SE447262B - Analogiforfarande for framstellning av en undekapeptid med immunopotentierande egenskaper - Google Patents

Description

. .__,...,..-.:___._...,, 447 262 Bzl är bensyl och Z är bensyloxíkarbonyl, och, om så önskas, omvandling av den erhållna föreningen till ett farmaceutískt godtagbart salt.

Avlägsnande av de skyddande grupperna från den skyddade pepti- den med formel II genomföres lätt medelst förfaranden som är i och för sig kända, exempelvis genom behandling med vatten-fri syra, såsom fluorväte, företrädesvis i närvaro av anisol.

Den strategi som användes vid den kemiska syntesen av undeka- peptiden var följande: H-Glu(OBzl)-OH kopplades först till Boc-Ala-OSu, så att man fick det skyddade dipeptidfragmentet Boc-Ala-GlMOBzU-OH som därefter kondensera- des med HCl . H-Asn-OBzl via DCC/HOSu-íörfarandet enligt Wünsch och Drees, Chem, Ber. 22, ll0 (1966). Hydrokloridsaltet av asparaginbensylestern framställdes av Boc-Asn-OBzl, som i sin tur syntetiserades av kommersiellt tillgänglig Boc-Asn-OH och bensylbromid med användning av cesiumsaltet av aminosyran. Boc-skyddsgruppen avlägsnades genom 30 minuters behandling med lI-N HCl i torr THF.

Reaktion mellan H-Glu(OBzl)-OH och Boc-Glu(OBzl)-OSu gav Boc- Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-OH som en färglös klar olja. Den användes sedan vid syntes av den skyddade pentapeptiden Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)- Asn-Oßzl vid en DCC/HOSu-förmedlad fragmentkondensation med användning av HCl . H-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl som erhölls ur Boc-Ala-GIUKOBZD-Asn- OBzl vid behandling med llN HCl/THF. Den ovannämnda skyddade pentapep- tiden erhölls med gott utbyte som ett kristallint rent material.

För framställning av den skyddade oktapeptiden Boc-Glu(OBzl)-Val- Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-Oßzl framställdes först den nöd- vändiga skyddade tripeptiden Boc-Glu(OBzl)-Val-Val-OH. Boc-Val-OSu fick reagera med fritt valin till Boc-Val-Val-OH, som vid deblockering med llN HCl' i THF följt av omsättning med Boc-Glu(OBzl)-OSu gav den önskade tripeptiden, som kristalliserades som cyklohexylaminsalt BOC-GMOBzU-Val-Val-OH . CHA.

Cyklohexylaminsaltet överfördes till fri syra och kopplades sedan med DCC i 447 262 närvara av Hosu nu Hcl . H-Glrfloßzn-Gnfloßzl»Ala-Gmoßzlxasn-oßzl, som erhölls ur Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl vid behand- ling med HCl i THF. Den skyddade oktapeptiden ßoc-GluiOlšzll-Val-Val- Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl erhölls i renad form som en amorf fast substans.

För syntes av den skyddade undekapeptiden Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)- Lys(Z)-Glu(OBzl)-Va1-Val-Glu(OBzl)-Glu(0Bzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-Ol5zl synte- tiserades det erforderliga tripeptidfragrnentet utgående från Boc-Lys(Z)-OSu och l-l-Lys(Z)-OH. Den sålunda erhållna dipeptiden Boc-Lys(Z)-Lys(Z)-OH behandlades med 4N HCl i THF, och det resulterande saltet HCl . H-Lys(Z)- Lys(Z)-OH fick sedan reagera med Boc-Glu(OBzl)-OSu till den önskade tripeptiden Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)~Lys(Z)-OH. Tripeptiden aktiverades sedan med DCC och HOSu enligt det av Weygand et al i Z. Naturforsch. _2_l_b, #26 (1966), angivna förfarandet, och lösningen av den in situ framställda aktiva tripeptidestern Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-OSu förenades med trifluorace- tatsaltet av H-Glu(OBzl)-Val-Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzU-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl erhållet ur motsvarande blockerade oktapeptid genom 30 minuters behandling med TFA. Vid tillsats av en liten mängd av en bas fick man således den önskade skyddade undekapeptiden Boc-Glu(OBzD-Lys(Z)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Val- Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl. Avlägsnande av skyddsgrup- perna från den skyddade undekapeptiden Boc~Glu(OBzl)-Lys(Z)-I.ys(Z)- Glu(OBzl)-Val-Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzD-Asn-Oßzl med vattenfri fluorvätesyra gav den fria undekapeptiden Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu- Ala-Glu-Asn, som var enhetlig vid papperselektrofores efter jonbyteskolonn- kromatografi.

