CS202053B2 - Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles - Google Patents
Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles Download PDFInfo
- Publication number
- CS202053B2 CS202053B2 CS580276A CS580276A CS202053B2 CS 202053 B2 CS202053 B2 CS 202053B2 CS 580276 A CS580276 A CS 580276A CS 580276 A CS580276 A CS 580276A CS 202053 B2 CS202053 B2 CS 202053B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- imidazolin
- amino
- benzothiadiazoles
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 methanol or ethanol Chemical compound 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRSSXBLHUOHUSD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-7-amine Chemical compound C12=NSN=C2C(Cl)=CC=C1NC1=NCCN1 RRSSXBLHUOHUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical class NC1=CC=CC2=NSN=C12 DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NQOQXUUAJLXBGH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-7-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C2=NSN=C12 NQOQXUUAJLXBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWRWEPMAHOKKE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-isothiocyanato-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C2=NSN=C12 LMWRWEPMAHOKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGVAVSKWFUCJLU-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanatothiadiazole Chemical class S=C=NC1=CSN=N1 PGVAVSKWFUCJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940056932 lead sulfide Drugs 0.000 description 1
- 229910052981 lead sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- LQKZBTDCGZTIQV-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC2=NSN=C12 LQKZBTDCGZTIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolových derivátů obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of novel 4- (2-imidazolin-2-ylamino) -2,1,3-benzothiadiazole derivatives of the general formula I,
kde představuje Ri, Rg a R-j navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu a alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinu, vždy však alespoň jeden představuje atom vodíku.wherein R 1, R 8 and R 7 are independently from each other hydrogen, halogen and C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or nitro, but at least one is hydrogen.
Ve sloučenině obecného vzorce I představuje atom halogenu vždy s výhodou atom bromu nebo chloru.In the compound of the formula I, a halogen atom is preferably a bromine or chlorine atom.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také ve své tautomerní formě, která má obecný vzorec Ia,The compounds of formula I may also be in their tautomeric form having the formula Ia,
(la) kde mají R|, Rg a R3 již uvedený význam. Jakkoliv se vynález rovněž týká sloučenin obecného vzorce la, popřípadě způsobu jejich přípravy, z praktických důvodů se sloučeniny obecného vzorce I a la zahrnují v obecném vzorci I.(Ia) wherein R1, R1 and R3 are as defined above. Although the invention also relates to compounds of formula Ia or to a process for their preparation, for practical reasons the compounds of formula I and Ia are included in formula I.
Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se sloučeniny obecného vzorce II,The compounds of formula (I) are prepared by the process of the present invention by preparing compounds of formula (II),
kde mají Rj, Rj a R3 již uvedený význam a Y představuje atom kyslíku nebo síry, podrobí uzavření kruhu.wherein R1, R3 and R3 are as defined above and Y is O or S, ring closure.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své soli a naopak se soli mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce I.Compounds of formula I may be converted into their salts and conversely salts may be converted to compounds of formula I.
Uzavření kruhu sloučeniny obecného vzorce II se provádí účelně v inertním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je methanol nebo ethanol, ve vodě nebo v dimethylformamidu atd. při teplotě 20 až 150 °C, s výhodou při teplotě 60 až 110 °C, účelně v přítomnosti zásad, například hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid draselný nebo sodný, nebo v přítomnosti sloučenin těžkých kovů, jako je například kysličník rtuti nebo octan olovnatý.The ring closure of the compound of formula (II) is conveniently carried out in an inert solvent, preferably a C 1 -C 5 alcohol, such as methanol or ethanol, in water or dimethylformamide, etc. at a temperature of 20 to 150 ° C, preferably at 60 ° C. to 110 ° C, suitably in the presence of bases, for example alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as potassium or sodium hydroxide, or in the presence of heavy metal compounds such as mercury oxide or lead acetate.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou z reakčni směsi izolovat o sobě známým způsobem, například extrakcí, vysrážením, vytvořením soli atd., a mohou se čistit o sobě znémým způsobem, například překryštelováním.The compounds of the formula I thus obtained can be isolated from the reaction mixture in a manner known per se, for example by extraction, precipitation, salt formation, etc., and can be purified in a manner known per se, for example by recrystallization.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, se mohou připravit tak, že se nechají reagovat 4-amino-2,1,3-benzothiadiazoly obecného vzorce III, «3 (III) nh2 kde Rp R2 a R^ mají již uvedený význam, s fosgenem nebo thiofosgenem, s výhodou v 4N chlorovodíkové kyselině, při teplotě místnosti a tak získané 4-isokyanétothiadiazoly, popřípadě 4-isothiokyanátothiadiazoly se nechají reagovat s ethylendiaminem v inertním rozpouštědle, jeko je chloroform, při teplotě místnosti.The compounds of formula II used as starting materials may be prepared by reacting the 4-amino-2,1,3-benzothiadiazoles of formula III, III (III) nh 2 wherein R p R 2 and R 3 have already with the phosgene or thiophosgene, preferably in 4N hydrochloric acid, at room temperature and the thus obtained 4-isocyanothothiadiazoles or 4-isothiocyanatothiadiazoles are reacted with ethylenediamine in an inert solvent such as chloroform at room temperature.
