SE447107B - NEW 4-AROYLIMIDAZOL-2-ONER - Google Patents
NEW 4-AROYLIMIDAZOL-2-ONERInfo
- Publication number
- SE447107B SE447107B SE8004253A SE8004253A SE447107B SE 447107 B SE447107 B SE 447107B SE 8004253 A SE8004253 A SE 8004253A SE 8004253 A SE8004253 A SE 8004253A SE 447107 B SE447107 B SE 447107B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- straight
- imidazol
- branched lower
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
447 107 ï R1“\7n::1š/l\\ Ar l /NTN\ R R o vari Ar betecknar 2-furyl, 2-tienyl, fenyl, fenyl, monosub- stituerad i orto-, meta- eller para-ställning med X1, eller dubbelsubstituerad fenyl, substituerad i para-ställning HBG X2 och i orto- eller meta-ställningen med X3; X1 betecknar halogen, hydroxi, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, en rak eller grenad lägre alkoxigrupp med 1 - 4 kolatomer, en rak eller grenad lägre alkyltiogrupp med 1 - 4 kolatomer, trifluormetyl, NR3R4, piperidino eller morfolino; X2 och X3 betecknar halogen, hydroxi, en rak el- ler grenad lägre alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, en rak el- ler grenad lägre alkoxigrupp med l - 4 kolatomer, eller när X3 föreligger i meta-ställning, kan X2 och X3 tillsammans va- ra en metylendioxigrupp, eventuellt substituerad med en eller två metylgrupper; R betecknar väte, en rak eller grenad lägre . alkylgrupp med l - 4 kolatomer, en rak eller grenad lägre _ alkylkarbonylgrupp med 1 - 4 kolatomer, eller en bensoyl- grupp, varvid var och en av Rl, R2, R3 och R4 betecknar väte eller en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1 - 4 kol- atomer, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. Dessa föreningar är användbara såsom antihypertensiva, kardiotona och antitrombotiska medel. Uppfinningen avser även ett för- farande för framställning av 4-aroylimidazol-2-oner samt de- ras farmaceutiska kompositioner. 447 107 ï R1 „\ 7n :: 1š / l \\ Ar l / NTN \ RR o wherein Ar represents 2-furyl, 2-thienyl, phenyl, phenyl, monosubstituted in ortho-, meta- or para-position with X1, or disubstituted phenyl, substituted in the para position HBG X2 and in the ortho or meta position by X3; X 1 represents halogen, hydroxy, a straight or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a straight or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a straight or branched lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, NR 3 R 4, piperidino or morpholino; X 2 and X 3 represent halogen, hydroxy, a straight or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a straight or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or when X 3 is in the meta position, X 2 and X 3 may together be a methylenedioxy group, optionally substituted with one or two methyl groups; R denotes hydrogen, a straight or branched lower. alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a straight or branched lower alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a benzoyl group, each of R 1, R 2, R 3 and R 4 representing hydrogen or a straight or branched lower alkyl group having 1 - 4 carbon atoms 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds are useful as antihypertensive, cardiotone and antithrombotic agents. The invention also relates to a process for the preparation of 4-aroylimidazol-2-ones and their pharmaceutical compositions.
Illustrativa exempel på en rak eller grenad alkyl- grupp med l - 4 kolatomer, som användes i denna beskrivning, är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl och isobutyl.Illustrative examples of a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms used in this specification are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl.
Illustrativa exempel pâ en rak eller grenad alkoxi- 'grupp med l - 4 kolatomer, som användes i denna beskrivning, är metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi och iso- 447 107 butoxi. <“ Med uttrycket halogen förstås fluor, klor, brom el- ler jod.Illustrative examples of a straight or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms used in this specification are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and isobutoxy. <“The term halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Med uttrycket halogenid förstås fluorid, klorid, bromid eller jodid.The term halide means fluoride, chloride, bromide or iodide.
Med uttrycket rak eller grenad alkyltiogrupp med 1 - 4 kolatomer förstås en grupp med strukturen S-alkyl, där alkyldelen är en rak eller grenad alkylgrupp med l - 4 kol- atomer, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl el- ler isobutyl..By the term straight or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms is meant a group having the structure S-alkyl, where the alkyl moiety is a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl.
Med uttrycket metylendioxi, valfritt substituerad med en eller två metylgrupper, avses metylendioxi, etylen~ dioxi eller isopropylidendioxi.The term methylenedioxy, optionally substituted with one or two methyl groups, means methylenedioxy, ethylene dioxy or isopropylidene dioxy.
Med uttrycket en bensoylgrupp förstås en grupp med formeln -(CO)C6H5.By the term a benzoyl group is meant a group of the formula - (CO) C 6 H 5.
Med en uttrycket en rak eller grenad lägre alkyl- karbonylgrupp med l - 4 kolatomer förstås en grupp med for- meln O ll -C-alkyl vari alkyldelen är en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer och kan t.ex. vara metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.By the term a straight or branched lower alkyl carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms is meant a group of the formula O 11 -C-alkyl wherein the alkyl moiety is a straight or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and may e.g. be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl.
Med uttrycket N'-alkyl-piperazino förstås en grupp med formeln -N N-alkyl vari alkyldelen är en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer och kan t.ex. vara metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.By the term N'-alkyl-piperazino is meant a group of the formula -N N-alkyl wherein the alkyl moiety is a straight or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and may e.g. be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl.
De föredragna föreningarna enligt uppfinningen är de föreningar med formeln 1, vari R betecknar väte och X1 be- tecknar piperidino, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N'- alkyl-piperazino, en rak eller grenad lägre alkoxigrupp med __acetat, 447 107 1 - 4 kolatomer, eller en rak eller grenad lägre alkyltio- grunp med l - 4 kolatomer. Andra föredragna föreningar en- ligt uppfinningen är de föreningar med formeln 1, vari Ar be- tecknar en osubstituerad fenylgrupp, och X2 och X3 betecknar en rak eller grenad lägre alkoxigrupp med l - 4 kolatomer.The preferred compounds of the invention are those compounds of formula 1, wherein R represents hydrogen and X1 represents piperidino, pyrrolidino, morpholino, piperazino, N'-alkyl-piperazino, a straight or branched lower alkoxy group with α-acetate, 447 107 1-4 carbon atoms, or a straight or branched lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms. Other preferred compounds of the invention are those compounds of formula 1, wherein Ar represents an unsubstituted phenyl group, and X 2 and X 3 represent a straight or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
De mest föredragna föreningarna enligt uppfinningen är de föreningar med formeln 1, vari Rl betecknar väte eller metyl, och X1 föreligger i para-ställningen och betecknar pyrrolidino, morfolino, piperazino, N'-alkyl-piperazino, en rak eller grenad lägre alkoxigrupp med l - 4 kolatomer eller en rak eller grenad lägre alkyltiogrupp med 1 - 4 kolatomer.The most preferred compounds of the invention are those compounds of formula 1, wherein R 1 represents hydrogen or methyl, and X 1 is in the para-position and represents pyrrolidino, morpholino, piperazino, N'-alkyl-piperazino, a straight or branched lower alkoxy group having 1 4 carbon atoms or a straight or branched lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms.
Andra mer föredragna föreningar enligt uppfinningen är de fö- reningar med formeln 1, vari Rl betecknar väte eller metyl, och X3 föreligger i meta-ställningen, och vari X2 och X3 be- tecknar en rak eller grenad lägre alkoxigrupp med l - 4 kol- atomer eller tillsammans betecknar en metylendioxigrupp, val- fritt substituerad med en eller tvâ metylgrupper.Other more preferred compounds of the invention are those compounds of formula 1, wherein R 1 represents hydrogen or methyl, and X 3 is in the meta position, and wherein X 2 and X 3 represent a straight or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or together represent a methylenedioxy group, optionally substituted with one or two methyl groups.
De mest föredragna föreningar enligt uppfinningen är de föreningar med formeln 1, vari R betecknar väte, Rl be- tecknar metyl och X1 föreligger i para-ställning och beteck- nar metoxi eller metyltio, eller vari R betecknar väte, Rl metyl och X3 föreligger i meta-ställning och X2 och X3 be- tecknar metoxi eller betecknar tillsammans en metylendioxi- grupp. _ Som exempel på föreningar med den allmänna formeln 1 kan följande nämnas: 4-bensoyl-l,3-dihydro-5-metyl-2H-imidazol-2-on, l,3-dihydro-4-metyl~5-(2-tienoyl)-2H-imidazol-2-on, l,3-dihydro-4-metyl-5-(3,4-metylendioxibensoyl)-2H-imidazol- 2-on, l,3-dimetyl-4-bensoyl-2H-imidazol-2-on, l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-ZH-imidazol-2-on, 4-bensoyl-1,3-dihydro-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-di- 'l,3-dihydro-4-(3,4-dimetoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol- 2-on, l,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-5-mety1-2H-imidazol-2-on, l..- 447 107 l,3-dihydro-4-(2-tienoyl)-2H-imidazol-2-on, 4-bensoyl-1 , 3-dihydro-2H-imidazol-2-on , l,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4~metoxibensoyl)-2H-imídazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-fluorbensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 4-(2-klorbensoyl)-1,3-dihydro-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(2-hydroxibensoylï-S-metyl-2H-imidazol-2-on, 4-(4-klorbensoyl)-1,3-dihydro-5-metyl-2H-imidazol-2-on, l,3-dihydro-4~metyl-5-(4-piperidinobensoyl)-2H-imidazol- 2-on, 1,3-dihydro-4-metyl-5-(4-morfolinobensoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-dimetylaminobensoyl)-5-metyl-2H-imidazol- -2-on, 1,}dihydro-4-etyl-5-(4-metyltiobensoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro~4-(4-hydroxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on och 1,3-dihydro-4-metyl-5-[Ä-(metyltio)bensoyl]-2H-imidazol-2-on.The most preferred compounds of the invention are those compounds of formula 1, wherein R represents hydrogen, R 1 represents methyl and X 1 is in the para-position and represents methoxy or methylthio, or wherein R represents hydrogen, R 1 represents methyl and X 3 is present in meta position and X2 and X3 represent methoxy or together represent a methylenedioxy group. Examples of compounds of general formula 1 are the following: 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-methyl-5- (2 -thienoyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-methyl-5- (3,4-methylenedioxybenzoyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dimethyl-4-benzoyl- 2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-2H- imidazol-2-one, 1,3-di-1,3-dihydro-4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- ( 2-furanoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, 1,4,437,107 1,3-dihydro-4- (2-thienoyl) -2H-imidazol-2-one, 4-benzoyl-1 , 3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- (2-furanoyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -2H -imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, 4- (2-chlorobenzoyl) -1,3-dihydro-5-methyl -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- (2-hydroxybenzoyl] -5-methyl-2H-imidazol-2-one, 4- (4-chlorobenzoyl) -1,3-dihydro-5- methyl 2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-methyl-5- (4-piperidinobenzoyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-methyl-5- (4-morpholinobenzoyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- (4-dimethylaminobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazole--2 -one, 1,1} dihydro-4-ethyl-5- (4-methylthiobenzoyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- (4-hydroxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazole 2-one and 1,3-dihydro-4-methyl-5- [α- (methylthio) benzoyl] -2H-imidazol-2-one.
