NL193752C - 1,3-Dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazole-2-ones and anti-hypertensive, cardiotonic and anti-thrombotic active pharmaceutical composition. - Google Patents
1,3-Dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazole-2-ones and anti-hypertensive, cardiotonic and anti-thrombotic active pharmaceutical composition. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193752C NL193752C NL8003498A NL8003498A NL193752C NL 193752 C NL193752 C NL 193752C NL 8003498 A NL8003498 A NL 8003498A NL 8003498 A NL8003498 A NL 8003498A NL 193752 C NL193752 C NL 193752C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dihydro
- imidazol
- methyl
- branched
- straight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 193752 1,3-Dihydro-4-(aroyl)-2H-imidazool-2-onen en anti-hypertensief, cardiotoon en anti-trombotisch werkzaam farmaceutisch preparaat1 193752 1,3-Dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazole-2-ones and anti-hypertensive, cardiotonic and anti-thrombotic active pharmaceutical preparation
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 1,3-dihydro-4-(aroyl)-2H-imidazool-2-onen met de algemene 5 formule 1 van het formuleblad, waarin een waterstofatoom of een rechte of vertakte C^C^alkylgroep voorstelt en R een waterstofatoom, een rechte of vertakte C1-C4-alkylgroep, een rechte of vertakte C,-C4-alkylcarbonylgroep of een benzoyl voorstelt.The present invention relates to 1,3-dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazol-2-ones of the general formula 1 of the formula sheet, wherein represents a hydrogen atom or a straight or branched C 1 -C 4 alkyl group and R represents a hydrogen atom, a straight or branched C 1 -C 4 alkyl group, a straight or branched C 1 -C 4 alkyl carbonyl group or a benzoyl.
Dergelijke 4-aroylimidazool-2-onverbindingen zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift US-A-2.441.933. Deze literatuurplaats heeft betrekking op de bereiding van verbindingen met formule 1 waarin R 10 een waterstof, alkyl, gesubstitueerd alkyl, acyl of gesubstitueerd acyl voorstelt, R1 waterstof, alkyl of gesubstitueerd alkyl voorstelt en Ar-CO acyl of gesubstitueerd acyl voorstelt.Such 4-aroylimidazole-2-one compounds are known from US patent US-A-2,441,933. This reference relates to the preparation of compounds of formula 1 wherein R 10 represents hydrogen, alkyl, substituted alkyl, acyl, or substituted acyl, R 1 represents hydrogen, alkyl, or substituted alkyl, and Ar-CO represents acyl or substituted acyl.
US-A-2.441.933 beschrijft met name verbindingen waarin Ar-CO benzoyl, 3,4*dimethylbenzoyl, hydroxy-benzoyl, dihydroxybenzoyl, nitrobenzoyl of aminobenzoyl voorstelt. De verbindingen zijn bruikbaar als tussenproduct voor de bereiding van fysiologisch actieve verbindingen. Van de verbindingen van US-A-15 2.441.933 worden geen fysiologische activiteiten vermeld.In particular, US-A-2,441,933 describes compounds wherein Ar-CO represents benzoyl, 3,4 * dimethylbenzoyl, hydroxy-benzoyl, dihydroxybenzoyl, nitrobenzoyl or aminobenzoyl. The compounds are useful as an intermediate for the preparation of physiologically active compounds. No physiological activities of the compounds of US-A-15 2,441,933 are disclosed.
Gevonden zijn nieuwe verbindingen met formule 1 die bruikbaar zijn als anti-hypertensief, cardiotoon en anti-trombotisch middel.New compounds of formula 1 have been found which are useful as an anti-hypertensive, cardiotonic and anti-thrombotic agent.
De onderhavige uitvinding voorziet in verbindingen als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat Ar 2-furyl, 2-thienyl, fenyl dat op de ortho-, meta- of para-plaats monogesubstitueerd is met X1t of digesub-20 stitueerd fenyl dat op de para-plaats met X2 is gesubstitueerd en op de ortho- of metaplaats met X3 is gesubstitueerd, voorstelt, waarbij X, halogeen, een rechte of vertakte C1-C4-alkylgroep, een rechte of vertakte C1-C4-alkoxygroep, een rechte of vertakte CrC4-alkylthiogroep, trifluormethyl, -S02N(R2)2, -NR3R4, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino of N'-alkylpiperidino voorstelt, X2 en X3 halogeen, een rechte of vertakte C2-C4-alkylgroep of een rechte of vertakte CrC4-alkoxygroep voorstellen, of wanneer X3 zich op de 25 meta-plaats bevindt, X2 en X3 samen een methyleendioxygroep kunnen vormen die eventueel gesubstitueerd is met één of twee methylgroepen, R2> R3 en R4 een waterstofatoom of een rechte of vertakte C,-C4-alkylgroep voorstellen, met dien verstande dat R3 en R4 niet beiden waterstof kunnen zijn, of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarbij de verbindingen een anti-hypertensief, cardiotoon of anti-trombotisch effect hebben.The present invention provides compounds as described in the preamble, characterized in that Ar is 2-furyl, 2-thienyl, phenyl monosubstituted in the ortho, meta or para position with X1t or digesub-20-substituted phenyl. in the para position is substituted with X2 and is substituted in the ortho or meta position with X3, wherein X, halogen, represents a straight or branched C1-C4 alkyl group, a straight or branched C1-C4 alkoxy group, a straight or branched C 1 -C 4 alkylthio group, trifluoromethyl, -SO 2 N (R 2) 2, -NR 3 R 4, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N'-alkylpiperidino, X 2 and X 3 halogen, a straight or branched C 2 -C 4 alkyl group or a straight or branched CrC4 alkoxy group, or when X3 is in the meta position, X2 and X3 together may form a methylenedioxy group optionally substituted with one or two methyl groups, R2> R3 and R4 a hydrogen atom or a straight or branched C, -C4 alkyl group, provided that R3 and R4 cannot both be hydrogen, or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compounds having an anti-hypertensive, cardiotonic or anti-thrombotic effect.
30 Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn die waarbij in formule 1 R waterstof voorstelt, R, methyl voorstelt en Ar 4-methylthiofenyl of 4-methoxyfenyl voorstelt.Preferred compounds of the invention are those wherein in formula 1 R represents hydrogen, R represents methyl and Ar represents 4-methylthiophenyl or 4-methoxyphenyl.
De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die een 1,3-dihydro-4-(aroyl)-2H-imidazool-2-on als hiervoor gedefinieerd of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbaar excipiênt bevatten.The invention further relates to pharmaceutical compositions containing a 1,3-dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazol-2-one as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
35 Wanneer R in de verbindingen met de algemene formule 1 waterstof voorstelt zijn de verschillende tautomere vormen mogelijk met de algemene formule 2, waarin R, en Ar de bij de formule 1 aangegeven betekenissen bezitten. Deze zure tautomeren kunnen farmaceutisch actieve zouten vormen met de algemene formule 3, waarin R, en Ar de bij de formule 1 aangegeven betekenissen bezitten en M voorstelt een farmaceutisch aanvaardbaar alkalimetaal, zoals natrium of kalium, aardalkalimetaal, zoals calcium of 40 magnesium, overgangsmetaal, zoals zink of ijzer, hoofdgroepmetaal, ammonium- of organisch ammonium-ion, zoals tetramethylammoniumion. In deze beschrijving worden onder "imidazol-2-on" verstaan alle tautomeren met de formule 2 en onder een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een imidazol-2-on worden verstaan alle tautomeren met de formule 3.When R in the compounds of the general formula 1 represents hydrogen, the different tautomeric forms are possible in the general formula 2, wherein R and Ar have the meanings indicated in formula 1. These acid tautomers can form pharmaceutically active salts of the general formula 3, wherein R 1 and Ar have the meanings given by the formula 1 and M represents a pharmaceutically acceptable alkali metal, such as sodium or potassium, alkaline earth metal, such as calcium or 40 magnesium, transition metal, such as zinc or iron, main group metal, ammonium or organic ammonium ion, such as tetramethylammonium ion. In this specification, "imidazol-2-one" is understood to mean all tautomers of the formula 2, and a pharmaceutically acceptable salt of an imidazol-2-one is understood to mean all tautomers of the formula 3.
