SE447262B - Analogiforfarande for framstellning av en undekapeptid med immunopotentierande egenskaper - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av en undekapeptid med immunopotentierande egenskaperInfo
- Publication number
- SE447262B SE447262B SE7804612A SE7804612A SE447262B SE 447262 B SE447262 B SE 447262B SE 7804612 A SE7804612 A SE 7804612A SE 7804612 A SE7804612 A SE 7804612A SE 447262 B SE447262 B SE 447262B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- glu
- obzl
- boc
- lys
- val
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YWLICOCXPNQJPC-KRWDZBQOSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWLICOCXPNQJPC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- POBDBYGSGKMZPH-NSHDSACASA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O POBDBYGSGKMZPH-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- IBABAURSJXMCQJ-QWRGUYRKSA-N (2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C IBABAURSJXMCQJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- COMUWNFVTWKSDT-ZETCQYMHSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O COMUWNFVTWKSDT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSOUWSZFHWATE-VIFPVBQESA-N benzyl (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 COSOUWSZFHWATE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- -1 t-butyloxycarbonyl Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57581—Thymosin; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
. .__,...,..-.:___._...,, 447 262 Bzl är bensyl och Z är bensyloxíkarbonyl, och, om så önskas, omvandling av den erhållna föreningen till ett farmaceutískt godtagbart salt.
Avlägsnande av de skyddande grupperna från den skyddade pepti- den med formel II genomföres lätt medelst förfaranden som är i och för sig kända, exempelvis genom behandling med vatten-fri syra, såsom fluorväte, företrädesvis i närvaro av anisol.
Den strategi som användes vid den kemiska syntesen av undeka- peptiden var följande: H-Glu(OBzl)-OH kopplades först till Boc-Ala-OSu, så att man fick det skyddade dipeptidfragmentet Boc-Ala-GlMOBzU-OH som därefter kondensera- des med HCl . H-Asn-OBzl via DCC/HOSu-íörfarandet enligt Wünsch och Drees, Chem, Ber. 22, ll0 (1966). Hydrokloridsaltet av asparaginbensylestern framställdes av Boc-Asn-OBzl, som i sin tur syntetiserades av kommersiellt tillgänglig Boc-Asn-OH och bensylbromid med användning av cesiumsaltet av aminosyran. Boc-skyddsgruppen avlägsnades genom 30 minuters behandling med lI-N HCl i torr THF.
Reaktion mellan H-Glu(OBzl)-OH och Boc-Glu(OBzl)-OSu gav Boc- Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-OH som en färglös klar olja. Den användes sedan vid syntes av den skyddade pentapeptiden Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)- Asn-Oßzl vid en DCC/HOSu-förmedlad fragmentkondensation med användning av HCl . H-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl som erhölls ur Boc-Ala-GIUKOBZD-Asn- OBzl vid behandling med llN HCl/THF. Den ovannämnda skyddade pentapep- tiden erhölls med gott utbyte som ett kristallint rent material.
För framställning av den skyddade oktapeptiden Boc-Glu(OBzl)-Val- Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-Oßzl framställdes först den nöd- vändiga skyddade tripeptiden Boc-Glu(OBzl)-Val-Val-OH. Boc-Val-OSu fick reagera med fritt valin till Boc-Val-Val-OH, som vid deblockering med llN HCl' i THF följt av omsättning med Boc-Glu(OBzl)-OSu gav den önskade tripeptiden, som kristalliserades som cyklohexylaminsalt BOC-GMOBzU-Val-Val-OH . CHA.
Cyklohexylaminsaltet överfördes till fri syra och kopplades sedan med DCC i 447 262 närvara av Hosu nu Hcl . H-Glrfloßzn-Gnfloßzl»Ala-Gmoßzlxasn-oßzl, som erhölls ur Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl vid behand- ling med HCl i THF. Den skyddade oktapeptiden ßoc-GluiOlšzll-Val-Val- Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl erhölls i renad form som en amorf fast substans.