När R betecknar väte i föreningar med formeln l är flera tautomera former med den allmänna formeln 2 möjliga Ar OH 0 vari Rl och Ar har ovan angivna betydelser. Dessa sura tautomerer kan bilda farmaceutiskt aktiva salter med den allmänna formeln 3 447 107 6 Rl Ar Rï>__<íAr Rl Ar Rl r _' få ”_ ":å~ -~ --): -" K <-*- -t- He- 3 N /N /N N\ . /N \ N\ N\ om I o o om vari R1 och Ar har ovan angivna betydelser, och M betecknar en farmaceutiskt godtagbar alkalimetall, såsom natrium eller kalium; jordalkalimetall, såsom kalcium eller magnesium; övergângsmetall, såsom zink eller järn; huvudgruppmetall; ammonium- eller organisk ammoniumjon, såsom tetrametylammo- niumjon. I denna beskrivning avses med uttrycket imidazo1-2- on vilken som helst av tautomererna med formeln 2 och ett farmaceutiskt godtagbart salt av en imidazol-2-on avser vil- ken tautomer som helst med formeln 3.When R represents hydrogen in compounds of formula I, several tautomeric forms of the general formula 2 are possible Ar OH 0 wherein R1 and Ar have the meanings given above. These acidic tautomers may form pharmaceutically active salts of the general formula 3 447 107 6 Rl Ar Rï> __ <íAr Rl Ar Rl r _ 'få "_": å ~ - ~ -): - "K <- * - - t- He- 3 N / N / NN \. Wherein R 1 and Ar have the meanings given above, and M represents a pharmaceutically acceptable alkali metal, such as sodium or potassium; alkaline earth metal such as calcium or magnesium; transition metal, such as zinc or iron; main group metal; ammonium or organic ammonium ion, such as tetramethylammonium ion. In this specification, the term imidazol-2-one refers to any of the tautomers of formula 2 and a pharmaceutically acceptable salt of an imidazol-2-one refers to any tautomer of formula 3.
De 4-aroylimidazol-2-oner enligt uppfinningen, vari R betecknar väte kan framställas genom en Friedel-Crafts~ acylering av en imidazol-2-on_med formeln 4. vari Rl har den för formeln I angivna betydelsen. Acyle- ringsmedlet kan vara en 2-furanoylhalogenid, företrädesvis 2-furanoylklorid, en 2-tienoylhalogenid, företrädesvis 2- tienoylklorid eller en bensoylhalogenid, företrädesvis en bensoylklorid med formlerna 5a, 5b eller Sc 7 O O 0 JK *ß Y Y Y . X1 X2 formel 5a formel 5b formel 5c vari Y betecknar en halogen och X1, X2 och X3 har de för formeln 1 angivna betydelsernaeller kan dessutom vara vilken grupp som helst, som kan omvandlas till den önskade X1, X2- eller X3-substituenten efter Friedel-Crafts-reaktionen, såsom en blockerande grupp eller en nitrogrupp som kan omvandlas via diazoniumjonen till en mängd andra substituenter med ke- mi, som är allmänt känd. Dessutom kan Friedel-Crafts-reak- tionen utföras på den fria syran eller dess motsvarande syra- anhydrid i stället för de aorylhalogenider, som nämnts ovan, varvid huvudsakligen identiska reaktionsbetingelser användes.The 4-aroylimidazol-2-ones according to the invention, in which R represents hydrogen, can be prepared by a Friedel-Crafts acylation of an imidazol-2-one of formula 4. wherein R1 has the meaning given for formula I. The acylating agent may be a 2-furanoyl halide, preferably 2-furanoyl chloride, a 2-thienoyl halide, preferably 2-thienoyl chloride or a benzoyl halide, preferably a benzoyl chloride of formulas 5a, 5b or Sc 7 O O 0 JK * ß Y Y Y. X1 X2 formula 5a formula 5b formula 5c wherein Y represents a halogen and X1, X2 and X3 have the meanings given for formula 1 or can in addition be any group which can be converted into the desired X1, X2 or X3 substituent after Friedel -Crafts reaction, such as a blocking group or a nitro group which can be converted via the diazonium ion to a variety of other substituents with chemistry, which is well known. In addition, the Friedel-Crafts reaction can be carried out on the free acid or its corresponding acid anhydride instead of the aoryl halides mentioned above, using essentially identical reaction conditions.
Dessa alternativa reaktioner beskrives närmare i Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions" vol. III, del k, Interscience Publications, John Wily och sönder, New York 1964.These alternative reactions are described in more detail in Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions" vol. III, Part K, Interscience Publications, John Wily and Broken, New York 1964.
Friedel-Crafts-reaktionerna enligt uppfinningen ut- föres genom att man förblandar cirka l molekvivalent av en lämplig imidazol-2-on med cirka l molekvivalent till cirka 10 molekvivalenter, företrädesvis cirka 2 molekvivalenter av en Lewis-syrakaralysator 1 ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. petroleumetrar; ett klorerat kolväte, såsom koltetraklorid, etylenklorid, metylenklorid eller kloroform; en klorerad aromat, såsom l,2,4-triklorobensen eller o-diklorobensen; koldisulfid; eller företrädesvis nitrobensen. Cirka 1 molek- vivalent till cirka 10 molekvivalenter, företrädesvis cirka 1,1 molekvivalenter av en lämplig aroylförening tillsättes företrädesvis droppvis till blandningen av imidazol-2-on, Lewis-syra'och lösningsmedel, och reaktionen får fortskrida under cirka 1/2 timme till cirka 100 timmar, företrädesvis från cirka 1 timme till cirka 10 timmar beroende på reaktan- 447 107 terna, lösningsmedlet och temperaturen, som kan vara från cirka -78 till cirka 1500 C, företrädesvis cirka 0 till cirka l00° C, i synnerhet cirka 600 C. Den erhållna aroyl- imidazol-2-onen kan isoleras från reaktionsblandningen med vilket lämpligt förfarande som helst, som är känt inom tek- niken, företrädesvis genom att kyla reaktionsblandningen med isvatten och därefter avlägsna produkten genom filtrering eller extraktion och avlägsning av lösningsmedel.The Friedel-Crafts reactions of the invention are carried out by premixing about 1 molar equivalent of a suitable imidazol-2-one with about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents, preferably about 2 molar equivalents of a Lewis acid catalyst in a suitable solvent, e.g. ex. petroleum ethers; a chlorinated hydrocarbon such as carbon tetrachloride, ethylene chloride, methylene chloride or chloroform; a chlorinated aromatic such as 1,2,4-trichlorobenzene or o-dichlorobenzene; carbon disulfide; or preferably nitrobenzene. About 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents, preferably about 1.1 molar equivalents of a suitable aroyl compound is preferably added dropwise to the mixture of imidazol-2-one, Lewis acid and solvent, and the reaction is allowed to proceed for about 1/2 hour to about 100 hours, preferably from about 1 hour to about 10 hours depending on the reactants, the solvent and the temperature, which may be from about -78 to about 1500 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C, especially about 600 C. The resulting aroyl-imidazol-2-one can be isolated from the reaction mixture by any suitable method known in the art, preferably by cooling the reaction mixture with ice water and then removing the product by filtration or extraction and removal of solvent.
Lämpliga Lewis-syra-karalysatorer för användning i de Friedel-Crafts-reaktioner, som beskrivits ovan, är t.ex. en metall såsom aluminium, cerium, koppar, järn, molybden, tungsten eller zink. En Bronstead-syra såsom fosforsyra, svavelsyra, sulfonsyra eller en hydrohalogensyra, såsom hydroklor eller hydrobromsyra; halogensubstitueradättiksy- ror, såsom klorättik~ eller trifluorättiksyror; en metall- halogenid, såsom borhalogenid, zinkklorid, zinkbromid, be- rylliumklorid, kopparklorid, järn(III)bromid, järn(III)- klorid, kvicksilver(II)klorid, kvicksilver(I)klorid, anti- monbromid, antimonklorid, titan(IV)bromid, titan(IV)klorid, titan(III)klorid, aluminiumbromid eller företrädesvis alu- miniumklorid. v De föreningar med formeln l, vari X1 föreligger i orto- eller para-ställning, och är en pyrrolidino-, piperi- dino-, morfolino-, piperazino-, N'-alkyl-piperazinogrupp, och NR3R4 kan framställas såsom beskrivits ovan eller från en lämplig flurobensoylimidazol-2-on med formeln 6 vari R och Rl har de ovan för formeln l angivna betydelserna, och fluoratomen antingen föreligger i orto- eller para-ställ- 447 107 'ningen. En lämplig förening med formeln 6 fär reagera med cirka l till cirka 10 molekvivalenter pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin eller N'-alkyl-piperazin, alltefter lämp- ligheten. Denna reaktion kan utföras med eller utan ett lös- ningsmedel, företrädesvis är aminen både lösningsmedlet och reaktanten. Lämpliga lösningsmedel, om så önskas, för denna reaktion är t.ex. dimetylformamid; dimetylsulfoxid; petro- leumetrar; klorerade kolväten, såsom kloroform, metylen- klorid eller koltetraklorid; koldisulfid; eterlösningsmedel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan; aromatiska lösningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen; eller alko- hollösningsmedel, såsom etanol. Reaktionen får fortgå under cirka 1/2 timme till cirka 48 timmar, företrädesvis cirka 24 timmar beroende på reaktanterna, lösningsmedlet om sådant användes och temperaturen, som kan vara från cirka O till cirka 1500 C.Suitable Lewis acid crystallizers for use in the Friedel-Crafts reactions described above are e.g. a metal such as aluminum, cerium, copper, iron, molybdenum, tungsten or zinc. A Bronstead acid such as phosphoric acid, sulfuric acid, sulfonic acid or a hydrohalic acid such as hydrochloric or hydrobromic acid; halogen-substituted acetic acids, such as chloroacetic or trifluoroacetic acids; a metal halide such as boron halide, zinc chloride, zinc bromide, beryllium chloride, copper chloride, iron (III) bromide, ferric chloride, mercury (II) chloride, mercury (I) chloride, antimony bromide, antimony chloride, titanium (IV) bromide, titanium (IV) chloride, titanium (III) chloride, aluminum bromide or preferably aluminum chloride. The compounds of formula I wherein X1 is in the ortho or para position, and is a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N'-alkyl-piperazino group, and NR3R4 can be prepared as described above or from a suitable flurobenzoylimidazol-2-one of formula 6 wherein R and R1 have the meanings given above for formula I, and the fluorine atom is either in the ortho or para position. A suitable compound of formula 6 may react with about 1 to about 10 molar equivalents of pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine or N'-alkyl-piperazine, as appropriate. This reaction can be carried out with or without a solvent, preferably the amine is both the solvent and the reactant. Suitable solvents, if desired, for this reaction are e.g. dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; petroleum meters; chlorinated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride; carbon disulfide; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane; aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene; or alcohol solvents such as ethanol. The reaction is allowed to proceed for about 1/2 hour to about 48 hours, preferably about 24 hours depending on the reactants, the solvent if used and the temperature, which may be from about 0 to about 1500 ° C.
