SE441751B - Forfarande for framstellning av nya rifamyciner - Google Patents

Description

7805863-3 lO 15 20 25 30 35 skiljer sig från de derivat som erhållits genom att31müno- -4-desoxo-4-imino-rifamycin S bringats att reagera med ketoner andra än 4-piperidoner i förhållande till vilka de har en mycket högre terapeutisk aktivitet.

Bland de derivat som erhållits från 4-piperidoner och vilka beskrivits i den svenska patentansökningen nr 76066406 visade sig Rifamycinföreningarna enligt for- mel I, vilka erhållits genom att Rifamycinföreningar med formeln II bringats att reagera med N-etyl-4-piperidon och vilka hädanefter kort kallas "etylderivat“, ha den högsta terapeutiska aktiviteten.

Föreningarna i den svenska patentansökningen nr 76066406 erhölls genom att en Rifamycinförening med for- mel II bringats att reagera med 4-piperidoner med for- mel III med upp till 3 kolatomer för R=alkyl, upp till 8 kolatomer för R=arylalkyl och upp tiB.4 kolatomer för R=acyl.

Inga andra 4-substituerade-piperidoner hade använts.

Nyligen har man använt andra 4-substituerade-piperidoner lO 15 20 25 30 7805863-3 3 (av vilka en del var okända när den nämnda svenska patent- ansökningen ingavs) och de sålunda erhållna Rifamycin- föreningarna med formeln (I) befanns ha överraskande högre terapeutisk aktivitet än den för Rifamycinföreningar med formeln I, vilka erhållits med användning av 4-piperidoner som beskrivits i den nämnda svenska patentansökningen nr 76066406.

För att påvisa dessa skillnader ifråga om terapeutisk aktivitet "in vivo" infekterades vita möss CDl intravenöst med Mycobacterium Tuberculosis H37RV-kultur. 0,2 ml av den ovannämnda kulturen,som innehöll en dubbel mängd i förhållande till LD5o, injicerades i varje mus.

Tre dygn efter det att mössen infekterats behandla- des de oralt med Rifamycinföreningar vid doser som sträckte sig från 20 till 1,25 mg/kg. Grupper om 5 möss behandlades en gång per dygn genom administrering av dagliga doser av varje Rifamycinförening under fem på varandra följande dygn under en tidsperiod av 6 veckor. Vid slutet av behandlingarna registrerades dödsfallen och PD50 beräknades.

Djuret hölls under observation under ca 2 mån.

"Etylderivat" PD visade sig vara 20 mg/kg. 50 TABELL 1 Aktivitet R In vitro In vivo MIc ug/ml 9050 mg/kg n-butyl 0,0005 5 i-butyl 0,00l2 2,6 sek-butyl 0,005 3,7 1,2-dimetyl-propyl 0,005 2,5 n-pentyl 0,00l2 5 3-pentyl 0,00l2 2,5 etyl 0,01 20 7805865-3 10 15 20 25 30 35 4 De resultat som erhölls vid dessa experiment med "etyl- derivatet" och vissa andra av de nya föreningarna u redovisas i tabell 1 och visar ett de nya derivaten med den allmänna formeln I, där R är en grupp vald bland en lineär eller förgrenad alkylgrupp med 4 eller 5 kolatomer, och Y är -H eller -COCH3, har ett PD50- värde som är överranskande lägre än det för "etyl- derivatet" och är därför effektivare än etylderivatet samt följaktligen än alla de föreningar som omfattas av patentansökningen nr 76066406.

Några icke begränsande utföringsformer av upp- finningen skall nu närmare beskrivas i följande exempel.

EXEMPEL 1 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S löstes i 40 ml diklormetan och bringades att reagera med 2,6 g 1-n-pentyl-4-piperidon vid +5°C i 48 h. Lösningen späddes med 600 ml etyleter, filtrerades och tvättades med vatten. Den organsika fasen torkades på natrium- sulfat och indunstades därefter till torrhet. Återstoden extraherades med ligroin och den violetta lösningen indunstades till torrhet.

Utbyte: 2,5 g av produkt med formel (I), där Y är -COCH3 och R är en n-pentyl-grupp. Elektronabsorptions- spektrum i metanol visade toppar vid 500, 316, 278 och 240 nm.

EXEMPEL 2 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S löstes i 40 ml tetrahydrofuran. 4 g 1-(1-etyl)-propy1-4-piperi- don, 0,5 g zink och 0,5 g ammoníumacetat tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min.

Reaktionsblandningen upparbetades såsom i exempel l, varigenom 3,5 g av en produkt med formeln (I), där Y är -COCH3 Elektronabsorptionsspektrum i metanol visade toppar vid 500, 315, 276 och 240 nm. ß och R är en 3-pentyl-grupp erhölls. 'u 10 15 20 25 30 7805863-3 EXEMPEL 3 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S löstes i 40 ml tetrahydrofuran. 0,5 g zink, 0,5 g ammoniumacetat och 5,5 g l-n-butyl-4-piperidon tillsattes, varpå blandningen omrördes vid rumstemperatur i 24 h.

Reaktionsblandningen filtrerades, späddes med 500 ml dietyleter och tvättades med vatten. Den organiska fasen koncentrerades till 250 ml och extraherades sedan med vattenhaltig utspädd ättiksyra. Den violetta, vattenhaltiga lösningen extraherades med diklormetan och den organiska fasen tvättades med vatten samt torkades på natriumsulfat, varefter den indunstades till torrhet.

Utbyte: 3,3 g av produkten med formeln (I), där Y är -COCH3 Elektronabsorptionsspektrum i metanol visade toppar vid 496, 317, 276 och 240 nm.

På samma sätt erhölls föreningar med formeln (I), och R är en n-butylgrupp erhölls. där Y är -COCH3 och R är en i-butylgrupp eller sek-butyl- GIUPP- Elektronabsorptionsspektrum i metanol för föreningen där R = i-butyl visade toppar vid 493, 315, 274 och 238 nm. För föreningen där R = sek-butyl erhölls toppar vid 500, 315, 275 och 240 nm.

EXEMPEL 4 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S löstes i 40 ml tetrahydrofuran och tillsattes droppvis vid 50°C till en blandning av 15 ml tetrahydrofuran, 5 ml ättiksyra, l g zink och 5 g l-(l,2-dimetyl)-propy1- -4-piperidon.

Upphettningen fortsattes i 30 min, varpå reaktions- blandningen upparbetades såsom i exempel nr 3.

Utbyte: 2,1 g av produkten med formeln (I), där Y är -COCH och R är en 1,2-dimetyl-propylgrypp erhölls. 3

Claims (1)

1. 7805863-3 PATENTKRAV Förfarande för framställning av rifamycinföreningar med formeln (I) 32 31 cn3 I cu3 s lo 15 ê\ e- (I) zo där Y är -H eller -COCH3 och R är en lineär eller för- grenad alkylgrupp med 4 eller 5 kolatomer, k ä n n e - t e c k n a t därav, att en förening med den all- männa formeln (II) 7805863-5 lO 15 .(II) 20 där Y är samma som ovan angivits, bringas att reagera med en 4-piperidon med formeln (III) 0 25 R 30 där Rär samma som definierats för formeln (I).