För syntes av den skyddade undekapeptiden Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)- Lys(Z)-Glu(OBzl)-Va1-Val-Glu(OBzl)-Glu(0Bzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-Ol5zl synte- tiserades det erforderliga tripeptidfragrnentet utgående från Boc-Lys(Z)-OSu och l-l-Lys(Z)-OH. Den sålunda erhållna dipeptiden Boc-Lys(Z)-Lys(Z)-OH behandlades med 4N HCl i THF, och det resulterande saltet HCl . H-Lys(Z)- Lys(Z)-OH fick sedan reagera med Boc-Glu(OBzl)-OSu till den önskade tripeptiden Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)~Lys(Z)-OH. Tripeptiden aktiverades sedan med DCC och HOSu enligt det av Weygand et al i Z. Naturforsch. _2_l_b, #26 (1966), angivna förfarandet, och lösningen av den in situ framställda aktiva tripeptidestern Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-OSu förenades med trifluorace- tatsaltet av H-Glu(OBzl)-Val-Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzU-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl erhållet ur motsvarande blockerade oktapeptid genom 30 minuters behandling med TFA. Vid tillsats av en liten mängd av en bas fick man således den önskade skyddade undekapeptiden Boc-Glu(OBzD-Lys(Z)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Val- Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl. Avlägsnande av skyddsgrup- perna från den skyddade undekapeptiden Boc~Glu(OBzl)-Lys(Z)-I.ys(Z)- Glu(OBzl)-Val-Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzD-Asn-Oßzl med vattenfri fluorvätesyra gav den fria undekapeptiden Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu- Ala-Glu-Asn, som var enhetlig vid papperselektrofores efter jonbyteskolonn- kromatografi.
Den nya undekapeptiden enligt föreliggande uppfinning, och dess farmaceutiskt godtagbara salter kan administreras till varmblodiga däggdjur genom parenteral applikation antingen intravenöst, subkutant eller intramuskulärt. Dessa föreningar är kraftiga immunopotentierande medel med en daglig dos i området oa l till 100 mg/kg kroppsvikt per dag vid intravenös= administrering. uppenbarligen kommer den nödvändiga dosen att variera med det speciella tillstànd som skall behandlas, till- 447 262 stàndets svårighetsgrad och behandlingens längd. En lämplig doseringsform för farmaceutisk användning är l mg lyofiliserad peptid som rekonstitueras före användning genom tillsats av sterílt vatten eller saltlösning.
De farmaceutiskt godtagbara salterna av den ovannämnda pepti- den innefattar natrium- och kaliumsalterna eller salter med en stark organisk bas såsom guanidin. Dessutom kan motjonerna till dessa katjoner såsom kloríd, bromíd, sulfat, fosfat, maleat, acetat, citrat, bensoat, succinat, malat, askorbat och liknande, innefattas i beredningen.
Det följande exemplet beskriver i detalj syntesen av undeka~ peptiden. Medan specifika skyddsgrupper har använts i detta exempel ligger det inom kompetensen pà omrâdet att använda evivalenta skyddsgrupper vid sådan syntes.
De här använda förkortningarna har följande innebörd: Boc = t-butyloxikarbonyl; Bzl = bensyl; DCC = dicyklohexyl- karbodiimid; DME' = dimetylformamíd; THF = tetrahydrofuran; HOSu = N-hydroxisuccinimid; Triton B = 40 procentig metanol- lösning av trimetylbensylammoniumhydroxid; NMM = N-metylfov- folin; CHA = cyklohexylamin; DCHA = dicyklohexylamin; Z = bensyloxikarbonyl; DMSO = dimetylsulfoxid; TFA = trifluor- ättiksyra; TLC = tunnskiktskromatografi; Et3N = trietylarnin; HOBT = l-hydroxibensotriazol.