De föreningar med formeln l, vari Xl är en aminogrupp med formeln -NR3R4, och vari R3 och R4 har de för formeln 1 angivna betydelserna, kan alternativt framställas från de motsvarande nitro-substituerade bensoylimidazol~2-onerna med formeln 7 vari R och Rl har de för formeln 1 angivna betydelserna.The compounds of formula I, wherein X1 is an amino group of the formula -NR3R4, and wherein R3 and R4 have the meanings given for formula 1, may alternatively be prepared from the corresponding nitro-substituted benzoylimidazol-2-ones of formula 7 wherein R and R1 has the meanings given for formula 1.
Föreningarna med formeln 7 är antingen kända inom tekniken eller kan framställas genom Friedel-Crafts-acylering av en imidazol-2-on med formeln 4 med en nitro-substituerad bens- oylhalogenid, företrädesvis en nitrosubstituerad bensoyl- klorid med förfaranden, analoga med de, som beskrivits ovan.The compounds of formula 7 are either known in the art or can be prepared by Friedel-Crafts acylation of an imidazol-2-one of formula 4 with a nitro-substituted benzoyl halide, preferably a nitro-substituted benzoyl chloride by methods analogous to those of as described above.
Nitrogruppen reduceras till den osubstituerade aminogruppen med ett lämpligt känt förfarande och därefter, om så önskas, 447 107 10 kan den osubstituerade aminogruppen alkyleras med någon lämp- lig känd metod.The nitro group is reduced to the unsubstituted amino group by a suitable known method and then, if desired, the unsubstituted amino group may be alkylated by any suitable known method.
Nitrobensoylimidazol-2-onerna kan lämpligen omvand- las till motsvarande aminobensoylimidazol-2-oner genom re- duktion med tenn, zink, järn eller annan lämplig aktiv me- tall i koncentrerad saltsyralösning. Cirka l molekvivalent till cirka 10 molekvivalenter av metallen användes, och reak- tionen får fortgå under cirka l/2 timme till cirka 10 timmar, ' företrädesvis cirka 2 eller 3 timmar beroende på reaktanter- na och temperaturen, som kan vara frân cirka 25 till cirka lso° c, företrädesvis eirke loo° c. Alternativt kan nirro- bensoylimidazol-2-onerna reduceras katalytiskt med nickel, platina, palladium eller andra liknande lämpliga metaller och molekylärt väte. Sådana reaktioner utföres typiskt i ett alkohollösningsmedel, t.ex. etanol, men vilket icke reaktivt lösningsmedel som helst, kan användas, och mängden metall- katalysator kan variera från cirka 0,001 molekvivalent till cirka 0,1 molekvivalenter. Reaktionen får fortgå cirka l mi- nut till cirka l timme, företrädesvis cirka 10 minuter be- roende på reaktanterna, lösningsmedlet och temperaturen, som kan vara cirka 0 till cirka 1000 C, företrädesvis cirka 25°C.The nitrobenzoylimidazol-2-ones can be conveniently converted to the corresponding aminobenzoylimidazol-2-ones by reduction with tin, zinc, iron or other suitable active metal in concentrated hydrochloric acid solution. About 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of the metal is used, and the reaction is allowed to proceed for about 1/2 hour to about 10 hours, preferably about 2 or 3 hours depending on the reactants and the temperature, which may be from about 25 to Alternatively, the nirrobenzoylimidazol-2-ones can be catalytically reduced with nickel, platinum, palladium or other similar suitable metals and molecular hydrogen. Such reactions are typically performed in an alcohol solvent, e.g. ethanol, but any non-reactive solvent can be used, and the amount of metal catalyst can vary from about 0.001 molar equivalent to about 0.1 molar equivalent. The reaction is allowed to proceed for about 1 minute to about 1 hour, preferably about 10 minutes depending on the reactants, solvent and temperature, which may be about 0 to about 1000 ° C, preferably about 25 ° C.
Alternativt kan nitrobensoylimidazol-2-onerna reduceras med ammoniumbisulfid (NH4SH) i vattenhaltig ammoniak. Cirka 1 till cirka 10 molekvivalenter, företrädesvis cirka 3 molekvi- valenter av disulfiden omsättes under cirka l/2 timme till cirka 10 timmar, företrädesvis cirka 2 timmar, beroende på reaktanterna och temperaturen, som kan vara från cirka 0 till eirke lso° c, företrädesvis cirka so° c. slutligen kan nitrobensoylimidazo1-2-onerna reduceras till motsvarande aminoföreningar med vilket annat känt förfarande som helst.Alternatively, the nitrobenzoylimidazol-2-ones can be reduced with ammonium bisulfide (NH 4 SH) in aqueous ammonia. About 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 3 molar equivalents of the disulfide are reacted over about 1/2 hour to about 10 hours, preferably about 2 hours, depending on the reactants and the temperature, which may be from about 0 to about 1000 ° C. preferably about 50 ° C. Finally, the nitrobenzoylimidazol-2-ones can be reduced to the corresponding amino compounds by any other known method.
Alkyleringen av de osubstituerade aminobensoyl- imidazol-2-onerna kan t.ex. ske genom omsättning med en el- ler flera ekvivalenter av en lämplig alkylhalogenid med form- lerna R3X och R4X, vari R3 och R4 har de i formeln l angivna betydelserna, och X är en halogenid. Dessa reaktioner utfö- res vanligen i ett lösningsmedel såsom petroleumetrar, klore- 447 107 ll rade kolväten såsom koltetraklorid, kloroform eller metylen- klorid; klorerade aromater såsom l,2,4-triklorobensen, o- diklorobensen eller klorobensen; koldisulfid; nitrobensen; dimetylformamid; dimetylsulfoxid; eterlösningsmedel såsom di- etyleter, tetrahydrofuran eller p-díoxan; aromatiska lös- ningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen, alkoholer såsom metanol, etanol eller propanol; och vattenhaltiga alkoholer såsom vattenhaltig etanol. Dessa alkyleringar utföres före- trädesvis i närvaro av en eller flera ekvivalenter av ett protonupptagande medel "proton sponge" såsom trietylamin, pyridin, natriumhydroxid, kalciumhydroxid eller kaliumhydr- oxid-för neutralisering av eventuellt bildad hydrohalogeníd.The alkylation of the unsubstituted aminobenzoylimidazol-2-ones can e.g. by reaction with one or more equivalents of a suitable alkyl halide of the formulas R3X and R4X, wherein R3 and R4 have the meanings given in formula I, and X is a halide. These reactions are usually carried out in a solvent such as petroleum ethers, chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride; chlorinated aromatics such as 1,2,4-trichlorobenzene, o-dichlorobenzene or chlorobenzene; carbon disulfide; nitrobenzene; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane; aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene, alcohols such as methanol, ethanol or propanol; and aqueous alcohols such as aqueous ethanol. These alkylations are preferably performed in the presence of one or more equivalents of a proton uptake proton sponge such as triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, calcium hydroxide or potassium hydroxide to neutralize any hydrohalide formed.
Alternativt kan de osubstituerade aminobensoylimidazol-2- onerna alkyleras med vilket annat lämpligt känt förfarande såsom omsättning med myrsyra och formaldehyd för framställ- ning av en dimetylaminförening. Vidare kan en mängd andra substituenter såsom halogen eller hydroxi framställas från de nitro-substituerade bensoylimidazol-2-onerna med formeln 7 via diazoniumjonen med förfaranden, som är välkända inom tekniken.Alternatively, the unsubstituted aminobenzoylimidazol-2-ones can be alkylated by any other suitably known method such as reaction with formic acid and formaldehyde to produce a dimethylamine compound. Furthermore, a variety of other substituents such as halogen or hydroxy can be prepared from the nitro-substituted benzoylimidazol-2-ones of formula 7 via the diazonium ion by methods well known in the art.
De föreningar med formeln 1, vari X1 eller X2 och X3 _betecknar hydroxi, kan framställas såsom beskrivits ovan el- ler kan företrädesvis framställas från en lämplig alkoxi-, företrädesvis metoxi-substituerad bensoylimidazol-2-on, vari alkoxigruppen föreligger i samma ställning som den önskade hydroxi-substitutione. Alkoxiföreningen spaltas för fram- ställning av motsvarande hydroxibensoylimidazol-2-on med vilket som helst lämpligt förfarande, känt inom tekniken, så- som beskrives av R. L. Burwell, "The Cleavage of Ethers“, Chem. Rev. 54, 615 85 (1954).The compounds of formula 1, wherein X1 or X2 and X3 - represent hydroxy, may be prepared as described above or may preferably be prepared from a suitable alkoxy, preferably methoxy-substituted benzoylimidazol-2-one, wherein the alkoxy group is in the same position as the desired hydroxy substitution. The alkoxy compound is cleaved to produce the corresponding hydroxybenzoylimidazol-2-one by any suitable method known in the art, as described by RL Burwell, "The Cleavage of Ethers", Chem. Rev. 54, 615 85 (1954). .