De 4-aroylimidazol-2-onen volgens de uitvinding, waarin R waterstof voorstelt, kunnen worden bereid 45 door een Friedel-Crafts acylering van een imidazol-2-on met de formule 4, waarin R, de boven aangegeven betekenissen bezit. Het acyleermiddel kan zijn een 2-furanoylhalogenide, bij voorkeur 2-furanoyichloride, een 2-thienoylhalogenide, bij voorkeur 2-thienoylchloride, of een benzoylhalogenide, bij voorkeur een benzoylchloride, met de formules 5a, 5b of 5c, waarin Y voorstelt een halogeenatoom en X',, X2 en X'3 de hierboven aangegeven betekenissen bezitten of verder kunnen voorstellen en willekeurige groep, die kan 50 worden omgezet in de gewenste X1( X2 of X3 substituent na de Friedel-Crafts-reactie, zoals een blokkeer-groep of een nitrogroep, die via het diazonium-ion kan worden omgezet in een verscheidenheid van andere substituenten onder toepassing van in de techniek algemeen bekende methodes. Verder kan de Friedel-Crafts-reactie worden uitgevoerd op het vrije zuur of het overeenkomstige zuuranhydride daarvan in plaats van op de aroylhalogeniden als hierboven genoemd onder toepassing van nagenoeg identieke reactie-55 omstandigheden. Deze alternatieve reacties zijn meer uitvoerig beschreven in 01 ah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Vol. Ill, Part 1, Interscience Publishers, John Wiley and Sons, New York, 1964, biz. 1-381, in het bijzonder biz. 96 en 315.The 4-aroylimidazol-2-ones according to the invention, wherein R represents hydrogen, can be prepared by Friedel-Crafts acylation of an imidazol-2-one of formula 4, wherein R has the meanings indicated above. The acylating agent may be a 2-furanoyl halide, preferably 2-furanoyichloride, a 2-thienoyl halide, preferably 2-thienoyl chloride, or a benzoyl halide, preferably a benzoyl chloride, of formulas 5a, 5b or 5c, wherein Y represents a halogen atom and X ', X2 and X'3 have or can further represent the meanings indicated above and any group which can be converted into the desired X1 (X2 or X3 substituent after the Friedel-Crafts reaction, such as a blocking group or a nitro group, which can be converted via the diazonium ion to a variety of other substituents using methods well known in the art Furthermore, the Friedel-Crafts reaction can be performed on the free acid or its corresponding anhydride instead of on the aroyl halides as mentioned above using substantially identical reaction conditions 55. These alternative reactions are described in more detail in 01 ah, "Fri Noble-Crafts and Related Reactions ", Vol. Ill, Part 1, Interscience Publishers, John Wiley and Sons, New York, 1964, biz. 1-381, especially biz. 96 and 315.
193752 2193752 2
De Friedel-Crafts-reacties volgens de uitvinding worden uitgevoerd door voorafgaande menging van 1 molequivalent van het geschikte imidazol-2-on met 1 molequivalent tot 10 molequivalenten, bij voorkeur 2 molequivalenten, van een Lewiszuur-katalysator in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld petroleumether, tetrachloorkoolstof, ethyleenchloride, methyleenchloride of chloroform, 1,2,4-trichloorbenzeen of 5 o-dichloorbenzeen, zwavelkoolstof of bij voorkeur nitrobenzeen. 1 molequivalent tot 10 molequivalenten, bij voorkeur 1,1 molequivalenten van de geschikte aroylverbinding worden toegevoegd, bij voorkeur druppelsgewijze, aan het mengsel van imidazol-2-on, Lewiszuur en oplosmiddel, en men laat de reactie verlopen gedurende 0,5-100 uren en bij voorkeur gedurende 1-10 uren in afhankelijkheid van de reactie-componenten, het oplosmiddel en de temperatuur, die kan variëren van -78°C tot 150°C, bij voorkeur ligt 10 tussen 0°C en 100°C en in het bijzonder 60°C bedraagt. Het resulterende aroylimidazol-2-on kan onder toepassing van een willekeurige geschikte, in de techniek bekende procedure worden geïsoleerd uit het reactiemengsel, bij voorkeur door afkoeling van het reactiemengsel met ijswater en daarna volgende verwijdering van het product door filtratie of extractie en verwijdering van het oplosmiddel.The Friedel-Crafts reactions according to the invention are carried out by pre-mixing 1 mole equivalent of the suitable imidazol-2-one with 1 mole equivalent to 10 mole equivalents, preferably 2 mole equivalents, of a Lewis acid catalyst in a suitable solvent, for example petroleum ether, carbon tetrachloride, ethylene chloride, methylene chloride or chloroform, 1,2,4-trichlorobenzene or 5 o-dichlorobenzene, carbon sulfur or preferably nitrobenzene. 1 molar equivalent to 10 molar equivalents, preferably 1.1 molar equivalents of the suitable aroyl compound are added, preferably dropwise, to the mixture of imidazol-2-one, Lewis acid and solvent, and the reaction is allowed to proceed for 0.5-100 hours and preferably for 1-10 hours depending on the reactants, the solvent and the temperature, which may vary from -78 ° C to 150 ° C, preferably between 0 ° C and 100 ° C and in the particularly 60 ° C. The resulting aroylimidazol-2-one can be isolated from the reaction mixture by any suitable art-known procedure, preferably by cooling the reaction mixture with ice water and then subsequent removal of the product by filtration or extraction and removal of the solvent.
Lewiszuur-katalysatoren, die geschikt kunnen worden gebruikt bij de hier beschreven Friedel-Crafts-15 reacties, zijn bijvoorbeeld een metaal, zoals aluminium, cerium, koper, ijzer, molybdeen, wolfram of zink, een Bronstead-zuur, zoals een fosforzuur, zwavelzuur, sulfonzuur, of een halogeenwaterstofzuur, zoals chloorwaterstofzuur of broomwaterstofzuur, door halogeen gesubstitueerde azijnzuren, zoals chloorazijnzuur of trifluorazijnzuur, of een metaalhalogenide, zoals een boorhalogenide.zinkchloride, zinkbromide, berylliumchloride, koperchloride, ijzer(lll)bromide, ijzer(lll)chloride, kwik(ll)chloride, kwik(l)chloride, antimoon-20 bromide, antimoonchloride, titanium(IV)bromide, titanium(IV)chloride, titanium(lll)chloride, aluminiumbromide of bij voorkeur aluminiumchloride.Lewis acid catalysts, which may suitably be used in the Friedel-Crafts-15 reactions described herein, are, for example, a metal such as aluminum, cerium, copper, iron, molybdenum, tungsten or zinc, a Bronstead acid such as a phosphoric acid, sulfuric acid , sulfonic acid, or a hydrohalic acid, such as hydrochloric or hydrobromic acid, halo-substituted acetic acids, such as chloroacetic acid or trifluoroacetic acid, or a metal halide, such as a boron halide. zinc chloride, zinc bromide, beryllium chloride, copper chloride, iron (III) bromide, iron (III) mercury (II) chloride, mercury (1) chloride, antimony bromide, antimony chloride, titanium (IV) bromide, titanium (IV) chloride, titanium (III) chloride, aluminum bromide or preferably aluminum chloride.
De verbindingen met de formule 1, waarin Ar substituent X, zich op de ortho- of para-plaats bevindt en voorstelt pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N'-alkylpiperazino en NR3R4, kunnen op de hierboven beschreven wijze worden bereid of kunnen worden bereid uit een geschikt fJuorbenzoylimidazol-2-on met de 25 formule 6, waarin R en R, de hierboven bij de formule 1 aangegeven betekenissen bezitten en het fluoratoom zich op de ortho- of para-plaats bevind. De geschikte verbinding met de formule 6 laat men reageren met 1 tot 10 molequivalenten pyrrolidine, piperidine, morfoline, piperazine of N'-alkylpiperazine. Deze reactie kan met of zonder een oplosmiddel worden uitgevoerd, maar bij voorkeur is het amine zowel het oplosmiddel als de reactiecomponent. Geschikte oplosmiddelen voor deze reactie, indien toegepast, zijn 30 bijvoorbeeld dimethylformamide, dimethylsulfoxide, petroleumethers, chloorkoolwaterstoffen, zoals chloroform, methyleenchloride of tetrachloorkoolstof, zwavelkoolstof, etherische oplosmiddelen, zoals diëthylether, tetrahydrofuran of p-dioxan, aromatische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, of alcoholische oplosmiddelen, zoals ethanol. Men laat de reactie gedurende 0,5 tot 48 uren en bij voorkeur gedurende 24 uren verlopen in afhankelijkheid van de reactiecomponenten, het oplosmiddel (indien toegepast) en de 35 temperatuur, die kan variëren van 0°C tot 150°C.The compounds of formula I, wherein Ar substituent X, is in the ortho or para position and represents pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N'-alkylpiperazino and NR3R4, may be prepared or prepared as described above prepared from a suitable fluorobenzoylimidazol-2-one of the formula 6 wherein R and R have the meanings given above in formula 1 and the fluorine atom is in the ortho or para position. The suitable compound of the formula 6 is reacted with 1 to 10 molar equivalents of pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine or N'-alkylpiperazine. This reaction can be carried out with or without a solvent, but preferably the amine is both the solvent and the reactant. Suitable solvents for this reaction, when used, are, for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, petroleum ethers, chlorohydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride, carbon sulfur, ethereal solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane, aromatic solvents such as benzene, toluene , or alcoholic solvents, such as ethanol. The reaction is allowed to proceed for 0.5 to 48 hours and preferably 24 hours depending on the reactants, the solvent (if used) and the temperature, which can range from 0 ° C to 150 ° C.