Den nya undekapeptiden enligt föreliggande uppfinning, och dess farmaceutiskt godtagbara salter kan administreras till varmblodiga däggdjur genom parenteral applikation antingen intravenöst, subkutant eller intramuskulärt. Dessa föreningar är kraftiga immunopotentierande medel med en daglig dos i området oa l till 100 mg/kg kroppsvikt per dag vid intravenös= administrering. uppenbarligen kommer den nödvändiga dosen att variera med det speciella tillstànd som skall behandlas, till- 447 262 stàndets svårighetsgrad och behandlingens längd. En lämplig doseringsform för farmaceutisk användning är l mg lyofiliserad peptid som rekonstitueras före användning genom tillsats av sterílt vatten eller saltlösning.

De farmaceutiskt godtagbara salterna av den ovannämnda pepti- den innefattar natrium- och kaliumsalterna eller salter med en stark organisk bas såsom guanidin. Dessutom kan motjonerna till dessa katjoner såsom kloríd, bromíd, sulfat, fosfat, maleat, acetat, citrat, bensoat, succinat, malat, askorbat och liknande, innefattas i beredningen.

Det följande exemplet beskriver i detalj syntesen av undeka~ peptiden. Medan specifika skyddsgrupper har använts i detta exempel ligger det inom kompetensen pà omrâdet att använda evivalenta skyddsgrupper vid sådan syntes.

De här använda förkortningarna har följande innebörd: Boc = t-butyloxikarbonyl; Bzl = bensyl; DCC = dicyklohexyl- karbodiimid; DME' = dimetylformamíd; THF = tetrahydrofuran; HOSu = N-hydroxisuccinimid; Triton B = 40 procentig metanol- lösning av trimetylbensylammoniumhydroxid; NMM = N-metylfov- folin; CHA = cyklohexylamin; DCHA = dicyklohexylamin; Z = bensyloxikarbonyl; DMSO = dimetylsulfoxid; TFA = trifluor- ättiksyra; TLC = tunnskiktskromatografi; Et3N = trietylarnin; HOBT = l-hydroxibensotriazol.

Exempel Boc-Lysßll-OH (15 g, 39,5 mmol) rördes med HOSu (5,8 g, 50,5 mmol) och DCC (8,66 g, 42 mmol) i THF (250 ml) i Btimmar. En olöslig biprodukt avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet. Den återstående sirapen (2452 g) behandlades med isopropanol (150 ml) och petroleumeter (150 ml), varvid man 'fick en oljig produkt (21 g) som inte kunde kristallisera. Den råa - e aktiva estern Boc-Lys(Z)-OSu användes således för kondensatíon med H-Lys(Z)- OH (l0,6 g, 38 mmol) i DMF (250 ml) i 72 timmar i närvaro av 5,5 ml EtBN.

Mer Et3N tillsattes då och då för att hålla den omrörda reaktionsblandningen svagt basisk. En liten mängd olöst material avfiltrerades sedan och filtratet indunstades till torrhet (HO). Den kvarvarande oljiga återstoden behandlades 447 262 med l liter 596-ig HOAc. Den utfällda produkten extraherades till etylacetat och den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över NaZSOq och indunstades till en olja. Den kristalliserades ur etylacetat (300 ml) som innehöll DCHA (10 ml) som ett salt. Omkristallisation ur MeOl-l och eter gav 22,7 g <7z,s sa) ß0c-Lys(z)-Lys(z)-oii. Dei-IA; smp. iso-isf; [c/.Jšj = -2,21° (e = 1, iAeoH).