Exempel Boc-Lysßll-OH (15 g, 39,5 mmol) rördes med HOSu (5,8 g, 50,5 mmol) och DCC (8,66 g, 42 mmol) i THF (250 ml) i Btimmar. En olöslig biprodukt avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet. Den återstående sirapen (2452 g) behandlades med isopropanol (150 ml) och petroleumeter (150 ml), varvid man 'fick en oljig produkt (21 g) som inte kunde kristallisera. Den råa - e aktiva estern Boc-Lys(Z)-OSu användes således för kondensatíon med H-Lys(Z)- OH (l0,6 g, 38 mmol) i DMF (250 ml) i 72 timmar i närvaro av 5,5 ml EtBN.
Mer Et3N tillsattes då och då för att hålla den omrörda reaktionsblandningen svagt basisk. En liten mängd olöst material avfiltrerades sedan och filtratet indunstades till torrhet (HO). Den kvarvarande oljiga återstoden behandlades 447 262 med l liter 596-ig HOAc. Den utfällda produkten extraherades till etylacetat och den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över NaZSOq och indunstades till en olja. Den kristalliserades ur etylacetat (300 ml) som innehöll DCHA (10 ml) som ett salt. Omkristallisation ur MeOl-l och eter gav 22,7 g <7z,s sa) ß0c-Lys(z)-Lys(z)-oii. Dei-IA; smp. iso-isf; [c/.Jšj = -2,21° (e = 1, iAeoH).
Boc-Lys(Z)-Lys(Z)-OH . DCHA (10 g, 12,14 mmol) fördelades mellan EtOAc (1 liter) och 0,1 N 112504 (1 liter). Det organiska skiktet tvättades sedan med vatten (3x), torkades över NaZSOa och indunstades till torrhet (7,9 g). Den sålunda erhållna fria syran, Boc-Lys(Z)-Lys(Z)-OH, behandlades med nyss beredd llN HCl i THF i 30 minuter. Lösningsmedlet och syraöverskot- tet avdunstades (300) och återstoden omindunstades två gånger med THF. Den kvarvarande återstoden stelnade vid behandling med eter. Saltet HCl. H- Lys(Z)-1.ys(Z)-OH uppsamlades genom filtrering och tvättades flera gånger med eter, varvid man fick 6,7 g vitt pulver. Det löstes i DMF (70 ml), kyldes på isbad och behandlades med EtBN (l,63 ml) följt av Boc-Glu(OBZl)-OSu (256 g, 12,76 mmol). Blandningen rördes vid 00 i en timme och sedan vid 250 i 20 timmar. Mer EtBN tillsattes under denna 'tid för att hålla reaktions- blandningen vid ungefär pH 7,5. Några milliliter ättiksyra tillsattes för att göra reaktionsblandningen sur (pH 3,5) och lösningsmedlet avdrevs genom indunstning. Den erhållna återstoden upptogs i EtOAc, tvättades med vatten (3x), torkades över NazSOq och indunstades till torrhet när produkten började stelna. Den revs i eter och omkristalliserades ur etylacetat.
Utbyte: 7,26 g (69,5%) Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-OH; smp. 153-1550; [16] šj = -2,71°(e = i, THF).
BOC-Asn-OH 01,0 g, 47,5 mmol) löstes 1 zoo m1 MeoH och zo mi vatten tillsattes. Lösningen titrerades till pH 7,0 med en 2096-ig vattenlösning av CszCOz (ca 55 ml). Blandningen indunstades till torrhet och återstoden omindunstades 2 gånger ur DMF (120 ml vardera, 1450). Den erhållna vita fasta substansen rördes sedan med 8,9 g bensylbromid (52 mmol) i 120 ml DMF i 6 timmar. Vid indunstning till torrhet och behandling med en stor volym vatten stelnadeprodukten omedelbart. Den uppsamlades genom filtrering, löstes-i - etylacetat, tvättades med vatten, torkades över NazSOu, indunstades m1 en fast massa och kristalliserades ur etylacetat med petroleumeter.
