KR820000546B1 - 리파마이신화합물의 제조방법 - Google Patents

리파마이신화합물의 제조방법 Download PDF

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KR820000546B1
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나르도 마르시티 레오
리오 로세티 비토
파스쿠 아루시 카르빈
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지올지오 올렌도
파미타리아 칼로 엘바 에스. 피. 에이
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

내용 없음.

Description

리파마이신화합물의 제조방법
본 발명은 우수한 항생효과를 지니는 다음 구조식(Ⅰ)의 리파마이신화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R은 수소, C4-C8직쇄알킬, C3-C8측쇄알킬, C3-C4알케닐, C3-C6사이클로알킬, C7-C8사이클로알킬알킬, C3-C7알콕시알킬, C5-C6알킬-푸릴, C5-C6알킬-테트라하이드로푸릴, C5-C6알카노일 또는 C2-C6모노할로 알카노 일이고 Y는 -H 또는 -COCH3이다.
특허원 제1459/76호(출원인 : 아키파 인더스트리 키미헤 델트렌티노 에스. 피. 에이)는 3-아미노-4-데스옥소-4-이미노-리파마이신 S를 케톤과 반응시켜 얻어지는 화합물을 발명하였다. 상기 언급된 특허출원에 의해 제조된 리파마이신화합물은 시험관 내에서 그람양성균, 그람음 성균, 특히 결핵균에 대하여 항박테리아 효과를 갖는다. 결핵균을 정맥주사로 감염시킨 쥐에 대해 시험관내 효력시험을 실시한결과 다음 구조식(Ⅱ)의 3-아미노-4-데스옥소-4-이미노-리파마이신 S를 다음 구조식(Ⅲ)의 4-피페리돈류와 반응시켜 얻은 리파마이신화합물이 3-아미노-4-데스옥소-4-이미노-리파마이신 S를 케톤과 반응시켜 얻은 유도체보다 매우 탁월한 치료효과를 지니고 있음알 알았다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
(상기 구조식에서 R과 Y는 상술한 바와 같다)
특허원 제1459/76호에서 특허청구되고, 4-피페리돈으로 부터 제조된 유도체 중에서 구조식(Ⅱ)의 리파마이신유도체를 N-에틸-4-피페리돈과 반응시켜 얻은 구조식(Ⅰ)의 리파마이신화합물(이후로는 “에틸유도체”라 명칭)이 최고로 우수한 치료효과를 나타냈다.
특허원 제1459/76호에서는 구조식(Ⅱ)의 리파마이신화합물을 구조식(Ⅲ)의 4-피페리돈류(R=알킬일때는 최대로 탄소수가 3, R=알릴알킬일 때는 최대로 탄소수가 8, R=아실일 때는 최대로 탄소수가 4개임)와 반응시켜 얻은 화합물들에 관하여 특허청구 하였으며, 다른 4-치환된-피페리돈류는 사용된 바 없었다. 최근 본 출원인들은 다른 4-치환된-피페리돈(상기한 특허출원 당시에는 아직 공지되지 않음)을 사용하였으며, 이러한 방법으로 제조된 구조식(Ⅰ)의 리파마이신화합물은 상기의 특허원 제1459/76호에 기재된 4-피페리돈을 사용하여 제조한 구조식(Ⅰ)의 리파마이신화합물보다 매우 우수한 치료효과를 지니고 있음을 알아냈다.
이러한 치료효과상의 차이를 생체내에서 증명하기 위하여 흰쥐 CD1에게 결핵균 H37RV배양액을 정맥으로 감염시켰다. LD50의 2배량을 함유하는 상기 배양액 0.2ml를 각각 쥐에게 주사했다. 감염된지 3일 후에 생쥐에게 20 내지 1.25mg/kg의 용량으로 리파마이신화합물을 경구 투여했다. 15마리로 구성된 생쥐군에게 1일용량으로 각 리파마이신화합물을 5일간 계속 투여하고, 이러한 처치를 6주간 계속했다. 처치가 끝났을 때 사망한 쥐를 확인하고 PD50을 계산했다. 이 동물들은 약 2달동안 관찰했다. 그결과 “에틸 유도체”의 PD50은 20mg/kg이었다.
[표Ⅰ]
Figure kpo00004
“에틸 유도체” 및 다른 몇몇의 신규화합물들을 이용한 실험의 결과가 표Ⅰ에 나타나 있으며, R이 C4-C8직쇄알킬, C3-C8측쇄알킬, C3-C8알케닐, C3-C6사이클로알킬, C7-C8사이클로알킬-알킬, C3-C7알콕시-알킬, C5-C6알킬-푸릴, C5-C6알킬-테트라하이드로푸릴, C5-C6알카노일, C2-C6모노할로알카노일 또는 수소이고, Y가 -H 또는 -COCH3인 구조식(Ⅰ)의 신규 유도체가 에틸유도체 보다도 PD50이 매우 낮으며, 따라서 에틸 유도체 및 특허원 제1459/76호에 수록된 모든 화합물에 비하여 효과가 크다는 것을 이 표를 통하여 알 수 있다.
본 발명의 자세한 설명이 다음의 실시에에 서술되어 있다.
[실시예 1]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 40ml의 디클로로 메탄 중에 용해시키고, 2.6g의 1-n-헥실-4-피페리돈과 5℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 이 용액을 600ml의 에틸 에테르로 희석시키고, 여과한 후 물로 세척했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔유물을 리그로인으로 추출하여 얻어진 보라빛 용액을 증발 건조시켰다.
Y가 -COCH3이고,
R이 n-헥실기인 구조식(Ⅰ)의 생성물 2.5g을 수득했다.
메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 497,314,278 및 239nm이었다. 1-n-펜틸-4-피페리돈을 반응물질로하고 동일한 방법으로 실시하여 Y가 -COCH3이고, R이 n-펜틸기인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득했다. 메탄올중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 500,316,278 및 240nm이었다.