Zásadité sloučeniny obecného vzorce I, které lze v případě potřeby o sobě známým způsobem uvolnit ze získaných edičních solí s kyselinami, jsou při teplotě místnosti pevné, popřípadě krystalické nebo olejovité sloučeniny, které se mohou převádět reakcí s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami na své adiční soli s kyselinami. K tomuto účelu se jakožto anorganické kyseliny hodí například halogenovodíkové kyseliny a jakožto organické kyseliny například kyselina octová, kyselina maleinová atd.The basic compounds of the formula I which can be liberated from the acid-addition salts obtained in a manner known per se in the known manner are solid or crystalline or oily compounds which can be converted into their addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids. with acids. Suitable inorganic acids are, for example, hydrohalic acids and, for example, acetic acid, maleic acid, etc. as organic acids.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu obecného vzorce I se vyznačují farmakodynamickými vlastnostmi. Zvláště vykázaly sloučeniny obecného vzorce I při zkouškách na zví řatech působeni proti třesavce a proti strachu. Působení proti třesavce se u myši a krys projevuje po podání i.p. nebo p.o. sloučeniny obecného vzorce I v dávce 1 až 50 mg/kg.The compounds of the formula I according to the invention are characterized by pharmacodynamic properties. In particular, the compounds of the formula I have been shown to have an anti-chill and anti-fear effect in animal tests. Anti-shiver activity is seen in mice and rats after i.p. or p.o. of a compound of formula I at a dose of 1 to 50 mg / kg.
Ke zjištění protitřesavkového působení sloučenin obecného vzorce I se používá této zkoušky:The following test is used to detect the anti-cortical activity of the compounds of formula (I):
V předvečer zkoušky se odejme myším určeným pro zkoušku (50 % samečků a 50 % samiček.) potrava. Pro zkoušku se volí skupiny vždy deseti zvířat, deset dalších zvířat představuje kontrolní skupinu.Food was withdrawn on the eve of the test (50% of the male and 50% of the female). Groups of ten animals were selected for the test, ten additional animals representing the control group.
Zkoušená látka se podává skupinám zvířat ve’ zvyšující se dávce 10 až 100 mg/kg i.p. nebo p.o. Zvířatům kontrolní skupiny se dává fysiologický roztok soli. Třicet minut po podání zkoušené látky dostanou všechna zvířata 100 mg/kg p.o. látky vyvolávající třeseni (2,6-dichlorfenylacetimidoylureidu).The test substance is administered to groups of animals at increasing doses of 10-100 mg / kg i.p. or p.o. Animals of the control group are given physiological saline. Thirty minutes after administration of the test substance, all animals received 100 mg / kg p.o. (2,6-dichlorophenylacetimidoylureide).
5, 10, 15 až 20 minut po podání látky -vyvolávající třesavku se zvířata posuzují následujícím způsobem.5, 10, 15 to 20 minutes after administration of the chill-inducing substance, the animals are assessed as follows.