Utbyte 13,8 g 90,396) Boc-Asn-OBzl; smp. 120-1220; [xjšs = -17,29°(C= 1, DMF). 447 262 Boc-Asn-OBzl (1 3,7 g, 42,4 mmol) löstes i 80 ml THF och behandlades med 500 ml 4N HCl i THF. Blandningen fick stå i 45 minuter, varunder en del produkt började utfällas. Vid behandling med 1.000 ml eter bildades ett vitt fast material omedelbart. Produkten filtrerades, tvättades med eter och torkades över NaOH-pellets i vakuum. utbyte; 10,3 g (94%) Hcl . H-Asn-oßzi; smp. 122-12e°; [št-jšfi = 5,32% H-Glu(OBz1)-0H (7,0 g 29,5 mmol) finmaldes i en mortel med mortelstöt och omrördes sedan med 8,88 g (32,3 mmol) Boc-Ala-OSU i 48 timmar i 250 ml DMF i närvaro av 6 ml NMM. Litet mer NMM tillsattes för att hälla reaktionsblandningen något basisk under reaktionen. Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden fördelades mellan 300 ml etylacetat och 500 ml H20, som innehöll 2 ml lO96-ig H2SO4. Det organiska skiktet tvättades sedan 3 gånger med vatten, torkades över NazSOq och indunstades till torrhet.
Produkten upptogs i en liten volym eter och behandlades med en stor volym ~ petroleumeter. Man fick en vit amorf fast substans, som var enhetlig vid TLC. utbyte: 11,0 g (91, va) ßoc-Aia-cxu-oszn-on; smp. s4-ss°; [wjü = s,os° (C = 1, DMF).
Boc-Ala-GlMOBzU-OH (l0,l+ g, 25,4 mmol), HCl . l-l-Asn-OBzl (6,56 g, 25,11» mmol) och HOSu (5,9 g, 50,8 mmol) löstes i DMF (250 ml, OO). DCC (5,7 g, 27,6 mmol) tillsattes omedelbart följt av EtaN (3,5 ml). Blandningen rördes vid 0° i 2 timmar och sedan vid 25° i #0 timmar, varunder något mer Et3N tillsattes då och då för att hålla reaktionsblandningen svagt basisk. De olösliga biprodukter som bildades avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet.
Det återstående oljiga materialet stelnade vid behandling med vatten.
Råprodukten upptogs i CHC13, tvättades med vatten (Bx), torkades över NazSOa och indunstades till en mindre volym. En mindre mängd fast substans som bildades vid detta steg avfiltrerades (kraftigt förorenad med dicyklohexyl- karbamid) och filtratet behandlades med petroleumeter. Man fick en kristallin produkt.
Utbyte: 8,0 g 61,496) Boc-Ala-G1u(OBzl)-Asn-OBzl; smp. l02-l05°; [TYJZS = 12,s° (c = 1, DMF).
H-Glu(OBzl)-OH 04,74 g, 20 mmol) maldes med mortel och mortelstöt och rördes med Boc-Glu(OBzl)-OSu (0,7 g, 20 mmol) i DMF under 36 timmar_i _ närvaro av 3,6 ml NMM. Den erhållna lösningen indunstades till en sirap och behandlades med vatten. Den oljiga fällningen upptogs i etylacetat, tvättades i tur och ordning med 596-ig HOAc och vatten (Bx), torkades över NazSOq och indunstades till torrhet, vilket gav 14,03 g av en klar olja. Den fick stå nedsänkt under petroleumeter. Den återstående oljiga produkten Boc-Glu- (OBzl)-G1u(O1§§l)-OH vägde 10,2 g (90,096). TLC visade att produkten var at 447 262 enhetlig. [éejlšJ = -7,59° (C = 1, DMF), Boc-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl (28,2 g; 46 mmol) behandlades med l,l liter 4N HCl i THF i l timme. Avdunstning av lösningsmedlet och syraöver- skott gav en olja, som indunstades ytterligare tvâ gånger med färsk THF. Den återstående oljan övergick till en fast substans vid behandling med en stor volym eter. Den fasta substansen HCl . H-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl rördes med Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-OH (25,6 g, 146 mmol), HOSu (l0,6 g, 92 mmol) och ncc (1o,9 g, 53 mmei) 1 DMF (5110 m1) vid o° 1 1 timme een seden vid 25° 1 #8 timmar. Et 3N tillsattes för att hålla reaktionsblandningen svagt basisk över hela tidsperioden (ca 16 ml EtBN totalt). De olösliga biprodukter som bildades avfiltrerades, och filtratet indunstades till torrhet. Råprodukten löstes i CHCl3, tvättades med vatten (3x), torkades över NazSOg och indunstades till torrhet. Produkten stelnade vid behandling med petroleumeter. Omkristallisa- tion ur isopropanol gav 28,9 g (59,896) Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)- æxsn-oßzi; smp. 169-179; [mjšj -11,7s° (e e 1, DMF).
Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl (3,9 g, 3,148 mmol) behandlades med l5 ml liN HCl i THF i 30 minuter. Något kristallin produkt började bildas. Eter (210 ml) tillsattes och den utfällda fasta substansen uppsamlades och tvättades med eter. Råmaterialet kristalliserades ur MeOH och eter.
Utbyte: 2,53 g (75,1%) Hci . H-Giu(oßzU-Gufloßzl)-A1e-Gitfloßzll-Asn-oßzi; smp. 14s-151°; Mšfi -s,e5° (e = 1, DMF).
Boc-Val-OSu (l2,6 g, 40 mmol) och H-Val-OH 04,68 g, 140 mmol) kondenserades i DMF (250 ml) i 96 timmar i närvaro av 2 ml EtBN. Mer Et3N tillsattes vid behov för att hålla reaktionsblandningen svagt basisk. Det kvarvarande olösliga materialet avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet (UO). Återstoden fördelades mellan eter och utspädd HZSOQ (ca 196) och det organiska skiktet tvättades med vatten (3x), torkades över NazSOa och indunstades till en skumliknande glasmassa. Produkten kristalliserades ur eter och petroleumeter.
Utbyte: 12,2 g 06,496) ßee-vei-veu-on; smp. 155-15s°; [ajg = +1,1o° (c = 1, DMF).
Boc-Val~Val-OH (40,5 g, 128 mmol) behandlades med 1,8 liter liN HCl i THF i 60 minuter. Indunstning för eliminering av överskott av syra och' lösningsmedel följt av behandling med eter gav 34,5 g HCl . H-Val-Val-OH som ett vitt amorft pulver. Det behandlades med Boc-Glu(OBzl)-OSu (55,6 g, 128 mmol)i l liter DMF i 24 timmar i närvaro av 54 ml EtBN. Reaktionsbland- 447 262 ningen filtrerades för eliminering av en liten mängd olösligt material och filtratet indunstades till torrhet. Den kvarvarande oljeâterstoden upptogs i EtOAc (1,5 liter) och tvättades med 596 HOAc (ZX) följt av vatten (3x). Det organiska skiktet torkades (NazSOç) och indunstades till torrhet, varvid man fick en färglös klar olja som inte kristalliserade. Den löstes sålunda i 3,2 liter eter och behandlades med CHA (17 ml) tills blandningens pH-värde var 7,5. Det erhållna fasta saltet uppsamlades och omkristalliserades ur MeOH och eter.
Utbyte: 58,9 g (72,7%) Boc-Glu(OBzl)-Val-Val-OH . CHA; smp. l58-l60°; [ejšj = 33,a1° (c = 1, teori).