[실시예 2]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 40ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 4g의 1-(1',3'-디메틸)부틸 4-피페리돈, 0.5g의 아연 및 0.5g의 초산암모늄을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실시예 1에서와 같이 처리하여 Y가 -COCH3이고, R이 1,3-디메틸부틸인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 3.5g 수득했다.
메탄올중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 500,315,277 및 240nm이었다. 1-(1-에틸)프로필-4-피페리돈을 반응물질로 하고 동일한 방법으로 실시하여 Y가 -COCH3이고, R이 3-펜틸기인 화합물을 수득했다. 메탄올중에서의 저자흡수스펙트럼의 피크는 500,315,276 및 240nm이었다.
[실시예 3]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 40ml의 테트라하이드로 푸란중에 용해시키고, 1.8g의 1-메트 알릴-4-피페리돈, 0.2g의 아연 및 0.2g의 초산암모늄을 가한 다음 5℃에서 하룻밤 정치시켰다.
반응 혼합물을 실시예 1에서와 같이 처리하여 Y가 -COCH3이고, R이 메트알릴기인 구조식(Ⅰ) 화합물을 5.5g을 수득했다.
메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 498,313,275 및 238nm이었다. 1-알릴-4-피페리돈을 반응물질로 하고 동일한 방법으로 실시하여 Y가 -COCH3이고 R이 알릴인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득했다. 전자흡수스켁트럼의 피크는 419,314,276 및 235nm이었다.
[실시예 4]
8g의 3-아미노-4 데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 40ml의 테트라하이드로 푸란중에 용해시키고, 3g의 1-사이클로 헥실-4-피페리돈, 0.2g의 아연 및 0.2g의 초산암모늄을 가한 후, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반시켰다. 미반응의 아연을 여과제거하고 용액을 1000ml의 에틸에테르로 희석시켰다. 에테르성용액을 pH 7.8의 인산나트륨 완충용액으로 세척한 다음 묽은 초산으로 추출했다. 보라색 수용액을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 물로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 클로로포름을 증발건조시켰다.
Y가 -COCH3이고, R이 사이클로헥실기인 구조식(Ⅰ) 생성물 3.8g을 수득했다. 메탄올 중에서의 전자흡수 스펙트럼의 피크는 498,312,273 및 235nm이었다.
[실시예 5]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 40ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 0.5g의 아연, 0.5g의 초산암모늄 및 5.5g의 1-(메틸-푸릴)-4-피페리돈을 가한 후 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 500ml의 디에틸에테르로 희석한 후 물로 세척하였다.
보라색 수용액을 디클로로메탄으로 추출한 다음 이 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발건조시켰다. Y가 -COCH3이고, R이 메틸-푸릴기인 구조식(Ⅰ)의 생성물 3.3g을 수득했다. 메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 497,316,276 및 240nm이었다. 1-n-부틸-4-피페리돈을 반응물질로 하고 동일한 방법으로 실시하여 Y가 -COCH3이고, R이 n-부틸기인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득했다. 메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 496,317,276 및 240nm이었다. 유사한 방법으로 Y가 -COCH3이고, R이 i-부틸 또는 2급-부틸기인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득했다. R=i-부틸일 때, 메탄올 중에서의 전자흡수 스펙트럼의 피크는 493,315,274 및 238nm이고, R이 2급부틸일 때는 500,315,275 및 240nm이었다.
[실시예 6]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노리파마이신 S를 40ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이를 50℃에서 15ml의 테트라하이드로푸란, 5ml의 초산, 1g의 아연 및 5ml의 1-(메틸-테트라하이드로푸릴)-4-피페리돈의 혼합물 중에 적가했다. 이어서 30분간 계속 가열하고 반응혼합물을 실시예 5에서와 같이 처리했다. Y가 -COCH3이고, R이 메틸-테트라하이드로푸릴기인 구조식(Ⅰ)의 생성물 2.1g을 수득했다. 메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 495,314,275 및 239nm이었다. 1-(1,2-디메틸)프로필-4-피페리돈을 반응물질로 하고 동일한 방법으로 실시하여 Y가 -COCH3이고, R이 1,2-디메틸프로필기인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득했다.
[실시예 7]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 200ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 9g의 4-피페리돈 모노하이드레염산염, 10g의 초산암모늄 및 0.4g의 아연을 가한 다음 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과한 다음 이어서 1500ml의 묽은 초산에 적가했다. 이를 여과하여 얻은 수용액을 중탄산나트륨으로 중화 (pH=6)시킨 다음 디클로로메탄으로 두번 추출했다. Y가 -COCH3이고, R이 수소인 구조식(Ⅰ)의 생성물 13.4g 수득했다.