X1, X2 och X3 substituenterna kan, om så erfordras, skyddas för att förbättra stabiliteten hos reaktanterna med formlerna 5b och 5c eller för att acyleringen av ringkväve- atomerna i imidazol-2-onen, såsom beskrivs ovan, skall kunna ske utan konkurrerande acylering av eventuella reaktiva X- grupper. När t.ex. X1, X2 eller X3 är hydroxi, en aminogrupp med formeln -NHR3 eller -SOZNHZ, kan en bensylgrupp användas 447 107 12 för att blockera de annars reaktiva hydroxi- eller amino- grupperna. Bensylgruppen kan därefter avlägsnas t.ex. genom hydrogenolys med väte över en palladiumkatalysator eller med _ natrium i vätskeformig ammoniak.The X1, X2 and X3 substituents may, if necessary, be protected to improve the stability of the reactants of formulas 5b and 5c or to enable the acylation of the ring nitrogen atoms in the imidazol-2-one, as described above, without competing acylation of any reactive X groups. When e.g. X 1, X 2 or X 3 is hydroxy, an amino group of the formula -NHR 3 or -SO 2 NH 2, a benzyl group may be used to block the otherwise reactive hydroxy or amino groups. The benzyl group can then be removed e.g. by hydrogenolysis with hydrogen over a palladium catalyst or with sodium in liquid ammonia.
Om så önskas kan en eller båda av kväveatomerna i imidazol-2-on-ringen substitueras med en alkylgrupp med vil- ket som helst känt förfarande. Sådana förfaranden inkluderar omsättning av en lämplig N-substituerad aroylimidazol-2-on enligt uppfinningen med en bas och ett alkylerande medel i närvaro av ett icke reaktivt lösningsmedel. Lämpliga baser för denna reaktion kan t.ex. vara en hydrid såsom natrium- eller kalciumhydrid; ett karbonat eller bikarbonat såsom natriumkarbonat eller -bikarbonat; en fenoxid såsom natrium- fenoxid; en alkoxid såsom natriumetoxid; eller företrädesvis en hydroxid såsom natriumhydroxid. Lämpliga alkyleringsmedel för denna reaktion är t.ex. en alkylhalogenid såsom metyl- klorid, metylbromid eller metyljodid; eller ett dialkyl- sulfat såsom dimetylsulfat. Lämpliga icke reaktiva lösnings- medel är t.ex. petroleumetrar; klorerade kolväten såsom kol- tetraklorid, kloroform eller metylenklorid; klorerade aroma- ter såsom l,2,4-triklorobensen, 0-diklorobensen eller kloro- bensen; koldisulfid; nitrobensen; eterlösningsmedel såsom di- etyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan; aromatiska lös- ningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen; eller företrä- desvis de polära aprotiska lösningsmedlen såsom dimetyl- formamid (DMF) eller dimetylsulfoxid (DMSO). Reaktionen får fortgå från cirka l minut till cirka l timme, och temperatu- ren kan vara från cirka 00 C till cirka 1000 C, företrädes- vis cirka 250 C. När det är önskvärt att endast en av kväve- atomerna i imidazol-2-onen skall substitueras med en alkyl- grupp omsättes en lämplig imidazol-2-on med cirka l mol ekvi- valent till cirka 10 molekvivalenter av en bas, företrädes- vis cirka l molekvivalent och med cirka 1 molekvivalent av ett alkylerande medel. Med användning av detta förfarande er- 'hâlles de båda möjliga monoalkylerade kväveisomererna. dessa isomerer kan separeras med vanliga kända förfaranden såsom fraktionerad kristallisation, fraktionerad destillation eller 447 107 13 kromatografi. När man önskar att båda kväveatomerna i imida- zol-2-on-ringen skall alkyleras omsättes en lämplig imidazol- 2-on med cirka 2 molekvivalenter till cirka l0 molekvivalen- ter av en bas, företrädesvis cirka 2 molekvivalenter och från cirka 2 molekvivalenter till cirka 10 molekvivalenter av ett alkylerande medel, företrädesvis cirka 2 molekviva- lenter. Slutligen kan vilka reaktiva substituenter som helst, om sådana förekommer, på aroylringarna alkyleras sam- tidigt. D.v.s. följande X-grupper, X=OH, -NHR3, SOZNHZ och osubstituerad piperazino alkyleras under identiska reaktions- betingelser. Om så önskas kan alkyleringen av aroylring- substituenterna undvikas genom användning av lämpliga skydds- grupper, som är välkända inom tekniken, t.ex. kan X=OH eller -NHR3 bensyleras och senare avblockeras med hydrogenolys.If desired, one or both of the nitrogen atoms in the imidazol-2-one ring may be substituted with an alkyl group by any known method. Such processes include reacting a suitable N-substituted aroylimidazol-2-one of the invention with a base and an alkylating agent in the presence of a non-reactive solvent. Suitable bases for this reaction may e.g. be a hydride such as sodium or calcium hydride; a carbonate or bicarbonate such as sodium carbonate or bicarbonate; a phenoxide such as sodium phenoxide; an alkoxide such as sodium ethoxide; or preferably a hydroxide such as sodium hydroxide. Suitable alkylating agents for this reaction are e.g. an alkyl halide such as methyl chloride, methyl bromide or methyl iodide; or a dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate. Suitable non-reactive solvents are e.g. petroleum ethers; chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride; chlorinated aromatics such as 1,2,4-trichlorobenzene, O-dichlorobenzene or chlorobenzene; carbon disulfide; nitrobenzene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane; aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene; or preferably the polar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO). The reaction is allowed to proceed from about 1 minute to about 1 hour, and the temperature may be from about 00 ° C to about 1000 ° C, preferably about 250 ° C. When it is desired that only one of the nitrogen atoms in imidazole-2- the one is to be substituted with an alkyl group, a suitable imidazol-2-one is reacted with about 1 mole equivalent to about 10 molar equivalents of a base, preferably about 1 molar equivalent and with about 1 molar equivalent of an alkylating agent. Using this procedure, the two possible monoalkylated nitrogen isomers are obtained. these isomers can be separated by common known methods such as fractional crystallization, fractional distillation or chromatography. When it is desired that both nitrogen atoms in the imidazol-2-one ring be alkylated, a suitable imidazol-2-one is reacted with about 2 molar equivalents to about 10 molar equivalents of a base, preferably about 2 molar equivalents and from about 2 molar equivalents to about 10 molar equivalents of an alkylating agent, preferably about 2 molar equivalents. Finally, any reactive substituents, if any, on the aroyl rings can be alkylated simultaneously. I.e. the following X groups, X = OH, -NHR 3, SO 2 NH 2 and unsubstituted piperazino are alkylated under identical reaction conditions. If desired, the alkylation of the aroyl ring substituents can be avoided by using suitable protecting groups well known in the art, e.g. for example, X = OH or -NHR 3 can be benzylated and later blocked by hydrogenolysis.
Om så önskas kan kväveatomerna i imidazol-2-on- ringen substitueras med en alkylkarbonylgrupp med vilket lämpligt känt förfarande som helst. Sådana förfaranden inklu- derar omsättning av de N-osubstituerade aroylimidazol-2-oner- na enligt uppfinningen med en acylhalogenid, företrädesvis en acylklorid såsom acetylklorid, n-propanoylklorid, iso- propanoylklorid eller butanoylklorid. Normalt användes vid acyleringsreaktioner, där acylhalogenider utnyttjas, ett sy- raupptagande medel såsom trietylamin eller pyridin för av- lägsning av hydrohalogenid, när den bildas. Dessutom kan motsvarande fria syra eller syraanhydrid användas i stället för acylhalogeniderna. Acyleringsreaktioner utföres i allmän- het utan tillsatt lösningsmedel men kan utföras med använd- ning av vilket icke reaktivt lösningsmedel som helst, t.ex. petroleumetrar; klorerade kolväten såsom kloroform, metylen- klorid eller koltetraklorid; koldisulfid; eterlösningsmedel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan eller aroma- tiska lösningsmedel såsom bensen, toluen eller xylen. Reak- tionerna får fortgå under cirka l minut till cirka 100 tim- mar, företrädesvis från cirka l timme till cirka l0 timmar, och temperaturen kan vara från cirka -780 C till cirka 1500 C, företrädesvis från o till 1oo° c. Aila reaktiva substituan- 447 107 14 ter på aroylringarna, om sådana föreligger, kommer slutligen att acyleras samtidigt. D.v.s. följande X-grupper, X=OH, -NHR3, -SOZNHZ och osubstituerade piperazinogrupper acyleras under identiska reaktionsbetingelser. Om så önskas kan acy- leringen av bensoylringsubstituenter undvikas genom använd- ning av lämpliga skyddande grupper, välkända inom tekniken.If desired, the nitrogen atoms in the imidazole-2-one ring may be substituted with an alkylcarbonyl group by any suitable known method. Such processes include reacting the N-unsubstituted aroylimidazole-2-ones of the invention with an acyl halide, preferably an acyl chloride such as acetyl chloride, n-propanoyl chloride, isopropanoyl chloride or butanoyl chloride. Normally, in acylation reactions where acyl halides are used, an acid scavenger such as triethylamine or pyridine is used to remove hydrohalide when it is formed. In addition, the corresponding free acid or acid anhydride can be used instead of the acyl halides. Acylation reactions are generally carried out without added solvent but can be carried out using any non-reactive solvent, e.g. petroleum ethers; chlorinated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride; carbon disulfide; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane or aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene. The reactions are allowed to proceed for about 1 minute to about 100 hours, preferably from about 1 hour to about 10 hours, and the temperature may be from about -780 ° C to about 1500 ° C, preferably from 0 to 100 ° C. substituents on the aroyl rings, if present, will eventually be acylated simultaneously. I.e. the following X groups, X = OH, -NHR3, -SOZNHZ and unsubstituted piperazino groups are acylated under identical reaction conditions. If desired, the acylation of benzoyl ring substituents can be avoided by the use of suitable protecting groups, well known in the art.
T.ex. kan X=0H eller -NHR3 bensyleras och senare avblockeras genom hydrogenolys.For example. For example, X = OH or -NHR 3 can be benzylated and later blocked by hydrogenolysis.
