surov pripravek, kot koncentrat; in derivat estra maslene kisline (2) kot raztopino, kot reakcijsko zmes, dostopno pri pripravi derivata ali njegovega solventnega ekstrakta.
Derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) kot glavna komponenta zmesi ni posebej omejen, vendar vključuje med drugim metil 4-ciano-3-hidroksibutirat, etil 4ciano-3-hidroksibutirat, n-propil 4-ciano-3-hidroksibutirat, i-propil 4-ciano-3hidroksibutirat, n-butil 4-ciano-3-hidroksibutirat, i-butil 4-ciano-3-hidroksibutirat, sbutil 4-ciano-3-hidroksibutirat in t-butil 4-ciano-3-hidroksibutirat. Derivat estra maslene kisline ima lahko svojo hidroksilno skupino zaščiteno z alkilno, acilno ali drugo zaščitno skupino.
Zgoraj omenjeni adicijski reagent je reagent, kije sposoben, da se adiira na etilensko vez, da pretvori spojino s splošno formulo (1) v adicijski produkt, kot vodotopno adicijsko spojino, ki se jo lahko zlahka odloči od derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2).
Zgoraj omenjeni adicijski reagent ni posebej omejen, vendar vključuje med drugim soli žveplaste kisline, kot litijev sulfit, natrijev sulfit, kalijev sulfit, natrijev hidrosulfit, kalijev hidrosulfit, kalcijev sulfit, magnezijev sulfit in amonijev sulfit. Te soli žveplaste kisline lahko uporabimo vsako zase ali v kombinaciji dveh ali več vrst. S stališča cene, tržne dostopnosti in učinka obdelave je izmed zgoraj omenjenih spojin prednosten natrijev sulfit ali kalijev sulfit.
Kadar kot adicijski reagent uporabimo sulfit, tvori sulfit adicijski produkt s spojino z zgornjo splošno formulo (1), npr. spojino z naslednjo splošno formulo (5):
S O3 M
I
HOCH2 -CH-CH2 -COOR (5) (kjer R predstavlja atom vodika, kationsko vrsto, prisotno v sistemu, ali ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika; M predstavlja atom vodika ali kationsko vrsto, prisotno v sistemu). Gornji adicijski produkt s splošno formulo (5) se močno razlikuje od derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2), v vodotopnosti, vrelišču in drugih fizikokemičnih lastnostih, tako da ga lahko odstranimo iz zmesi z veliko lahkoto in učinkovitostjo z ugodnimi rutinskimi industrijskimi čistilnimi postopki, kot solventno ekstrakcijo, spiranjem, destilacijo itd.
Količino adicijskega reagenta, ki naj bi jo uporabili, lahko smotrno izberemo ob upoštevanju, izmed drugih pogojev, količine spojine s splošno formulo (1) in vrste adicijskega reagenta, vendar zadostuje, da uporabimo ekvimolsko količino ali prebitek, prednostno 1 do 10 mol.ekvivalentov, reagenta glede na spojino s splošno formulo (1).
Obdelavo zmesi s takim adicijskim reagentom lahko izvedemo z mešanjem adicijskega reagenta z zmesjo. To mešanje prednostno izvedemo v topilu.
Topilo, omenjeno tik zgoraj, je lahko voda ali organsko topilo. To organsko topilo ni posebej omejeno, vendar med drugim vključuje alkohole, kot metanol, etanol, n-propil alkohol, izopropil alkohol, etilen glikol, metoksietanol itd.; ogljikovodike, kot benzen, toluen, cikloheksan itd.; etre, kot dietileeter, tetrahidrofuran, dioksan, metil t-butil eter, dimetoksietan itd.; estre, kot etil acetat, buril acetat itd.; halogenirane ogljikovodike, kot metilenklorid, kloroform itd.; ketone, kot aceton, metiletilketon itd.; organska topila, ki vsebujejo dušik, kot dimetilformamid, acetamid, formamid, acetonitril itd.; in organska topila, ki vsebujejo žveplo, kot dimetilsulfoksid. Vodo in ta organska topila lahko uporabimo vsakega zase ali v kombinaciji. Vendar je prednostno, da uporabimo bodisi mešano topilo, ki obstoji iz enega ali več organskih topil in vode, bodisi vodo samo. Še bolj prednostno je mešano topilo, ki obstoji iz enega ali več organskih topil in vode.
Količino topila, ki jo je treba uporabiti, lahko smotrno izberemo ob upoštevanju vrste in količine adicijskega reagenta in vrste topila, ki naj bi jih uporabili.
Pogoji obdelave z adicijskim reagentom so odvisni od izbrane vrste in količine adicijskega reagenta ter obdelovalne temperature in časa, obdelava ob močno kislih ali močno bazičnih pogojih pa ni priporočljiva, ker bi se potem derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) nagibal k stranskim reakcijam, kot je solvoliza ali hidroliza in transesterifikacija. S tega stališča, kadar kot topilo uporabimo mešano topilo, ki obstoji iz organskega topila in vode ali iz same vode, je pH sistema za obdelavo z adicijskim reagentom na splošno pH 1 do 12, prednostno pH 2 do 11, bolj prednostno pH 3 do 10 in zlasti pH 4 do 9.
