SE453080B - Forfarande for framstellning av en 1:1-blandning av 1r cis s- och 1s cis r-isomererna av vissa cyklopropankarboxylsyraester-derivat - Google Patents

Description

453 080 Föreningar med formein I innehâ11ande två asymmetricentra i cyklopropan- ringen av syraresten och ett tredje asymmetricentrum i a1koho1resten ger upphov ti11 åtta möj1iga isomerer. I a11mänhet föreligger en överïägsen pesticidisk aktivitet hos föreningarna med cis-konfiguration omkring cyk- ïopropanringen, såsom anges av Itaya gt_al i “Synthetic Pyrethroids", ACS Symposium Series 42, sid. 45 - 54, och den isomer som har den största pes- ticidiska aktiviteten är i a11mänhet den isomer som bekvämt betecknas 1RcisS-isomeren, där 1Rcis betecknar konfigurationen i syraresten och S betecknar konfigurationen i a1koho1resten, såsom anges av E11iott ggíjgi i Nature gfiå (1974) 710-711.

Försök att framstä11a separata 1RcisS-isomerer baserar sig antingen på syntesvägar, som i sig ger meilanprodukter innehå11ande cykiopropankarb- oxy1syraresten med exk1usiv 1Rcis-konfiguration, e11er på en syntesväg, som innefattar ett optiskt uppspjä1kningssteg i syfte att separera 1Rcis- -föreningar från 1Scis-föreningar. Förestring av en 1Rcis-me11anprodukt för framstä11ning av ett derivat med forme1n I ovan 1eder ti11 framstä11- ning av en b1andning av 1RcisR- och 1RcisS-sïutprodukter. Separation av dessa s1utprodukter är möjiig mede1st fysikaliska metoder, åtminstone teo- retiskt, eftersom 1RcisR- och 1RcisS-föreningarna icke är enantiomerer. Éhuru man re1ativt 1ätt kan uppnå en dy1ik separation av 1RcisR- och 1RcisS-föreningar när R1 och R2 båda är bromatomer, har det visat sig va- ra svårare och mera kostsamt i andra fa11, exempe1vis då R] och R2 båda är k1oratomer.

Vi har nu upptäckt ett överraskande enke1t och bi11igt förfarande för att öka 1R cis S-isomerha1ten i en b1andning av cis-isomererna med forme1 I.

En1igt föreliggande uppfinning ti11handahå11s ett förfarande för fram- stä11ning av en b1andning av cis-isomererna av en förening med forme1n _21 cH-c/R 043 r* f C113 co ___-o -cH --© on H (I) 453 080 vari R] och R2 oberoende av varandra är klor, brom eller metyl, vilken blandning i huvudsak består av lR cis S- och lS cis R-isomererna, vilket förfarande utmärks av att man upplöser en blandning av lS cis S- och lR cis R-isomererna av föreningen med formel I, separat eller i närvaro av lR cis S- och 15 cis R-isomererna, i en organisk aminbas, som inne- håller 5-7 kolatomer och som är en sekundär amin innehållande två grena- de alkylgrupper eller en tertiär amin och som innehåller mindre än 2 vikt% vatten, från den erhållna lösningen av cis-isomererna med formel I i den organiska aminbasen utkristalliserar en 1:1-blandning av 1R cis S- och 15 cis R-isomererna och avdriver den organiska aminbasen. l Det är föredraget att R och R2 båda är klor- eller bromatomer och att i synnerhet båda är kloratomer.

Den organiska aminbasen orsakar racemisering vid a-kolatomen i alkohol- resten av föreningen med formel I, varför blandningen av cis-isomerer med formel I i lösning i den organiska aminbasen tenderar att bli en race- misk lösning av samtliga fyra cis-isomerer, dvs. en lösning innehållande lika stora mängder av lR cis S-, lS cis S-, lR cis R- och lS cis R-iso- mererna, förutsatt att begynnelseblandningen var optiskt inaktiv. De or- ganiska aminbaser som är lämpliga för förfarandet enligt uppfinningen har emellertid den ytterligare egenskapen att utgöra lösningsmedel, i vilka lR cis S-/lS cis R-enantiomerparet av isomererna med formel. I är väsent- ligt mindre lösligt än IS cis S-/lR cis R-enantiomerparet.