Boc-Lys(Z)-Lys(Z)-OH . DCHA (10 g, 12,14 mmol) fördelades mellan EtOAc (1 liter) och 0,1 N 112504 (1 liter). Det organiska skiktet tvättades sedan med vatten (3x), torkades över NaZSOa och indunstades till torrhet (7,9 g). Den sålunda erhållna fria syran, Boc-Lys(Z)-Lys(Z)-OH, behandlades med nyss beredd llN HCl i THF i 30 minuter. Lösningsmedlet och syraöverskot- tet avdunstades (300) och återstoden omindunstades två gånger med THF. Den kvarvarande återstoden stelnade vid behandling med eter. Saltet HCl. H- Lys(Z)-1.ys(Z)-OH uppsamlades genom filtrering och tvättades flera gånger med eter, varvid man fick 6,7 g vitt pulver. Det löstes i DMF (70 ml), kyldes på isbad och behandlades med EtBN (l,63 ml) följt av Boc-Glu(OBZl)-OSu (256 g, 12,76 mmol). Blandningen rördes vid 00 i en timme och sedan vid 250 i 20 timmar. Mer EtBN tillsattes under denna 'tid för att hålla reaktions- blandningen vid ungefär pH 7,5. Några milliliter ättiksyra tillsattes för att göra reaktionsblandningen sur (pH 3,5) och lösningsmedlet avdrevs genom indunstning. Den erhållna återstoden upptogs i EtOAc, tvättades med vatten (3x), torkades över NazSOq och indunstades till torrhet när produkten började stelna. Den revs i eter och omkristalliserades ur etylacetat.

Utbyte: 7,26 g (69,5%) Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-OH; smp. 153-1550; [16] šj = -2,71°(e = i, THF).

BOC-Asn-OH 01,0 g, 47,5 mmol) löstes 1 zoo m1 MeoH och zo mi vatten tillsattes. Lösningen titrerades till pH 7,0 med en 2096-ig vattenlösning av CszCOz (ca 55 ml). Blandningen indunstades till torrhet och återstoden omindunstades 2 gånger ur DMF (120 ml vardera, 1450). Den erhållna vita fasta substansen rördes sedan med 8,9 g bensylbromid (52 mmol) i 120 ml DMF i 6 timmar. Vid indunstning till torrhet och behandling med en stor volym vatten stelnadeprodukten omedelbart. Den uppsamlades genom filtrering, löstes-i - etylacetat, tvättades med vatten, torkades över NazSOu, indunstades m1 en fast massa och kristalliserades ur etylacetat med petroleumeter.

Utbyte 13,8 g 90,396) Boc-Asn-OBzl; smp. 120-1220; [xjšs = -17,29°(C= 1, DMF). 447 262 Boc-Asn-OBzl (1 3,7 g, 42,4 mmol) löstes i 80 ml THF och behandlades med 500 ml 4N HCl i THF. Blandningen fick stå i 45 minuter, varunder en del produkt började utfällas. Vid behandling med 1.000 ml eter bildades ett vitt fast material omedelbart. Produkten filtrerades, tvättades med eter och torkades över NaOH-pellets i vakuum. utbyte; 10,3 g (94%) Hcl . H-Asn-oßzi; smp. 122-12e°; [št-jšfi = 5,32% H-Glu(OBz1)-0H (7,0 g 29,5 mmol) finmaldes i en mortel med mortelstöt och omrördes sedan med 8,88 g (32,3 mmol) Boc-Ala-OSU i 48 timmar i 250 ml DMF i närvaro av 6 ml NMM. Litet mer NMM tillsattes för att hälla reaktionsblandningen något basisk under reaktionen. Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden fördelades mellan 300 ml etylacetat och 500 ml H20, som innehöll 2 ml lO96-ig H2SO4. Det organiska skiktet tvättades sedan 3 gånger med vatten, torkades över NazSOq och indunstades till torrhet.