Alkalimetall-, jordalkalimetall-, övergângsmetall-, huvudgruppmetall-, ammoniu- eller de organiska ammoniumsal- terna av aroylimidazol-2-onerna enligt uppfinningen kan fram- ställas från en motsvarande metall- eller ammoniumbasiskt salt t.ex. en alkoxid såsom natriummetoxid eller natrium- etoxid, en fenoxid, såsom natriumfenoxid; hydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; eller ett karbonat så- som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, zinkkarbonat, magne- siumkarbonat eller natriumvätekarbonat. Dessa reaktioner kan utföras med eller utan ett lösningsmedel. Lämpliga lösnings- medel är t.ex. lägre alkoholer såsom metanol, etanol, iso- propanol, n-propanol, eller n-butanol; aromatiska lösnings- medel, såsom bensen, toluen eller xylen; eterlösningsmedel såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller p-dioxan; och haloge- nerade kolvätelösningsmedel, såsom kloroform, metylenklorid eller koltetraklorid. Aroylímidazol-2-onen och basen omsät- tes under cirka l minut till cirka 24 timmar beroende på reaktanterna och temperaturen, som kan vara från cirka -78 till cirka 1500 C, företrädesvis från cirka 0 till cirka 250 C.Alkali metal, alkaline earth metal, transition metal, main group metal, ammonium or the organic ammonium salts of the aroylimidazol-2-ones according to the invention can be prepared from a corresponding metal or ammonium basic salt e.g. an alkoxide such as sodium methoxide or sodium ethoxide, a phenoxide such as sodium phenoxide; hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; or a carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, zinc carbonate, magnesium carbonate or sodium bicarbonate. These reactions can be performed with or without a solvent. Suitable solvents are e.g. lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, or n-butanol; aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane; and halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride. The aroylimidazol-2-one and the base are reacted for about 1 minute to about 24 hours depending on the reactants and the temperature, which may be from about -78 to about 1500 ° C, preferably from about 0 to about 250 ° C.
De aroylklorider eller motsvarande karboxylsyror, som erfordras för Friedel-Crafts-acyleringen enligt uppfinningen är antingen allmänt tillgängliga inom tekniken eller kan fram- ställas med analoga förfaranden. Utgângsmaterialen imidazol-, 2-onerna med formeln 4 kan framställas såsom beskrives av eller anpassat från R. Duschinsky och L. A. Dolan, J. Am.The aroyl chlorides or corresponding carboxylic acids required for the Friedel-Crafts acylation of the invention are either generally available in the art or can be prepared by analogous methods. The starting materials imidazol .2-ones of formula 4 can be prepared as described by or adapted from R. Duschinsky and L. A. Dolan, J. Am.
Chem. Soc.-67, 2079 (l945l, R. Duschinsky och L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1945) eller USP 2 441 933. 447 107 15 Föreningarna med den allmänna formeln l kan användas vid behandling av hjärtfel inkluderande överfyllt hjärta, avflödes- och tillflödesfel, vänsterkammarfel eller höger- kammarfel eller för behandling av vilket annat tillstånd som helst, som erfordrar att hjärtverksamheten förstärks med ett kardiotont medel. I många hänseenden har dessa föreningar digitalis-liknande verkan. Föreningarna med den allmänna for- meln l kan även användas för behandling av hypertension in- kluderande primär eller essentiell hypertension, hormoniellt inducerad hypertension, renal hypertension och kemiskt indu- cerad hypertension. Slutligen kan föreningarna med den all- männa formeln l användas som antitrombotika. De påverkar blodkoaguleringen genom att förhindra aggregering av blod- plättar, som spelar en dominerande roll i trombotiska till- stånd både i det inledande skedet och i det spärrande sta- diet. Arteriell trombos, i synnerhet i artärer, som matar hjärtmuskeln och hjärnan, är en huvudorsak till död och oförmåga.Chem. Soc.-67, 2079 (1941, R. Duschinsky and LA Dolan, J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1945) or USP 2,441,933. 447,107 The compounds of general formula I may be used in the treatment of heart defects including congestive heart failure, outflow and outflow defects, left ventricular defects or right ventricular defects or for the treatment of any other condition that requires cardiac function to be amplified by a cardiotonic agent.In many respects these compounds have digitalis-like effects. Formula 1 can also be used to treat hypertension including primary or essential hypertension, hormonally induced hypertension, renal hypertension and chemically induced hypertension Finally, the compounds of general formula I can be used as antithrombotic drugs. to prevent the aggregation of platelets, which play a dominant role in thrombotic conditions both in the initial stage and in the blockade the sta- diet. Arterial thrombosis, especially in the arteries, which feed the heart muscle and brain, is a major cause of death and incapacity.
Föreningarna kan administreras på olika sätt för att åstadkomma den önskade effekten. Föreningarna kan administre- ras enbart eller i form av farmaceutiska beredningar till den patient, som behandlas, antingen oralt eller parenteralt, d.v.s. intravenöst eller intramuskulärt. Mängden administre- rad förening beror av svårighetsgraden hos hypertensionen, hjärtfelet eller blodaggregeringen samt administreringssät- tet. För oral administrering är den antihypertensivt effek- tiva mängden förening från cirka 0,1 mg/kg (mg/kg) patient- kroppsvikt per dag till cirka 500 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 50 mg/kg patientkropps- vikt per dag till cirka 150 mg/kg patientkroppsvikt per dag.The compounds can be administered in various ways to achieve the desired effect. The compounds may be administered alone or in the form of pharmaceutical preparations to the patient being treated, either orally or parenterally, i.e. intravenously or intramuscularly. The amount of compound administered depends on the severity of the hypertension, heart defect or blood aggregation and the mode of administration. For oral administration, the antihypertensive effective amount of compound is from about 0.1 mg / kg (mg / kg) patient body weight per day to about 500 mg / kg patient body weight per day, and preferably from about 50 mg / kg patient body weight per day. day to about 150 mg / kg patient body weight per day.
För parenteral administrering är den antihyperten- sivt effektiva mängden av föreningen från cirka 0,01 mg/kg patientkroppsvikt per dag till cirka l50 mg/kg patient- kroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 1,0 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 10,0 mg/kg pa- tientkroppsvikt per dag. För oral eller parenteral admini- strering är den kardiotont effektiva mängden av föreningen 447 107 16 från_cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cir- ka 500 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cir- ka 10,0 mg/kg patientkroppsvikt per dag. För oral eller pa- - renteral administrering är den antikoagulerande effektiva mängden av föreningen från cirka 0,1 mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 1000 mg/kg patientkroppsvikt per dag och företrädesvis från cirka l mg/kg patientkroppsvikt per dag upp till cirka 100 mg/kg patientkroppsvikt per dag.For parenteral administration, the antihypertensively effective amount of the compound is from about 0.01 mg / kg patient body weight per day to about 150 mg / kg patient body weight per day and preferably from about 1.0 mg / kg patient body weight per day up to about 10.0 mg / kg patient body weight per day. For oral or parenteral administration, the cardiotone effective amount of the compound is from about 0.1 mg / kg patient body weight per day up to about 500 mg / kg patient body weight per day, and preferably from about 0.1 mg / kg patient body weight. per day up to about 10.0 mg / kg patient body weight per day. For oral or parenteral administration, the anticoagulant effective amount of the compound is from about 0.1 mg / kg patient body weight per day up to about 1000 mg / kg patient body weight per day, and preferably from about 1 mg / kg patient body weight per day up to about 100 mg / kg patient body weight per day.
För oral administrering kan en enhetsdos t.ex. inne- hålla från t.ex. 10 - l00 mg av den aktiva beståndsdelen.For oral administration, a unit dose may be e.g. contain from e.g. 10 - 100 mg of the active ingredient.
För parenteral administrering kan en enhetsdos innehålla t.ex. från 5 till 50 mg av den aktiva beståndsdelen. Uppre- pad daglig administrering av föreningarna kan vara önskvärd och varierar med patientens tillstånd och administrerings- sättet.For parenteral administration, a unit dose may contain e.g. from 5 to 50 mg of the active ingredient. Repeated daily administration of the compounds may be desirable and will vary with the condition of the patient and the mode of administration.
Med uttrycket patient förstås ett varmblodigt djur, t.ex. fåglar, såsom höns, kalkoner, och däggdjur, såsom primater, människor, får, hästar, Bovidae-kor och -tjurar, grisar, hundar, kattor, råttor och möss.By the term patient is meant a warm-blooded animal, e.g. birds, such as chickens, turkeys, and mammals, such as primates, humans, sheep, horses, Bovidae cows and bulls, pigs, dogs, cats, rats, and mice.
För oral administrering kan föreningarna formuleras till fasta eller flytande beredningar såsom kapslar, piller, tabletter, runda tabletter, pulver, lösningar, suspensioner eller emulsioner. Enhetsdosen för fasta former kan vara en kapsel, som kan vara av vanlig gelatintyp, innehållande t.ex. smörjmedel och inerta fyllmedel, såsom laktos, sackaros och majsstärkelse. I en annan utföringsform kan föreningarna med den allmänna formeln l göras till tabletter med vanliga tablettbaser såsom laktos, sackaros och majsstärkelse i kom- bination med bindemedel såsom akacia, majsstärkelse eller gelatin, sprängmedel såsom potatisstärkelse eller alginsyra och ett smörjmedel såsom stearinsyra eller magnesiumstearat.For oral administration, the compounds may be formulated into solid or liquid preparations such as capsules, pills, tablets, round tablets, powders, solutions, suspensions or emulsions. The unit dose for solid forms may be a capsule, which may be of the ordinary gelatin type, containing e.g. lubricants and inert fillers, such as lactose, sucrose and corn starch. In another embodiment, the compounds of general formula I can be made into tablets with common tablet bases such as lactose, sucrose and corn starch in combination with binders such as acacia, corn starch or gelatin, disintegrants such as potato starch or alginic acid and a lubricant such as stearic acid or magnesium stearic acid.
För parenteral administrering kan föreningarna ad- ministreras-såsom injicerbara doser av en-lösning eller sus- pension av föreningen i ett fysiologiskt godtagbart utdryg- ningsmedel med en farmaceutisk bärare, som kan vara en ste- ril vätska såsom vatten och oljor med eller utan tillsats av 447 107 17 ett ytaktivt medel och andra farmaceutiskt godtagbara till- satsmedel. Exempel på oljor, som kan användas i dessa be- redningar är petroleumolja, animalisk, vegetabilisk olja el- ler olja av syntetiskt ursprung, t.ex. jordnötsolja, soja- bönolja och mineralolja. I allmänhet är vatten, koksalt, vattenhaltig dextros och därmed besläktade sockerlösningar, etanol och glykoler såsom propylenglykol eller polyetylen- glykol föredragna vätskebärare, i synnerhet för injicerbara lösningar.For parenteral administration, the compounds may be administered - as injectable doses of a solution or suspension of the compound in a physiologically acceptable excipient with a pharmaceutical carrier, which may be a sterile liquid such as water and oils with or without additive of 447 107 17 a surfactant and other pharmaceutically acceptable excipients. Examples of oils that can be used in these preparations are petroleum oil, animal, vegetable oil or oil of synthetic origin, e.g. peanut oil, soybean oil and mineral oil. In general, water, common salt, aqueous dextrose and related sugar solutions, ethanol and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are preferred liquid carriers, especially for injectable solutions.
