DE3021792C2 - - Google Patents
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- DE3021792C2 DE3021792C2 DE3021792A DE3021792A DE3021792C2 DE 3021792 C2 DE3021792 C2 DE 3021792C2 DE 3021792 A DE3021792 A DE 3021792A DE 3021792 A DE3021792 A DE 3021792A DE 3021792 C2 DE3021792 C2 DE 3021792C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
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Description
Die Erfindung betrifft 4-Aroylimidazol-2-one, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und die Herstellung der Verbindungen.The invention relates to 4-aroylimidazole-2-ones, containing these compounds pharmaceutical Preparations and the preparation of the compounds.
Den nächstgelegenen Stand der Technik stellen dar die US-PS
25 14 380 und 24 41 933, ferner R. Duschinsky und L. A. Dolan,
J. Am. Chem. Soc., 68, 2350-55 (1946); ibid. 70, 657-62 (1948);
ibid. 67, 2079-84 (1945) und Y. A. Rozin, E. P. Dirienko und
Z. V. Pushkareva, Khim. Geterotsikl. Soedin., 4 (4), 698-701
(1968). Aus diesen Veröffentlichungen sind die Herstellung
und Brauchbarkeit als chemische Zwischenprodukte von folgenden
Verbindungen bekannt:
4-Benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-Benzoyl-1,3-dihydro-
2H-imidazol-2-on-1,3-diacetat, 4-Benzoyl-1,3-dihydro-5-(niedrigalkyl)-
2H-imidazol-2-on, 4-Benzoyl-1,3-dihydro-5-mehtyl-2H-imidazol-2-on-
1,3-diacetat, 1,3-Dihydro-4-(3,4-dimethylbenzoyl)-
2H-imidazol-2-on-1,3-diacetat, 1,3-Dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-
2H-imdazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-5-(niedrigalkyl)-
2H-imidazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-(3,4-dihydroxybenzoyl)-
2H-imidazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
4-(3-Aminobenzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-Amino
benzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-Aminobenzoyl)-1,3-
dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on; eine pharmazeutische Brauchbarkeit
der 4-Aroylimidazol-2-one gemäß vorliegender Erfindung
war jedoch bisher nicht bekannt.The closest prior art are U.S. Patent Nos. 2,514,380 and 2,441,933, further R. Duschinsky and LA Dolan, J. Am. Chem. Soc., 68, 2350-55 (1946); ibid. 70, 657-62 (1948); ibid. 67, 2079-84 (1945) and YA Rozin, EP Dirienko and ZV Pushkareva, Khim. Geterotsikl. Soedin., 4 (4), 698-701 (1968). From these publications, the preparation and usefulness as chemical intermediates of the following compounds are known:
4-Benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 4-benzoyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one-1,3-diacetate, 4-benzoyl-1,3- dihydro-5- (lower alkyl) -2H-imidazol-2-one, 4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one-1,3-diacetate, 1,3-dihydro- 4- (3,4-dimethylbenzoyl) -2H-imidazol-2-one-1,3-diacetate, 1,3-dihydro-4- (hydroxybenzoyl) -2H-imdazol-2-one, 1,3-dihydro- 4- (hydroxybenzoyl) -5- (lower alkyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4- (3,4-dihydroxybenzoyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro- 4- (4-nitrobenzoyl) -2H-imidazol-2-one, 1,3-dihydro-4-methyl-5- (4-nitrobenzoyl) -2H-imidazol-2-one, 4- (3-aminobenzoyl) - 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 4- (4-aminobenzoyl) -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, 4- (4-aminobenzoyl) -1,3-dihydro -5-methyl-2H-imidazol-2-one; However, a pharmaceutical utility of 4-aroylimidazole-2-ones according to the present invention has not been known.
Die Erfindung betrifft pharmazeutisch wirksame 4-Aroylimidazol-2-one der allgemeinen Formel I The invention relates to pharmaceutically active 4-aroylimidazole-2-ones the general formula I
worin Ar den 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder einen in ortho-, meta- oder para-Stellung durch X₁ monosubstituierten Phenylrest oder einen in para-Stellung durch X₂ und in ortho-Stellung oder meta-Stellung durch X₃ disubstituierten Phenylrest, X₁ Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Tri fluormethylgruppe, einen der Reste -SO₂M(R₂)₂, -NR₃R₄, den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest oder einen N′Alkyl-piperazinorest, worin der Allylanteil ein geradkettiger oder verzweigter niederer Allylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X₂ und X₃ Halogen, geradkettige oder niedere Alkylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder, falls X₃ sich in meta-Stellung befindet, X₂ und X₃ zusammen eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Methylendioxygruppe bilden, worin ferner R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest, und R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze. Diese Verbindungen und Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X₁ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und X₂ und X₃ einen Methyl rest oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, sind brauchbar als antihypertensive, cardiotonische und antithrombotische Mittel. Die Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der 4-Aroylimidazol-2-one und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.wherein Ar is 2-furyl, 2-thienyl or a monosubstituted in ortho, meta or para position by X₁ Phenyl or one in the para position by X₂ and disubstituted in the ortho position or meta position by X₃ Phenyl radical, X₁ halogen, a straight-chain or branched lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a straight chain or branched lower alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, a straight-chain or branched lower one Alkylmercaptorest with 1 to 4 carbon atoms, the tri fluoromethyl group, one of the radicals -SO₂M (R₂) ₂, -NR₃R₄, the pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino radical or an N'-alkyl-piperazino radical, wherein the allyl part is a straight-chain or branched lower one Allyl radical having 1 to 4 carbon atoms, X₂ and X₃ halogen, straight-chain or lower Alkyl radicals having 2 to 4 carbon atoms or straight-chain or branched lower alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms represent, or, if X₃ is in the meta position, X₂ and X₃ together represent an optionally by 1 or Form 2 methyl-substituted methylenedioxy group in which furthermore R is hydrogen, a straight-chain or branched one lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, a straight-chain or branched lower alkylcarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms or the benzoyl radical, and R₁, R₂, R₃ and R₄ are each hydrogen or straight-chain or branched lower alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms represent, or their pharmaceutically acceptable salts. These Compounds and compounds of general formula I, wherein X₁ is a hydrogen atom or a hydroxyl group and X₂ and X₃ is a methyl radical or a hydroxyl group are useful as antihypertensive, cardiotonic and antithrombotic agents. The invention further relates the process for the preparation of 4-aroylimidazol-2-ones and pharmaceutical compositions containing them.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylrest. Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und Isobutoxyrest.Examples of straight-chain or branched lower alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms are the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl. Examples of straight-chain or branched lower alkoxy radicals with 1 to 4 carbon atoms are the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and isobutoxy.
Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod. Unter einem Halogenid werden das Fluorid, Chlorid, Bromid und Iodid verstanden.The term "halogen" includes the elements fluorine, chlorine, Bromine and iodine. Under a halide are the fluoride, chloride, Understood bromide and iodide.
Unter einem geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wird ein Rest der Formel S-Alkyl verstanden, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z. B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, n-Butyl- oder Isobutylrest.Under a straight-chain or branched lower alkylmercapto residue with 1 to 4 carbon atoms becomes a radical of the formula S-alkyl, in which the alkyl moiety is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is, for. As the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-butyl or isobutyl.
Unter einem gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest ist der Methylendioxy-, Ethylendioxy- und Isopropylidendioxyrest zu verstehen. Als Benzoylrest wird der Rest der Formel -(CO)C₆H₅ verstanden.Under one optionally by 1 or 2 methyl groups substituted methylenedioxy is methylenedioxy, To understand ethylenedioxy and Isopropylidendioxyrest. The benzoyl radical is understood as meaning the radical of the formula - (CO) C₆H₅.
Unter einem geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wird ein Rest der FormelUnder a straight-chain or branched lower alkylcarbonyl radical with 1 to 4 carbon atoms becomes a radical the formula
verstanden, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z. B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest. understood, wherein the alkyl moiety is a straight-chain or branched lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is, for. As the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl radical.