När l:l-blandningen av lR cis S- och lS cis R-isomererna vid förfarandet enligt uppfinningen utkristalliserar från lösningen av cis-isomerer, ten- derar lösningen att bli relativt utarmad med avseende på lR cis S- och lS cis R-isomererna. Denna tendens motverkas av den organiska aminbasens förmåga att få blandningen av cis-isomerer att bli en racemisk blandning av samtliga fyra cis-isomerer. När således l:l-blandningen av lR cis S- och lS cis R-isomererna avlägsnas från lösningen genom kristallisation bildas ytterligare mängder av lR cis S- och lS cis R-isomererna genom ra- cemisering.

Om denna process skulle tillåtas fortsätta skulle man uppnå ett slutligt jämviktstillstånd mellan kristalliserad l:l-blandning av lR cis S- och 453 080 lS cis R-isomererna och en lösning mättad med lR cis S- och lS cis R- isomererna och innehållande ekvivalenta mängder av lS cis S- och lR cis R-isomererna. Ett dylikt slutligt jämviktstillstånd, eller uppnåendet därav, rubbas vid förfarandet enligt uppfinningen genom avlägsnande av den organiska aminbasen genom förängning. Förångningen gör att den kvar- varande lösningen blir mera koncentrerad och ovan diskuterade kombinerade kristallisation/racemisering fortsätter till dess all organisk aminbas har avdrivits.

Såsom torde vara uppenbart för fackmannen är den exakta isomersammansätt- ningen hos produkten vid förfarandet beroende av balansen mellan kris- tallisationshastigheten, racemiseringshastigheten och förångningshastig- heten. Samtliga dessa hastigheter varierar med temperaturen. Förångnings- hastigheten varierar även med trycket. i När utgångsmaterialet är helt eller delvis kristallint är det i syfte att ' ombesörja fullständig upplösning av lS cis S- och lR cis R-isomererna av föreningen med formel I föredraget att upplösa blandningen av isomererna med formel I i den organiska aminbasen vid förhöjd temperatur, exempelvis vid en temperatur av 50-80°C, lämpligen vid 60-70°C. Om så önskas kan den erhållna lösningen filtreras i syfte att ombesörja att eventuella fasta partiklar i lösningen avlägsnas före kristallisationen. När emellertid ut- gângsmaterialet föreligger i form av en olja, exempelvis vid användning av en nyframställd racemisk blandning av cis-isomererna, upplöses med för- del blandningen av isomererna med formel I i den organiska aminbasen vid omgivningens temperatur.

Kristallisation kan med fördel utföras vid omgivningens temperatur eller därunder och när förhöjda temperaturer har använts i syfte att bringa blandningen av cis-isomerer i lösning i den organiska aminbasen åstadkoms kristallisationen företrädesvis genom kylning av lösningen till omgiv- ningens temperatur eller därunder. De optimala temperaturerna för kris- tallisation och förångning ligger i allmänhet inom intervallet O-20°C.

Lämpligen initieras kristallisationen genom tillsats av några groddkris- taller av l:l-blandningen av lR cis S- och l5 cis R-isomererna av före- ningen med formel I. a 453 080 För fackmannen torde det vara uppenbart att den organiska aminbas som avdrivs lätt kan kondenseras och tillvaratas på känt sätt för återan- vändning.

Produkten frân förfarandet enligt uppfinningen innehåller alltid mera än 50 vikt% av lR cis S- och lS cis R-isomererna och produkten kan, under förutsättning att hastigheten för förångningen av den organiska aminbasen hålls tillräckligt låg och att ursprungsblandningen av cis- isomererna var optiskt inaktiv, bestå i huvudsak helt av en l:l-bland- ning av lR cis S- och lS cis R-isomererna av föreningen med formel I.