= silná třesavka = slabá třesavka = žádná třesavka= strong shiver = weak shiver = no shiver
Vyhodnocení:Evaluation:
Pro první tři měření (5, 10 a 15 minut) se stanoví chování každé jednotlivé myši a prů měrné hodnoty pro skupinu se hodnotí následovně:For the first three measurements (5, 10 and 15 minutes), the behavior of each individual mouse is determined and the mean values for the group are evaluated as follows:
skupina se silnou třesavkou skupina se slabou třesavkou skupina bez nálezu průměry 1,5 - 2,0, průměry 0,5 - 1,5, průměry 0 - 0,5.group with strong chills group with weak chills group without finding averages 1.5 - 2.0, averages 0.5 - 1.5, averages 0 - 0.5.
Působení proti strachu sloučenin obeoného vzorce 1 se projevuje u krys v dávce 0,001 až 0,1 mg/kg po i.v. podání.Anti-fear of the compounds of formula 1 is demonstrated in rats at a dose of 0.001 to 0.1 mg / kg after i.v. administration.
Ke zjištění působení proti strachu sloučenin obecného vzorce I se používá této zkoušky:The following test is used to detect the anti-fear effect of the compounds of formula I:
Krysám se i.p. vstřikuje vždy 7,5 mg/kg Thalamonalu, načež se u těchto zvířat vyvine strach, který se může měřit elektromyografem. Zjišťovaná dávka účinné látky, která musí být i.v. vstřiknuta, aby se zabránilo strachu u krys.Krysám se i.p. injecting 7.5 mg / kg of Thalamonal each, whereupon these animals develop a fear that can be measured by an electromyograph. The observed dose of active ingredient, which must be i.v. injected to prevent fear in rats.
Již uvedená dávka 0,001 až 0,1 mg/kg-při i.v. podání odpovídá dávce 0,02 až 2 mg/kg při orálním podání.The above-mentioned dose of 0.001 to 0.1 mg / kg i.v. administration corresponds to a dose of 0.02 to 2 mg / kg for oral administration.
Na základě uvedeného pozorování se sloučeniny obecného vzorce I jeví jako vhodné pro ošetřování strachu a třesavky.Based on this observation, the compounds of formula I appear to be useful in the treatment of fear and chills.
Pro uvedené použití závisí podávaná dávka na použité sloučenině a na způsobu podání, jakož také na způsobu ošetření. Obecně se získají uspokojivé výsledky, jak uvedeno, při p.o. nebo parenterálním podání sloučenin obecného vzorce I v dávce 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. U větších savců je denní podávané množství 10 až 400 mg. Toto denní podávané· množství se může podávat také v menších dávkách 1 až 5krát denně nebo ve formě se zpožděným účinkem. Jednotková dávka, například pro orální použití vhodná tableta, může obsahovat .202053 až 60 mg účinné látky spolu s vhodnými farmaceuticky netečnými pomocnými látkami, jako je laktóza, kukuřičný škrob, mastek, stearát hořečnatý atd.For such use, the dosage administered depends on the compound employed and the mode of administration, as well as the mode of treatment. In general, satisfactory results, as noted, are obtained at p.o. or parenteral administration of a compound of Formula I at a dose of 0.01 to 50 mg / kg body weight. In larger mammals, the daily amount administered is 10 to 400 mg. This daily amount can also be administered in smaller doses of 1 to 5 times a day or in a delayed action form. A unit dose, for example, a suitable tablet for oral use, may contain 202053 to 60 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically inert excipients such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc.
Sloučenin obecného vzorce I lze dále používat jako myotonolytik a prostředků k uvolňování svalového napětí, jak se zjistilo například za použití zkoušky popsané Teschendorfem a kol. /Arch. Exp. Pharmacol. 226 (1970) str. 467 - 468/. Pro použití podávaná dávka závisí na použité sloučenině, na způsobu podání a na druhu ošetření.The compounds of formula (I) may further be used as myotonolytics and muscle relaxants, as determined, for example, using the assay described by Teschendorf et al. /Sheet. Exp. Pharmacol. 226 (1970) pp. 467-468]. For use, the dosage administered depends on the compound used, the mode of administration and the type of treatment.