Temperaturo za obdelavo z adicijskim reagentom lahko smotrno izberemo glede na želeni čas obdelave in druge faktorje v območju od strdišča do vrelišča obdelovalnega sistema, na splošno pa je 0 do 100 °C in prednostno temperatura okoli sobne temperature do 90 °C.
Medtem ko lahko potek obdelave z adicijskim reagentom kontroliramo s plinsko kromatografijo ali tekočinsko kromatografijo z visoko zmogljivostjo, je Čas obdelave na splošno 5 minut do 4 ur v primeru, kjer npr. izvajamo obdelavo v prednostnem temperaturnem območju od sobne temperature do 90 °C.
Za preprečevanje stranskih reakcij, kot oksidacije, v kar največji meri izvajamo obdelovo z adicijskim reagentom prednostno v atmosferi inertnega plina, kot atmosferi dušika.
Po koncu gornje obdelave z adicijskim reagentom obdelano zmes čistimo ob uporabi enega ali primerne kombinacije rutinskih čistilnih postopkov, kot solventne ekstrakcije, spiranja, koncentriranja, kristalizacije in destilacije, pri čemer spojino s splošno formulo (1) odstranimo v obliki adicijskega produkta temu adicijskemu reagentu, tako da lahko zagotovimo derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) z visoko stopnjo kvalitete. Pri izvajanju tega postopka je prednostno, da se izognemo uporabi pogojev, pri katerih bi se adicijski produkt zlahka razkrojil.
Pri predloženem izumu, kadar je derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) kot glavna komponenta zmesi optično aktivna spojina, je derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2), dostopen po obdelavi z adicijskim reagentom, tudi optično aktivna spojina.
Predloženi izum je nadalje usmerjen na postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki obsegajo reakcijo spojine s splošno formulo (3)
OH
X J^COOR <31 (kjer R predstavlja ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika; X predstavlja skupino, izbrano iz skupine, v kateri so atom klora, atom broma, atom joda, metansulfoniloksi skupina ter substituirana ali nesubstituirana fenilsulfoniloksi skupina) s soljo pruske kisline v prisotnosti adicijskega reagenta, ki je sposoben, da se adiira na etilensko vez, da pretvorimo spojino s splošno formulo (1) v adicijski produkt, ki ga lahko odločimo od derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2).
Tako pri pripravi derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) z reakcijo med spojino s splošno formulo (3) in soljo pruske kisline, kadar reakcijo izvajamo v prisotnosti adicijskega reagenta, dobimo derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) z visoko stopnjo kvalitete.
Spojina s splošno formulo (3) ni posebej omejena, vendar vključuje med drugim metil
4-kloro-3-hidroksibutirat, etil 4-kloro-3-hidroksibutirat, n-propil 4-kloro-3hidroksibutirat, i-propil 4-kloro-3-hidroksibutirat, n-butil 4-kloro-3-hidroksibutirat, i9 butil 4-kloro-3-hidroksibutirat, s-butil 4-kloro-3-hidroksibutirat, t-butil 4-kloro-3hidroksibutirat, metil 4-bromo-3-hidroksibutirat, etil 4-bromo-3-hidroksibutirat, npropil 4-bromo-3-hidroksibutirat, i-propil 4-bromo-3-hidroksibutirat, n-butil 4-bromo3-hidroksibutirat, i-butil 4-bromo-3-hidroksibutirat, s-butil 4-bromo-3-hidroksibutirat, t-butil 4-bromo-3-hidroksibutirat, metil 4-jodo-3-hidroksibutirat, etil 4-jodo-3hidroksibutirat, n-propil 4-jodo-3-hidroksibutirat, i-propil 4-jodo-3-hidroksibutirat, nbutil 4-jodo-3-hidroksibutirat, i-butil 4-jodo-3-hidroksibutirat, s-butil 4-jodo-3hidroksibutirat, t-butil 4-jodo-3-hidroksibutirat, metil 4-metansulfoniloksi-3hidroksibutirat, etil 4-metansulfoniloksi-3-hidroksibutirat in n-propil 4metansulfoniloksi-3 -hidroksibutirat.
Med drugim lahko omenimo tudi i-propil 4-metansulfoniloksi-3-hidroksibutirat, n-butil 4-metansulfoniloksi-3-hidroksibutirat, i-butil 4-metansulfoniloksi-3-hidroksibutirat, s-butil 4-metansulfoniloksi-3-hidroksibutirat, t-butil 4-metansulfoniloksi-3-hidroksibutirat, metil 4-fenilsulfoniloksi-3 -hidroksibutirat, etil 4-fenilsulfoniloksi-3-hidroksibutirat, n-propil 4-fenilsulfoniloksi-3-hidroksibutirat, i-propil 4-fenilsulfoniloksi-3-hidroksibutirat, n-butil 4-fenilsulfoniloksi-3-hidroksibutirat, i-butil 4-fenilsulfoniloksi-3-hidroksibutirat, s-butil 4-fenilsulfoniloksi-3-hidroksibutirat, t-butil 4-fenilsulfoniloksi-3-hidroksibutirat, metil 4-toluensulfomloksi-3-hidroksibutirat, etil 4-toluensulfoniloksi-3-hidroksibutirat, n-propil 4-toluensulfoniloksi-3-hidroksibutirat, i-propil 4-toluensulfoniloksi-3-hidroksibutirat, n-butil 4-toluensulfoniloksi-3-hidroksibutirat, i-butil 4-toluensulfoniloksi-3-hidroksibutirat, s-butil 4-toluensulfoniloksi-3-hidroksibutirat, t-butil 4-toluensulfoniloksi-3 -hidroksibutirat.