Unter einem N′Alkyl-piperazinorest ist ein Rest der Formel AAn N'-alkyl-piperazino radical is a radical of the formula A.
zu verstehen, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z. B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest.in which the alkyl moiety is a straight-chain or branched lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is, for. As the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl radical.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff und X₁ den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, einen N′-Alkyl piperazinorest der allgemeinen Formel A, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Weitere bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin Ar ein disubstituierter Phenylrest ist und X₂ und X₃ geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.Preferred compounds according to the invention are those of the general formula I in which R is hydrogen and X₁ is the piperidino, Pyrrolidino, morpholino, piperazino, N'-alkyl piperazino radical of the general formula A, a straight-chain or branched lower one Alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms or a straight-chain or branched lower alkylmercapto residue with 1 to 4 carbon atoms. Further preferred compounds according to the invention are those of general formula I, wherein Ar is a disubstituted phenyl radical and X₂ and X₃ straight-chain or branched lower alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms represent.
Stärker bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und X₁ sich in para-Stellung befindet und ein Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, N′Alkyl-piperazino- der allgemeinen Formel, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Weitere stärker bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, X₃ sich in meta-Stellung befindet und X₂ und X₃ geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxy rest bilden.More preferred compounds according to the invention are those of general formula I, wherein R₁ is hydrogen or methyl and X₁ is in the para position and a pyrrolidino, Morpholino, piperazino, N'-alkyl-piperazino- of the general formula straight-chain or branched lower alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms or straight or branched lower alkylmercapto group having 1 to 4 carbon atoms is. Further more preferred compounds according to the invention are those of the general formula I, wherein R₁ is hydrogen or Methyl means X₃ is in the meta position and X₂ and X₃ straight-chain or branched lower alkoxy radicals having 1 to Represent 4 carbon atoms or together optionally by 1 or 2 methyl-substituted methylenedioxy rest form.
Am meisten bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff und R₁ Methyl bedeuten und X₁ sich in para-Stellung befindet und ein Methoxy- oder Methylmerkaptorest ist, oder worin R Wasserstoff und R₁ Methyl bedeuten, X₃ sich in meta-Stellung befindet und X₂ und X₃ Methoxyreste darstellen oder zusammen einen Methylendioxyrest bilden.Most preferred are compounds of the general formula I in which R is hydrogen and R₁ is methyl and X₁ are in the para position and a methoxy or methylmercapto residue is or wherein R is hydrogen and R₁ is methyl, X₃ is in the meta position and X₂ and X₃ methoxy radicals represent or together form a Methylendioxyrest.
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I
seien genannt:
4-Benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-5-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-thienoyl-)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(3,4-methylendioxybenzoyl)-2H-imidazol-
2-on,
1,3-Dihydro-4-benzoyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-furanoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-furanoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
4-(2-Chlorbenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
4-(4-Chlorbenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-piperidinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-morpholinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-pyrrolidinobenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-dimethylaminobenzoyl)-methyl-2H-imidazol-
2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(4-methylpiperazinobenzoyl)]-
2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-ethyl-5-(4-methoxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-ethyl-5-(4-(methylthio)benzoyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on und
1,3-Dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl)]-2H-imidazol-2-on.As examples of compounds of general formula I may be mentioned:
4-benzoyl-1,3-dihydro-5-methyl-5-2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4-methyl-5- (2-thenoyl -) - 2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4-methyl-5- (3,4-methylenedioxybenzoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-Dihydro-4-benzoyl-2H-imidazol-2-one,
1,3-Dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one,
1,3-Dihydro-4- (2-furanoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one,
1,3-Dihydro-4- (2-thienoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-Dihydro-4- (2-furanoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-Dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-Dihydro-4- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one,
4- (2-chlorobenzoyl) -1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one,
1,3-Dihydro-4- (2-hydroxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one,
4- (4-chlorobenzoyl) -1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4-methyl-5- (4-piperidinobenzoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4-methyl-5- (4-morpholinobenzoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4-methyl-5- (4-pyrrolidinobenzoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4- (4-dimethylaminobenzoyl) -methyl-2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4-methyl-5- [4- (4-methylpiperazinobenzoyl)] - 2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4-ethyl-5- (4-methoxybenzoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4-ethyl-5- (4- (methylthio) benzoyl) -2H-imidazol-2-one,
1,3-dihydro-4- (4-hydroxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one and
1,3-dihydro-4-methyl-5- [4- (methylthio) benzoyl)] - 2H-imidazol-2-one.
Bedeutet R in Verbindungen der allgemeinen Formel I Wasserstoff, so sind mehrere tautomere Formen der allgemeinen Formel II möglich:If R in compounds of the general formula I is hydrogen, then several tautomeric forms of the general formula II possible:
worin R₁ und Ar die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen. Diese sauren Tautomere können pharmazeutisch wirksame Salze der allgemeinen Formel III bildenwherein R₁ and Ar have the meaning given for formula I. These acid tautomers can be pharmaceutically active salts of general formula III
worin R₁ und Ar die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, während M ein pharmazeutisch zulässiges Alkalimetall wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetall wie Calcium oder Magnesium, Übergangsmetall wie Zink oder Eisen, ein Hauptgruppenmetall, das Ammonium- oder organisches Ammoniumion wie z. B. das Tetramethylammoniumion darstellt. In vorliegender Beschreibung wird unter der Bezeichnung Imidazol-2-on jede tautomere Form gemäß Formel II verstanden, und unter pharmazeutisch zulässigen Salzen der Imidazol-2-one werden sämtliche Tautomeren gemäß Formel III verstanden.wherein R₁ and Ar have the meaning given for formula I, while M is a pharmaceutically acceptable alkali metal such as Sodium or potassium, alkaline earth metal such as calcium or magnesium, Transition metal such as zinc or iron, a main group metal, the ammonium or organic ammonium ion such as B. represents the tetramethylammonium ion. In the present Description is under the name imidazole-2-one each tautomeric form according to formula II understood, and under pharmaceutically acceptable salts of imidazole-2-ones all tautomers according to formula III understood.
Die 4-Aroylimidazol-2-one gemäß der Erfindung, worin R Wasserstoff bedeutet, werden erhalten durch Friedel-Carfts- Acylierung eines Imdidazol-2-ons der Formel IVThe 4-aroylimidazol-2-ones according to the invention, wherein R Hydrogen means are obtained by Friedel-Carfts- Acylation of an imidazol-2-one of the formula IV
worin R₁ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt. Das Acylierungsmittel kann ein 2-Furanoylhalogenid, vorzugsweise 2-Furanoylchlorid, ein 2-Thienoylhalogenid, vorzugsweise 2-Thienoylchlorid, oder ein Benzoylhalogenid der Formeln Va oder Vbwherein R₁ has the meaning given for formula I. The acylating agent may be a 2-furanoyl halide, preferably 2-furanoyl chloride, a 2-thienoyl halide, preferably 2-thienoyl chloride, or a benzoyl halide of the formulas Va or Vb
worin Y ein Halogen darstellt und X₁, X₂ und X₃ die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, oder Gruppen darstellen, die nach der Friedel-Crafts-Reaktion in die gewünschten Substituenten X₁, X₂ oder X₃ überführt werden können, z. B. blockierende Gruppen oder eine Nitrogruppe, die über das Diazoniumion nach bekannten Methoden in verschiedene andere Substituenten überführt werden kann. Ferner kann die Friedel-Crafts-Reaktion mit der freien Säure oder dem entsprechenden Säureanhydrid anstelle des Aroylhalogenids ausgeführt werden, wobei man im wesentlichen die gleichen Reaktionsbedingungen anwendet. Derartige Alternativen werden in Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Bd. III, Teil 1, Interscience Publications, John Wily and Sons, New York, 1964, eingehend beschrieben. wherein Y is a halogen and X₁, X₂ and X₃ which for Have formula I given meanings, or represent groups, after the Friedel-Crafts reaction in the desired Substituents X₁, X₂ or X₃ are transferred can, for. B. blocking groups or a nitro group, the via the diazonium ion according to known methods in different other substituents can be converted. Further can the Friedel-Crafts reaction with the free acid or the corresponding acid anhydride instead of the aroyl halide be carried out, wherein essentially the same Reaction conditions applies. Such alternatives will be in Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Vol. III, Part 1, Interscience Publications, John Wily and Sons, New York, 1964, described in detail.