Produkten upptogs i en liten volym eter och behandlades med en stor volym ~ petroleumeter. Man fick en vit amorf fast substans, som var enhetlig vid TLC. utbyte: 11,0 g (91, va) ßoc-Aia-cxu-oszn-on; smp. s4-ss°; [wjü = s,os° (C = 1, DMF).

Boc-Ala-GlMOBzU-OH (l0,l+ g, 25,4 mmol), HCl . l-l-Asn-OBzl (6,56 g, 25,11» mmol) och HOSu (5,9 g, 50,8 mmol) löstes i DMF (250 ml, OO). DCC (5,7 g, 27,6 mmol) tillsattes omedelbart följt av EtaN (3,5 ml). Blandningen rördes vid 0° i 2 timmar och sedan vid 25° i #0 timmar, varunder något mer Et3N tillsattes då och då för att hålla reaktionsblandningen svagt basisk. De olösliga biprodukter som bildades avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet.

Det återstående oljiga materialet stelnade vid behandling med vatten.

Råprodukten upptogs i CHC13, tvättades med vatten (Bx), torkades över NazSOa och indunstades till en mindre volym. En mindre mängd fast substans som bildades vid detta steg avfiltrerades (kraftigt förorenad med dicyklohexyl- karbamid) och filtratet behandlades med petroleumeter. Man fick en kristallin produkt.

Utbyte: 8,0 g 61,496) Boc-Ala-G1u(OBzl)-Asn-OBzl; smp. l02-l05°; [TYJZS = 12,s° (c = 1, DMF).

H-Glu(OBzl)-OH 04,74 g, 20 mmol) maldes med mortel och mortelstöt och rördes med Boc-Glu(OBzl)-OSu (0,7 g, 20 mmol) i DMF under 36 timmar_i _ närvaro av 3,6 ml NMM. Den erhållna lösningen indunstades till en sirap och behandlades med vatten. Den oljiga fällningen upptogs i etylacetat, tvättades i tur och ordning med 596-ig HOAc och vatten (Bx), torkades över NazSOq och indunstades till torrhet, vilket gav 14,03 g av en klar olja. Den fick stå nedsänkt under petroleumeter. Den återstående oljiga produkten Boc-Glu- (OBzl)-G1u(O1§§l)-OH vägde 10,2 g (90,096). TLC visade att produkten var at 447 262 enhetlig. [éejlšJ = -7,59° (C = 1, DMF), Boc-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl (28,2 g; 46 mmol) behandlades med l,l liter 4N HCl i THF i l timme. Avdunstning av lösningsmedlet och syraöver- skott gav en olja, som indunstades ytterligare tvâ gånger med färsk THF. Den återstående oljan övergick till en fast substans vid behandling med en stor volym eter. Den fasta substansen HCl . H-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl rördes med Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-OH (25,6 g, 146 mmol), HOSu (l0,6 g, 92 mmol) och ncc (1o,9 g, 53 mmei) 1 DMF (5110 m1) vid o° 1 1 timme een seden vid 25° 1 #8 timmar. Et 3N tillsattes för att hålla reaktionsblandningen svagt basisk över hela tidsperioden (ca 16 ml EtBN totalt). De olösliga biprodukter som bildades avfiltrerades, och filtratet indunstades till torrhet. Råprodukten löstes i CHCl3, tvättades med vatten (3x), torkades över NazSOg och indunstades till torrhet. Produkten stelnade vid behandling med petroleumeter. Omkristallisa- tion ur isopropanol gav 28,9 g (59,896) Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)- æxsn-oßzi; smp. 169-179; [mjšj -11,7s° (e e 1, DMF).