Izmed njih so s stališča cene in industrijske dostopnosti prednostne spojine metil 4kloro-3-hidroksibutirat, etil 4-kloro-3-hidroksibutirat, n-propil 4-kloro-3hidroksibutirat, i-propil 4-kloro-3-hidroksibutirat, n-butil 4-kloro-3-hidroksibutirat, ibutil 4-kloro-3-hidroksibutirat, s-butil 4-kloro-3-hidroksibutirat, t-butil 4-kloro-3hidroksibutirat, metil 4-bromo-3-hidroksibutirat, etil 4-bromo-3-hidroksibutirat, npropil 4-bromo-3-hidroksibutirat, i-propil 4-bromo-3-hidroksibutirat, n-butil 4-bromo3-hidroksibutirat, i-butil 4-bromo-3-hidroksibutirat, s-butil 4-bromo-3-hidroksibutirat in t-butil 4-bromo-3-hidroksibutirat. Še bolj prednostne so metil 4-kloro-3hidroksibutirat, etil 4-kloro-3-hidroksibutirat, t-butil 4-kloro-3-hidroksibutirat, metil 4bromo-3-hidroksibutirat, etil 4-bromo-3-hidroksibutirat in t-butil 4-bromo-3hidroksibutirat. Zlasti prednostna sta etil 4-kloro-3-hidroksibutirat in etil 4-bromo-3hidroksibutirat.
Gornjo spojino s splošno formulo (3) lahko tipično pripravimo s karboalkoksilacijo ustreznega epihalohidrina, kot je opisano v Journal of Organic Chemistry 32, 3888 (1967), s kemično ali encimatsko redukcijo ustreznega β-keto estra, kot je opisano v Tetrahedron Letters 35, No. 44, 8119 (1994) in japonski Kokai objavi Sho-64-60391, ali s sulfoniranjem ustreznega β,γ-dihidroksi estra, kot je opisano v japonski Kohyo objavi Hei-7-500105.
Sol pruske kisline, omenjena zgoraj, ni posebej omejena, vendar vključuje soli pruske kisline z anorganskimi bazami, kot natrijev cianid, kalijev cianid itd.; in soli pruske kisline z organskimi bazami, kot amini. Te soli pruske kisline lahko uporabimo vsako zase ali v kombinaciji dveh ali več vrst. S stališča cene in industrijske dostopnosti so prednostne soli pruske kisline z anorganskimi bazami, posebej pa je prednostno, da uporabimo natrijev cianid ali kalijev cianid.
Količina soli pruske kisline, ki jo je treba uporabiti, ni posebej omejena, vendar je prednostno 1 do 2 ekvivalenta glede na količino spojine s splošno formulo (3). Bolj prednostno območje je 1 do 1,5 ekvivalentov in še bolj prednostno območje 1,1 do 1,4 ekvivalente.
Količino adicijskega reagenta, ki ga je treba uporabiti, lahko smotrno izberemo ob upoštevanju vrste izbranega adicijskega reagenta ipd., prednostno pa je 0,01 do 1 mol glede na vsak mol spojine s splošno formulo (3). Še bolj prednostno območje je 0,1 do 0,5 molov.
Reakcijo med spojino s splošno formulo (3) in soljo pruske kisline v prisotnosti adicijskega reagenta izvedemo s pomešanjem skupaj spojine s splošno formulo (3), soli pruske kisline in adicijskega reagenta. To pomešanje prednostno izvedemo v topilu.
Zgoraj omenjeno topilo je lahko voda ali organsko topilo. To organsko topilo ni posebej omejeno, vendar med drugim vključuje alkohole, kot metanol, etanol, n-propil alkohol, izopropil alkohol, etilen glikol, metoksietanol itd.: ogljikovodike, kot benzen, toluen, cikloheksan itd.; etre, kot dietil eter, tetrahidrofuran, dioksan, metil t-butil eter, dimetoksietan itd.; estre, kot etil acetat, butil acetat itd.; halogenirane ogljikovodike, kot merilen klorid, kloroform itd.; ketone, kot aceton, metil etil keton itd.; organska topila, ki vsebujejo dušik, kot dimetilformamid, acetamid, formamid, acetonitril itd.; in organska topila, ki vsebujejo žveplo, kot dimetil sulfoksid. Vodo in organska topila lahko uporabimo vsako zase ali v kombinaciji. Vendar je prednostno, da uporabimo bodisi mešano topilo, ki obstoji iz enega ali več v vodi mešljivih organskih topil in vode, bodisi samo vodo. Še bolj prednostno je mešano topilo, ki obstoji iz enega ali več v vodi mešljivih organskih topil in vode.
Količino topila, ki jo je treba uporabiti, smotrno izberemo ob upoštevanju vrste in količine spojine s splošno formulo (3), vrste in količine soli pruske kisline, vrste in količine adicijskega reagenta in vrste topila, ki jih je treba uporabiti, vendar mora biti zadostna, da zagotovimo, da bo koncentracija spojine s splošno formulo (3) prednostno 1 do 100 m/v %, bolj prednostno 10 do 50 m/v %.