Föreningarna kan administreras i form av en depå- injektion eller implanterad beredning, som kan vara formule- rad så att den medger en långvarig frigörning av den aktiva beståndsdelen. Den aktiva bestândsdelen kan komprimeras till pellets eller små cylindrar och implanteras subkutant eller intramuskulärt som depåinjektioner eller -implantat. I im- plantat kan inerta material användas såsom bionedbrytbara polymerer eller syntetiska silikoner, t.ex. "Silastic", silikongummi framställd av Dow-Corning Corporation.The compounds may be administered in the form of a depot injection or implanted preparation, which may be formulated to allow long-term release of the active ingredient. The active ingredient can be compressed into pellets or small cylinders and implanted subcutaneously or intramuscularly as depot injections or implants. In implants, inert materials can be used such as biodegradable polymers or synthetic silicones, e.g. "Silastic", silicone rubber manufactured by Dow-Corning Corporation.
Nedan återges farmaceutiska formuleringar, som kan användas enligt föreliggande uppfinning: Framställning av en tablettformulering a) l,3-dihydro-4-(4-metoxi-bensoyl)-5-metyl- per tablett 2H-imidazol-2-on 100 mg b) majsstärkelse 15 mg C) laktos 33,5 mg d) magnesíumstearat 1,5 mg Framställning av en parenteral formulering a) l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl- 2H-imidazol-2-on l.000 g b) polyoxietylensorbitanmonooleat 2.000 g c) natriumklorid 0,128 g d) vatten för injektion qs ad 20.000 ml Nedan återges exempel på användning av föreningarna enligt uppfinningen såsom antihypertensiva, kardiotona och antikoagulerande medel. 447 107 18 Exempel A Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom ett antihypertensivt medel. 100 mg/kg av titelsubstansen administrerades oralt till sex spontant hypertensiva råttor. Denna dos resulterar i medeltal i 40-procentig sänkning av blodtrycket inom 15 minuter efter administrering.The following are pharmaceutical formulations which can be used according to the present invention: Preparation of a tablet formulation a) 1,3-dihydro-4- (4-methoxy-benzoyl) -5-methyl per tablet 2H-imidazol-2-one 100 mg b ) maize starch 15 mg C) lactose 33.5 mg d) magnesium stearate 1.5 mg Preparation of a parenteral formulation a) 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one 1,000 gb) polyoxyethylene sorbitan monooleate 2,000 gc) sodium chloride 0.128 gd) water for injection qs ad 20,000 ml Examples below are examples of the use of the compounds of the invention as antihypertensives, cardiotones and anticoagulants. Example A Use of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one as an antihypertensive agent. 100 mg / kg of the title substance was administered orally to six spontaneously hypertensive rats. This dose results, on average, in a 40% reduction in blood pressure within 15 minutes of administration.
Exempel B Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom ett kardiotont medel.Example B Use of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one as a cardiotonic agent.
Hjärtfel induceras på en hund genom administrering av natriumpentobarbitol (20 mg/kg) eller propranalolhydro- klorid (3 mg/kg) till det blod, som strömmar genom hjärtat.Heart failure is induced in a dog by administering sodium pentobarbitol (20 mg / kg) or propranalol hydrochloride (3 mg / kg) to the blood flowing through the heart.
Efter administrering av endera av dessa hjärtdepressiva me- del ökas det högra arteriella trycket dramatiskt, och hjär- tats effekt sänks avsevärt. Administrering av titelföre- ningen (l mg/kg) omvänder felet såsom antydes av att det höga arteriella trycket och hjärteffekten återgår till unge- fär de nivåer, som förelåg före behandlingen.After administration of either of these cardiac depressants, the right arterial pressure increases dramatically, and the effect of the heart is significantly reduced. Administration of the title compound (1 mg / kg) reverses the error as indicated by the high arterial pressure and cardiac output returning to approximately pre-treatment levels.
Exempel C Användning av l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoy1)-5- metyl-2H-imidazol-2-on såsom antitrombotiskt medel.Example C Use of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one as antithrombotic agent.
När adenosindifosfat sättes till citrerat humant plasma, rikt på blodplättar, sker en typisk aggregering av blodplättarna. Om emellertid titelföreningen sättes till den cítrerade blodplättsrika människoplasman i koncentrationer om 3, 10, 30 och l00lPg/ml och därefter adenosindifosfat tillsättes, inhiberas aggregeringen av blodplättarna 33, 49, 82 och 98 %.When adenosine diphosphate is added to citrated human plasma, rich in platelets, a typical platelet aggregation occurs. However, if the title compound is added to the citrated platelet-rich human plasma at concentrations of 3, 10, 30 and 100 μg / ml and then adenosine diphosphate is added, the aggregation of platelets 33, 49, 82 and 98% is inhibited.
Följande speciella exempel beskriver framställningen av de föreningar, som användes enligt föreliggande uppfin- ning. §xempel_l l,3-dihydro-4-(4-fluorbensoyl)-5-metyl-2H-imidazol- 2-on.The following specific examples describe the preparation of the compounds used in the present invention. Example 1 1,3-Dihydro-4- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one.
Till en omrörd blandning av 98,1 g (l mol) av l,3- dihydro-4-metyl-2H-imidazol-2-on, 266,7 g (2 mol) vattenfri 447 107 19 aluminiumklorid och 500 ml nitrobensen sättes droppvis under l0 minuter 158,6 g (1 mol) p-fluorobensoylklorid. Blandningen omrörcs vid 60 - 650 C under 6 timmar och hälles därefter på 2 kg is. Den erhållna fällningen tvättas med etyleter och vatten och omkristalliseras från 1,2 liter dimetylformamid för framställning av l3l g av titelsubstansen. Smältpunkt 289 - z9z° c.To a stirred mixture of 98.1 g (1 mol) of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one, 266.7 g (2 mol) of anhydrous aluminum chloride and 500 ml of nitrobenzene are added 158.6 g (1 mol) of p-fluorobenzoyl chloride dropwise over 10 minutes. The mixture is stirred at 60 DEG-650 DEG C. for 6 hours and then poured onto 2 kg of ice. The resulting precipitate is washed with ethyl ether and water and recrystallized from 1.2 liters of dimethylformamide to give 13 g of the title substance. Melting point 289 - z9z ° c.
Eš2HEEâL_å l,3-dihydro-4-metyl-5-{Å-(l-piperidinyl)-bensoyá]- 2H-imidazol-2-on.Š 2 HEE 2 - 1,3-dihydro-4-methyl-5- {α- (1-piperidinyl) -benzoyl] -2H-imidazol-2-one.
En suspension av 11,0 g (0,05 mol) l,3-dihydro-4- (4-fluorobensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on i 30 ml piperidin omröres vid återloppskokningstemperaturen under 24 timmar. överskott av piperidin avdrives under sänkt tryck, och åter- stoden omkristalliseras två gånger från en blandning av iso- propanol och vatten, varvid 11,9 g av titelföreningen erhål- les med en smältpunkt av 260 - 263° c.A suspension of 11.0 g (0.05 mol) of 1,3-dihydro-4- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one in 30 ml of piperidine is stirred at reflux temperature for 24 hours. Excess piperidine is evaporated off under reduced pressure, and the residue is recrystallized twice from a mixture of isopropanol and water to give 11.9 g of the title compound, m.p. 260 DEG-263 DEG.
Exempel 3 1,3-dihydro-4-metyl-5-[4-(4-morfolinyl)-bensoyíl- ZH-imidazol-2-on.Example 3 1,3-Dihydro-4-methyl-5- [4- (4-morpholinyl) -benzoyl] -HH-imidazol-2-one.
Med förfarandet enligt exempel 2 men med ersättning av piperidín med morfolin erhålles titelsubstansen. Smält- punkt 283 ~ 2860 c.With the procedure of Example 2 but with the replacement of piperidine with morpholine, the title substance is obtained. Melting point 283 ~ 2860 c.
Exemgel 4 l,3-dihydro-4-E4-(dimetylamino)-bensoyi1-5-metyl-2H- imidazol-2-on.Example gel 4 1,3-dihydro-4-E4- (dimethylamino) -benzoyl] -5-methyl-2H-imidazol-2-one.
En blandning av 11,0 g (0,05 mol) l,3-dihydro-4-(4- fluorobensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, 100 ml 30-procentig vattenlöslig dimetylamin och 200 ml etanol värmes i en tryckbomd vid 130 - 1350 C under 22 timmar. Blandningen ky- les, fast substans samlas upp och omkristalliseras från iso- propanol och vatten och titelsubstansen erhålles. Smält- punkt större än 31o° c. Å mex)(metano1) 364 nm (2 = 23,300). 447 107 20 Exemgel 5 l,3-dihydro~4-(4~hydroxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on.A mixture of 11.0 g (0.05 mol) of 1,3-dihydro-4- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, 100 ml of 30% water-soluble dimethylamine and 200 ml of ethanol heated in a pressure boom at 130 - 1350 C for 22 hours. The mixture is cooled, solid is collected and recrystallized from isopropanol and water to give the title substance. Melting point greater than 31 ° C. Å mex) (methano1) 364 nm (2 = 23,300). 447 107 Exemgel 5 1,3-dihydro-4- (4-hydroxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one.
Till en smälta av 26 g (0,23 mol) av pyridinhydro- klorid vid 200 - 2050 C sättes 5,3 g (0,023 mol) l,3~dihydro- 4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on, och blandning- en omröres mekaniskt 30 minuter. Reaktionsblandningen hälles på is-2NHCl. Den erhållna fällningen tvättas med vatten och omkristalliseras från isopropanol-vatten för att ge titel- substansen. Smältpunkten större än 3000 C. ) (max)(metanol) 320 nnx (2 = 13,200).To a melt of 26 g (0.23 mol) of pyridine hydrochloride at 200 DEG-205 DEG C. is added 5.3 g (0.023 mol) of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H- imidazol-2-one, and the mixture is stirred mechanically for 30 minutes. The reaction mixture is poured onto ice-2NHCl. The resulting precipitate is washed with water and recrystallized from isopropanol-water to give the title substance. Melting point greater than 3000 C.) (max) (methanol) 320 nnx (2 = 13,200).