Boc-Glu(OBzl)-Glu(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)-Asn-OBzl (3,9 g, 3,148 mmol) behandlades med l5 ml liN HCl i THF i 30 minuter. Något kristallin produkt började bildas. Eter (210 ml) tillsattes och den utfällda fasta substansen uppsamlades och tvättades med eter. Råmaterialet kristalliserades ur MeOH och eter.

Utbyte: 2,53 g (75,1%) Hci . H-Giu(oßzU-Gufloßzl)-A1e-Gitfloßzll-Asn-oßzi; smp. 14s-151°; Mšfi -s,e5° (e = 1, DMF).

Boc-Val-OSu (l2,6 g, 40 mmol) och H-Val-OH 04,68 g, 140 mmol) kondenserades i DMF (250 ml) i 96 timmar i närvaro av 2 ml EtBN. Mer Et3N tillsattes vid behov för att hålla reaktionsblandningen svagt basisk. Det kvarvarande olösliga materialet avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet (UO). Återstoden fördelades mellan eter och utspädd HZSOQ (ca 196) och det organiska skiktet tvättades med vatten (3x), torkades över NazSOa och indunstades till en skumliknande glasmassa. Produkten kristalliserades ur eter och petroleumeter.

Utbyte: 12,2 g 06,496) ßee-vei-veu-on; smp. 155-15s°; [ajg = +1,1o° (c = 1, DMF).

Boc-Val~Val-OH (40,5 g, 128 mmol) behandlades med 1,8 liter liN HCl i THF i 60 minuter. Indunstning för eliminering av överskott av syra och' lösningsmedel följt av behandling med eter gav 34,5 g HCl . H-Val-Val-OH som ett vitt amorft pulver. Det behandlades med Boc-Glu(OBzl)-OSu (55,6 g, 128 mmol)i l liter DMF i 24 timmar i närvaro av 54 ml EtBN. Reaktionsbland- 447 262 ningen filtrerades för eliminering av en liten mängd olösligt material och filtratet indunstades till torrhet. Den kvarvarande oljeâterstoden upptogs i EtOAc (1,5 liter) och tvättades med 596 HOAc (ZX) följt av vatten (3x). Det organiska skiktet torkades (NazSOç) och indunstades till torrhet, varvid man fick en färglös klar olja som inte kristalliserade. Den löstes sålunda i 3,2 liter eter och behandlades med CHA (17 ml) tills blandningens pH-värde var 7,5. Det erhållna fasta saltet uppsamlades och omkristalliserades ur MeOH och eter.

Utbyte: 58,9 g (72,7%) Boc-Glu(OBzl)-Val-Val-OH . CHA; smp. l58-l60°; [ejšj = 33,a1° (c = 1, teori).