Die erfindungsgemäßen Friedel-Crafts-Reaktionen werden ausgeführt, indem man 1 Moläquivalent des entsprechenden Imidazol-2-ons mit 1 bis 10 Moläquivalenten, vorzugsweise 2 Moläquivalenten, eines Lewis-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, z. B. in Petroläther, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Methylenchlorid oder Chloroform, chlorierten Aromaten wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol, Schwefelkohlenstoff oder vorzugsweise Nitrobenzol. 1 bis 10 Moläquivalente, vorzugsweise 1,1 Moläquivalente der jeweiligen Aroylverbindung werden vorzugsweise dem Gemisch aus Imidazol-2-on, Lewis-Säure und Lösungsmittel zugetropft und die Reaktion wird während 1/2 bis 100 Std., vorzugsweise während 1 bis 10 Std. ablaufen gelassen, je nach Reaktionsteilnehmern, Lösungsmittel und Temperatur, die zwischen -78 und 150°C und vorzugsweise zwischen 0 und 100°C liegen kann und besonders bevorzugt 60°C beträgt. Das resultierende Aroylimidazol-2-on kann nach beliebigen bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, vorzugsweise indem man das Gemisch mit Eiswasser abschreckt und anschließend das Produkt abfiltriert oder extrahiert und das Lösungsmittel entfernt.The Friedel-Crafts reactions according to the invention are carried out by adding 1 molar equivalent of the corresponding Imidazol-2-ones with 1 to 10 molar equivalents, preferably 2 molar equivalents of a Lewis catalyst in one suitable solvent is reacted, for. B. in petroleum ether, chlorinated Hydrocarbons such as carbon tetrachloride, ethylene chloride, Methylene chloride or chloroform, chlorinated aromatics such as 1,2,4-trichlorobenzene or o-dichlorobenzene, carbon disulfide or preferably nitrobenzene. 1 to 10 molar equivalents, preferably 1.1 molar equivalents of the respective Aroyl compound are preferably added to the mixture of imidazol-2-one, Lewis acid and solvent are added dropwise and the reaction is used for 1/2 to 100 hours, preferably during 1 to 10 hours, depending on the reactants, Solvent and temperature between -78 and 150 ° C, and preferably between 0 and May be 100 ° C and more preferably 60 ° C. The resulting aroylimidazol-2-one may be prepared by any known method Methods are isolated from the reaction mixture, preferably by quenching the mixture with ice water and then the product is filtered off or extracted and the solvent removed.
Zur Verwendung in den Friedel-Crafts-Reaktionen geeignete Lewis-Säurekatalysatoren sind z. B. Metalle wie Aluminium, Cer, Kupfer, Eisen, Molybdän, Wolfram oder Zink, Brönstedt-Säuren wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure oder Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Halogen-substituierte Essigsäuren wie Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Metallhalogenide wie Borhalogenid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Berryliumchlorid, Kupferchlorid, Eisen(III)-bromid, Eisen(III)-chlorid, Quecksilber(II)-chlorid, Quecksilber(I)-chlorid, Antimonbromid, Antimonchlorid, Titan(IV)-bromid, Titan(IV)-chlorid, Titan(III)-chlorid, Aluminiumbromid oder vorzugsweise Aluminiumchlorid.Suitable for use in the Friedel-Crafts reactions Lewis acid catalysts are z. Metals such as aluminum, Cerium, copper, iron, molybdenum, tungsten or zinc, Bronsted acids such as phosphoric acid, sulfuric acid, sulfonic acid or Hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid, Halogen-substituted acetic acids such as chloroacetic acid or trifluoroacetic acid, metal halides such as boron halide, Zinc chloride, zinc bromide, beryllium chloride, copper chloride, Iron (III) bromide, ferric chloride, mercury (II) chloride, Mercury (I) chloride, antimony bromide, antimony chloride, Titanium (IV) bromide, titanium (IV) chloride, titanium (III) chloride, Aluminum bromide or preferably aluminum chloride.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin sich X₁ in ortho- oder para-Stellung befindet und aus einem Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N′Alkyl-piperazinorest der allgemeinen Formel A oder einem NR₃R₄-Rest besteht, können auf obige Weise hergestellt werden oder aus einem Fluorbenzoylimidazol-2-on der allgemeinen Formel VIThe compounds of general formula I, wherein X₁ in ortho or para position and consists of a pyrrolidino, piperidino, Morpholino, piperazino or N'-alkyl-piperazino radical of general formula A or a NR₃R₄ residue can be prepared in the above manner or from a Fluorobenzoylimidazol-2-one of the general formula VI
worin R und R₁ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen und das Fluoratom sich in ortho- oder para-Stellung befindet. Die Verbindung der Formel VI wird mit 1 bis 10 Mol äquivalenten Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N′-Alkyl-piperazin der allgemeinen Formel A umgesetzt. Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei vorzugsweise das Amin sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel dient. Andere Lösungsmittel für diese Reaktion sind z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Petroläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetra chlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol und Alkohole wie z. B. Ethanol. Man läßt die Reaktion während 1/2 bis 48 und vorzugsweise 24 Std. ablaufen, je nach Reaktionsteilnehmern, Lösungsmittel und Temperatur, die 0 bis 150°C betragen kann. wherein R and R₁ have the meaning given for formula I. and the fluorine atom is in the ortho or para position. The compound of the formula VI is used with 1 to 10 mol Equivalent pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine or N'-alkyl-piperazine of the general formula A implemented. This reaction can be with or be carried out without solvent, preferably the Amin both as a reactant and as a solvent serves. Other solvents for this reaction are, for. B. dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, petroleum ether, chlorinated Hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or tetra Chlorocarbon, carbon disulfide, ethers such as diethyl ether, Tetrahydrofuran or p-dioxane, aromatics such as benzene, toluene or Xylene and alcohols such. For example, ethanol. You leave the reaction during 1/2 to 48 and preferably 24 hours depending on the reactants, solvents and Temperature, which can be 0 to 150 ° C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X₁ eine Aminogruppe der Formel -NR₃R₄ darstellt, wobei R₃ und R₄ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, können auch hergestellt werden aus den entsprechenden Nitro-substituierten Benzoyl imidazol-2-onen der allgemeinen Formel VIIThe compounds of general formula I, wherein X₁ is an amino group the formula represents -NR₃R₄, wherein R₃ and R₄ are the same for formula I. may also be prepared are made from the corresponding nitro-substituted benzoyl imidazol-2-ones of general formula VII
worin R und R₁ die für Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder können durch Friedel-Crafts-Acylierung eines Imidazol-2-ons der Formel IV mit einem Nitro-substituierten Benzoylhalogenid, vorzugsweise einem Nitro-substituierten Benzoylchlorid hergestellt werden, wobei man analog den vorstehend beschriebenen Verfahren arbeitet. Die Nitrogruppe wird in bekannter Weise zur unsubstituierten Aminogruppe reduziert, und gegebenenfalls kann die unsubstituierte Aminogruppe dann in bekannter Weise alkyliert werden.wherein R and R₁ have the meaning given for formula I. The compounds of formula VII are either known or can be obtained by Friedel-Crafts acylation of an imidazol-2-one of formula IV with a nitro-substituted benzoyl halide, preferably a nitro-substituted benzoyl chloride which are analogous to those described above Procedure works. The nitro group is in a known manner reduced to the unsubstituted amino group, and optionally the unsubstituted amino group can then be in known Be alkylated.