Temperaturo za to reakcijo lahko smotrno izberemo glede na želen obdelovalni čas in druge faktorje v območju od strdišča do vrelišča reakcijskega sistema, vendar je na splošno 0 do 100 °C in prednostno temperatura okoli sobne temperature do 90 °C.
Potek te reakcije lahko kontroliramo s plinsko kromatografijo ali tekočinsko kromatografijo z visoko zmogljivostjo in v primeru, da reakcijo izvajamo v prednostnem temperaturnem območju od okoli sobne temperature do 90 °C, je prednostno, da zagotovimo čas staranja 5 minut do 4 in več ur za temeljito pretvorbo v adicijski produkt po koncu glavne reakcije.
Za minimiziranje stranskih reakcij, kot je oksidacija, v največji možni meri izvedemo gornjo reakcijo prednostno v atmosferi inertnega plina, kot atmosferi dušika.
Po koncu reakcije podvržemo reakcijsko zmes kateremukoli od ali kombinacij rutinskih postopkov, kot so solventna ekstrakcija, spiranje, koncentriranje, kristalizacija in destilacija, pri čemer lahko spojino s splošno formulo (1) odstranimo v obliki adicijskega produkta z adicijskim reagentom, kar omogoča izolacijo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) z visoko kvaliteto. Pri izvedbi tega postopka je priporočljivo, da se izognemo pogojem, ki bi utegnili povzročiti razkroj adicijskega produkta.
Kjer je spojina s splošno formulo (3) optično aktivna spojina, lahko dobimo produkt derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki ima sterično konfiguracijo ustrezno tisti spojine s splošno formulo (3).
Predloženi izum se v drugem vidiku nanaša na postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki obsega reakcijo spojine s splošno formulo (3) s soljo pruske kisline po pretočni metodi.
Tako pri pripravi derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) z reakcijo spojine s splošno formulo (3) s soljo pruske kisline lahko dobimo derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) z visokim dobitkom z izvajanjem gornje reakcije po pretočni metodi.
Reakcija med spojino s splošno formulo (3) in soljo pruske kisline obsega razvijanje velike količine toplote, tako da lahko običajno komajda kontroliramo temperaturo reakcijskega sistema, vendar postane ta temperaturna kontrola izvedljiva, kadar reakcijo izvajamo po pretočni metodi.
To reakcijo po pretočni metodi prednostno izvajamo ob uporabi cevnega reaktorja, reaktorja s tenkim filmom ali s serijo reaktorskih tankov s stalnim mešanjem. Ti reaktorji so prednostni zaradi relativno visoke sposobnosti toplotne izmenjave v primerjavi z reaktorskim tankom, opremljenim z mešalom, ki se običajno uporablja za šaržne ali polšaržne reakcije.
Reakcijo po pretočni metodi izvedemo z doziranjem spojine s splošno formulo (3) in soli pruske kisline v reaktor kot vzporeden tok, da jih pomešamo v reaktorju, ali mešamo spojino s splošno formulo (3) s soljo pruske kisline bodisi predhodno ali brez priprave, da šaržiramo zmes v reaktor. Pri tej operaciji mešanje in reakcijo prednostno izvedemo v topilu.
Kar se tiče gornje reakcije po pretočni metodi, lahko pretočno hitrost reakcijske zmesi smotrno izberemo izmed drugih pogojev glede na vrste in količino spojine s splošno formulo (3), vrste in količino soli pruske kisline, tip in količino uporabljenega topila in reakcijsko temperaturo. Običajno lahko pretočno hitrost nastavimo tako, da bo Čas zadrževanja, v katerem prehaja reakcijska zmes enkrat skozi reaktor, enak ali daljši kot čas, potreben za dokončanje reakcije. Lahko uredimo tudi tako, da prehaja reakcijska zmes skozi reaktor večkrat in da je celota časov zadrževanja vsaj enaka času, potrebnem za dokončanje reakcije.
Kar se tiče gornje reakcije po pretočni metodi, so lahko tip in količina topila, reakcijska temperatura in vrsta in količina soli pruske kisline ter postopek za odloČenje adicijskega produkta po reakciji podobni pogojem reakcije med spojino s splošno formulo (3) in soljo pruske kisline v prisotnosti adicijskega reagenta, ki smo ga že podrobno opisali. Podobno lahko, kjer je spojina s splošno formulo (3) optično aktivna spojina, dobimo derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki ima sterično konfiguracijo, ki ustreza tisti spojine s splošno formulo (3).
Za izvedbo gornje reakcije po pretočni metodi v prisotnosti adicijskega reagenta lahko dobimo derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki vsebuje minimum spojine s splošno formulo (1) kot nečistote, z visokim dobitkom.
Količino adicijskega reagenta lahko smotrno izberemo glede na količino spojine s splošno formulo (1) in vrsto adicijskega reagenta, prednostno pa je 0,01 do 1 molski ekvivalent, bolj prednostno 0,1 do 0,5 molskega ekvivalenta glede na količino spojine s splošno formulo (3).