De föredragna organiska aminbaserna innehåller 6 kolatomer. Trietylamin och diisopropylamin har visat sig vara mycket effektiva organiska amin- baser. Av dessa föredras trietylamin speciellt.

Ehuru närvaron av små mängder vatten i den organiska aminbasen kan tole- reras, bör vattenmängden vara mindre än 2 vikt%, räknat på basen, och med fördel mindre än l%, i synnerhet mindre än O,5%, och upplösningen, kristallisationen och förångningen utförs företrädesvis under i huvudsak vattenfria betingelser.

Det torde vara uppenbart för fackmannen att det mest lättillgängliga ut- gångsmaterialet vid förfarandet enligt uppfinningen är en racemisk bland- ning av samtliga fyra cis-isomerer av föreningen med formel I, ehuru för- farandet är lika användbart på utgångsmaterial innehållande icke-racemiska blandningar av cis-isomererna. Produkten vid förfarandet enligt uppfin- ningen innehåller en hög andel av den pesticidiskt mest aktiva isomeren av föreningen med formel I. Uppfinningen innefattar därför även en bland- ning av cis-isomererna av en förening med formel I bestående i huvudsak av lR cis S- och lS cis R-isomererna, framställd medelst förfarandet enligt uppfinningen. Vidare innefattar uppfinningen även en pesticidisk komposi- tion innefattande nämnda blandning i kombination med en lämplig bärare härför samt ett sätt att bekämpa insekter och/eller kvalster på en plats, vilket sätt innebär att man på platsen applicerar en effektiv mängd av nämnda blandning eller komposition innehållande nämnda blandning. Samman- sättningen av lämpliga pesticidiska kompositioner beskrivs exempelvis i den brittiska patentskriften 1 4131191. 453 080 Uppfinningen áskâdliggörs närmare medelst följande utföringsexempel, av vilka exempel l och 2 avser en utföringsform av förfarandet enligt upp- finningen och exemplen 3 och 4 avser testmetoder användbara för att ut- värdera lämpligheten av organiska aminsystem för användning vid förfaran- det enligt uppfinningen. Exemplen l-3 utfördes under i huvudsak vattenfria betingelser, varvid trietylaminens vattenhalt var 0,1 vikt%.

Exempel l l0 g av en blandning av cis-isomererna av a-cyano-3-fenoxibensyl-3-(2,2- diklorvinyl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylat, vari viktförhâllandet lS cis S- och lR cis R-isomerer till lR cis S- och lS cis R-isomerer var 2:l, upplöstes i 20 ml trietylamin under uppvärmning till 60-70°C. Lös- ningen fick svalna till omgivningens temperatur under omröring och för- sattes därefter med nâgra groddkristaller av en l:l-blandning av lR cis S- och lS cis R-isomererna av u-cyano-3-fenoxibensyl-3-(2,2-diklorvinyl)- 2,2-dimetylcyklopropankarboxylat. Omröringen fortsattes 40 timmar vid om- givningens temperatur och trietylaminen avdrevs därefter vid 2006 under en tidsrymd av l timme, varvid man erhöll lO g av ett torrt fast material med smältpunkten 65-77°C, vilket vid gas-vätskekromatografi visade sig utgöras av en 98,9% ren blandning av cis-isomererna av a-cyano-3-fenoxi- bensyl-3-(2,2-diklorvinyl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylat och vilket vid högprestandavätskekromatografi visade sig innehålla 20 viktdelar av lS cis S- och lR cis R-isomererna och 80 viktdelar av lR cis S- och lS cis R-isomererna.