Die Nitrobenzoylimidazol-2-one werden zweckmäßig in die entsprechenden Aminobenzoylimidazol-2-one überführt durch Reduktion mit Zinn, Zink, Eisen oder anderen entsprechend aktiven Metallen in konzentrierter Salzsäurelösung. Man verwendet 1 bis 10 Moläquivalente Metall und läßt die Reaktion während 1/2 bis 10 Std. und vorzugsweise während 2 bis 3 Std. ablaufen, je nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur, die 25 bis 150°C betragen kann und vorzugsweise bei 100°C liegt. Die Nitrobenzoylimidazol-2-one können auch katalytisch mit Nickel, Platin, Palladium oder ähnlichen Metallen und molekularem Wasserstoff reduziert werden. Diese Reaktionen werden typischerweise in alkoholischem Lösungsmittel und vorzugsweise in Ethanol ausgeführt, jedoch können auch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden; die Katalysator menge 0,001 bis 0,1 Moläquivalent. Die Reaktion wird 1 min bis 1 Std. und vorzugsweise 10 min ablaufen gelassen, je nach den Reaktionsteilnehmern, dem Lösungsmittel und der Temperatur, die 0 bis 100°C betragen kann und vorzugsweise bei 25°C liegt. Ferner kann man die Nitrobenzoylimidazol-2-one mit Ammoniumbisulfid(NH₄SH) in wäßrigem Ammoniak reduzieren. Man setzt 1 bis 10 Moläquivalente und vorzugsweise 3 Moläquivalente des Bisulfids mit der Nitroverbindung 1/2 bis 10 Std. und vorzugsweise 2 Std. lang um, je nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur, die 0 bis 150°C betragen kann und vorzugsweise bei 50°C liegt. Schließlich können die Nitrobenzoylimidazol-2-one noch nach jeglichen anderen, an sich bekannten Verfahren zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduziert werden.The nitrobenzoylimidazole-2-ones are useful in the corresponding aminobenzoylimidazol-2-ones converted by Reduction with tin, zinc, iron or others accordingly active metals in concentrated hydrochloric acid solution. you uses 1 to 10 molar equivalents of metal and Leaves the reaction for 1/2 to 10 hours and preferably for 2 to 3 hours, depending on the reactants and the temperature, the 25 to May be 150 ° C and preferably at 100 ° C lies. The nitrobenzoylimidazol-2-ones can also be catalytically with nickel, platinum, palladium or similar metals and reduced molecular hydrogen. These reactions are typically in alcoholic solvent and preferably in ethanol, but can also other inert solvents are used; the catalyst amount 0.001 to 0.1 molar equivalent. The reaction is carried out for 1 minute to 1 hour and preferably Run for 10 minutes, depending on the reactants, the solvent and the temperature, the 0 to 100 ° C may be and preferably at 25 ° C is. Furthermore, you can the Nitrobenzoylimidazol-2-one with ammonium bisulfide (NH₄SH) reduce in aqueous ammonia. It is 1 to 10 molar equivalents and preferably 3 molar equivalents of the bisulfide with the nitro compound 1/2 to 10 hours and preferably 2 hours long around, depending on the reactants and the temperature, the 0 to 150 ° C may be and preferably at 50 ° C is. Finally, the nitrobenzoylimidazole-2-ones even after any other known method be reduced to the corresponding amino compounds.
Die Alkylierung der unsubstituierten Aminobenzoylimidazol-2-one erfolgt z. B. durch Umsetzung mit ein oder mehreren Äquivalenten des entsprechenden Alkylhalogenids der Formel R₃X und R₄X, worin R₃ und R₄ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, während X ein Halogenid darstellt. Typischerweise werden diese Reaktionen in Lösungsmitteln wie Petroläther, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlor kohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, chlorierten Aromaten wie 1,2,4-Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Chlorbenzol, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthern wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol, Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol oder wäßrigen Alkoholen wie wäßrigem Ethanol ausgeführt. Diese Alkylierungen werden in Gegenwart von ein oder mehreren Äquivalenten eines Protonenaufnehmers wie Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder Kaliumhydroxid ausgeführt, um den entstehenden Halogenwasserstoff zu neutralisieren. Die unsubstituierten Aminobenzoylimidazol-2-one können auch nach beliebigen anderen bekannten Verfahren alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldehyd unter Bildung einer Dimethylaminoverbindung. Ferner können zahlreiche andere Substituenten wie Halogen oder die Hydroxylgruppe aus den Nitro-substituierten Benzoyl imidazol-2-onen der Formel VII über das Diazoniumion nach bekannten Verfahren eingeführt werden.The alkylation of the unsubstituted aminobenzoylimidazole-2-ones takes place for. B. by reaction with one or more Equivalents of the corresponding alkyl halide of the formula R₃X and R₄X, wherein R₃ and R₄ are those given for formula I. Have meaning, while X represents a halide. Typically, these reactions are in solvents such as petroleum ether, chlorinated hydrocarbons such as tetrachloro carbon, chloroform or methylene chloride, chlorinated Aromatics such as 1,2,4-trichlorobenzene, o-dichlorobenzene or chlorobenzene, Carbon disulfide, nitrobenzene, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane, aromatics such as benzene, toluene or xylene, Alcohols such as methanol, ethanol or propanol or aqueous Alcohols such as aqueous ethanol. These alkylations be in the presence of one or more equivalents of a Proton acceptor such as triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, Calcium hydroxide or potassium hydroxide, to neutralize the resulting hydrogen halide. The unsubstituted aminobenzoylimidazole-2-ones can also alkylated by any other known method be, for. B. by reaction with formic acid and formaldehyde to form a dimethylamino compound. Further can be many other substituents such as halogen or the hydroxyl group from the nitro-substituted benzoyl imidazol-2-ones of the formula VII via the diazonium ion known methods are introduced.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X₁ oder X₂ und X₃ die Hydroxylgruppe bedeuten, können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden oder vorzugsweise aus den entsprechenden Alkoxy- und vorzugsweise Methoxy-substituierten Benzoylimidazol-2-onen, wobei sich die Alkoxygruppe in der für die Hydroxyl-Substitution entsprechenden Stellung befindet. Die Alkoxyverbindung wird nach einem beliebigen bekannten Verfahren gespalten unter Bildung des Hydroxybenzoylimidazol-2-ons, siehe z. B. R. L. Burwell, "The Cleavage of Ethers", Chem. Rev., 54, 615-85 (1954).The compounds of general formula I, wherein X₁ or X₂ and X₃ the hydroxyl group can be as described above be prepared or preferably from the corresponding alkoxy and preferably methoxy-substituted Benzoylimidazol-2-ones, wherein the alkoxy group in the corresponding for the hydroxyl substitution Position is. The alkoxy compound is after a any known method cleaved under formation of hydroxybenzoylimidazol-2-one, see, for example, R.L. Burwell, "The Cleavage of Ethers", Chem. Rev., 54, 615-85 (1954).
Die Substituenten X₁, X₂ und X₃ können bei Bedarf geschützt werden, um die Stabilität der Reaktionsteilnehmer der Formel Vb und Vc zu verbessern oder um die Acylierung des ringständigen Stickstoffatoms zu ermöglichen ohne gleichzeitige Acylierung reaktionsfähiger Reste X. Bedeuten z. B. X₁, X₂ oder X₃ Hydroxylgruppen, eine Aminogruppe der Formel -NHR₃ oder -SO₂NH₂, so kann man die Benzylgruppe anwenden, um die andernfalls reaktionsfähigen Hydroxyl- oder Aminogruppen zu blockieren. Der Benzylrest kann anschließend entfernt werden, z. B. durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak.The substituents X₁, X₂ and X₃ can be protected if necessary be the stability of the reactants of the To improve formula Vb and Vc or to the acylation allow the ring-nitrogen atom without simultaneous acylation of reactive radicals X. Mean z. B. X₁, X₂ or X₃ hydroxyl groups, an amino group the formula -NHR₃ or -SO₂NH₂, so you can Apply benzyl group to the otherwise reactive ones To block hydroxyl or amino groups. The benzyl radical can then be removed, eg. B. by hydrogenolysis with hydrogen over a palladium catalyst or with Sodium in liquid ammonia.