메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 500,315,275 및 240nm이었다.
[실시예 8]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0.3g의 아연 0.3g의 초산암모늄 및 2.5g의 1-클로로아세틸-4-피페리돈을 가한 후 5℃에서 48시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 150ml의 디클로로메탄 및 800ml의 사이클로헥산으로 희석시켰다.
이 용액을 다시한번 여과하고, pH7.5의 인산나트륨 완충용액으로 세척한 다음 물로 세척했다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음 잔유물을 사이클로헥산으로 부터 결정화시켰다.
Y가 -COCH3이고, R이 클로로아세틸기인 구조식(Ⅰ)의 생성물 3.2g을 수득했다. 메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 497,310,273 및 235nm이었다.
[실시예 9]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 40ml의 테트라하이드로 푸란중에 용해시키고, 0.5g의 아연, 5ml의 초산 및 4.5g의 1-n-옥틸-4-피페리돈을 가한 후 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반시켰다. 미반응의 아연을 여과제거한 다음 이 용액을 700ml의 디이소프로필-에테르로 희석하였다. 이를 다시한번 더 여과하고 진공중에서 300ml로 농축시켰다. 300ml의 석유 에테르를 가한 다음 이 용액을 한 번 더 여과했다. 용매를 증발시켜 생성된 유상잔유물을 40ml의 메탄올 중에 용해시킨 후 이 용액을 400ml의 물중에 적가했다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후 진공하 40℃에서 건조시켰다. Y가 -COCH3이고, R이 n-옥틸기인 구조식(Ⅰ) 생성물 3.8g을 수득했다. 메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 497,310,274 및 236nm이었다.
[실시예 10]
16g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 100ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 1g의 아연, 0.5g의 초산암모늄 및 8g의 1-(3'-메톡시)프로필-4-피페리돈을 가한 후 이 혼합물을 실온에서 60분간 교반시켰다.
반응 혼합물을 여과하고, 1500ml의 크실렌으로 희석한 후 물로 세척했다. 유기층을 묽은 초산으로 추출한 다음 이 유기층을 빼내었다. 수용액을 인산나트륨용액으로 pH7로 완충시킨 다음 디클로로메탄으로 추출했다. 석유 에테르로 희석한 후 보라빛 용액을 여과하고 증발 건조시켰다. Y가 -COCH3이고 R이 3-메톡시-프로필기인 구조식(Ⅰ)의 생성물 3.0g을 수득했다. 이동상으로서 클로로포름-메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔상에서 박층 크로마토그라피를 실시한 결과 Rf치가 0.48인 자색점 하나가 나타났다.
[실시예 11]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 40ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0.5g의 아연, 0.5g의 초산암모늄 및 4.5g의 1-(1',4'-디메틸)펜틸-4-피페리돈을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 이 반응혼합물을 실시예 10에서와 같이 처리했다. Y가 -COCH3이고 R이 1,4-디메틸-펜틸기인 구조식(Ⅰ)의 생성물 5.0g을 수득했다.
다음 디클로로메탄으로 두번 추출했다. Y가 -COCH3이고, R이 수소인 구조식(Ⅰ)의 생성물 13.4g 수득했다.
이동상으로서 클로로포름-메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 박층 크로마토그라피를 실시한 결과 Rf치가 0.52인 자색점 하나가 나타났다.
[실시예 12]
8g의 3-아미노-4-데옥소-4-이미노-리파마이신 S를 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0.2g의 아연, 0.2g의 초산암모늄 및 3g의 1-피발로일-4-피페리돈을 가한 후 0℃에서 3일간 정치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 300ml의 디에틸에테르로 희석한 후 인산나트륨 완충용액(pH 7.5)으로 세척했다.
유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발건조시켰다. 잔유물을 사이클로헥산으로 부터 결정화시켰다. Y가 -COCH3이고 R이 피발로일기인 구조식(Ⅰ)의 생성물 7g을 수득했다. 메탄올 중에서의 전자흡수스펙트럼의 피크는 497,316,276 및 238nm이었다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 4-피페리돈과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 리파마이신화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기 구조식에서
    R은 수소, C4-C8직쇄알킬, C3-C8측쇄알킬, C3-C4알케닐, C3-C6사이클로알킬, C7-C8사이클로알킬-알킬, C3-C7알콕시알킬, C5-C6알킬-푸릴, C5-C6알킬-테트라하이드로푸릴, C5-C6알카노일 또는 C2-C6모노할로알카노일이고 Y는 -H 또는 -COCH3이다.
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