Pozoruhodného uvolnění svalového napští se dosáhne při podání sloučeniny obecného vzor ce I králíkům i.v. při denní dávce 0,01 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. Obecně se dosáhne u zvířat dobrých výsledků při denních dávkách 0,001 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete.Remarkable muscle tension is achieved by administering a compound of Formula I to rabbits i.v. at a daily dose of 0.01 to 0.1 mg / kg animal body weight. In general, animals will achieve good results at daily dosages of 0.001 to 1 mg / kg animal body weight.
U větších savců má být denní dávka sloučeniny obecného vzorce I 1 až 10 mg, například 1 až 6 mg, a s výhodou 1,5 až 3 mg. Jednotková dávka, například pro orální podání vhodná tableta, může obsahovat 0,25 až 5 mg účinné látky spolu s vhodnými farmaceuticky netečnými látkami.In larger mammals, the daily dose of the compound of formula I should be 1 to 10 mg, for example 1 to 6 mg, and preferably 1.5 to 3 mg. A unit dose, for example, a suitable tablet for oral administration, may contain 0.25 to 5 mg of active ingredient together with suitable pharmaceutically inert substances.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat také ve formě svých adičních solí s kyselinami, které mají stejný stupeň aktivity jako volné zásady.The compounds of formula I may also be administered in the form of their acid addition salts having the same degree of activity as the free bases.
Podání sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jejich solí je možné buň ve formě tablet, granulí, kapsli nebo dražé, nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků.The administration of the compounds of the formula I or their salts can be carried out in the form of tablets, granules, capsules or dragees or parenterally in the form of injectable solutions.
Tableta může mít například následující složení:For example, a tablet may have the following composition:
mg 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-chlor-2,1,3-benzothiadiazolu, 70 mg laktosy, 5 mg kukuřičného škrobu, 5 mg mastku a 0,1 mg stearátu hořečnatého. 0 sobě známým způsobem vyrobená tableta je opatřena dvojitou ryskou.mg of 4- (2-imidazolin-2-ylamino) -5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole, 70 mg of lactose, 5 mg of corn starch, 5 mg of talc and 0.1 mg of magnesium stearate. The tablet produced in a manner known per se is provided with a double line.
V následujících příkladech se teploty udávají ve °C, teplotou místnosti se rozumí teplota 20 až 30 °C, v případě, že není uvedeno jinak. Chloroformové roztoky se suší buS síranem sodným (bezvodým), nebo Sikkonem.In the following examples, temperatures are given in ° C, room temperature being 20-30 ° C unless otherwise indicated. The chloroform solutions are dried with either sodium sulfate (anhydrous) or siccone.
Příklad 1Example 1
7-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol g N-/beta-aminoethyl(-N'-)7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl/thiomočoviny se vnese do roztoku 1,8 g hydroxidu draselného v 300 ml methanolu. Směs se smíchá s 12 g octanu olov natého, míchá se a po dobu jedné hodiny se udržuje na teplotě varu. Pak se roztok k odstranění sraženiny sirníků olovnatého filtruje a odpaří. Zbytek se vyjme do jednoho litru IN ky seliny chlorovodíkové za horka, roztok se filtruje malým množstvím aktivního uhlí a aikalizuje se koncentrovaným sodným louhem. Tímto způsobem získaná červená sraženina se oddělí a promyje se vodou. Po překrystalování z methanolu poskytuje 7-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 212 až 214 °C ve výtěžku 7,5 g (95 % teorie).7-Chloro-4- (2-imidazolin-2-yl-amino) -2,1,3-benzothiadiazole g N- / beta-aminoethyl (-N '-) 7-chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yl / thiourea is added to a solution of 1.8 g of potassium hydroxide in 300 ml of methanol. The mixture is mixed with 12 g of lead acetate, stirred and boiled for one hour. Then the solution to remove lead sulfide precipitate is filtered and evaporated. The residue is taken up in one liter of 1N hydrochloric acid while hot, the solution is filtered with a small amount of activated carbon and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The red precipitate thus obtained was collected and washed with water. Recrystallization from methanol gave 7-chloro-4- (2-imidazolin-2-ylamino) -2,1,3-benzothiadiazole, m.p. 212-214 ° C, yield 7.5 g (95%).