Reakcijo po pretočni metodi v prisotnosti adicijskega reagenta izvedemo z doziranjem spojine s splošno formulo (3), soh pruske kisline in adicijskega reagenta v reaktor kot vzporedni tok in z mešanjem skupaj v reaktorju ali z mešanjem spojine s splošno formulo (3), soh pruske kisline in adicijskega reagenta bodisi predhodno ah brez priprave in s šaržiranjem zmesi v reaktor. Pri tej operaciji izvedemo mešanje in reakcijo prednostno v topilu.
Izmed zgoraj opisanih dveh postopkov, namreč Φ postopka, ki obsega obdelavo zmesi, ki vsebuje spojino s splošno formulo (1) kot nečistoto in derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) kot glavno komponento, z adicijskim reagentom, ki je sposoben, da se adiira na etilensko vez spojine s splošno formulo (1), da se pri tem spojina (1) pretvori v adicijski produkt, ki se da odločiti od derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) (vključno postopka, ki obsega reakcijo spojine s splošno formulo (3) s soljo pruske kisline v prisotnosti adicijskega reagenta), in ® postopka, ki obsega reakcijo spojine s splošno formulo (3) s soljo pruske kisline po pretočni metodi, lahko prvi postopek Φ s pridom uporabimo, da zagotovimo derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) z visoko stopnjo kvalitete z minimumom onečiščenja s spojino s splošno formulo (1) kot nečistoto. Po drugi strani z izvedbo slednjega postopka ® lahko dobimo derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) v visokem dobitku. Nadalje lahko zagotovimo z izvedbo gornjega postopka © in postopka ® v kombinaciji derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) z visoko stopnjo kvalitete z minimumom onečiščenja s spojino s splošno formulo (1) kot nečistoto v visokem dobitku.
Najboljši način za izvedbo izuma
Naslednji primeri so mišljeni za podrobnejšo ilustracijo predloženega izuma in se jih nikakor ne sme smatrati kot definiranje obsega izuma.
V naslednjih primerih uporabimo etil ester (R)-4-ciano-3-hidroksimaslene kisline (splošna formula (2), kjer je R = etil) kot derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2), ki gaje treba obdelati z adicijskim reagentom, sposobnim, da se adiira na etilensko vez, in uporabimo etil ester (S)-4-kloro-3-hidroksimaslene kisline (splošna formula (3), kjer je X = atom klora in R = etil) kot spojino s splošno formulo (3), ki jo je treba presnoviti s soljo pruske kisline.
Dobitke in vsebnosti etil 4-hidroksikrotonata (splošna formula (1), kjer je R = etil), etil
4-ciano-3-hidroksibutirata in etil 4-kloro-3-hidroksibutirata, kot je omenjeno v primerih, smo določili z naslednjim analitskim sistemom.
Tekočinska kromatografija z visoko zmogljivostjo (HPLC):
Aparat: HPLC sistem, opremljen z UV detektorjem
Pakiranje kolone: oktilsililiran silikagel (Φ 5 pm)
Velikost kolone: 4,6 mm x 250 mm
Mobilna faza: 18 delov acetonitrila za HPLC + 82 delov destilirane vode za HPLC
Temperatura kolone: 25 ± 1 °C
Pretočna hitrost: l,0ml/min
Detektor: UV 205 nm
Retencijski čas:
etil 4-hidroksikrotonat približno 9 do 10 minut etil 4-ciano-3-hidroksibutirat približno 8 minut etil 4-kloro-3-hidroksibutirat približno 15 minut.
Primer 1
Etil 4-ciano-3-hidroksibutirat (10,6 g), ki vsebuje 5,2 m/m % [glede na etil 4-ciano-3hidroksibutirat (enako velja v nadaljevanju)] etil 4-hidroksikrotonata, pomešamo s
25,2 g etil acetata. Vzamemo delež 10,1 g te zmesi in dodamo 10,2 g vode in 1,0 g natrijevega sulfita, nato pa mešamo 4 ure pri sobni temperaturi. Nato dodamo 3,2 g natrijevega klorida, da v bistvu nasitimo vodni sloj z NaCl.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirat v etil acetatnem sloju je 93% in vsebnost etil 4hidroksikrotonata sloja je 0,01 m/m % (glede na maso etil 4-ciano-3-hidroksibutirata (enako velja v nadaljevanju); stopnja odstranitve: 99,9%).
Etil 4-hidroksikrotonat ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,29 (3H, t), 2,75 (IH, br), 4,20 (2H, q), 4,33 (2H, br), 6,09 (IH, m), 7,03 (IH, m) 13C-NMR(CDC13, 100 MHz) δ: 14,22, 60,53, 61,81, 120,13, 147,04, 166,62.
Primer 2
Ponovimo postopek primera 1, razen da uporabimo 1,1 g kalijevega sulfita namesto 1,0 g natrijevega sulfita.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata v etil acetatnem sloju je 94% in vsebnost etil 4hidroksikrotonata je 0,01 m/m % (stopnja odstranitve: 99,9%).
Primerjalni primer 1
Ponovimo postopek primera 1, razen da opustimo dodatek 1,0 g natrijevega sulfita.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata v etil acetatnem sloju je 94% in vsebnost etil 4hidroksikrotonata je 5,5 m/m% (stopnja odstranitve: 0,6%).