De verbindingen met de formule 1, waarin Ar substituent X, voorstelt een aminogroep met de formule -NR3R4 en waarin R3 en R4 de bij formule 1 aangegeven betekenissen bezitten, kunnen anderzijds worden bereid uit de overeenkomstige door nitro gesubstitueerde benzoylimidazol-2-onen met de formule 7, waarin R en R, de bij formule 1 aangegeven betekenissen bezitten. De verbindingen met de formule 7 zijn ofwel in 40 de literatuur beschreven of kunnen worden bereid door een Friedel-Crafts-acylering van een imidazol-2-on met de formule 4 met een door nitro gesubstitueerd benzoylhalogenide, bij voorkeur een door nitro gesubstitueerd benzoylchloride, onder toepassing van procedures, die analoog zijn aan die welke hierboven zijn beschreven. De nitrogroep wordt gereduceerd tot de ongesubstitueerde aminogroep onder toepassing van een willekeurige geschikte in de techniek bekende procedure en vervolgens kan desgewenst de 45 ongesubstitueerde aminogroep worden gealkyleerd onder toepassing van een willekeurige in de techniek bekende geschikte methode.The compounds of the formula I, wherein Ar represents substituent X, an amino group of the formula -NR3R4 and in which R3 and R4 have the meanings indicated by formula 1, may alternatively be prepared from the corresponding nitro-substituted benzoylimidazol-2-ones with the Formula 7, wherein R and R have the meanings indicated in Formula 1. The compounds of formula 7 are either described in the literature or can be prepared by a Friedel-Crafts acylation of an imidazol-2-one of formula 4 with a nitro-substituted benzoyl halide, preferably a nitro-substituted benzoyl chloride, using procedures analogous to those described above. The nitro group is reduced to the unsubstituted amino group by any suitable procedure known in the art, and then, optionally, the unsubstituted amino group may be alkylated by any suitable method known in the art.
De nitrobenzoylimidazol-2-onen kunnen op geschikte wijze worden omgezet in de overeenkomstige aminobenzoylimidazol-2-onen door reductie met tin, zink, Ijzer of een ander geschikt actief metaal in geconcentreerde chloorwaterstofzuuroplossing. 1 molequivalent tot 10 molequivalenten van het metaal 50 worden gebruikt en men laat de reactie verlopen gedurende 0,5 tot 10 uren en bij voorkeur 2 of 3 uren in afhankelijkheid van de reactiecomponenten en de temperatuur, die kan variëren van 25°C tot 150°C en bij voorkeur 100°C bedraagt. Anderzijds kunnen de nitrobenzoylimidazol-2-onen katalytisch worden gereduceerd met nikkel, platina, palladium of andere analoge geschikte metalen en moleculaire waterstof.The nitrobenzoylimidazole-2-ones can be suitably converted to the corresponding aminobenzoylimidazole-2-ones by reduction with tin, zinc, Iron or other suitable active metal in concentrated hydrochloric acid solution. 1 molar equivalent to 10 molar equivalents of the metal 50 are used and the reaction is allowed to proceed for 0.5 to 10 hours and preferably 2 or 3 hours depending on the reactants and temperature, which may range from 25 ° C to 150 ° C and preferably 100 ° C. Alternatively, the nitrobenzoylimidazol-2-ones can be catalytically reduced with nickel, platinum, palladium or other analogous suitable metals and molecular hydrogen.
Dergelijke reacties worden typisch uitgevoerd in een alcoholisch oplosmiddel, bij voorkeur ethanol, maar 55 ieder niet-reactief oplosmiddel kan worden gebruikt en de hoeveelheid van de metaal-katalysator kan variëren van 0,001 molequivalent tot 0,1 molequivalent. Men laat de reactie gedurende 1 minuut tot 1 uur en bij voorkeur gedurende 10 minuten verlopen in afhankelijkheid van de reactiecomponenten, het oplosmiddel 3 193752 ert de temperatuur, die kan variëren van 0°C tot 100°C en bij voorkeur 25°C bedraagt. Anderzijds kunnen de nitrobenzoylimidazol-2-onen worden gereduceerd met ammoniumhydrogeensulfide (NH4SH) in waterige ammonia. 1 tot 10 molequivalenten, bij voorkeur 3 molequivalenten, van het hydrogeensulfide laat men reageren gedurende 0,5 tot 10 uren, bij voorkeur 2 uren, in afhankelijkheid van de reactiecomponenten en 5 de temperatuur, die kan variëren van 0°C tot 150°C en bij voorkeur 50°C bedraagt. Tenslotte kunnen de nitrobenzoylimidazol-2-onen worden gereduceerd tot de overeenkomstige aminoverbindingen onder toepassing van willekeurige andere geschikte in de techniek bekende procedures.Such reactions are typically conducted in an alcoholic solvent, preferably ethanol, but any non-reactive solvent can be used and the amount of the metal catalyst can range from 0.001 mole equivalent to 0.1 mole equivalent. The reaction is allowed to proceed for 1 minute to 1 hour and preferably for 10 minutes depending on the reactants, the solvent 3 193752 and the temperature ranging from 0 ° C to 100 ° C and preferably 25 ° C. Alternatively, the nitrobenzoylimidazol-2-ones can be reduced with ammonium hydrogen sulfide (NH4SH) in aqueous ammonia. 1 to 10 molar equivalents, preferably 3 molar equivalents, of the hydrogen sulfide are reacted for 0.5 to 10 hours, preferably 2 hours, depending on the reactants and the temperature, which can range from 0 ° C to 150 ° C and is preferably 50 ° C. Finally, the nitrobenzoylimidazol-2-ones can be reduced to the corresponding amino compounds using any other suitable procedures known in the art.
De alkylering van de ongesubstitueerde aminobenzoylimidazol-2-onen kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door reactie met een of meer equivalenten van een geschikt alkylhalogenide met de formules 10 R3X en R4X, waarin R3 en R4 en bij formule 1 aangegeven betekenissen bezitten en X een halogenide voorstelt. Deze reacties worden typisch uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals petroleumethers, tetrachloor-koolstof, chloroform of methyleenchloride, 1,2,4-trichloorbenzeen, o-dichloorbenzeen of chloorbenzeen, zwavelkoolstof, nitrobenzeen, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, diëthylether, tetrahydrofuran of p-dioxan, benzeen, tolueen of xyleen, methanol, ethanol of propanol, en waterige ethanol. Deze alkyleringen 15 worden bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een of meer equivalenten van een "proton-spons", zoals triëthylamine, pyridine, natriumhydroxide, calciumhydroxide of kaliumhydroxide teneinde het hydrohalo-genide bij de vorming daarvan te neutraliseren. Anderzijds kunnen de ongesubstitueerde aminobenzoylimidazol-2-onen worden gealkyleerd onder toepassing van willekeurige andere geschikte in de techniek bekende procedures, zoals door reactie met mierenzuur en formaldehyde onder vorming van een 20 dimethylamineverbinding. Verder kan een verscheidenheid van andere substituenten, zoals halogeen en hydroxy, worden ingevoerd in de door nitro gesubstitueerde benzoylimidazol-2-onen met de formule 7 via het diazonium-ion onder toepassing van in de techniek algemeen bekende procedures.The alkylation of the unsubstituted aminobenzoylimidazole-2-ones can be effected, for example, by reaction with one or more equivalents of a suitable alkyl halide of formulas R3X and R4X, wherein R3 and R4 and meanings indicated in Formula 1 and X represents a halide. These reactions are typically performed in a solvent such as petroleum ethers, carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride, 1,2,4-trichlorobenzene, o-dichlorobenzene or chlorobenzene, carbon sulfur, nitrobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, diethyl ether, tetrahydrofuran, or p-dioxane benzene, toluene or xylene, methanol, ethanol or propanol, and aqueous ethanol. These alkylations are preferably carried out in the presence of one or more equivalents of a "proton sponge" such as triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, calcium hydroxide or potassium hydroxide to neutralize the hydrohalide in its formation. Alternatively, the unsubstituted aminobenzoylimidazole-2-ones can be alkylated using any other suitable procedures known in the art, such as by reaction with formic acid and formaldehyde to form a dimethylamine compound. Furthermore, a variety of other substituents, such as halogen and hydroxy, can be introduced into the nitro-substituted benzoylimidazol-2-ones of the formula 7 via the diazonium ion using procedures well known in the art.
Verbindingen met de formule 1, waarin X', of X'2 en X'3 hydroxy voorstellen, kunnen worden bereid op de hierboven beschreven wijze of worden bij voorkeur bereid uit een geschikt door alkoxy, bij voorkeur 25 methoxy, gesubstitueerd benzoylimidazol-2-on, waarin de alkoxygroep zich bevindt op de plaats van de gewenste hydroxy-substitutie. De alkoxyverbinding wordt gesplitst onder vorming van het overeenkomstige hydroxybenzoylimidazol-2-on onder toepassing van een willekeurige geschikte, in de techniek bekende procedure, zoals beschreven door R.L. Burwell, "The Cleavage of Ethers”, Chem. Rev. 54, 615-685 (1954).Compounds of formula I wherein X ', or X'2 and X'3 represent hydroxy can be prepared in the manner described above or are preferably prepared from a suitable benzoylimidazole-2- substituted by alkoxy, preferably methoxy on, wherein the alkoxy group is at the site of the desired hydroxy substitution. The alkoxy compound is cleaved to form the corresponding hydroxybenzoylimidazol-2-one using any suitable art-known procedure as described by R.L. Burwell, "The Cleavage of Ethers", Chem. Rev. 54, 615-685 (1954).