Eågmpel 6 l,3-dihydro-4-metyl-5~C4~(metyltio)-bensoyl]-2H- imidazol-2-on.Example 6 1,3-Dihydro-4-methyl-5-C4- (methylthio) -benzoyl] -2H-imidazol-2-one.
En lösning av 25,0 g 4-(metyltio)-bensoesyra och 22 ml tionylklorid i 50 ml bensen återloppskokas 4 timmar. iiöverskott av reagens och lösningsmedel avdrives, och återsto- den azeotrcpdestilleras tre gånger med bensen för avlägsning av all tionylklorid. Äterstoden sättes droppvis till en blandning av ll,8 g 1,3-dihydro-4-metyl-2H-imidazol-2-on, 40 g vattenfri aluminiumklorid och 100 ml nitrobensen. Den erhållna blandningen omröres i 60 - 650 C 5 timmar, hälles på is och den fällning, som bildas, uppsamlas, tvättas med etyleter och vatten och omkristalliseras ur isopropanol-vat- ten och ger titelsubstansen. Smältpunkt 255 - 2580 C (sön- derfall).A solution of 25.0 g of 4- (methylthio) -benzoic acid and 22 ml of thionyl chloride in 50 ml of benzene is refluxed for 4 hours. Excess reagent and solvent are evaporated off, and the residue is azeotroped three times with benzene to remove all thionyl chloride. The residue is added dropwise to a mixture of 1.8 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one, 40 g of anhydrous aluminum chloride and 100 ml of nitrobenzene. The resulting mixture is stirred for 60 DEG-650 DEG C. for 5 hours, poured onto ice and the precipitate which forms is collected, washed with ethyl ether and water and recrystallized from the isopropanol water to give the title substance. Melting point 255 - 2580 C (decomposition).
Exempel 7 l,3~dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazo1- 2-on.Example 7 1,3-Dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one.
Till l9,6 g l,3-dihydro-4-metyl-2H-imidazol-2-on och 53,2 g vattenfri aluminiumklorid i 150 ml nitrobensen sättes droppvis 34,2 g p-metoxibensoylklorid, och blandningen hälles på 500 ml 2N-HCl och is, tvättas tre gånger med etyleter och den erhållna fasta substansen omkristalliseras från iso- propanol och vatten och ger titelsubstansen med en smält- punkt av 257 - 2sa° c (sönderfall). 447 107 21 Exemgel 8 l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H-imidazol- 2-on , natriurnsalt .To 19.6 g, 3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 53.2 g of anhydrous aluminum chloride in 150 ml of nitrobenzene are added dropwise 34.2 g of p-methoxybenzoyl chloride, and the mixture is poured onto 500 ml of 2N- HCl and ice, washed three times with ethyl ether and the resulting solid is recrystallized from isopropanol and water to give the title substance, m.p. 257 DEG-2 DEG C. (dec.). 447 107 21 Exemgel 8 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, sodium salt.
Till 7,0 g 1,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on i 100 ml metanol sättes 1,6 g natriummetoxid.To 7.0 g of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one in 100 ml of methanol is added 1.6 g of sodium methoxide.
Blandningen värmes på ett ångbad, tills den blir homogen, varefter den filtreras och indunstas till torrhet. Den fasta återstoden omkristalliseras ur isopropanol och ger titelsub- sfansen. smäitpunkt zso - 2a2° c (sönderfall).The mixture is heated on a steam bath until homogeneous, after which it is filtered and evaporated to dryness. The solid residue is recrystallized from isopropanol to give the title substance. melting point zso - 2a2 ° c (decomposition).
Eësmßâljâ 4-bensoyl-l,3-dihydro-5-metylimidazol-2-on.Ephesal 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methylimidazol-2-one.
Till en lösning av 3,0 g 4-metylimidazol-2-on och 8,0 g aluminiumklorid i 50 ml nitrobensen sättes droppvis 4,6 g bensoylklorid. Lösningen värmes vid 600 C 4 timmar, hälles över isvatten, slammas med eter och den erhållna fas- ta substansen filtreras och torkas för framställning av ti- telföreningen. Smältpunkt 250 - 540 C. Éšíåïlfifêilfllll 1,3-dihydro-4-metyl-5-tienoyl-ZH-imidazol-2-on.To a solution of 3.0 g of 4-methylimidazol-2-one and 8.0 g of aluminum chloride in 50 ml of nitrobenzene is added dropwise 4.6 g of benzoyl chloride. The solution is heated at 600 DEG C. for 4 hours, poured onto ice water, slurried with ether and the resulting solid is filtered and dried to give the title compound. Melting point 250 DEG-540 DEG C. Ethylphenyl [1,3] 1,3-dihydro-4-methyl-5-thienoyl-2H-imidazol-2-one.
Till en lösning av 7,3 g 4-metylimidazol-2-on och 10,8 g aluminiumklorid i 150 ml nitrobensen sättes 12,0 g 2-tienoylklorid. Blandningen omröres vid 600 C 3 timmar, ky- les och hälles över isvatten. Den organiska delen extraheras med etylacetat, torkas och det organiska lösningsmedlet in- dunstas och ger titelföreningen. Smältpunkt 212 - 2150 C.To a solution of 7.3 g of 4-methylimidazol-2-one and 10.8 g of aluminum chloride in 150 ml of nitrobenzene is added 12.0 g of 2-thienoyl chloride. The mixture is stirred at 600 ° C for 3 hours, cooled and poured over ice water. The organic portion is extracted with ethyl acetate, dried and the organic solvent is evaporated to give the title compound. Melting point 212 - 2150 ° C.
Exemgel ll l,3-dihydro-4-(3,4-dimetoxibensoyl)-2H-imidazol-2-on.Example gel 11 1,3-dihydro-4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -2H-imidazol-2-one.
Till en lösning av 6,5 g l,3-dihydro-4-metyl-2H- imidazol-2-on och 14,6 g aluminiumklorid i 65 ml nitrobensen sättes 17,6 g 3,4-dimetoxibensoylklorid i portioner. Bland- ningen omröres 3 timmar vid 600 C, kyles och hälles över is- vatten. Den gummiliknande fasta substansen filtreras och om- kristalliseras två gånger ur etylalkohol och vatten och ger titelsubstansen. smältpunkt 257 - 259° c.To a solution of 6.5 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 14.6 g of aluminum chloride in 65 ml of nitrobenzene is added 17.6 g of 3,4-dimethoxybenzoyl chloride in portions. The mixture is stirred for 3 hours at 600 DEG C., cooled and poured over ice water. The gum-like solid is filtered and recrystallized twice from ethyl alcohol and water to give the title substance. melting point 257 - 259 ° C.
Exempel 12 l,3-dihydro-4-(2-furanoyl)-5-metyl-2H-imidazol-2-on.Example 12 1,3-Dihydro-4- (2-furanoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one.
Till ett slam av 8,9 g l-3-dihydro-4-metyl-2H- 447 107 _ 22 imidazol-2-on och 24,0 g aluminiumklorid i 135 ml nitrobensen sättes 12,9 g furanoylklorid droppvis. Blandningen omröres vid 600 C 3 timmar, kyles och hälles över isvatten. Den fas- ta substansen filtreras därefter och omkristalliseras två gånger ur metylelkohol och ger titelsubstansen. Smältpunkt 214 - z16° c. ” Exemgel 13 1,3-dihydro-4-(2ftienoyl)-2H-imidazo1~2-on.To a slurry of 8.9 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 24.0 g of aluminum chloride in 135 ml of nitrobenzene is added 12.9 g of furanoyl chloride dropwise. The mixture is stirred at 600 DEG C. for 3 hours, cooled and poured over ice water. The solid is then filtered and recrystallized twice from methyl alcohol to give the title substance. Melting point 214 DEG-16 DEG C. "Example gel 13 1,3-dihydro-4- (2-phenothoyl) -2H-imidazol-2-one.
I 50 ml nitrobensen satsas 13,3 g aluminiumklorid, 4,2 g 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on och 8,1 g tienoylklorid.In 50 ml of nitrobenzene are charged 13.3 g of aluminum chloride, 4.2 g of 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one and 8.1 g of thienoyl chloride.
Blandningen omröres vid 600 C 3 timmar och hälles över is- vatten. De fasta substanserna filtreras, tvättas med eter och omkristalliseras två gånger ur etanol-vatten och ger titelföreningen. Smältpunkt 339 - 420 C.The mixture is stirred at 600 ° C for 3 hours and poured over ice water. The solids are filtered, washed with ether and recrystallized twice from ethanol-water to give the title compound. Melting point 339 - 420 ° C.
Exempel 14 4-bensoyl-l,3-dihydro-2H-imidazo1-2-on.Example 14 4-Benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one.
Till 51 ml nitrobensen sättes 1,68 g 1,3-dihydro-2H- imidazol-2-on, 5,3 g aluminiumklorid och 3,1 g bensoylklorid.To 51 ml of nitrobenzene are added 1.68 g of 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 5.3 g of aluminum chloride and 3.1 g of benzoyl chloride.
Blandningen omröres 3 timmar vid 60° C och hälles i vatten.The mixture is stirred for 3 hours at 60 ° C and poured into water.
Den fasta substansen filtreras, tvättas med eter och om- kristalliseras två gånger ur metylalkohol-vatten och ger ti- telföreningen. Smältpunkt 329 - 300 C.The solid is filtered, washed with ether and recrystallized twice from methyl alcohol-water to give the title compound. Melting point 329 - 300 ° C.
Exempel 15 l,3-dihydro-4-furanoy1-2H-imidazol-2-on.Example 15 1,3-Dihydro-4-furanoyl-2H-imidazol-2-one.
Till 50 ml nitrobensen sättes 4,2 g l,3-dihydro-2H- imidazol-2~on, 13,3 g aluminiumklorid och 7,2 g furanoyl- klorid. Blandningen omröres vid 600 C under 3 timmar och hälles över isvatten. Den fasta substansen filtreras, tvät- tas med eter och omkristalliseras två gånger ur etanol-vat- ten och ger titelföreningen. Smältpunkt 318 - 3210 C.To 50 ml of nitrobenzene are added 4.2 g of 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 13.3 g of aluminum chloride and 7.2 g of furanoyl chloride. The mixture is stirred at 600 ° C for 3 hours and poured over ice water. The solid is filtered, washed with ether and recrystallized twice from ethanolic water to give the title compound. Melting point 318 - 3210 ° C.