Primer 3
Deset (10,0 g) etil 4-kloro-3-hidroksibutirata (čistota 92%), 3,0 g natrijevega cianida,
1,4 g natrijevega sulfita, 17,6 g vode in 15,0 g formamida pomešamo in mešamo 2 uri pri 60 °C ter reakcijsko zmes pustimo ohladiti na sobno temperaturo.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je 67% in vsebnost etil 4-hidroksikrotonata je 0,08 m/m% (glede na maso etil 4-ciano-3-hidroksibutirata (enako velja v nadaljevanju)).
Primer 4
Ponovimo postopek primera 3, razen da uporabimo 1,8 g kalijevega sulfita namesto
1,4 g natrijevega sulfita.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je 66% in vsebnost etil 4-hidroksikrotonata je 0,03 m/m%.
Primeijalni primer 2
Ponovimo postopek primera 3, razen da opustimo dodatek 1,4 g natrijevega sulfita.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je 69% in vsebnost etil 4-hidroksikrotonata je
3,3 m/m%.
Primer 5
Iz reakcijske zmesi, ki vsebuje 3,3 m/m % etil 4-hidroksikrotonata kot nečistote, kot je dobljen pri postopku primerjalnega primera 2, vzamemo delež 15,0 g, dodamo 0,6 g natrijevega sulfita in zmes mešamo 4 ure pri sobni temperaturi.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je 93% in vsebnost etil 4-hidroksikrotonata je 0,46 m/m % (stopnja odstranitve: 85%),
Primer 6
Ponovimo postopek primera 5, razen da uporabimo 0,6 g kalijevega sulfita namesto 0,6 g natrijevega sulfita.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je 98% in vsebnost etil 4-hidroksikrotonata je 0,06 m/m% (stopnja odstranitve: 98%).
Primer 7
Ob hlajenju z ledom pomešamo 36,0 g etil 4-kloro-3-hidroksibutirata (čistota 92%), 13,0 g natrijevega cianida, 32,0 g vode in 74,5 g formamida. Ta zmes takoj prehaja skozi 5 mm (notranji premer) x 1 m cevni reaktor, kontroliran pri temperaturi 80 °C pri pretočni hitrosti okoli 5 ml/min. Reakcijsko zmes, ki izhaja iz reaktorja, takoj hladimo z ledom. Ob kontroli vsebnosti etil 4-ciano-3-hidroksibutirata reakcijske zmesi s tekočinsko kromatografijo z visoko zmogljivostjo zmes večkrat prehaja skozi cevni reaktor. Dobitek je postal maksimalen po 8 prehodih.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je 85,0 %. Vsebnost etil 4-hidroksikrotonata je
1,3 m/m %.
Primerjalni primer 3
Šestintrideset (36,0) g etil 4-kloro-3-hidroksibutirata (čistota 92%) pomešamo s 74,5 g formamida in zmes naravnamo na 80 °C. Med mešanjem te zmesi po kapljicah 50 minut dodajamo vodno raztopino natrijevega cianida (13,0 g v 32,0 g H2O). Po dokončanju dodajanja po kapljicah zmes pustimo nadalje reagirati okoli 1 uro pri 80 °C.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je 77,5%.
Primerjalni primer 4
Skupaj pomešamo 13,0 g natrijevega cianida, 74,5 g formamida in 32,0 g vode in naravnamo na 80 °C. Med mešanjem te zmesi po kapljicah okoli 50 minut dodajamo 36,0 g etil 4-kloro-3-hidroksibutirata (čistota 92%). Po dokončanju dodajanja po kapljicah zmes pustimo nadalje reagirati okoli 1 uro pri 80 °C.
Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je 55,4%.
Primer 8
Ob hlajenju z ledom pomešamo skupaj 36,0 g etil 4-kloro-3-hidroksibutirata (čistota 92%), 11,0 g natrijevega cianida, 25,0 g natrijevega sulfita, 21,5 g vode in 85,0 g formamida. Ta zmes takoj prehaja skozi 5 mm (notranji premer) x 1 m cevni reaktor, kontroliran pri 80 °C pri pretočni hitrosti okoli 5 ml/min. Izhajajočo reakcijsko zmes takoj hladimo z ledom. Ob kontroliranju etil 4-ciano-3-hidroksibutirata v reakcijski zmesi s tekočinsko kromatografijo z visoko zmogljivostjo reakcijska zmes večkrat prehaja skozi cevni reaktor. Dobitek etil 4-ciano-3-hidroksibutirata je kazal maksimalno vrednost 85,4% po osmem prehodu.
Vsebnost etil 4-hidroksikrotonata v tem trenutku je bila 0,07 m/m %.
Industrijska uporabnost
S postopkom za pripravo derivata estra maslene kisline v smislu predloženega izuma, kot je zgoraj opisan, je od sedaj mogoče zagotavljati ester maslene kisline s splošno formulo (2) z visoko stopnjo kvalitete z minimalnim onečiščenjem s spojino s splošno formulo (1) kot nečistoto na ugoden, gospodaren in produktiven način.
27087-vii-99-mn
Za
KANEKA CORPORATION:
PATENTNA PISARNA, <.ολ.