Boc~Glu(OBzl)-Val-Val-OH . CHA (l,69 g, 2,66 mmol) suspenderades i vatten (40 ml) och etylacetat (40 ml) i en separertratt varvid ll ml l M H2SO4 tillsattes. Efter kraftig skakning löstes den fasta substansen och det organiska skiktet tvättades flera gånger med vatten, torkades över NazSOu och indunsta- des till en olja (135 g). Den sålunda erhållna fria tripeptiden kondenserades sedan med 2,52 g Hcl . H-clu(oß21)-c1u(oszn-Aia-cunoßzn-Asn-oßzi (2,s1 mmol) i 15 ml DMF i närvaro av HOSu (0,612 g, 5,32 YWUOÜ: NMM (013 m°lf 2,66 mmol) och DCC (0,63 g, 3,06 mmol) under l timmefvid 0° och 60 timmar vid 250. Mer NMM tillsattes vid behov för att hålla reaktionsblandningen svagt basisk. En olöslig biprodukt som bildades avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet (#50). Den kvarvarande oljeâterstoden stelnade vid behandling med vatten. Den råa fasta substansen löstes i DMF (50 ml) och fälldes med MeOH (300 ml). utbyte: 2,25 g 68,796) B0e-ciu(oßz1)-va1-va1-G1u(oßz1)-ciu(0B2l)-A1a-c1u- (OBzU-Asn-Oßzl; smp. 277-280°; ßdšs = -l2,l¿3° (c = l, DMF)- soc-oiuioßziz-väi-vai-GíuiöB21J-ciuioßzU-Åia-äitíiosäli-Ašhioßzi (1,7 g, l,l6 mmol) behandlades med TFA (214 ml) i 30 minuter. Efter avdunst- ning av syraöverskottet (30°) revs återstoden med eter. Det erhållna pulvret tvättades omsorgsfullt med eter och petroleumeter och torkades över NaOl-l i vakuum, varvid man fick trifluoracetatsaltet av oktapeptiden (l,7l g). Den aktiva estern Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-OSu framställdes sedan in situ genom omrörning av Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-Ol-l (0,998 g, l,l6 mmol), HOSu (0,l6 g, 1,14 mmol) och DCC (0,27l+ g, 1,33 mmol) i 15 ml DMF vid 00 i 3 timmar. Till denna lösning som innehöll den aktiva tripeptidestern sattes v okrapepridsaifet c1=3cooH . H-cnnoszn-vai-vai-G1u(oBz1)-G1u(0Bz1)-A1a- Glu(OBzl)-Asn-OBzl (l,7l g) tillsammans med 0,2 ml Et3N. Några fler droppar EtßN och DMF (15 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 3 dagar vid 25°. 447 262 9 En gelatinös halvíast substans bildades. Den sur-gjordes med ättiksyra och behandlades med vatten. Den vita. fasta fällningen uppsamlades och tvättades (H20, MeOH, eter), varvid man fick 2,25 g råprodukt som smälte vid 3l0-313°.

Den löstes i DMF och fälldes med MeOH.

Utbyte: 1,75 g (68396) Boc-Glu(OBzl)~Lys(Z)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Val-Val-Glu- (OBzU-Glu(OBzl)-Ala-GIMOBZD-Asn-Oßzl; smp. Bill-HSO; [#625 = l3,68° (c = i, ist-iso» enhetlig vid TLc.

Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Val-Val-Glu(OBzl)-Glu(OBzI)- Ala-Glu(OBzl)-Asn-Ol3zl (0,5 g, 0,226 mmol) löstes i 2 ml TFA och rördes med 15 nd iiF vid 0° i 15 nünuter. Efter avdunstning av överskott av syra (Oo) löstes återstoden i 596-ig vattenhaltig HOAc, tvättades med eter (Bx), indunstades till en mindre volym och lyofiliserades, så att man fick 0,34g råprodukt. Den kromatograferades på jonbytarkolonn såsom beskrivits ovan för oktapeptiden, vilket gav 0,13 g (42,l96) ren Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu- Aia-ciu-Asn; [wjšj = -ss,e5° (c = 1, H20).

Följande tabell visar resultaten av ett försök som utvisar den immunopotentierande aktiviteten för undekapeptiden nämligen vid återställande av hypersensítivitetslbTfl)-svaret av för- dröjd typ som partiellt undertrycktes genom injektion av S-fluoro-uracil (S-FU) i möss.

Möss Dos DTH-svar behandlade med ug % Järnförelseprov - l5,5il,0 100 5-F0 enbart - 6,3il,3 40,8 S-FU plus undekapeptid 0,01 l0,8j¿l,5 69,9 0,1 ll,6_-l¿l,3 75,3 1,0 l0,7_-l¿2,5 69,3

Claims (1)

1. 0 447 262 PATENTKRAV Analogiförfarande för framställning av en undekapeptid med formeln Q Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH och av farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att förfarandet omfattar avlägsnande av de skyddade grupperna från den skyddade peptiden med den allmänna formeln Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Val-Val-Glu(OBzl)- -G1u(OBzl)-Ala-Glu(OBzl)~Asn-OBzl vari Boo är tert-butyloxíkarbonyl, Bzl är bensyl och Z är bensyloxikarbonyl, och, om sà önskas, omvandling av den erhållna föreningen till ett farmaceutiskt godtagbart salt. .wo