Exempel 2 l5 g av en blandning av cis-isomererna av a-cyano-3-fenoxibensyl-3-(2,2- diklorvinyl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylat, vari viktförhällandet lS cis S- och lR cis R-isomerer till lR cis S- och lS cis R-isomerer var l:l, upplöstes i 30 ml trietylamin under uppvärmning till 60-70°C. Lös- ningen fick svalna till omgivningens temperatur under omröring och för- sattes därefter med några kristaller av en l:l~blandning av lR cis S- och lS cis R-isomererna av u-cyano-3~fenoxibensyl-3-(2,2-diklorvinyl)-2,2- dimetylcyklopropankarboxylat. Efter omröring ytterligare 42 timmar vid omgivningens temperatur fick en långsam ström av kväve bubbla genom lös- ningen i syfte att avdriva trietylaminen. Den fasta återstoden, som var i xx 7 453 080 i huvudsak torr efter 24 timmar, överfördes till en rundbottnad kolv och tvättades med 20 ml 60/80 petroleumeter. Industning till torrhet vid 50°C gav 14,85 g av ett torrt fast material med smältpunkten 78-8l°C, vilket vid högprestandavätskekromatografi visade sig innehålla mer än 90 vikt% av en l:l-blandning av lR cis S- och lS cis R-isomererna av orcyano-3- fenoxibensyl-3-(2,2-diklorvinyl)-2,2-dimetylcyklopropankarboxylat.

Exempel 3 För jämförelseändamål användes flera olika organiska aminer som bas-lös- ningsmedelssystem vid följande testförfarande: 5,0 g av en blandning av cis-isomererna av ufcyano-3-fenoxibensyl-3-(2,2-diklorvinyl)-2,2-dimet- ylcyklopropankarboxylat, i vilket viktförhäHandetlS cis S- och lR cis R- -isomererna till lR cis S- och lS cis R-isomererna var 2:1, upplöstes i l0 ml av den organiska aminen under uppvärmning (icke över 60°C). Den er- hållna lösningen fick svalna vid omgivningens temperatur under omröring och försattes med några groddkristaller av en l:l-blandning av lR cis S- och lS cis R-isomererna av a-cyano-3-fenoxibensyl-3-(2,2-diklorvinyl)- -2Jëdimetylcyklopropankarboxylat. Omröringen fortsattes över natten och lösningen underkastades därefter ytterligare behandling, analys, etc., så- som befanns lämpligt. Resultaten återges i tabell I nedan.Analyserna av lösningarna och slutprodukterna utfördes med högprestandavätskekromato- grafi. När kristallisation icke inträdde vid omgivningens temperatur kyldes lösningarna till -l0°C i syfte att försöka åstadkomma kristalli- sation. 453 080 TABELL I Försök nr. Kommentarer Organisk amin ii iv vi vii viíi - triety1amin diisopropy1amin 'tti-n-propy1amin tri-n-buty1amin diety1amin n-hexy1amin n-buty1mety1amin N-cyk1onexy1mety1- amin Långsam krista11isation. Efter tva dagars omröring fi1trerades precipitatet och tor- kades för erhå11ande av 2,0 g 98% ren 1:1- -b1andning av IR cis S- och IS cis R-iso- mererna. Fi1tratet innehö11 en i huvudsak racemisk b1andning av cis-isomererna. Man kunde inte påvisa någon sönderde1ning av utgangsmater1a1et.

Långsam krista11isation. Efter två dagars omröring fiitrerades precipitatet och tor- kades för erhå11ande av 2,0 g 98% ren 1:1- -b1andning av 1R cis S- och 13 cis R-iso- mererna. Fi1tratet innehö11 en i huvudsak racemisk b1andning av cis-isomererna. Man kunde påvisa ca 5% sönderde1ning av utgångs- materia1et.

Snabb krista11isation. Efter omröring över he1gen fi1trerades precipitatet, tvättades med 60-80 petro1eumeter och torkades för erhå11ande av 3,3 g krista11int materia1 med i huvudsak samma sammansättning som utgangsmateria1et.

Långsam krista11isation. Efter omröring över en he1g fiitrerades precipitatet, tvättades med 60-80 petro1eumeter och torkades för er- hå11ande av 3,9 g krista11int materia1 med i huvudsak samma sammansättning som utgångs- materia1et.