Falls erwünscht, können einer oder beide Stickstoffatome des Imidazol-2-on-Rings in bekannter Weise durch einen Alkylrest substituiert werden. Zu den bekannten Verfahren gehören die Umsetzung des N-unsubstituierten Aroylimidazol-2-ons gemäß der Erfindung mit einer Base und einem Alkylierungsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Für diese Umsetzung geeignete Basen sind z. B. Hydride wie Natriumhydrid oder Calciumhydrid, Carbonate oder Bicarbonate wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, Phenolate wie Natriumphenolat, Alkoxide wie Natriumethoxid oder vorzugsweise Hydroxide wie Natriumhydroxid. Geeignete Alkylierungsmittel sind z. B. Alkylhalogenide wie Methylchlorid, Methylbromid oder Methyliodid oder Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. Petroläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, chlorierte Aromaten wie 1,2,4-Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Chlorbenzol, Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol oder vorzugsweise polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird während 1 min bis 1 Std. ablaufen gelassen, die Temperatur kann 0 bis 100°C betragen und liegt vorzugsweise bei 25°C. Soll nur eines der Imidazol-2-on-Stickstoffatome durch einen Alkylrest substituiert werden, so wird das Imidazol-2-on mit 1 bis 10 Moläquivalenten einer Base, vorzugsweise mit 1 Moläquivalent, und mit 1 Moläquivalent eines Alkylierungsmittels umgesetzt. Bei Anwendung dieses Verfahrens resultieren beide möglichen monoalkylierten Isomeren. Diese Isomeren können in konventioneller Weise getrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Destillation oder Chromatographie. Sollen beide Stickstoffatome des Imidazol-2-on-Rings Alkyl-substituiert werden, so setzt man das Imidazol-2-on mit 2 bis 10 Moläquivalenten einer Base, vorzugsweise 2 Moläquivalenten, und 2 bis 10 Moläquivalenten eines Alkylierungsmittels, vorzugsweise ebenfalls 2 Moläquivalenten, um. Andere reaktionsfähige Substituenten an den Aroylringen können dabei gleichzeitig alkyliert werden. Folgende Reste X, nämlich X=OH, -NHR₃, -SO₂NH₂ und der unsubstituierte Piperazinorest werden unter gleichen Reaktionsbedingungen alkyliert. Gegebenenfalls kann man die Alkylierung der Substituenten am Aroylring vermeiden durch Anwendung bekannter Schutzgruppen, wobei beispielsweise Reste X=OH oder -NHR₃ benzyliert und später Hydrogenolyse freigesetzt werden können.If desired, one or both nitrogen atoms of the imidazole-2-one ring in a known manner by a Substituted alkyl. To the known methods include the implementation of the N-unsubstituted aroylimidazol-2-one according to the invention with a base and an alkylating agent in the presence of an inert solvent. Suitable bases for this reaction are z. For example, hydrides such as Sodium hydride or calcium hydride, carbonates or bicarbonates like sodium carbonate or sodium bicarbonate, phenolates like Sodium phenolate, alkoxides such as sodium ethoxide or preferably Hydroxides such as sodium hydroxide. Suitable alkylating agents are z. B. alkyl halides such as methyl chloride, methyl bromide or methyl iodide or dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate. Suitable inert solvents are, for. As petroleum ether, chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, Chloroform or methylene chloride, chlorinated aromatics such as 1,2,4-trichlorobenzene, o-dichlorobenzene or chlorobenzene, Carbon disulfide, nitrobenzene, ethers such as diethyl ether, Tetrahydrofuran or p-dioxane, aromatics such as benzene, toluene or xylene or, preferably, polar aprotic solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. The reaction is allowed to run for 1 minute to 1 hour, the temperature can be 0 to 100 ° C and is preferably 25 ° C. Should only one of Imidazol-2-one nitrogen atoms substituted by an alkyl radical become, then the imidazol-2-one with 1 to 10 molar equivalents of a base, preferably with 1 molar equivalent, and with 1 molar equivalent of an alkylating agent implemented. When using this method Both possible monoalkylated isomers result. These isomers can be separated in a conventional manner be, for. B. by fractional crystallization, fractionated Distillation or chromatography. Both should Nitrogen atoms of the imidazole-2-one ring alkyl-substituted be, so you set the imidazole-2-one with 2 bis 10 molar equivalents of a base, preferably 2 molar equivalents, and 2 to 10 molar equivalents of one Alkylating agent, preferably also 2 molar equivalents, around. Other reactive substituents on the Aroylringen can be alkylated simultaneously. The following radicals X, namely X = OH, -NHR₃, -SO₂NH₂ and the unsubstituted Piperazinorest be under the same reaction conditions alkylated. Optionally, one can the alkylation avoid the substituents on the aroyl ring by using known Protecting groups, for example, radicals X = OH or Benzylated -NHR₃ and later released hydrogenolysis can be.
Falls erwünscht, können die Stickstoffatome des Imidazol-2-on-Rings in beliebiger bekannter Weise durch einen Alkylcarbonylrest substituiert werden. Zu den bekannten Methoden gehören die Umsetzung der N-unsubstituierten Aroylimidazol-2-one gemäß der Erfindung mit einem Acylhalogenid, vorzugsweise einem Acylchlorid wie Acetylchlorid, n-Propanoylchlorid, Isopropionylchlorid oder Butanoylchlorid. Acylierungsreaktionen mit Acylhalogeniden arbeiten gewöhnlich mit einem Säureaufnehmer wie Triethylamin oder Pyridin, um Halogenwasserstoff bei seiner Bildung zu beseitigen. Man kann auch die entsprechende freie Säure oder deren Anhydrid anstelle der Acylhalogenide einsetzten. Die Acylierungsreaktionen werden im allgemeinen ohne Zusatz von Lösungsmitteln ausgeführt, können jedoch auch in inerten Lösungsmitteln erfolgen, z. B. in Petroläthern, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Äthern wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan oder in aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reaktionen werden während 1 min bis 100 Std. ausgeführt, vorzugsweise während 1 bis 10 Std., bei Temperaturen von -78 bis 150°C und vorzugsweise von 0 bis 100°C. Reaktionsfähige Substituenten an den Aroylringen werden gegebenenfalls gleichzeitig acyliert. Folgende Reste X, nämlich X=OH, -NHR₃, -SO₂NH₂ und der unsubstituierte Piperazinoring, werden unter gleichen Bedingungen acyliert. Gegebenenfalls kann die Acylierung der Substituenten am Benzoylring vermieden werden durch Anwendung geeigneter bekannter Schutzgruppen, wobei man beispielsweise die Substituenten X=OH oder -NHR₃ benzylieren und später durch Hydrogenolyse wieder herstellen kann.If desired, the nitrogen atoms of the imidazol-2-one ring in any known manner by an alkylcarbonyl radical be substituted. Among the known methods include the reaction of the N-unsubstituted aroylimidazole-2-ones according to the invention with an acyl halide, preferably an acyl chloride such as acetyl chloride, n-propanoyl chloride, Isopropionyl chloride or butanoyl chloride. acylation with acyl halides usually work with one Acid acceptors such as triethylamine or pyridine to hydrogen halide to eliminate in its formation. One can also the corresponding free acid or its anhydride instead used the acyl halides. The acylation reactions are generally carried out without addition of solvents, However, they can also be carried out in inert solvents, for. B. in petroleum ethers, chlorinated hydrocarbons such as chloroform, Methylene chloride or carbon tetrachloride, carbon disulfide, Äthern such as diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane or in aromatic solvents such as benzene, Toluene or xylene. The reactions are allowed for 1 min to 100 hours, preferably during 1 to 10 hours, at temperatures from -78 to 150 ° C and preferably from 0 to 100 ° C. Reactive substituents optionally acylated at the aroyl rings simultaneously. The following radicals X, namely X = OH, -NHR₃, -SO₂NH₂ and the unsubstituted Piperazinoring, be under the same conditions acylated. Optionally, the acylation of the substituents be avoided at the benzoyl ring by using appropriate known protecting groups, where, for example, the substituents X = OH or -NHR₃ benzylate and later by Hydrogenolysis can restore.
Die Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Übergangsmetall-, Hauptgruppenmetall-, Ammonium- und organischen Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Aroylimidazol-2-one können hergestellt werden aus einem entsprechenden basischen Metall- oder Ammoniumsalz, z. B. einem Alkoxid wie Natriummethoxid oder Natriummethoxid, einem Phenoxid wie Natriumphenoxid, Hydroxiden wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einem Carbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Zinkcarbonat, Magnesiumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Diese Umsetzungen können mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol oder n-Butanol, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff. Aroylimidazol-2-on und Base werden 1 min bis 24 Std. miteinander umgesetzt, je nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur, die von -78 bis 150°C betragen kann und vorzugsweise bei 0 bis 25°C liegt.The alkali metal, alkaline earth, transition metal, Main group metal, ammonium and organic ammonium salts the aroylimidazole-2-ones according to the invention can are prepared from a corresponding basic Metal or ammonium salt, e.g. As an alkoxide such as sodium methoxide or sodium methoxide, a phenoxide such as sodium phenoxide, Hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or a carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, Zinc carbonate, magnesium carbonate or sodium bicarbonate. These reactions can be carried out with or without solvent. Suitable solvents are, for. B. lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol or n-butanol, Aromatics such as benzene, toluene or xylene, ethers such as Diethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane and halogenated Hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or Carbon tetrachloride. Aroylimidazol-2-one and base 1 min to 24 hrs, depending on the reactants and the temperature of the May be from -78 to 150 ° C and preferably at 0 to 25 ° C is.