De X,, X2 en X3 substituenten kunnen worden beschermd indien dit noodzakelijk is teneinde de stabiliteit 30 van de reactiecomponenten met de formule 5b en 5c te verbeteren of om de acylering mogelijk te maken van de imidazol-2-on-ring-stikstofatomen als hierboven beschreven zonder een gelijktijdige acylering van eventueel aanwezige reactieve groepen X. Bijvoorbeeld kan, wanneer X'„ X2 of X'3 voorstelt hydroxy, een aminogroep met de formule -NHR3 of -S02NH2, een benzylgroep worden gebruikt voor de blokkering van de anders reactieve hydroxy· of aminogroepen. De benzylgroepen kan vervolgens worden verwijderd door 35 bijvoorbeeld hydrogenolyse met waterstof over een palladium-katalysator of met natrium in vloeibare ammoniak.The X, X 2 and X 3 substituents can be protected if necessary to improve the stability of the reactants of formula 5b and 5c or to allow the acylation of the imidazole 2-on-ring nitrogen atoms as above described without a simultaneous acylation of any reactive groups X present. For example, when X 'represents X2 or X'3 hydroxy, an amino group of the formula -NHR3 or -S02NH2, a benzyl group may be used to block the otherwise reactive hydroxy Or amino groups. The benzyl groups can then be removed by, for example, hydrogenolysis with hydrogen over a palladium catalyst or with sodium in liquid ammonia.
Desgewenst kunnen één van de stikstofatomen of de beide stikstofatomen van de imidazol-2-on-ring worden gesubstitueerd met een alkylgroep onder toepassing van een willekeurige in de techniek bekende procedure. Dergelijke methodes omvatten de reactie van het geschikte N-ongesubstitueerde aroylimidazol-40 2-on volgens de uitvinding met een base en een alkyleermiddel in tegenwoordigheid van een niet-reactief oplosmiddel. Geschikte basen voor deze reactie zijn bijvoorbeeld natriumhydride of calciumhydride, natriumcarbonaat of natriumhydrogeencarbonaat, natriumfenoxide, natriumethoxide, of bij voorkeur natriumhydroxide. Geschikte alkyleermiddelen voor deze reactie zijn bijvoorbeeld methylchloride, methylbromide of methyljodide, dimethylsulfaat. Geschikte niet-reactieve oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld petroleum-45 ethers, tetrachloorkoolstof, chloroform of methyleenchloride, 1,2,4-trichloorbenzeen, o-dichloorbenzeen of chloorbenzeen, zwavelkoolstof, nitrobenzeen, diëthylether, tetrahydrofuran of p-dioxan, benzeen, tolueen of xyleen, of bij voorkeur de polaire aprotische oplosmiddelen, zoals dimethylformamide (DMF) of dimethylsulfoxide (DMSO). Men laat de reactie verlopen gedurende 1 minuut tot 1 uur en de temperatuur kan variëren van 0°C tot 100°C en bedraagt bij voorkeur 25°C. Wanneer het wenselijk is dat slechts één van de 50 imidazol-2-on-stikstofatomen wordt gesubstitueerd met een alkylgroep wordt het geschikte imidazol-2-on in reactie gebracht met 1 molequivalent tot 10 molequivalenten van een base bij voorkeur 1 molequivalent, en met 1 molequivalent van een alkyleermiddel. Bij toepassing van deze procedure resulteren de beide mogelijke monogealkyleerde stikstof-isomeren. Deze isomeren kunnen worden gescheiden onder toepassing van gebruikelijke in de techniek bekende procedures, zoals gefractioneerde kristallisatie, gefractioneerde 55 destillatie of chromatografie. Wanneer het wenselijk is dat de beide stikstofatomen van de imidazol-2-on-ring door alkyl worden gesubstitueerd wordt het geschikte imidazol-2-on in reactie gebracht met 2 molequivalenten tot 10 molequivalenten van een base, bij voorkeur 2 molequivalenten, en 2 molequivalenten tot 193752 4 10 molequivalenten van een alkyleermiddel, bij voorkeur 2 molequivalenten. Tenslotte kunnen eventueel | aanwezige reactieve substituenten aan de aroyl-ringen tegelijkertijd worden gealkyleerd. Dat wil zeggen dat ! de volgende groepen X', namelijk -OH, -NHR3, -S02NH2 en ongesubstitueerd piperazino, onder identieke reactie-omstandigheden worden gealkyleerd. Desgewenst kan de alkylering van de aroylring-substituenten 5 worden voorkomen door toepassing van in de techniek bekende geschikte beschermingsgroepen, waarbij bijvoorbeeld de X'-groepen -OH of -NHR3 kunnen gebenzyleerd en daarna van de beschermingsgroep kunnen worden ontdaan door hydrogenolyse.If desired, one or both of the nitrogen atoms of the imidazole-2-on ring can be substituted with an alkyl group by any procedure known in the art. Such methods include reacting the appropriate N-unsubstituted aroylimidazole-40 2-one of the invention with a base and an alkylating agent in the presence of a non-reactive solvent. Suitable bases for this reaction are, for example, sodium hydride or calcium hydride, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate, sodium phenoxide, sodium ethoxide, or preferably sodium hydroxide. Suitable alkylating agents for this reaction are, for example, methyl chloride, methyl bromide or methyl iodide, dimethyl sulfate. Suitable non-reactive solvents are, for example, petroleum-45 ethers, carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride, 1,2,4-trichlorobenzene, o-dichlorobenzene or chlorobenzene, carbon sulfur, nitrobenzene, diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane, benzene, toluene or preferably the polar aprotic solvents, such as dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO). The reaction is allowed to proceed for 1 minute to 1 hour and the temperature can range from 0 ° C to 100 ° C, and is preferably 25 ° C. When it is desirable that only one of the 50 imidazol-2-one nitrogen atoms be substituted with an alkyl group, the appropriate imidazol-2-one is reacted with 1 mole equivalent to 10 mole equivalents of a base, preferably 1 mole equivalent, and molar equivalent of an alkylating agent. Using this procedure, the two possible monoalkylated nitrogen isomers result. These isomers can be separated using conventional procedures known in the art, such as fractional crystallization, fractional distillation or chromatography. When it is desired that the two nitrogen atoms of the imidazole-2-on-ring be substituted by alkyl, the appropriate imidazole-2-one is reacted with 2 mole equivalents to 10 mole equivalents of a base, preferably 2 mole equivalents, and 2 mole equivalents to 193752 4 10 molar equivalents of an alkylating agent, preferably 2 molar equivalents. Finally, possibly any reactive substituents present on the aroyl rings are alkylated simultaneously. That is to say that! the following groups X ', namely -OH, -NHR3, -SO2NH2 and unsubstituted piperazino, are alkylated under identical reaction conditions. If desired, the alkylation of the aroyl ring substituents 5 can be prevented by the use of suitable protecting groups known in the art, for example, the X 'groups -OH or -NHR3 can be benzylated and then the protecting group can be stripped by hydrogenolysis.