Ingen k5ista11isation. Omrördes två timmar vid -10 C och fortfarande ingen krista11i- sition. Efter en dag kunde man påvisa ca. % sönderde1ning av utgångsmateria1et.

Ingen krista11isation. Snabb sönderde1ning _ av utgångsmateria1et hade inträtt.

Ingen krista11isation, ens efter fem dagar.

Man kunde efter en dag påvisa ca. 50% sön- derde1ning av utgångsmateria1et. Uver 90% sönderde1ning påvisades efter 9 dagar.

Ingen krista11isation ens efter tre dagar.

Ca. 50% sönderde1ningen av utgångsmateria- Iet påvisades efter 3 dagar. ..._._..... ........_.-.....u......,_ . f. 41? 453 080 Kommentarer Försök nr. Organisk amin ix pylamin x etyldiisopropylamin xi 'N,N-dimetylanilin xii 2,6-lutidin Exemgel 4 N-cyklonexylisopro- Ingen kristallisation efter tre dagar.

Mycket liten sönderdelning av utgångs- materialet. Lösningen innehöll i huvud- sak en racemisk blandning av cis-iso- mererna.

Snabb kristallisation. Efter omröring över en helg filtrerades precipitatet och tor- kades för erhållande av 3,0 g kristallint material med i huvudsak samma sammansätt- ning som utgângsmaterialet.

Ingen kristallisation.

Ingen kristallisation. Man kunde inte på- visa någon sönderdelning av utgångsmate- rialet. Utgangsmaterialets isomersamman- sättning var oförändrad.

Försök i syfte att utvärdera effekten av närvaron av vatten i bas-lösnings- medelssystemet utfördes i enlighet med exempel 5. I samtliga fall var bas- -lösningsmedlet trietylamin. Resultaten återges i tabell II nedan.

TABELL II Försök nr. % vatten i trietylamin Kommentarer (vikt%) i I 0,l0 se tabell I ii ' 2 Långsam kristallisation. Efter 2 dagars omröring filtrerades precipitatet och torkades för erhållande av 0,9 g av en 98% ren l:l-blandning av lR cis S- och lS cis R-isomererna. Fil- tratet innehöll i huvudsak en racemisk blandning av cis-iso- mererna. - iii 5 Ingen kristallisation ens ef- ter fem dagar.

Claims (6)

453 0.80 20 25 30 10 "Pàtentkrav

1. Förfarande för framstäïïning av en bïandning av cis-isomererna av en förening med formeln n H ca=c/ f (I) cax vari R1 och R2 oberoende av varandra är klor, brom eiïer hetyi, vilken biandning i huvudsak består av 1R cis S- och 15 cis R-isomererna, k ä n n e t e c k n a t därav, att manuppïöseren bïandning av IS cis S- och 1R cis R-isomererna av föreningen med formel I, separat eïïer i närvaro av 1R cis S- och 15 cis R-isomererna, i en organisk aminbas, som innehåiler 5-7 koiatomer och är en sekundär amin innehåïïande två grena- de alkyïgrupper eïïer en tertiär amin och som innehåiïer mindre än 2 vikt% vatten, från den erhåiïna lösningen av cis-isomererna med formeï I i den organiska aminbasen utkristaïïiseraren 1:1-blandning av 1R cis S- och IS cis R-isomererna och avdriver den organiska aminbasen.

2. Förfarande enïigt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att R1 och Rz bada är mer.

3. Förfarande enligt krav 1 e11er 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att den organiska aminbasen innehåiïer 6 koïatomer.

4. Förfarande enïigt något av kraven I-3, k ä n n e t e c k n a t därav, att den organiska aminbasen är trietyïamin eïïer diisopropyiamin.

5. Förfarande enïigt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k n a t därav, 453 080 11 att uppïösning, kristaïlisation och avdrivning utförs under i huvudsak vattenfría betingeïser.

6. Förfarande enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k n a t därav, att krístaïlísation och avdrivning utförs vid omgivningens tem- peratur eTler därunder.