Die Aroylchloride der entsprechenden Carbonsäuren, die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Friedel-Crafts-Acylierung benötigt werden, sind entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar. Die Ausgangsmaterialien der Formel IV können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden oder nach dem Verfahren von R. Duschinsky und L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc., 67, 2079 (1945), R. Duschinsky und L. A. Dolan, J. Am. Chem. Soc., 68, 2350 (1945) oder gemäß der US-PS 24 41 933.The aroyl chlorides of the corresponding carboxylic acids used for Implementation of the Friedel-Crafts acylation according to the invention are needed, are either known or known Method to produce. The starting materials of formula IV can be prepared as described above or according to the method of R. Duschinsky and L.A. Dolan, J. Am. Chem. Soc., 67, 2079 (1945), R. Duschinsky and L.A. Dolan, J. Am. Chem. Soc., 68, 2350 (1945) or according to the US-PS 24 41 933.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können verwendet werden zur Behandlung von Herzversagen, einschließlich Kongestion, Rückwärts- und Vorwärts-Stau, Versagen der linken oder rechten Herzkammer oder zur Behandlung anderer Krankheiten, die die Stärkung der Herzleistung durch ein Herztonikum erfordern. In verschiedener Hinsicht besitzen die Verbindungen digitalisartige Wirkung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch verwendet werden zur Behandlung von Hochdruck, einschließlich primärer oder essentieller Hypertension, hormonal verursachter Hypertension, Hypertension durch Nierenversagen und chemisch verursachter Hypertension. Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden als Antithrombotika. Sie vermindern die Koagulation des Blutes, indem sie die Aggregation der Blutplättchen verhüten, die eine wesentliche Rolle bei Thrombosen spielt, sowohl im Anfangsstadium als auch beim Verschluß von Blutgefäßen. Die arterielle Thrombose, insbesondere in den Herzmuskeln und das Hirn versorgenden Arterien, ist eine Hauptursache für Todesfälle und schwere Schäden.The compounds of the general formula I can be used are used to treat heart failure, including Kongestion, backward and forward traffic jam, failure of the left or right ventricle or to treat others Diseases that cause the strengthening of cardiac output Require heart tonic. Own in various ways the compounds have a digitalis-like effect. The connections of the general formula I can also be used for Treatment of hypertension, including primary or essential hypertension, hormone-induced hypertension, Hypertension due to kidney failure and chemically induced Hypertension. Finally, the connections of the general formula I are used as antithrombotics. They reduce the coagulation of the blood by the To prevent aggregation of platelets, which is an essential Role in thrombosis plays, both in the initial stage also at the closure of blood vessels. The arterial Thrombosis, especially in the heart muscles and the brain supplying arteries, is a major cause of deaths and serious damage.
Die Verbindungen können zur Erzielung der gewünschten Effekte auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen oral oder parenteral, d. h. intravenös oder intramuskulär, verabreicht werden. Die zu verabreichende Menge hängt von der Schwere der Hypertension, der Herzkrankheit oder Blutzusammenballung und der Art der Verabreichung ab. Bei oraler Verabreichung beträgt die antihypertensiv wirksame Menge etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag.The compounds can be used to achieve the desired Effects are administered in different ways. you may be alone or in the form of pharmaceutical preparations oral or parenteral, d. H. intravenously or intramuscularly, be administered. The amount to be administered depends on the severity of hypertension, heart disease or blood clots and the mode of administration. at oral administration is the antihypertensive effective Amount about 0.1 mg / kg of body weight per day to about 500 mg / kg Body weight per day, and preferably from about 50 to about 150 mg / kg Body weight per day.
Bei parenteraler Verabreichung beträgt die antihypertensiv wirksame Menge etwa 0,01 bis etwa 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung beträgt die cardiotonisch wirksame Menge etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung beträgt die antikoagulierend wirksame Menge etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.For parenteral administration, it is antihypertensive effective amount about 0.01 to about 150 mg / kg of body weight per day, and preferably about 1.0 to about 10.0 mg / kg of body weight per day. For oral or parenteral administration the cardiotonic effective amount is about 0.1 to about 500 mg / kg of body weight per day, and preferably about 0.1 to about 10.0 mg / kg of body weight per day. For oral or parenteral Administration is the anticoagulant effective Amount about 0.1 to about 1000 mg / kg of body weight per day and preferably about 1 to about 100 mg / kg of body weight per Day.
Eine Dosiseinheit zur oralen Verabreichung kann z. B. 10 bis 100 mg Wirkstoff enthalten. Eine Dosiseinheit zur parenteralen Verabreichung enthält z. B. 5 bis 50 mg Wirkstoff. Wiederholte Gabe im Verlauf eines Tages kann empfehlenswert sein, sie hängt ab vom Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung.A unit dose for oral administration may e.g. B. 10 to Contain 100 mg of active ingredient. One unit dose for parenteral Administration contains z. B. 5 to 50 mg of active ingredient. repeated Gift during the day can be recommended, it hangs depending on the condition of the patient and the mode of administration.
Unter der Bezeichnung "Patient" werden Warmblütler, z. B. Vögel wie Hühner und Truthähne, Säugetiere wie Primaten, Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse verstanden.Under the name "patient" are warm-blooded, z. B. Birds like chickens and turkeys, mammals like primates, People, sheep, horses, cattle, pigs, dogs, cats, Understood rats and mice.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen formuliert werden zu festen oder flüssigen Präparaten wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die feste Dosiseinheit kann z. B. eine übliche Gelatinekapseln sein, die beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke enthält. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.For oral administration, the compounds can be formulated become solid or liquid preparations such as capsules, Pills, tablets, lozenges, powders, solutions, suspensions or emulsions. The fixed dose unit may, for. Legs conventional gelatin capsules, for example, lubricants and inert fillers such as lactose, cane sugar and cornstarch contains. According to a further embodiment of the invention are the compounds of general formula I with conventional Tablet bases such as lactose, cane sugar and corn starch in combination with binders such as gum acacia, Corn starch or gelatin, disintegrants such as potato starch or alginic acid and lubricants such as stearic acid or magnesium stearate tableted.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in injizierbaren Dosen einer Lösung oder Suspension in einem physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel und einem pharmazeutischen Träger gegeben werden, der aus einer sterilen Flüssigkeit wie Wasser oder einem Öl bestehen kann, wobei Oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsmittel zugesetzt werden können. Beispiele für geeignete Öle sind solche aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen stellen Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextroselösung oder ähnliche Zuckerlösungen, Ethanol und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger dar, insbesondere für injizierbare Lösungen.For parenteral administration, the compounds may be in injectable doses of a solution or suspension in one physiologically acceptable diluent and a pharmaceutical Carriers are given out of a sterile Liquid such as water or an oil can exist, wherein Surface-active and other pharmaceutically acceptable adjuvants can be added. Examples of suitable oils are those of petroleum, animal, vegetable or synthetic Origin, z. Peanut oil, soybean oil and mineral oil. In general, make up water, saline, aqueous Dextrose solution or similar sugar solutions, ethanol and Glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol preferred liquid carriers, in particular for injectable solutions.
Die Verbindungen können auch in Form einer Depot-Injektion oder als Implantate verabreicht werden, die so formuliert werden, daß sie eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs ermöglichen. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder Implantat verabreicht werden. In Implantaten können inerte Materialien wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone verwendet werden, z. B. das Produkt "Silastic" (Silikonkautschuk, Hersteller Dow-Corning Corp.).The compounds may also be in the form of a depot injection or be administered as implants that are formulated that they allow a delayed release of the drug. The active ingredient can be pressed into pellets or small cylinders and subcutaneously or intramuscularly as a depot injection or implant. In implants can be inert materials such as biodegradable polymers or synthetic silicones are used, e.g. The product "Silastic" (silicone rubber, manufacturer Dow-Corning Corp.).
Es folgen Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten:The following are examples of pharmaceutical preparations, the inventive Connections contain:
Nachfolgend wird die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen als antihypertensiv, cardiotonisch und antikoagulierend wirkende Mittel beschrieben:The following is the use of compounds of the invention as antihypertensive, cardiotonic and anticoagulant effective means described:
100 mg/kg der Titelverbindung werden oral an 6 spontan hypertensive Ratten verabreicht. Diese Dosis führt zu 40%iger Abnahme (Mittelwert) des Blutdrucks im Verlauf von 15 min nach der Verabreichung.100 mg / kg of the title compound are given orally to 6 spontaneously hypertensive Administered to rats. This dose leads to a 40% decrease (Mean) of blood pressure over 15 min after the administration.