Exempel 16 1,3-dihydro-4-(3,4-metylendioxibensoyl)-5-metyl-2H- imidazol-2-on.Example 16 1,3-Dihydro-4- (3,4-methylenedioxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one.
Till 5,13 g 1,3-dihydro-4-metyl-2H-imidazol-2-on och 7,98 g vattenfri aluminiumklorid i 80 ml nitrobensen sättes droppvis 10,60 g 3,4-metylendioxíbensoylklorid, och bland- ningen hälles på 500 ml 2N-HCl och is, tvättas tre gånger 447 107 23 med etyleter och den erhållna fasta substansen uppsamlas och ger titelföreningen. Smältpunkt 293 - 296° C (sönderfall).To 5.13 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 7.98 g of anhydrous aluminum chloride in 80 ml of nitrobenzene are added dropwise 10.60 g of 3,4-methylenedioxybenzoyl chloride, and the mixture is poured. on 500 ml of 2N-HCl and ice, washed three times with ethyl ether and the resulting solid is collected to give the title compound. Melting point 293 - 296 ° C (decomposition).
Exempel 17 _ l,3-dihydro-4-(4~metoxibensoyl)-l,3,5-trimetyl-2H- imidazol-2-on.Example 17 - 1,3-Dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -1,3,5-trimethyl-2H-imidazol-2-one.
I l20 ml DMSO satsas 15,2 g pulverformig kalium~ hydroxid, 8,0 g l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5~metyl-2H- imidazol-2-on, natriumsalt och 19,5 g metyljodid. Bland- ningen omnöres vid rumstemperatur under 60 minuter och häl- les i 800 ml vatten. Extraktion med metylenklorid ger en fast substans, som omkristalliseras ur eter. Smältpunkt 109 - 111° c.In 120 ml of DMSO are charged 15.2 g of powdered potassium hydroxide, 8.0 g, 3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, sodium salt and 19.5 g of methyl iodide . The mixture is stirred at room temperature for 60 minutes and poured into 800 ml of water. Extraction with methylene chloride gives a solid which is recrystallized from ether. Melting point 109 DEG-111 DEG.
NMR: N-CH3 (6 protoner) vid 3,3 ppm. æneälfà l,3~dihydro-(l- eller 3)-5-dimetyl-4-(4-metoxi- bensoyl)~2H-imidazol-2-on.NMR: N-CH 3 (6 protons) at 3.3 ppm. monoalphala 1,3-dihydro- (1- or 3) -5-dimethyl-4- (4-methoxybenzoyl) -2H-imidazol-2-one.
Till 2,0 g l,3-dihydro-4-(4-metoxibensoyl)-5-metyl- 2H-imidazol-2-on i 30 ml DMSO sättes 0,288 g natriumhydrid och 1,22 g metyljodid. Blandningen omröres vid 220 C 30 mi- nuter, hälles i metylenklorid och tvättas med vatten. Lös- ningsmedlet torkas och indunstas och ger en olja, som när den finfördelas i kloroform ger en fast substans. Den fasta substansen kristalliseras ur metanol: smältpunkt 225 - 2280 C.To 2.0 g of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one in 30 ml of DMSO are added 0.288 g of sodium hydride and 1.22 g of methyl iodide. The mixture is stirred at 220 DEG C. for 30 minutes, poured into methylene chloride and washed with water. The solvent is dried and evaporated to give an oil which, when triturated in chloroform, gives a solid. The solid is crystallized from methanol: mp 225 - 2280 ° C.
Analys beräknas för Cl2Hl4N2O3: C 63,40 H 5,73 N 11,39 runner; c 63,34 H 5,85 N 11,21 NMR: N-metyl; singlett vid 3,2 ppm.Analysis calculated for C 12 H 14 N 2 O 3: C 63.40 H 5.73 N 11.39 runner; c 63.34 H 5.85 N 11.21 NMR: N-methyl; singlet at 3.2 ppm.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4980879A | 1979-06-18 | 1979-06-18 | |
| US11920780A | 1980-02-07 | 1980-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8004253L SE8004253L (en) | 1980-12-19 |
| SE447107B true SE447107B (en) | 1986-10-27 |
Family
ID=26727558
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8004253A SE447107B (en) | 1979-06-18 | 1980-06-06 | NEW 4-AROYLIMIDAZOL-2-ONER |
| SE8501452A SE464559B (en) | 1979-06-18 | 1985-03-25 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING 4-AROYLIMIDAZOLE-2-ONER WITH ANTIHYPERTENSIVE, CARDIOTONE AND ANTITHROMOBOTIC EFFECTS |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8501452A SE464559B (en) | 1979-06-18 | 1985-03-25 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING 4-AROYLIMIDAZOLE-2-ONER WITH ANTIHYPERTENSIVE, CARDIOTONE AND ANTITHROMOBOTIC EFFECTS |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375349B (en) |
| AU (1) | AU532783B2 (en) |
| CA (1) | CA1132554A (en) |
| CH (1) | CH646155A5 (en) |
| DE (1) | DE3021792A1 (en) |
| DK (1) | DK160269C (en) |
| ES (1) | ES492255A0 (en) |
| FR (1) | FR2459233A1 (en) |
| GB (1) | GB2055364B (en) |
| HK (1) | HK61486A (en) |
| HU (1) | HU186736B (en) |
| IE (1) | IE50646B1 (en) |
| IL (1) | IL60243A (en) |
| IT (1) | IT1143922B (en) |
| MY (1) | MY8600709A (en) |
| NL (2) | NL193752C (en) |
| NO (1) | NO152841C (en) |
| NZ (1) | NZ193935A (en) |
| PH (1) | PH18683A (en) |
| SE (2) | SE447107B (en) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
| GB2097792B (en) * | 1981-05-04 | 1985-01-03 | Merrell Dow Pharma | 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones |
| US4371737A (en) * | 1981-05-04 | 1983-02-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-Aminomethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives |
| US4526981A (en) * | 1981-05-04 | 1985-07-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | [1,2-Dihydro-4(5)-acyl-2-oxo-2H-imidazol-4(5)-yl] methyl nitrates |
| US4329470A (en) * | 1981-05-04 | 1982-05-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-(4-Phenyl 1-piperidinyl)methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives |
| US4329471A (en) * | 1981-05-04 | 1982-05-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)methyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones |
| US4381393A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Aminomethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones |
| US4367236A (en) | 1981-11-04 | 1983-01-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of cardiac failure with alkanoylimidazol-2-one derivatives |
| US4410540A (en) * | 1981-11-04 | 1983-10-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic 4-aroylimidazolidin-2-ones |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2007530566A (en) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | ミオゲン インコーポレイティッド | (R) -Enoximone sulfoxide and its use in the treatment of PDE-III mediated diseases |
| EP1737448A1 (en) * | 2004-03-22 | 2007-01-03 | Myogen, Inc. | (s) - enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| AU2006311577B2 (en) | 2005-11-09 | 2013-02-07 | Zalicus Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX357121B (en) | 2011-03-01 | 2018-06-27 | Synergy Pharmaceuticals Inc Star | Process of preparing guanylate cyclase c agonists. |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| BR112015030326A2 (en) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | ULTRAPURE GUANYLATE CYCLASE C AGONISTS, METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEM |
| US20160184387A1 (en) | 2013-08-09 | 2016-06-30 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| CN114539157B (en) * | 2022-03-03 | 2023-12-22 | 曲靖师范学院 | Method for preparing 4-iodo-N-aryl pyrazole compound by iodine-promoted oxidation method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441933A (en) * | 1945-07-30 | 1948-05-18 | Hoffmann La Roche | Substituted imidazolones and process of making them |
-
1980
- 1980-06-04 NZ NZ193935A patent/NZ193935A/en unknown
- 1980-06-05 IE IE1162/80A patent/IE50646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-06 SE SE8004253A patent/SE447107B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-06 IL IL60243A patent/IL60243A/en unknown
- 1980-06-06 AU AU59118/80A patent/AU532783B2/en not_active Expired
- 1980-06-09 ES ES492255A patent/ES492255A0/en active Granted
- 1980-06-11 DE DE19803021792 patent/DE3021792A1/en active Granted
- 1980-06-13 AT AT0314280A patent/AT375349B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-16 CH CH462780A patent/CH646155A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-16 PH PH24143A patent/PH18683A/en unknown
- 1980-06-17 DK DK259080A patent/DK160269C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 IT IT48997/80A patent/IT1143922B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-06-17 NL NL8003498A patent/NL193752C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 HU HU801506A patent/HU186736B/en unknown
- 1980-06-17 FR FR8013434A patent/FR2459233A1/en active Granted
- 1980-06-17 CA CA354,197A patent/CA1132554A/en not_active Expired
- 1980-06-17 NO NO801796A patent/NO152841C/en unknown
- 1980-06-18 GB GB8019898A patent/GB2055364B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-03-25 SE SE8501452A patent/SE464559B/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-21 HK HK614/86A patent/HK61486A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY709/86A patent/MY8600709A/en unknown
-
2000
- 2000-09-04 NL NL300015C patent/NL300015I1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE447107B (en) | NEW 4-AROYLIMIDAZOL-2-ONER | |
| RU2075478C1 (en) | 2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hex- -ahydrocycloocta[b]pyridine or its acid-additive salt | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR890000765B1 (en) | Process for preparing of aroylimidazolones | |
| US4470989A (en) | Neuroleptic n-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives | |
| SI20269A (en) | Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| KR860001338B1 (en) | Process for preparation of 4-aroyl imidazol-2-one | |
| WO1999064407A1 (en) | α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS | |
| EP0435177B1 (en) | 4-Benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| JPH0223548B2 (en) | ||
| EP0079050B1 (en) | 4-aroylimidazolidin-2-ones | |
| CA1250577A (en) | Sparsomycin derivatives | |
| KR900000368B1 (en) | 5-heterocyclic-w, 4-dialkyl-3h-1,2,3-triazole-3-thiones and their preparation | |
| NZ224224A (en) | Thiadiazole guanidines and medicaments | |
| CS202053B2 (en) | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles | |
| EP1091947A1 (en) | Alpha-(1-piperazinyl)acetamido arenecarboxylic acid derivatives as antidiabetic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8004253-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8004253-4 Format of ref document f/p: F |