Desgewenst kunnen de stikstofatomen van de imidazol-2-on-ring worden gesubstitueerd met een alkylcarbonylgroep onder toepassing van een willekeurige in de techniek bekende procedure. Dergelijke 10 methodes omvatten de reactie van de N-ongesubstitueerde aroylimidazol-2-onen volgens de uitvinding met een acylhalogenide, bij voorkeur een acylchloriden, zoals acetylchloride, n-propanoylchloride, isopropanoyl-chloride of butanoylchloride. Gewoonlijk wordt bij acyleringsreacties onder gebruikmaking van acylhalogeni-den gebruikgemaakt van een zuur-spons, zoals triëthylamine of pyridine, ter verwijdering van hydrohalogeni-den wanneer deze worden gevormd. Verder kunnen het overeenkomstige vrije zuur of zuuranhydride 15 worden gebruikt in plaats van de acylhalogeniden. De acyleringsreacties worden in het algemeen uitgevoerd zonder toegevoegd oplosmiddel, maar kunnen worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een willekeurig niet-reactief oplosmiddel, bijvoorbeeld petroleumethers, chloorkoolwaterstoffen, zoals chloroform, methy-leenchloride of tetrachloorkoolstof, zwavelkoolstof, etherische oplosmiddelen, zoals diëthylether, tetrahydro-furan of p-dioxan of aromatische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen. Men laat de reacties 20 verlopen gedurende 1 minuut tot 100 uren, bij voorkeur gedurende 1 uur tot 10 uren, en de temperatuur kan variëren van -78°C tot 150°C en bij voorkeur van 0°C tot 100°C. Tenslotte zullen eventueel aanwezige reactieve substituenten aan de aroylringen gelijktijdig worden geacyleerd. Dat wil zeggen dat de volgende groepen X, namelijk -NHR3, -S02NH2 en ongesubstitueerde piperazino, worden geacyleerd onder identieke reactie-omstandigheden. Desgewenst kan de acylering van de benzoylringsubstituenten worden voorkomen 25 door toepassing van in de techniek bekende geschikte beschermingsgroepen, waarbij wanneer de X'-groepen bijvoorbeeld -OH of -NHR3 zijn deze kunnen worden gebenzyleerd en daarna van de beschermingsgroep kunnen worden ontdaan door hydrogenolyse.If desired, the nitrogen atoms of the imidazole-2-on-ring can be substituted with an alkylcarbonyl group by any procedure known in the art. Such methods include reacting the N-unsubstituted aroylimidazol-2-ones of the invention with an acyl halide, preferably an acyl chlorides, such as acetyl chloride, n-propanoyl chloride, isopropanoyl chloride or butanoyl chloride. Typically, acylation reactions using acyl halides use an acid sponge, such as triethylamine or pyridine, to remove hydrohalides when they are formed. Furthermore, the corresponding free acid or acid anhydride can be used in place of the acyl halides. The acylation reactions are generally carried out without an added solvent, but can be carried out using any non-reactive solvent, for example, petroleum ethers, chlorohydrocarbons, such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride, carbon sulfur, ethereal solvents, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane or aromatic solvents, such as benzene, toluene or xylene. Reactions are allowed to proceed from 1 minute to 100 hours, preferably from 1 hour to 10 hours, and the temperature may range from -78 ° C to 150 ° C and preferably from 0 ° C to 100 ° C. Finally, any reactive substituents present on the aroyl rings will be acylated simultaneously. That is, the following groups X, namely -NHR3, -SO2NH2 and unsubstituted piperazino, are acylated under identical reaction conditions. If desired, the acylation of the benzoyl ring substituents can be prevented by using suitable protecting groups known in the art, where when the X 'groups are, for example, -OH or -NHR3, they can be benzylated and then deprotected by hydrogenolysis.
De alkalimetaal-, aardalkalimetaal-, overgangsmetaal-, hoofdgroepmetaal-, ammonium- of organische ammoniumzouten van de aroylimidazol-2-onen volgens de uitvinding kunnen worden bereid uit een 30 overeenkomstig metaal- of basisch ammoniumzout, zoals natriummethoxide of natriumethoxide, natriumfe-noxide, natriumhydroxide of kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, zinkcarbonaat, magnesiumcarbonaat of natriumhydrogeencarbonaat. Deze reacties kunnen met of zonder een oplosmiddel worden uitgevoerd. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol of n-butanol, benzeen, tolueen of xyleen, diëthylether, tetrahydrofuran of p-dioxan, chloroform, methyleenchlo-35 ride of tetrachloorkoolstof. Men laat het aroylimidazol-2-on en de base reageren gedurende 1 minuut tot 24 uren in afhankelijkheid van de reactiecomponenten en de temperatuur, die kan variëren van -78°C tot 150°C en bij voorkeur van 0°C tot 25°C.The alkali metal, alkaline earth metal, transition metal, main group metal, ammonium or organic ammonium salts of the aroylimidazol-2-ones according to the invention can be prepared from a corresponding metal or basic ammonium salt, such as sodium methoxide or sodium ethoxide, sodium phenoxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, zinc carbonate, magnesium carbonate or sodium hydrogen carbonate. These reactions can be performed with or without a solvent. Suitable solvents are, for example, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol or n-butanol, benzene, toluene or xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane, chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride. The aroylimidazol-2-one and the base are allowed to react for 1 minute to 24 hours depending on the reactants and temperature, which can range from -78 ° C to 150 ° C and preferably from 0 ° C to 25 ° C .
De aroylchloriden of hun overeenkomstige carbonzuren, die nodig zijn voor de Friedel-Crafts-acylering volgens de uitvinding, zijn ofwel in de techniek algemeen verkrijgbaar of kunnen volgens analoge procedu-40 res worden bereid. De imidazol-2-on-uitgangsmaterialen met de formule 4 kunnen worden bereid volgens de werkwijze, beschreven door R. Duschinsky en L.A. Dolan, J.Am.Chem.Soc. 67, 2079-2084 (1945), R. Duschinsky en L.A. Dolan, J.Am.Chem.Soc.68, 2350-2355 (1945) of in hëTAmerikaanse octrooischrift 2.441.933. —The aroyl chlorides or their corresponding carboxylic acids required for the Friedel-Crafts acylation of the invention are either commonly available in the art or can be prepared by analogous procedures. The imidazole-2-one starting materials of the formula 4 can be prepared according to the method described by R. Duschinsky and L.A. Dolan, J.Am.Chem.Soc. 67, 2079-2084 (1945), R. Duschinsky and L.A. Dolan, J.Am.Chem.Soc. 68, 2350-2355 (1945) or in U.S. Patent 2,441,933. -
De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden gebruikt voor de behandeling van 45 hartstoornissen, waaronder congestieve hartaanvallen, te trage werking van het hart ("backward heart failure"), te snelle werking van het hart ("forward heart failure”), falen van de linker hartkamer of falen van de rechter hartkamer of bij de behandeling van willekeurige andere stoornissen, die een versterking vereisen van de hartwerking met een cardiotonisch middel. In vele opzichten bezitten deze verbindingen een digitalisachtige werking. De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen eveneens worden 50 gebruikt bij de behandeling van hypertensie, waaronder primaire of essentiële hypertensie, door hormonen veroorzaakte hypertensie, renale hypertensie en chemisch geïnduceerde hypertensie. Tenslotte kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 worden gebruikt als antithrombotische middelen. Zij beïnvloeden de coagulatie van bloed doordat zij de aggregatie voorkomen van bloedplaatjes, die een belangrijke rol speelt bij thrombotische stoornissen, zowel in het beginstadium daarvan als in het verstoppingsstadium.The compounds of general formula 1 can be used to treat 45 cardiac disorders, including congestive heart attacks, heart failure (backward heart failure), heart failure (forward heart failure), failure of the left ventricle or failure of the right ventricle or in the treatment of arbitrary other disorders, which require an enhancement of cardiac function with a cardiotonic agent In many respects these compounds have a digitalis-like effect The compounds of the general formula 1 may also are used in the treatment of hypertension, including primary or essential hypertension, hormone-induced hypertension, renal hypertension and chemically induced hypertension Finally, the compounds of general formula 1 can be used as antithrombotic agents They affect the coagulation of blood by prevent the aggregation of platelets, which plays an important role in thrombotic disorders, both in its initial stage and in the constipation stage.
55 Arteriële thrombose, speciaal in de slagaderen, die de hartspier en de hersenen moeten voeden, is een belangrijke oorzaak van dood en invaliditeit.55 Arterial thrombosis, especially in the arteries, which supply the heart muscle and brain, is a major cause of death and disability.
De verbindingen kunnen op variërende manieren worden toegediend ter verkrijging van het gewenste i i 5 193752 effect. De verbindingen kunnen als zodanig of in de vorm van farmaceutische preparaten ofwel oraal ofwel parenteraal, dat wil zeggen intraveneus of intramusculair, aan de te behandelen patiënt worden toegediend. De toegediende hoeveelheid van de verbinding zal variëren met de ernst van de hypertensie, de hartstoor-nis of de bloedklontering en met de toedieningswijze. Voor de orale toediening bedraagt de antihypertensief 5 werkende hoeveelheid van de verbinding 0,1 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag tot 500 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag en bij voorkeur 50 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag tot 150 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag.The compounds can be administered in various ways to obtain the desired effect. The compounds can be administered as such or in the form of pharmaceutical preparations either orally or parenterally, i.e. intravenously or intramuscularly, to the subject to be treated. The amount of the compound administered will vary with the severity of the hypertension, cardiac disorder or blood clot, and with the mode of administration. For oral administration, the antihypertensive acting amount of the compound is 0.1 mg / kg patient's body weight per day to 500 mg / kg patient's body weight per day and preferably 50 mg / kg patient's body weight per day to 150 mg / kg of patient's body weight per day.
Voor de parenterale toediening bedraagt de anti-hypertensief werkende hoeveelheid van de verbinding 0,01 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot 150 mg/kg lichaamsgewicht per dag en bij voorkeur 1,0 mg/kg 10 lichaamsgewicht per dag tot 10,0 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Voor de orale of parenterale toediening bedraagt de cardiotonisch effectieve hoeveelheid van de verbinding 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot 500 mg/kg lichaamsgewicht per dag en bij voorkeur 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot 10,0 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Voor de orale of parenterale toediening bedraagt de anticoagulerend werkende hoeveelheid van de verbinding 0,1 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot 1000 mg/kg lichaamsgewicht per dag 15 en bij voorkeur 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag tot 100 mg/kg lichaamsgewicht per dag.For parenteral administration, the anti-hypertensive acting amount of the compound is 0.01 mg / kg body weight per day to 150 mg / kg body weight per day and preferably 1.0 mg / kg body weight per day to 10.0 mg / kg body weight per day. For oral or parenteral administration, the cardiotonically effective amount of the compound is 0.1 mg / kg body weight per day to 500 mg / kg body weight per day, and preferably 0.1 mg / kg body weight per day to 10.0 mg / kg body weight per day. For oral or parenteral administration, the anticoagulant acting amount of the compound is 0.1 mg / kg body weight per day to 1000 mg / kg body weight per day, and preferably 1 mg / kg body weight per day to 100 mg / kg body weight per day. .