Herzversagen wird bei einem Hund hervorgerufen, indem man dem das Herz perfundierenden Blut Natriumpentobarbitol (20 mg/kg) oder Propanol-hydrochlorid (3 mg/kg) zusetzt. Danach steigt der Druck im rechten Atrium dramatisch an und der Ausstoß des Herzens wird stark gesenkt. Die Verabreichung der Titelverbindung in einer Menge von 1 mg/kg bewirkt eine Umkehrung, wobei sowohl der Druck im rechten Atrium als auch der Herzausstoß in die Nähe der Werte vor der Behandlung zurückkehren.Heart failure is caused in a dog by the heart perfusing blood sodium pentobarbitol (20 mg / kg) or propanol hydrochloride (3 mg / kg). Thereafter, the pressure in the right atrium increases dramatically and the output of the heart is greatly reduced. The administration the title compound in an amount of 1 mg / kg causes a reversal, with both the pressure in the right Atrium as well as the cardiac output near the values before return to the treatment.
Wird Adenosindiphosphat menschlichem Plasma, das an zitrierten Blutplättchen reich ist, zugesetzt, so erfolgt eine typische Aggregation der Blutplättchen. Wird jedoch die Titelverbindung diesem Plasma in Konzentrationen von 3, 10, 30 und 100 µg/ml vor dem Adenosindiphosphat zugesetzt, so wird die Aggregation der Blutplättchen umd 33, 49, 82 bzw. 98% inhibiert. Weitere Untersuchungsergebnisse wurden in J. Med. Chem. 1982 S. 1477-1481 publiziert.Becomes adenosine diphosphate of human plasma that is citrated to Platelet is rich, added, so there is a typical Aggregation of platelets. However, the title connection this plasma in concentrations of 3, 10, 30 and 100 ug / ml added before the adenosine diphosphate, so the aggregation the platelets umd 33, 49, 82 and 98% inhibited. Further investigation results were in J. Med. Chem. 1982 Pp. 1477-1481.
Zu einem Gemisch von 98,1 g (1 Mol) 1,3-Dihydro-4-methyl- 2H-imidazol-2-on, 266,7 g (2 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml Nitrobenzol werden unter Rühren im Verlauf von 10 min 158,6 g (1 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 6 Std. bei 60 bis 65°C gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen. Der resultierende Niederschlag wird mit Diethyläther und Wasser gewaschen und aus 1,2 l Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 131 g der Titelverbindung vom F. 289 bis 292°C erhält.To a mixture of 98.1 g (1 mol) of 1,3-dihydro-4-methyl 2H-imidazol-2-one, 266.7 g (2 moles) of anhydrous aluminum chloride and 500 ml of nitrobenzene are added with stirring in the course of Added dropwise 158.6 g (1 mol) of p-fluorobenzoyl chloride. The mixture is stirred for 6 hr. At 60 to 65 ° C and then poured onto 2 kg of ice. The resulting precipitation becomes washed with diethyl ether and water and from 1.2 l of dimethylformamide recrystallized to give 131 g of the title compound from F. 289-292 ° C.
Eine Suspension von 11,0 g (0,05 Mol) 1,3-Dihydro-4-(4-fluor benzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on in 30 ml Pyridin wird 24 Std. bei Rückflußtemperatur gerührt. Überschüssiges Pyridin wird bei vermindertem Druck abgedunstet und der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man 11,9 g der Titelverbindung vom F. 260 bis 263°C. A suspension of 11.0 g (0.05 mol) of 1,3-dihydro-4- (4-fluoro benzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one in 30 ml of pyridine is added 24 h. stirred at reflux temperature. Excess pyridine is added evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized twice from a mixture of isopropanol and water. This gives 11.9 g of the title compound of F. 260 to 263 ° C.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Piperidins durch Morpholin, so erhält man die Titelverbindung vom F. 283 bis 286°C.Repeating the procedure of Example 2, but under Replacement of the piperidine with morpholine, we obtain the Title compound from mp 283 to 286 ° C.
Ein Gemisch aus 11,0 g (0,05 Mol) 1,3-Dihydro-4-(4-fluor benzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 100 ml 30%iger wäßriger Dimethylaminlösung und 200 ml Ethanol wird in einer Druckbombe 22 Std. auf 130 bis 135°C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, der Feststoff wird gesammelt und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F.<310°C erhält; λ (max) (Methanol) 364 nm (ε=23 300).A mixture of 11.0 g (0.05 mol) of 1,3-dihydro-4- (4-fluoro-benzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one, 100 ml of 30% aqueous dimethylamine solution and 200 ml Ethanol is heated to 130 to 135 ° C in a pressure bomb 22 hrs. Then the mixture is cooled, the solid is collected and recrystallized from isopropanol / water to give the title compound of mp <310 ° C; λ (max) (methanol) 364 nm ( ε = 23,300).
Zu einer Schmelze von 26 g (0,23 Mol) Pyridinhydrochlorid von 200 bis 250°C werden 5,3 g (0,023 Mol) 1,3-Dihydro-4- (4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on zugegeben und das Gemisch wird 30 min mechanisch gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis/2N-Salzsäure gegossen. Der resultierende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F.<300°C erhält; λ(max) (Methanol) 320 nm (ε=13 200). To a melt of 26 g (0.23 mol) of pyridine hydrochloride from 200 to 250 ° C, 5.3 g (0.023 mol) of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazole 2-one is added and the mixture is stirred mechanically for 30 minutes. Then the reaction mixture is poured onto ice / 2N hydrochloric acid. The resulting precipitate is washed with water and recrystallized from isopropanol / water to give the title compound of mp <300 ° C; λ (max) (methanol) 320 nm ( ε = 13,200).
Eine Lösung von 25,0 g 4-(Methylthio)benzoesäure und 22 ml Thionylchlorid in 540 ml Benzol wird 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Reagens und Lösungsmittel werden abgedunstet und der Rückstand wird dreimal mit Benzol azeotrop destilliert, um sämtliches Thionylchlorid zu entfernen. Dann wird der Rückstand zu einem Gemisch von 11,8 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on, 40,0 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 100 ml Nitrobenzol zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 5 Std. bei 60 bis 65°C gerührt und dann auf Eis gegossen, der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Ethyläther und Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 255 bis 258°C (Zers.) erhält.A solution of 25.0 g of 4- (methylthio) benzoic acid and 22 ml Thionyl chloride in 540 ml of benzene is refluxed for 4 hrs heated. Excess reagent and solvent evaporated and the residue is washed three times with benzene Azeotropically distilled to all thionyl chloride remove. Then the residue becomes a mixture of 11.8 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one, 40.0 g of anhydrous Aluminum chloride and 100 ml of nitrobenzene added dropwise. The resulting mixture is 5 hrs. At 60 to 65 ° C. stirred and then poured onto ice, the precipitate forming is collected, washed with ethyl ether and water and recrystallized from isopropanol / water, wherein the Title compound from mp 255 to 258 ° C (dec.) Receives.
Zu 19,6 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 53,2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 150 ml Nitrobenzol werden 34,2 g p-Methoxybenzoylchlorid zugetropft und das Gemisch wird in 500 ml 2N-Salzsäure/Eis gegossen und dreimal mit Äther gewaschen. Der resultierende Feststoff wird aus Iso propanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 257 bis 258°C (Zers.) erhält. To 19.6 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 53.2 g anhydrous aluminum chloride in 150 ml of nitrobenzene 34.2 g of p-methoxybenzoyl chloride are added dropwise and the mixture is poured into 500 ml of 2N hydrochloric acid / ice and washed with three times Washed ether. The resulting solid is iso propanol / water recrystallized to give the title compound from mp 257 to 258 ° C (dec.).
Zu 7,0 g 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl- 2H-imidazol-2-on in 100 ml Methanol werden 1,6 g Natriummethylat zugegeben. Das Gemisch wird bis zur erzielten Homogenität auf einem Dampfbad erhitzt und filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 280 bis 282°C (Zers.) erhält.To 7.0 g of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl- 2H-imidazol-2-one in 100 ml of methanol becomes 1.6 g of sodium methylate added. The mixture is achieved until achieved Homogeneity heated on a steam bath and filtered, the Filtrate is concentrated to dryness. The solid residue is recrystallized from isopropanol to give the title compound from mp 280 to 282 ° C (dec.).