V tomto příkladu použitá výchozí látka se připraví následujícím způsobem:The starting material used in this example was prepared as follows:
g 4-amino-7-chlor-2,1,3-benzothiadiazolu se suspenduji v 450 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a smíchají se s 12 g thiofosgenu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a pak se filtruje. Zbytek se promyje vodou, vysuší se a za horka sa vyjme do 1,5 litru cyklohexanu. Roztok se pak filtruje s 5 g aktivního uhlí a odpaří se. Tímto způsobem získaný 7-chlor^4-isothiokyan-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 134 až 136 °C se rozpustí v 500 ml etheru a za intenzivního míchání při teplotě.místnosti se v průběhu pěti hodin smíchá s po kapkách přidávanými 7 ml ethylendiaminu v 300 ml etheru. Jemně krystalická sraženina se odsaje a promyje etherem. Po překrystalování.z ethylacetátu sé získá N-/beta54 g of 4-amino-7-chloro-2,1,3-benzothiadiazole are suspended in 450 ml of 4N hydrochloric acid and mixed with 12 g of thiophosgene. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature and then filtered. The residue is washed with water, dried and taken up in the hot with 1.5 l of cyclohexane. The solution was then filtered with 5 g of activated carbon and evaporated. The thus obtained 7-chloro-4-isothiocyan-2,1,3-benzothiadiazole, melting at 134 DEG-136 DEG C., is dissolved in 500 ml of ether and mixed dropwise with stirring at room temperature over five hours. 7 ml ethylenediamine in 300 ml ether. The finely crystalline precipitate is filtered off with suction and washed with ether. After recrystallization from ethyl acetate, N- [beta] 5 is obtained
-aminoethyl(-Nz-)7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl/thiomočovina o teplotě tání 148 až 151 °C.aminoethyl (N -) for 7-chloro-2,1,3-benzothiadiazole-4-yl / thiourea, mp 148-151 ° C.
Za použití postupu popsaného v uvedeném příkladu a odpovídajících výchozích látek se získají tyto sloučeniny obecného vzorce X:Using the procedure described in the above example and the corresponding starting materials, the following compounds of formula X are obtained:
Stejný produkt se získá, jestliže se jakožto výchozí látky použije N-/beta-aminoethyl(-N'- )7-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl/močoviny.The same product is obtained when N- (beta-aminoethyl (-N'-) 7-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) urea is used as the starting material.
PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS580276A CS202053B2 (en) | 1976-09-07 | 1976-09-07 | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS580276A CS202053B2 (en) | 1976-09-07 | 1976-09-07 | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202053B2 true CS202053B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=5403598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS580276A CS202053B2 (en) | 1976-09-07 | 1976-09-07 | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS202053B2 (en) |
-
1976
- 1976-09-07 CS CS580276A patent/CS202053B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3780040A (en) | 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines | |
| US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
| FI78695C (en) | A FRUIT PROCESSING OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC MEASURE OF 1,2-DIAMINOCYCLOBUTEN-3,4-DIONDERIVAT. | |
| CH620925A5 (en) | ||
| US3843668A (en) | Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles | |
| KR880002234B1 (en) | Preparation process for anilino pyrimidine derivatives | |
| US3772295A (en) | Quinazoline derivatives | |
| EP1529041B1 (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
| US4046753A (en) | Substituted 2-phenylhydrazino and 2-phenylazo thiazolines | |
| JPH0699405B2 (en) | Aryl piperazinyl-alkylenephenyl heterocyclic compound | |
| CA1100978A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| JPS63230689A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| US3449355A (en) | 2-((3,4-dihalophenoxy)methyl)-2-imidazoline | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| US3842082A (en) | 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines | |
| CS202053B2 (en) | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| US4297365A (en) | Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| CS244145B2 (en) | Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| JPH0223548B2 (en) | ||
| CA1173831A (en) | Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds | |
| HU191496B (en) | Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles | |
| US4243667A (en) | 2-Benzhydrylimino-1,3-diazacarbocyclic compounds as inhibitors of gastric secretion |