'„,JU3LJANA, ČOPOVA 14

Claims (33)

  1. Patentni zahtevki
    1. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline z naslednjo splošno formulo (2)
    OH
    NC^J^/COOR <2 ’ (kjer R predstavlja ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, označen s tem, da zmes, ki vsebuje spojino z naslednjo splošno formulo (1) HOCH2-CH=CH-COOR (1) (kjer ima R enak pomen, kot je zgoraj definirano) kot nečistoto in derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) kot glavno komponento, obdelamo z adicijskim reagentom, ki je sposoben, da se adiira na etilensko vez, da pretvorimo spojino s splošno formulo (1) v adicijski produkt, ki se da odločiti od derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2).
  2. 2. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 1, označen s tem, daje R etil ali t-butil.
  3. 3. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 2, označen s tem, da je R etil.
  4. 4. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, daje adicijski produkt vodotopna spojina.
  5. 5. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, daje adicijski reagent sol žveplaste kisline.
  6. 6. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 5, označen s tem, daje adicijski reagent natrijev sulfit ali kalijev sulfit.
  7. 7. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5 ali 6, označen s tem, da je derivat estra maslene kisline s splošno formulo (2) optično aktivna spojina.
  8. 8. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2)
    OH
    NC^/Č/COOR (2 >
    (kjer R predstavlja ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika), označen s tem, da spojino s splošno formulo (3)
    OH x\zAzC00R (3 ’ (kjer ima R enak pomen, kot je zgoraj definirano; X predstavlja skupino, izbrano iz skupine, v kateri so atom klora, atom broma, atom joda, metansulfoniloksi skupina in substituirana ali nesubstituirana fenilsulfoniloksi skupina) presnovimo s soljo pruske kisline v prisotnosti adicijskega reagenta, ki se je sposoben adiirati na etilensko vez, da pretvorimo spojino s splošno formulo (1)
    HOCH2-CH=CH-COOR (1) (kjer ima R enak pomen, kot je zgoraj definirano) v adicijski produkt, ki se da odločiti od derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2).
  9. 9. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 8, označen s tem, da R etil ali t-butil.
  10. 10. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 9, označen s tem, daje R etil.
  11. 11. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 8, 9 ali 10, označen s tem, daje adicijski produkt vodotopna spojina.
  12. 12. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 8, 9 ali 10, označen s tem, daje adicijski reagent sol žveplaste kisline.
  13. 13. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 12, označen s tem, daje adicijski reagent natrijev sulfit ali kalijev sulfit.
  14. 14. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 8, 9, 10, 11, 12 ali 13, označen s tem, daje X atom klora ali atom broma.
  15. 15. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 14, označen s tem, daje X atom klora.
  16. 16. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ali 15, označen s tem, daje sol pruske kisline natrijev cianid ali kalijev cianid.
  17. 17. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 16, označen s tem, daje sol pruske kisline natrijev cianid.
  18. 18. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ali 17, označen s tem, daje vsaka izmed spojine s splošno formulo (3) in derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) optično aktivna spojina.
  19. 19. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2)
    0H
    NC\zkzCOOR (2 ’ (kjer R predstavlja ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika), označen s tem, da spojino s splošno formulo (3)
    OH Xx/k/C00R ( 3 ' (kjer ima R enak pomen, kot je zgoraj definirano; X predstavlja skupino, izbrano iz skupine, v kateri so atom klora, atom broma, atom joda, metansulfoniloksi skupina in substituirana ali nesubstituirana fenilsulfoniloksi skupina) presnovimo s soljo pruske kisline, pri katerem izvedemo reakcijo s pretočno metodo.
  20. 20. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 19, označen s tem, da reakcijo s pretočno metodo izvedemo ob uporabi reaktorja, izbranega iz skupine, v kateri so cevni reaktor, reaktor s tenkim filmom in serija reaktorskih tankov s kontinuimim mešanjem.
  21. 21. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 20, označen s tem, da kot reaktor uporabimo cevni reaktor.
  22. 22. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 20, označen s tem, da kot reaktor uporabimo reaktor s tenkim filmom.
  23. 23. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 19, 20, 21 ali 22, označen s tem, daje R etil ali t-butil.
  24. 24. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 23, označen s tem, daje R etil.
  25. 25. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 19, 20, 21, 22, 23 ali 24, označen s tem, daje X atom klora ali broma.
  26. 26. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 25, označen s tem, da je X atom klora.
  27. 27. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ali 26, označen s tem, daje sol pruske kisline natrijev cianid ali kalijev cianid.
  28. 28. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 27, označen s tem, daje sol pruske kisline natrijev cianid.
  29. 29. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 ali 28, označen s tem, daje vsaka izmed spojine s splošno formulo (3) in derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2) optično aktivna spojina.
  30. 30. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ali 29, označen s tem, da reakcijo izvedemo v prisotnosti adicijskega reagenta, ki je sposoben, da se adiira na etilensko vez, da pretvorimo spojino s splošno formulo (1)
    HOCH2-CH=CH-COOR (1) (kjer ima R enak pomen, kot je zgoraj definirano) v adicijski produkt, ki se da odločiti od derivata estra maslene kisline s splošno formulo (2),
    OH
    NC^/k^COOE (2 >
    (kjer ima R enak pomen, kot je definirano zgoraj).