Boc~Glu(OBzl)-Val-Val-OH . CHA (l,69 g, 2,66 mmol) suspenderades i vatten (40 ml) och etylacetat (40 ml) i en separertratt varvid ll ml l M H2SO4 tillsattes. Efter kraftig skakning löstes den fasta substansen och det organiska skiktet tvättades flera gånger med vatten, torkades över NazSOu och indunsta- des till en olja (135 g). Den sålunda erhållna fria tripeptiden kondenserades sedan med 2,52 g Hcl . H-clu(oß21)-c1u(oszn-Aia-cunoßzn-Asn-oßzi (2,s1 mmol) i 15 ml DMF i närvaro av HOSu (0,612 g, 5,32 YWUOÜ: NMM (013 m°lf 2,66 mmol) och DCC (0,63 g, 3,06 mmol) under l timmefvid 0° och 60 timmar vid 250. Mer NMM tillsattes vid behov för att hålla reaktionsblandningen svagt basisk. En olöslig biprodukt som bildades avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet (#50). Den kvarvarande oljeâterstoden stelnade vid behandling med vatten. Den råa fasta substansen löstes i DMF (50 ml) och fälldes med MeOH (300 ml). utbyte: 2,25 g 68,796) B0e-ciu(oßz1)-va1-va1-G1u(oßz1)-ciu(0B2l)-A1a-c1u- (OBzU-Asn-Oßzl; smp. 277-280°; ßdšs = -l2,l¿3° (c = l, DMF)- soc-oiuioßziz-väi-vai-GíuiöB21J-ciuioßzU-Åia-äitíiosäli-Ašhioßzi (1,7 g, l,l6 mmol) behandlades med TFA (214 ml) i 30 minuter. Efter avdunst- ning av syraöverskottet (30°) revs återstoden med eter. Det erhållna pulvret tvättades omsorgsfullt med eter och petroleumeter och torkades över NaOl-l i vakuum, varvid man fick trifluoracetatsaltet av oktapeptiden (l,7l g). Den aktiva estern Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-OSu framställdes sedan in situ genom omrörning av Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-Ol-l (0,998 g, l,l6 mmol), HOSu (0,l6 g, 1,14 mmol) och DCC (0,27l+ g, 1,33 mmol) i 15 ml DMF vid 00 i 3 timmar. Till denna lösning som innehöll den aktiva tripeptidestern sattes v okrapepridsaifet c1=3cooH . H-cnnoszn-vai-vai-G1u(oBz1)-G1u(0Bz1)-A1a- Glu(OBzl)-Asn-OBzl (l,7l g) tillsammans med 0,2 ml Et3N. Några fler droppar EtßN och DMF (15 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 3 dagar vid 25°. 447 262 9 En gelatinös halvíast substans bildades. Den sur-gjordes med ättiksyra och behandlades med vatten. Den vita. fasta fällningen uppsamlades och tvättades (H20, MeOH, eter), varvid man fick 2,25 g råprodukt som smälte vid 3l0-313°.
Den löstes i DMF och fälldes med MeOH.
Utbyte: 1,75 g (68396) Boc-Glu(OBzl)~Lys(Z)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Val-Val-Glu- (OBzU-Glu(OBzl)-Ala-GIMOBZD-Asn-Oßzl; smp. Bill-HSO; [#625 = l3,68° (c = i, ist-iso» enhetlig vid TLc.
Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Val-Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzI)- Ala-Glu(OBzl)-Asn-Ol3zl (0,5 g, 0,226 mmol) löstes i 2 ml TFA och rördes med 15 nd iiF vid 0° i 15 nünuter. Efter avdunstning av överskott av syra (Oo) löstes återstoden i 596-ig vattenhaltig HOAc, tvättades med eter (Bx), indunstades till en mindre volym och lyofiliserades, så att man fick 0,34g råprodukt. Den kromatograferades på jonbytarkolonn såsom beskrivits ovan för oktapeptiden, vilket gav 0,13 g (42,l96) ren Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu- Aia-ciu-Asn; [wjšj = -ss,e5° (c = 1, H20).
Följande tabell visar resultaten av ett försök som utvisar den immunopotentierande aktiviteten för undekapeptiden nämligen vid återställande av hypersensítivitetslbTfl)-svaret av för- dröjd typ som partiellt undertrycktes genom injektion av S-fluoro-uracil (S-FU) i möss.