Voor de orale toediening kan een eenheidsdosis bijvoorbeeld bevatten 10-100 mg van het actieve bestanddeel. Voor de parenterale toediening kan een eenheidsdosis bijvoorbeeld 5-50 mg van het actieve bestanddeel bevatten. Een herhaalde dagelijkse toediening van de verbindingen kan wenselijk zijn en zal variëren met de toestand van de patiënt en de toedieningswijze.For oral administration, a unit dose may contain, for example, 10-100 mg of the active ingredient. For parenteral administration, a unit dose may contain, for example, 5-50 mg of the active ingredient. Repeated daily administration of the compounds may be desirable and will vary with the condition of the patient and the mode of administration.
20 Onder een patiënt verstaat men in deze beschrijving warmbloedige dieren, bijvoorbeeld vogels, zoals kippen en kalkoenen, en zoogdieren, zoals primaten, mensen, schapen, paarden, koeien en stieren, varkens, honden, katten, ratten en muizen.In this description a patient is understood to mean warm-blooded animals, for instance birds, such as chickens and turkeys, and mammals, such as primates, humans, sheep, horses, cows and bulls, pigs, dogs, cats, rats and mice.
Voor de orale toediening kunnen de verbindingen worden gerecepteerd tot vaste of vloeibare preparaten, zoals capsules, pillen, tabletten, troches, poeders, oplossingen, suspensies of emulsies. De vaste eenheids-25 .doseringsvormen kunnen een capsule zijn, die van het gewone gelatieve type kan zijn, dat bijvoorbeeld bevat smeermiddelen en inert vulmiddel, zoals lactose, sucrose en maïszetmeel. Volgens een andere uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 worden getabletteerd met gebruikelijke tablet-bases, zoals lactose, sucrose en maïszetmeel in combinatie met bindmiddelen, zoals acaciagom, maïszetmeel of gelatine, desintegreermiddelen, zoals aardappelzetmeel of alginezuur, en een smeermiddel, 30 zoals stearinezuur of magnesiumstearaat.For oral administration, the compounds can be formulated into solid or liquid preparations, such as capsules, pills, tablets, troches, powders, solutions, suspensions, or emulsions. The solid unit dosage forms may be a capsule, which may be of the ordinary gelative type, containing, for example, lubricants and inert filler such as lactose, sucrose and corn starch. In another embodiment, the compounds of general formula 1 can be tableted with conventional tablet bases, such as lactose, sucrose, and corn starch in combination with binders, such as gum acacia, corn starch or gelatin, disintegrants, such as potato starch or alginic acid, and a lubricant. such as stearic acid or magnesium stearate.
Voor de parenterale toediening kunnen de verbindingen worden toegediend als injecteerbare doses van een oplossing of suspensie van de verbinding in een fysiologisch aanvaardbaar verdunningsmiddel met een farmaceutische drager, die een steriele vloeistof kan zijn, zoals water en oliën, met of zonder toevoeging van een oppervlakactief middel en andere farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels. Illustratieve voorbeel-35 den van oliën, die gebruikt kunnen worden in deze preparaten, zijn die van aardolie-achtige, dierlijke, plantaardige of synthetische oorsprong, bijvoorbeeld pinda-olie, sojaboonolie en minerale olie. In het algemeen genieten water, zoutoplossing, waterige dextrose en verwante suikeroplossingen, ethanol en glycolen, zoals propyleenglycol of polyethyleenglycol, de voorkeur als vloeibare dragers, in het bijzonder voor injecteerbare oplossingen.For parenteral administration, the compounds can be administered as injectable doses of a solution or suspension of the compound in a physiologically acceptable diluent with a pharmaceutical carrier, which may be a sterile liquid, such as water and oils, with or without addition of a surfactant and other pharmaceutically acceptable additives. Illustrative examples of oils that can be used in these preparations are those of petroleum, animal, vegetable, or synthetic origin, for example, peanut oil, soybean oil, and mineral oil. In general, water, saline, aqueous dextrose and related sugar solutions, ethanol and glycols, such as propylene glycol or polyethylene glycol, are preferred as liquid carriers, especially for injectable solutions.
40 De verbindingen kunnen worden toegediend in de vorm van een depot-injectie of een implantaat- preparaat, die op zodanige wijze kunnen worden gerecepteerd dat een vertraagde vrijmaking van de actieve bestanddelen wordt bewerkstelligd. Het actieve bestanddeel kan worden samengeperst tot pellets of kleine cilinders en subcutaan of intramusculair als depot-injecties of implantaten worden geïmplanteerd. In de implantaten kan gebruik worden gemaakt van inerte materialen, zoals bio-afbreekbare polymeren of 45 synthetische siliconen, bijvoorbeeld Silastic, een siliconrubber, in de handel gebracht door Dow-Coming Corporation.The compounds can be administered in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated to effect delayed release of the active ingredients. The active ingredient can be compressed into pellets or small cylinders and implanted subcutaneously or intramuscularly as depot injections or implants. The implants may use inert materials such as biodegradable polymers or synthetic silicone, for example, Silastic, a silicone rubber sold by Dow-Coming Corporation.
Hieronder volgen illustratieve voorbeelden van farmaceutische preparaten, die volgens de uitvinding kunnen worden bereid.Below are illustrative examples of pharmaceutical preparations which can be prepared according to the invention.
50 Bereiding van een tablet50 Preparation of a tablet
Per tablet (a) 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H- 100 mg imidazol-2-on (b) Maïszetmeel 15 mg 55 (c) Lactose 35,5 mg (d) Magnesiumstearaat 1,5 mg 193752 6Per tablet (a) 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H- 100 mg imidazol-2-one (b) Corn starch 15 mg 55 (c) Lactose 35.5 mg (d) Magnesium stearate 1.5 mg 193752 6
Bereiding van een parenteraal preparaat (a) 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H- 1,000 g imidazol-2-on (b) polyoxyethyleensorbitanmonoöleaat 2,000 g (c) Natriumchloride 0,128 g (d) Water voor injectie tot 20,000 mlPreparation of a parenteral preparation (a) 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H- 1,000 g imidazol-2-one (b) polyoxyethylene sorbitan monooleate 2,000 g (c) Sodium chloride 0.128 g (d) Water for injection up to 20,000 ml
De volgende voorbeelden illustreren de toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding als antihyper-10 tensieve, cardiotonische en anticoagulerende middelen.The following examples illustrate the use of the compounds of the invention as anti-hypertensive, cardiotonic and anticoagulant agents.
Voorbeeld AExample A
Toepassing van 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on als antihypertensief middel 100 mg/kg van de titelverbinding worden oraal toegediend aan zes spontaan hypertensieve ratten. Deze 15 dosis resulteert in een gemiddelde verlaging van de bloeddruk van 40% binnen 15 minuten na de toediening.Use of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one as antihypertensive agent 100 mg / kg of the title compound are administered orally to six spontaneously hypertensive rats. This dose results in an average reduction in blood pressure of 40% within 15 minutes after administration.
Voorbeeld BExample B
Toepassing van l,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on als cardiotonisch middel 20 Een hartstoornis wordt bij een hond geïnduceerd door toediening van natriumpentobarbitol (20 mg/kg) of propanalolhydrochloride (3 mg/kg) aan het bloed, dat het hart doorstroomt. Na de toediening van elk van deze hartwerking-onderdrukkende middelen daalde de rechter atriale druk in zeer sterke mate en werd de hartwerking ernstig verminderd. Door toediening van de titelverbinding (1 mg/kg) werd de stoornis opgeheven blijkens het herstel van de rechter atriale druk en de hartwerking tot nagenoeg de niveaus van voor de 25 behandeling.Use of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one as a cardiotonic agent. Cardiac disorder is induced in a dog by administration of pentobarbitol sodium (20 mg / kg) or propanalol hydrochloride (3 mg / kg) to the blood flowing through the heart. After the administration of each of these cardiac depressants, right atrial pressure dropped very sharply and cardiac function was severely reduced. Administration of the title compound (1 mg / kg) resolved the disorder according to restoration of right atrial pressure and cardiac function to substantially pre-treatment levels.