  31. 31. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 30, označen s tem, daje adicijski produkt vodotopna spojina.
  32. 32. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 30, označen s tem, daje adicijski reagent sol žveplaste kisline.
  33. 33. Postopek za pripravo derivata estra maslene kisline po zahtevku 32, označen s tem, daje adicijski reagent natrijev sulfit ali kalijev sulfit.
SI9820022A 1997-12-12 1998-08-20 Postopek za pripravo derivatov estra maslene kisline SI20016A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9362821A JPH11171850A (ja) 1997-12-12 1997-12-12 酪酸エステル誘導体の製造方法
PCT/JP1998/003686 WO1999031050A1 (fr) 1997-12-12 1998-08-20 Procede de production de derives d'ester butyrique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20016A true SI20016A (sl) 2000-02-29

Family

ID=18477816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820022A SI20016A (sl) 1997-12-12 1998-08-20 Postopek za pripravo derivatov estra maslene kisline

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6140527A (sl)
EP (1) EP0970947B1 (sl)
JP (1) JPH11171850A (sl)
CA (1) CA2278713A1 (sl)
DE (1) DE69828777T2 (sl)
HU (1) HUP0001496A3 (sl)
NO (1) NO993845D0 (sl)
SI (1) SI20016A (sl)
WO (1) WO1999031050A1 (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60233899D1 (de) * 2002-02-25 2009-11-12 Biocon Ltd Neue boronatester
US7125693B2 (en) * 2002-08-09 2006-10-24 Codexis, Inc. Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives
KR20040090062A (ko) * 2003-04-16 2004-10-22 주식회사 엘지생명과학 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법
DE10331211A1 (de) * 2003-07-10 2005-01-27 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern
BRPI0413498A (pt) * 2003-08-11 2006-10-17 Codexis Inc método para produzir um éster de ácido carboxìlico substituìdo por hidróxi, ciano vicinal a partir de um éster de ácido carboxìlico substituìdo por hidróxi, halo vicinal, e, composição
CN109943482B (zh) * 2019-03-06 2022-03-29 江苏惠利生物科技有限公司 一种利用酶膜反应器耦合萃取制备r-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
JP3171931B2 (ja) * 1992-06-02 2001-06-04 高砂香料工業株式会社 （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法
US5908953A (en) * 1996-12-18 1999-06-01 Mitsubishi Chemical Corporation Method for producing (R)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid lower alkyl ester

Also Published As

Publication number Publication date
EP0970947B1 (en) 2005-01-26
HUP0001496A3 (en) 2002-02-28
JPH11171850A (ja) 1999-06-29
CA2278713A1 (en) 1999-06-24
NO993845L (no) 1999-08-10
EP0970947A1 (en) 2000-01-12
US6140527A (en) 2000-10-31
HUP0001496A2 (hu) 2000-08-28
DE69828777T2 (de) 2006-03-23
EP0970947A4 (en) 2002-09-25
NO993845D0 (no) 1999-08-10
WO1999031050A1 (fr) 1999-06-24
DE69828777D1 (de) 2005-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090318686A1 (en) Method for producing potassium salt of 3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-one-2,2-dioxide compound
SI20016A (sl) Postopek za pripravo derivatov estra maslene kisline
KR101083147B1 (ko) 요오헥솔의 제조 방법
KR20230028791A (ko) 이오파미돌의 제조 방법
KR101030639B1 (ko) 트리스（퍼플루오로알칸설포닐）메티드산염의 제조방법
JP3291991B2 (ja) Ｏ，ｓ−ジメチル ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法
EP0593497B1 (en) Process for the preparation of 2-alkyl-4-acyl-6-(tert)-butylphenol compounds
EP0093511A1 (en) Method for producing and optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
UA56134C2 (uk) Спосіб одержання розчину ацетату рутенію (ііі) та сам розчин ацетату рутенію
US5631403A (en) Process for the preparation of hydroxycarboxanilides
JPH09104667A (ja) オルトニトロベンゾニトリルの製造方法
US4876387A (en) Process for preparing 2,4,5-trifluorobenzoic acid
EP1352898B1 (en) Process for producing beta-ketonitrile compound
JP3966623B2 (ja) Ｎ−アルキル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸化合物の製造方法
US4837362A (en) Preparation of pure hydroxylammonium salts of fatty acids of 1 to 4 carbon atoms
US5731465A (en) Process for the preparation of tertiary butyl hydrazine hydrohalogenide
US4242276A (en) Process for the manufacture of β-isobutyrylaminocrotonic acid amide
CZ319599A3 (cs) Způsob přípravy derivátů esterů kyseliny máselné
JPH08208587A (ja) Ｎ，ｏ−ジアルキルヒドロキサム酸及びｏ−アルキルヒドロキサム酸の精製方法
JPH06135897A (ja) アルキル−β−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートの製法
US5750775A (en) Sodium orthohydroxymandelate/phenol/water complex, preparation process and use for isolation of sodium orthohydroxymandelate
RU2109005C1 (ru) Способ получения 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольных соединений и их кристаллических очищенных форм
JP2006290753A (ja) ２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法
DE60126590T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4-bromthioanisol
JP2000026395A (ja) Ｎ−アルキル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060413