Möss Dos DTH-svar behandlade med ug % Järnförelseprov - l5,5il,0 100 5-F0 enbart - 6,3il,3 40,8 S-FU plus undekapeptid 0,01 l0,8j¿l,5 69,9 0,1 ll,6_-l¿l,3 75,3 1,0 l0,7_-l¿2,5 69,3
Claims (1)
1. 0 447 262 PATENTKRAV Analogiförfarande för framställning av en undekapeptid med formeln Q Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH och av farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att förfarandet omfattar avlägsnande av de skyddade grupperna från den skyddade peptiden med den allmänna formeln Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Val-Val-Glu(OBzl)- -G1u(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)~Asn-OBzl vari Boo är tert-butyloxíkarbonyl, Bzl är bensyl och Z är bensyloxikarbonyl, och, om sà önskas, omvandling av den erhållna föreningen till ett farmaceutiskt godtagbart salt. .wo
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78989877A | 1977-04-22 | 1977-04-22 | |
| US05/871,563 US4116951A (en) | 1977-04-22 | 1978-01-23 | [Asn2 ]-thymosin α1 and analogs thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7804612L SE7804612L (sv) | 1978-12-20 |
| SE447262B true SE447262B (sv) | 1986-11-03 |
Family
ID=27120967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7804612A SE447262B (sv) | 1977-04-22 | 1978-04-21 | Analogiforfarande for framstellning av en undekapeptid med immunopotentierande egenskaper |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53137914A (sv) |
| AT (1) | AT364470B (sv) |
| CA (1) | CA1113088A (sv) |
| CH (3) | CH641152A5 (sv) |
| DE (1) | DE2817082A1 (sv) |
| DK (1) | DK147918C (sv) |
| ES (1) | ES469016A1 (sv) |
| FI (1) | FI781241A7 (sv) |
| FR (2) | FR2401134A1 (sv) |
| GB (1) | GB1590668A (sv) |
| GR (1) | GR71886B (sv) |
| HU (1) | HU180783B (sv) |
| IT (1) | IT1113134B (sv) |
| LU (1) | LU79488A1 (sv) |
| NL (1) | NL7804364A (sv) |
| NO (2) | NO781404L (sv) |
| PT (1) | PT67937B (sv) |
| SE (1) | SE447262B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4116951A (en) * | 1977-04-22 | 1978-09-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | [Asn2 ]-thymosin α1 and analogs thereof |
| DE2919592A1 (de) * | 1979-05-15 | 1981-01-15 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von thymosin- alpha 1 und derivaten davon |
| EP0033384B1 (de) * | 1980-01-18 | 1984-02-15 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thymosin-alpha-1-Fragmente enthaltende Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, und Thymosin-alpha-1-Fragmente |
| US4339427A (en) * | 1980-04-14 | 1982-07-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Radioimmunoassay of thymosinα |
| EP0056594B1 (de) * | 1981-01-14 | 1984-09-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Thymosin-alpha-1-Fragmente enthaltende Arzneimittel mit immunregulierender Wirkung und Thymosin-alpha-1-Fragmente |
| CN1058500C (zh) * | 1993-02-03 | 2000-11-15 | 施塞克龙药品公司 | 胸腺素α－1衍生物 |
| US6262230B1 (en) * | 1994-01-28 | 2001-07-17 | Sciclone Pharmaceuticals Inc. | Analogs of thymosin α1 |
-
1978
- 1978-04-17 CH CH408878A patent/CH641152A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-18 DK DK169478A patent/DK147918C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-19 DE DE19782817082 patent/DE2817082A1/de not_active Ceased
- 1978-04-20 FR FR7811686A patent/FR2401134A1/fr active Granted
- 1978-04-20 GR GR56036A patent/GR71886B/el unknown
- 1978-04-21 IT IT22629/78A patent/IT1113134B/it active
- 1978-04-21 NO NO781404A patent/NO781404L/no unknown
- 1978-04-21 AT AT0286178A patent/AT364470B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-21 LU LU79488A patent/LU79488A1/de unknown
- 1978-04-21 PT PT67937A patent/PT67937B/pt unknown