Voorbeeld CExample C
Toepassing van 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on als antithrombotisch middel Wanneer adenosinedifosfaat wordt toegevoegd aan gecitrateerde bloedplaatsjesrijk menselijk plasma 30 treedt een typische aggregatie van bloedplaatsjes op. Indien echter de titelverbinding wordt toegevoegd aan het gecitrateerde bloedplaatjesrijke menselijke plasma in concentraties van 3, 10, 30 en 100 pg/ml en vervolgens adenosinedifosfaat wordt toegevoegd wordt de aggregatie van bloedplaatjes met respectievelijk 33, 49, 82 en 98% geremd.Use of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one as antithrombotic agent When adenosine diphosphate is added to citrated blood platelet-rich human plasma, typical platelet aggregation occurs. However, if the title compound is added to the citrated platelet-rich human plasma at concentrations of 3, 10, 30 and 100 µg / ml and then adenosine diphosphate is added, platelet aggregation is inhibited by 33, 49, 82 and 98%, respectively.
De volgende voorbeelden illustreren verder de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding.The following examples further illustrate the preparation of the compounds of the invention.
3535
Voorbeeld IExample I
1.3- dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on1.3-dihydro-4- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one
Aan een geroerd mengsel van 98,1 g (1 mol) 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on, 266,7 g (2 mol) watervrij aluminiumchloride en 500 ml nitrobenzeen worden druppelsgewijze over een periode van 10 40 minuten 158,6 g (1 mol) p-fluorbenzoylchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 6 uren bij 60-65°C geroerd en vervolgens uitgegoten op 2 kg ijs. Het resulterende precipitaat wordt gewassen met diëthylether en water en herkristalliseerd uit 1,2 liter dimethylformamide, waarbij 131 g van de titelverbinding worden verkregen; smeltpunt = 289-292°C.To a stirred mixture of 98.1 g (1 mole) 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one, 266.7 g (2 mole) anhydrous aluminum chloride and 500 ml nitrobenzene are added dropwise over a period of time 40.6 g (1 mol) of p-fluorobenzoyl chloride was added over 40 minutes. The mixture is stirred at 60-65 ° C for 6 hours and then poured onto 2 kg of ice. The resulting precipitate is washed with diethyl ether and water and recrystallized from 1.2 liters of dimethylformamide to give 131 g of the title compound; melting point = 289-292 ° C.
45 Voorbeeld II45 Example II
1.3- dihydro-4-methyI-5-/4-(1-piperidinyl)benzoyi/-2H-imidazol-2-on1,3-dihydro-4-methyl-5- / 4- (1-piperidinyl) benzoyi / -2H-imidazol-2-one
Een suspensie van 11,0 g (0,05 mol) 1,3-dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on in 30 ml piperidine wordt gedurende 24 uren bij de terugvloeitemperatuur geroerd. De overmaat piperidine wordt onder verminderde druk afgedampt en het residu wordt tweemaal herkristalliseerd uit een mengsel van 50 isopropanol en water, waarbij 11,9 g van de titelverbinding worden verkregen; smeltpunt = 260-263°C.A suspension of 11.0 g (0.05 mol) of 1,3-dihydro-4- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one in 30 ml of piperidine is stirred at reflux for 24 hours . The excess piperidine is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized twice from a mixture of 50 isopropanol and water to yield 11.9 g of the title compound; melting point = 260-263 ° C.
Voorbeeld IIIExample III
1.3- dihydro-4-methyl-5-/4-(4-morfolinyl)benzoyl/-2H-imidazol-2-on1,3-dihydro-4-methyl-5- / 4- (4-morpholinyl) benzoyl / -2H-imidazol-2-one
Volgens de procedure van voorbeeld II maar onder toepassing van morfoline in plaats van piperidine 55 wordt de titelverbinding verkregen. Smeltpunt = 283-286°C.According to the procedure of Example II but using morpholine instead of piperidine 55, the title compound is obtained. Melting point = 283-286 ° C.
7 1937527 193752
Voorbeeld IVExample IV
1.3- dihydro-4-/4-(dimethylamino)benzoyl/-5-methyl-4H-imidazol-2-on1.3-dihydro-4- / 4- (dimethylamino) benzoyl / -5-methyl-4H-imidazol-2-one
Een mengsel van 11,0 g (0,05 mol) 1,3-dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 100 ml 30%’s waterige oplossing van dimethylamine en 200 ml ethanol wordt gedurende 22 uren in een drukbom 5 op 130-135°C verhit. Het mengsel wordt afgekoeld, de vaste stof verzameld en herkristalliseerd uit isopropanolwater, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; het smeltpunt ligt boven 310°C; A(max) (methanol) 364 nm (e = 23.300).A mixture of 11.0 g (0.05 mol) of 1,3-dihydro-4- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, 100 ml of 30% aqueous solution of dimethylamine and 200 ml of ethanol is heated in a pressure bomb 5 at 130-135 ° C for 22 hours. The mixture is cooled, the solid collected and recrystallized from isopropanol water to give the title compound; the melting point is above 310 ° C; A (max) (methanol) 364 nm (e = 23,300).
Voorbeeld VExample V
10 1,3-dihydro-4-methyl-5-/4-(methylthio)benzoyl-2H-imidazol-2-on10 1,3-dihydro-4-methyl-5- / 4- (methylthio) benzoyl-2H-imidazol-2-one
Een oplossing van 25,0 g 4-(methylthio)benzoëzuur en 22 ml thionylchloride in 50 ml benzeen worden gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling verwarmd. De overmaat reagens en oplosmiddel wordt afgedampt en het residu wordt driemaal azeotropisch gedestilleerd met benzeen ter verwijdering van al het thionylchloride. Het residu wordt druppelsgewijze toegevoegd aan een mengsel van 11,8 g 1,3-dihydro-4-methyl-2H-15 imidazol-2-on, 40,0 g watervrij aluminiumchloride en 100 ml nitrobenzeen. Het resulterende mengsel wordt gedurende 5 uren bij 60-65°C geroerd, uitgegoten op ijs en het gevormde precipitaat wordt verzameld, gewassen met ethylether en water en herkristalliseerd uit isopropanolwater, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 255-258°C (ontleding).A solution of 25.0 g of 4- (methylthio) benzoic acid and 22 ml of thionyl chloride in 50 ml of benzene is heated under reflux for 4 hours. The excess reagent and solvent are evaporated and the residue is azeotroped three times with benzene to remove all the thionyl chloride. The residue is added dropwise to a mixture of 11.8 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-15 imidazol-2-one, 40.0 g of anhydrous aluminum chloride and 100 ml of nitrobenzene. The resulting mixture is stirred at 60-65 ° C for 5 hours, poured out on ice and the precipitate formed is collected, washed with ethyl ether and water and recrystallized from isopropanol water to give the title compound; melting point = 255-258 ° C (decomposition).
20 Voorbeeld VIExample VI
1.3- dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one
Aan 19,6 g 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on en 53,2 g watervrij aluminiumchloride in 150 ml nitrobenzeen worden druppelsgewijze 34,2 g p-methoxybenzoylchloride toegevoegd en het mengsel wordt uitgegoten op 500 ml 2N.HCI en ijs, driemaal gewassen met ethylether en de resulterende vaste stof wordt 25 herkristalliseerd uit-isopropanolwater, waarbij-de-titelverbinding-wordt verkregen; smeltpunt = 257-258°C (ontleding).To 19.6 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 53.2 g of anhydrous aluminum chloride in 150 ml of nitrobenzene are added dropwise 34.2 g of p-methoxybenzoyl chloride and the mixture is poured at 500 ml of 2N.HCl and ice, washed three times with ethyl ether and the resulting solid, recrystallized from isopropanol water to give the title compound; melting point = 257-258 ° C (decompn.).
Voorbeeld VIIExample VII
1.3- dihydro-4-(4-methoxybenzoyi)-5-methyl-2H-imidazol-2-on-natriumzout 30 Aan 7,0 g 1,3-dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on in 100 ml methanol worden 1,6 g natriummethoxide toegevoegd. Het mengsel wordt op een stoombad verhit totdat een homogeen mengsel is verkregen, afgefiltreerd en drooggedampt. Het vaste residu wordt herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 280-282°C (ontleding).1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyi) -5-methyl-2H-imidazol-2-one sodium salt 30 to 7.0 g of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H Imidazol-2-one in 100 ml of methanol, 1.6 g of sodium methoxide are added. The mixture is heated on a steam bath until a homogeneous mixture is obtained, filtered and evaporated to dryness. The solid residue is recrystallized from isopropanol to give the title compound; melting point = 280-282 ° C (decomposition).
35 Voorbeeld VIIIExample VIII
1.3- dihydro-4-methyl-5-thienoyl-2H-imidazol-2-on1,3-dihydro-4-methyl-5-thienoyl-2H-imidazol-2-one
Aan een oplossing van 7,3 g 4-methylimidazol-2-on en 10,8 g aluminiumchloride in 150 ml nitrobenzeen worden toegevoegd 12,0 g 2-thienoylchloride. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 60°C geroerd, afgekoeld en uitgegoten op ijswater. Het organische gedeelte wordt geëxtraheerd in ethylacetaat en 40 gedroogd en het organische oplosmiddel wordt afgedampt, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 212-215°C.To a solution of 7.3 g of 4-methylimidazol-2-one and 10.8 g of aluminum chloride in 150 ml of nitrobenzene are added 12.0 g of 2-thienoyl chloride. The mixture is stirred at 60 ° C for 3 hours, cooled and poured onto ice water. The organic portion is extracted into ethyl acetate and dried and the organic solvent is evaporated to yield the title compound; melting point = 212-215 ° C.