Zu einer Lösung von 7,3 g 4-Methylimidazol-2-on und 10,8 g Aluminiumchlorid in 150 ml Nitrobenzol werden 12,0 g 2-Thienoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der organische Anteil wird in Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man die Titelverbindung vom F. 212 bis 215°C erhält. To a solution of 7.3 g of 4-methylimidazol-2-one and 10.8 g Aluminum chloride in 150 ml of nitrobenzene is 12.0 g of 2-thienoyl chloride added. The mixture is stirred for 3 hrs. At 60 ° C, cooled and poured into ice water. The organic proportion is extracted into ethyl acetate, the extract is dried and freed from the solvent to give the title compound from mp 212 to 215 ° C.
Zu einer Lösung von 6,5 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 14,6 g Aluminiumchlorid in 65 ml Nitrobenzol werden 17,6 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die gummiartigen Feststoffe werden abfiltriert und zweimal aus Ethylalkohol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 257 bis 259°C erhält.To a solution of 6.5 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 14.6 g of aluminum chloride in 65 ml of nitrobenzene 17.6 g of 3,4-dimethoxybenzoyl chloride added in portions. The mixture is stirred for 3 hrs. At 60 ° C, cooled and in Ice water poured. The rubbery solids are filtered off and recrystallized twice from ethyl alcohol / water, to obtain the title compound of mp 257-259 ° C.
Zu einer Aufschlämmung von 8,9 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 24,0 g Aluminiumchlorid in 135 ml Nitrobenzol werden 12,9 g 2-Furanoylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Dann wird der Feststoff abfiltriert und zweimal aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 214 bis 216°C erhält.To a slurry of 8.9 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 24.0 g of aluminum chloride in 135 ml of nitrobenzene 12.9 g of 2-furanoyl chloride are added dropwise. The mixture is stirred for 3 hrs. At 60 ° C, cooled and in ice water cast. Then the solid is filtered off and washed twice recrystallized from methyl alcohol to give the title compound from mp 214 to 216 ° C.
In 50 ml Nitrobenzol werden 13,3 g Aluminiumchlorid, 4,2 g 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on und 8,1 g Thienoylchlorid vereinigt. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 339 bis 342°C erhält. In 50 ml of nitrobenzene are 13.3 g of aluminum chloride, 4.2 g 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one and 8.1 g thienoyl chloride combined. The mixture is stirred for 3 hr. At 60 ° C and then poured into ice water. The solids are filtered off, washed with ether and recrystallized twice from ethanol / water, the title compound is obtained, mp 339-342 ° C receives.
Zu 50 ml Nitrobenzol werden 4,2 g 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on 13,3 g Aluminiumchlorid und 7,2 g Furanoylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60°C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 318 bis 321°C erhält.To 50 ml of nitrobenzene are 4.2 g of 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one 13.3 g of aluminum chloride and 7.2 g of furanoyl chloride added. The mixture is stirred for 3 hrs. At 60 ° C and then in ice water cast. The solids are filtered off, washed with ether and recrystallized twice from ethanol / water, taking the Title compound from mp 318 to 321 ° C receives.
Zu 5,13 g 1,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 7,98 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 80 ml Nitrobenzol werden 10,60 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid zugetropft und das Gemisch wird auf 500 ml 2N-Salzsäure/Eis gegossen und dann dreimal mit Ethyläther gewaschen. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und ergibt die Titelverbindung vom F. 293 bis 296°C (Zers.). To 5.13 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-one and 7.98 g anhydrous aluminum chloride in 80 ml of nitrobenzene 10.60 g of 3,4-methylenedioxybenzoyl chloride are added dropwise and the Mixture is poured onto 500 ml of 2N hydrochloric acid / ice and then washed three times with ethyl ether. The resulting solid is collected and gives the title compound from F. 293 bis 296 ° C (Zers.).
In 120 ml Dimethylsulfoxid werden 15,2 g Kaliumhydroxid-Pulver, 8,0 g 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl- 2H-imidazol-2-on (Natriumsalz) und 19,5 g Methyliodid vereinigt. Das Gemisch wird 60 min bei Raumtemperatur gerührt und dann in 800 ml Wasser gegossen. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid erhält man einen Feststoff, der aus Äther umkristallisiert wird: F. 109 bis 111°C; NMR: N-CH₃ (6 Protonen) bei 3,3 ppm.In 120 ml of dimethyl sulfoxide are added 15.2 g of potassium hydroxide powder, 8.0 g of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl- 2H-imidazol-2-one (sodium salt) and 19.5 g of methyl iodide combined. The mixture is stirred for 60 minutes at room temperature and then poured into 800 ml of water. After extraction with methylene chloride To obtain a solid which recrystallized from ether is: F. 109 to 111 ° C; NMR: N-CH₃ (6 protons) at 3.3 ppm.
Zu 2,0 g 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-
2H-imidazol-2-on in 30 ml Dimethylsulfoxid werden 0,288 g
Natriumhydrid und 1,22 g Methyliodid zugegeben. Das Gemisch
wird 30 min bei 22°C gerührt und in Methylenchlorid gegossen,
das resultierende Gemisch wird mit Wasser gewaschen. Dann
wird getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben
mit Chloroform einen Feststoff ergibt. Der Feststoff wird
aus Methanol kristallisiert, F. 225 bis 228°C.
Anal.: Ber. für C₁₂H₁₄N₂O₃: C: 63,40; H: 5,73; N:11,39;
Gef.: C: 63,34; H: 5,85; N: 11,21.
NMR: N-Methyl; Singulett bei 3,2 ppm.To 2.0 g of 1,3-dihydro-4- (4-methoxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-one in 30 ml of dimethylsulfoxide are added 0.288 g of sodium hydride and 1.22 g of methyl iodide. The mixture is stirred for 30 min at 22 ° C and poured into methylene chloride, the resulting mixture is washed with water. It is then dried and concentrated to an oil which gives a solid on trituration with chloroform. The solid is crystallized from methanol, mp 225-228 ° C.
Anal .: Ber. for C₁₂H₁₄N₂O₃: C: 63.40; H: 5.73; N: 11.39;
Found: C: 63.34; H: 5.85; N: 11.21.
NMR: N-methyl; Singlet at 3.2 ppm.
Claims (27)
- a) falls X₁ den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- Piperazinorest oder einen N′-Alkyl-piperazinorest bedeutet, die so erhaltene Verbindung, worin X₁ Fluor darstellt, mit 1 bis 10 Mol-Äquivalenten Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N′-Alkyl-piperazin in einem geeigneten Lösungsmittel während etwa 1/2 bis 48 Std. bei 0 bis 150°C umsetzt, oder
- b) falls X₁ eine Aminogruppe der Formel -NR₃R₄ darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII reduziert unter Bildung des entsprechenden Amino benzoylimidazol-2-ons, das dann alkyliert wird, oder
- c) falls X₁ oder X₂ und X₃ Hydroxylgruppen bedeuten, die entsprechende Verbindung, in der X₁ oder X₂ und X₃ Methoxygruppen sind, spaltet, und, falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz angestrebt wird, das so entstandene Aroylimidazol-2-on mit dem entsprechenden Metall- oder basischen Ammonium salz umsetzt.
- a) if X₁ is the pyrrolidino, piperidino, morpholino-piperazino or N'-alkyl-piperazino radical, the compound thus obtained, wherein X₁ is fluorine, with 1 to 10 molar equivalents of pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine or N 'Alkyl-piperazine in a suitable solvent for about 1/2 to 48 hours. At 0 to 150 ° C, or
- b) if X₁ represents an amino group of the formula -NR₃R₄, a compound of general formula VII reduced to give the corresponding amino benzoylimidazol-2-one, which is then alkylated, or
- c) if X₁ or X₂ and X₃ hydroxyl groups, the corresponding compound in which X₁ or X₂ and X₃ are methoxy groups, cleaves, and, if a pharmaceutically acceptable salt is sought, the resulting aroylimidazol-2-one with the corresponding metal or basic ammonium salt.
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