- 1978-04-21 SE SE7804612A patent/SE447262B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-21 ES ES469016A patent/ES469016A1/es not_active Expired
- 1978-04-21 FI FI781241A patent/FI781241A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-04-21 HU HU78HO2067A patent/HU180783B/hu unknown
- 1978-04-21 CA CA301,643A patent/CA1113088A/en not_active Expired
- 1978-04-21 JP JP4673978A patent/JPS53137914A/ja active Pending
- 1978-04-21 GB GB1574/78A patent/GB1590668A/en not_active Expired
- 1978-04-24 NL NL7804364A patent/NL7804364A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-15 FR FR7835404A patent/FR2405926A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-05-13 NO NO821608A patent/NO148924C/no unknown
- 1982-11-05 CH CH645082A patent/CH641153A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-05 CH CH644982A patent/CH640218A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2401134A1 (fr) | 1979-03-23 |
| IT7822629A0 (it) | 1978-04-21 |
| NO821608L (no) | 1978-10-24 |
| NL7804364A (nl) | 1978-10-24 |
| DE2817082A1 (de) | 1978-11-02 |
| HU180783B (en) | 1983-04-29 |
| CA1113088A (en) | 1981-11-24 |
| NO148924B (no) | 1983-10-03 |
| PT67937B (en) | 1980-04-07 |
| CH640218A5 (en) | 1983-12-30 |
| GB1590668A (en) | 1981-06-03 |
| NO148924C (no) | 1984-01-11 |
| ATA286178A (de) | 1981-03-15 |
| FR2405926B1 (sv) | 1983-09-09 |
| SE7804612L (sv) | 1978-12-20 |
| JPS53137914A (en) | 1978-12-01 |
| LU79488A1 (de) | 1979-05-25 |
| FI781241A7 (fi) | 1978-10-23 |
| CH641152A5 (en) | 1984-02-15 |
| NO781404L (no) | 1978-10-24 |
| FR2401134B1 (sv) | 1983-09-30 |
| PT67937A (en) | 1978-05-01 |
| IT1113134B (it) | 1986-01-20 |
| GR71886B (sv) | 1983-08-04 |
| DK169478A (da) | 1978-10-23 |
| FR2405926A1 (fr) | 1979-05-11 |
| CH641153A5 (en) | 1984-02-15 |
| ES469016A1 (es) | 1980-01-01 |
| AT364470B (de) | 1981-10-27 |
| DK147918B (da) | 1985-01-07 |
| DK147918C (da) | 1985-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6328440B2 (sv) | ||
| AU633872B2 (en) | Glycine derivatives | |
| DE69002448T2 (de) | Zyklische Pentapeptide als Endothelin-Antagonisten. | |
| EP0221019B1 (en) | Peptides | |
| JPH01125398A (ja) | アミノ酸誘導体およびその製法 | |
| JP3003252B2 (ja) | ヒダントイン誘導体 | |
| EP0026464A2 (de) | Peptide, deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
| SE447389B (sv) | Nya tripeptider, som inverkar pa det centrala nervsystemet | |
| CA1251898A (en) | Pharmaceutical peptides, their preparation and use | |
| US4696913A (en) | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system | |
| SE447262B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av en undekapeptid med immunopotentierande egenskaper | |
| EP0081838B1 (en) | Cyclohexyl and phenyl substituted enkephalins | |
| KR940006768B1 (ko) | 스퍼구알린(Spergualin)관련 유도체의 제조방법 | |
| CH636598A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer psychopharmakologisch aktiver peptide. | |
| DE2740699C2 (sv) | ||
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| US4124703A (en) | Luliberin analogs | |
| PL127100B1 (en) | Method of obtaining new tripeptidamides | |
| US3801561A (en) | Derivatives of salmon thyrocalcitonin | |
| EP0085963B1 (en) | Pharmaceutical compounds, preparation, use and intermediates therefor and their preparation | |
| GB1587427A (en) | Polypeptide derivatives | |
| US4238390A (en) | Synthesis and biological activity of [D-Thr2, Δ3 Pro5 ]-enkephalinamide | |
| US3272790A (en) | Polypeptides | |
| CA1131217A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
| JP2627262B2 (ja) | 新規トリペプチド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7804612-5 Effective date: 19900411 Format of ref document f/p: F |