Voorbeeld IXExample IX
1.3- dihydro-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on 45 Aan een oplossing van 6,5 g 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on en 14,6 g aluminiumchloride in 65 ml nitrobenzeen worden in porties 17,6 g 3,4-dimethoxybenzoylchloride toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 60°C geroerd, afgekoeld en uitgegoten op ijswater. De gomachtige vaste stof wordt afgefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd uit ethylalcoholwater, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 257-259°C.1,3-dihydro-4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -2H-imidazol-2-one 45 To a solution of 6.5 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 14, 6 g of aluminum chloride in 65 ml of nitrobenzene are added in portions 17.6 g of 3,4-dimethoxybenzoyl chloride. The mixture is stirred at 60 ° C for 3 hours, cooled and poured onto ice water. The gummy solid is filtered off and recrystallized twice from ethyl alcohol water to give the title compound; melting point = 257-259 ° C.
5050
Voorbeeld XExample X.
1.3- dihydro-4-(2-furanoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on1.3-dihydro-4- (2-furanoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one
Aan een suspensie van 8,9 g 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2*on en 24,0 g aluminiumchloride in 135 ml nitrobenzeen worden druppelsgewijze 12,9 g furanoylchloride toegevoegd. Het mengsel wordt 55 gedurende 3 uren bij 60°C geroerd, afgekoeld en uitgegoten op ijswater. De vaste stof wordt vervolgens afgefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd uit methylalcohol, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt = 214-216eC.To a suspension of 8.9 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2 * one and 24.0 g of aluminum chloride in 135 ml of nitrobenzene are added dropwise 12.9 g of furanoyl chloride. The mixture is stirred at 60 ° C for 3 hours, cooled and poured onto ice water. The solid is then filtered off and recrystallized twice from methyl alcohol to give the title compound; melting point = 214-216eC.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4980879A | 1979-06-18 | 1979-06-18 | |
| US4980879 | 1979-06-18 | ||
| US11920780A | 1980-02-07 | 1980-02-07 | |
| US11920780 | 1980-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003498A NL8003498A (en) | 1980-12-22 |
| NL193752B NL193752B (en) | 2000-05-01 |
| NL193752C true NL193752C (en) | 2000-09-04 |
Family
ID=26727558
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8003498A NL193752C (en) | 1979-06-18 | 1980-06-17 | 1,3-Dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazole-2-ones and anti-hypertensive, cardiotonic and anti-thrombotic active pharmaceutical composition. |
| NL300015C NL300015I1 (en) | 1979-06-18 | 2000-09-04 | 1,3-Dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazole-2-ones and anti-hypertensive, cardiotonic and anti-thrombotic active pharmaceutical composition. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL300015C NL300015I1 (en) | 1979-06-18 | 2000-09-04 | 1,3-Dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazole-2-ones and anti-hypertensive, cardiotonic and anti-thrombotic active pharmaceutical composition. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375349B (en) |
| AU (1) | AU532783B2 (en) |
| CA (1) | CA1132554A (en) |
| CH (1) | CH646155A5 (en) |
| DE (1) | DE3021792A1 (en) |
| DK (1) | DK160269C (en) |
| ES (1) | ES8105299A1 (en) |
| FR (1) | FR2459233A1 (en) |
| GB (1) | GB2055364B (en) |
| HK (1) | HK61486A (en) |
| HU (1) | HU186736B (en) |
| IE (1) | IE50646B1 (en) |
| IL (1) | IL60243A (en) |
| IT (1) | IT1143922B (en) |
| MY (1) | MY8600709A (en) |
| NL (2) | NL193752C (en) |
| NO (1) | NO152841C (en) |
| NZ (1) | NZ193935A (en) |
| PH (1) | PH18683A (en) |
| SE (2) | SE447107B (en) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
| US4329471A (en) * | 1981-05-04 | 1982-05-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)methyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones |
| US4526981A (en) * | 1981-05-04 | 1985-07-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | [1,2-Dihydro-4(5)-acyl-2-oxo-2H-imidazol-4(5)-yl] methyl nitrates |
| US4371737A (en) * | 1981-05-04 | 1983-02-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-Aminomethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives |
| US4381393A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Aminomethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones |
| JPS57185266A (en) * | 1981-05-04 | 1982-11-15 | Merrell Dow Pharma | 4-oxymethyl-5-acyl-1,3-dihydro-2h-imidazole- 2-one |
| US4329470A (en) * | 1981-05-04 | 1982-05-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-(4-Phenyl 1-piperidinyl)methyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives |
| US4410540A (en) * | 1981-11-04 | 1983-10-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic 4-aroylimidazolidin-2-ones |
| US4367236A (en) | 1981-11-04 | 1983-01-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of cardiac failure with alkanoylimidazol-2-one derivatives |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2007530566A (en) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | ミオゲン インコーポレイティッド | (R) -Enoximone sulfoxide and its use in the treatment of PDE-III mediated diseases |
| EP1737448A1 (en) * | 2004-03-22 | 2007-01-03 | Myogen, Inc. | (s) - enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| JP2009514969A (en) | 2005-11-09 | 2009-04-09 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | Methods, compositions, and kits for treating medical conditions |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2688161C (en) | 2007-06-04 | 2020-10-20 | Kunwar Shailubhai | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2522968T3 (en) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2624828T3 (en) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and others |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN108676076A (en) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | The method for preparing guanosine cyclic mono-phosphate agonist |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP6606491B2 (en) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ultra high purity agonist of guanylate cyclase C, method for producing and using the same |
| MX2016001714A (en) | 2013-08-09 | 2016-10-03 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport. |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| CN114539157B (en) * | 2022-03-03 | 2023-12-22 | 曲靖师范学院 | Method for preparing 4-iodo-N-aryl pyrazole compound by iodine-promoted oxidation method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441933A (en) * | 1945-07-30 | 1948-05-18 | Hoffmann La Roche | Substituted imidazolones and process of making them |
-
1980
- 1980-06-04 NZ NZ193935A patent/NZ193935A/en unknown
- 1980-06-05 IE IE1162/80A patent/IE50646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-06 AU AU59118/80A patent/AU532783B2/en not_active Expired
- 1980-06-06 IL IL60243A patent/IL60243A/en unknown
- 1980-06-06 SE SE8004253A patent/SE447107B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-09 ES ES492255A patent/ES8105299A1/en not_active Expired
- 1980-06-11 DE DE19803021792 patent/DE3021792A1/en active Granted
- 1980-06-13 AT AT0314280A patent/AT375349B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-16 CH CH462780A patent/CH646155A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-16 PH PH24143A patent/PH18683A/en unknown
- 1980-06-17 NL NL8003498A patent/NL193752C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 NO NO801796A patent/NO152841C/en unknown
- 1980-06-17 FR FR8013434A patent/FR2459233A1/en active Granted
- 1980-06-17 DK DK259080A patent/DK160269C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 CA CA354,197A patent/CA1132554A/en not_active Expired
- 1980-06-17 HU HU801506A patent/HU186736B/en unknown
- 1980-06-17 IT IT48997/80A patent/IT1143922B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-06-18 GB GB8019898A patent/GB2055364B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-03-25 SE SE8501452A patent/SE464559B/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-21 HK HK614/86A patent/HK61486A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY709/86A patent/MY8600709A/en unknown
-
2000
- 2000-09-04 NL NL300015C patent/NL300015I1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193752C (en) | 1,3-Dihydro-4- (aroyl) -2H-imidazole-2-ones and anti-hypertensive, cardiotonic and anti-thrombotic active pharmaceutical composition. | |
| KR890000765B1 (en) | Process for preparing of aroylimidazolones | |
| US4405635A (en) | 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals | |
| SI20269A (en) | Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments | |
| CS208788B2 (en) | Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| EP0058435A2 (en) | Novel 4-aroylimidazol-2-ones | |
| JPH0223548B2 (en) | ||
| US4966909A (en) | 4-benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| KR960003326B1 (en) | 5-aryl-3h-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| US8748599B2 (en) | Cyclic triazo sodium channel blockers | |
| JPH0435465B2 (en) | ||
| US4912095A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants | |
| EA007271B1 (en) | Benzothia(dia)zine derivatives, method for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE862832L (en) | Triazole derivatives. | |
| JPH0414111B2 (en) | ||
| KR900000368B1 (en) | 5-heterocyclic-w, 4-dialkyl-3h-1,2,3-triazole-3-thiones and their preparation | |
| KR100385380B1 (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: MERREL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: MERRELL PHARMACEUTICALS INC. |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 300015, 20000904 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 300015, 20000617, EXPIRES: 20021026 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000904 |