BG60435B2 - Съединения на рифамицина - Google Patents
Съединения на рифамицина Download PDFInfo
- Publication number
- BG60435B2 BG60435B2 BG098016A BG9801693A BG60435B2 BG 60435 B2 BG60435 B2 BG 60435B2 BG 098016 A BG098016 A BG 098016A BG 9801693 A BG9801693 A BG 9801693A BG 60435 B2 BG60435 B2 BG 60435B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- compound
- rifamycin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 rifamycin compound Chemical class 0.000 claims description 22
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 15
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 13
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 11
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 11
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims description 11
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GAKRFXBXTBSAOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyl)piperidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1CCC(=O)CC1 GAKRFXBXTBSAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEESULSAEVCKJK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyloxolan-3-yl)piperidin-4-one Chemical compound CC1OCCC1N1CCC(=O)CC1 MEESULSAEVCKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWKKUAXRZRSQT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methylhexan-2-yl)piperidin-4-one Chemical compound CC(C)CCC(C)N1CCC(=O)CC1 UEWKKUAXRZRSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJEDWBCGPOCKJW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C1CCCC1 OJEDWBCGPOCKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUPCXPOFGHXLIZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpiperidin-4-one Chemical compound CCCCCCN1CCC(=O)CC1 NUPCXPOFGHXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGBIRJOKAAAFW-UHFFFAOYSA-N 1-octylpiperidin-4-one Chemical compound CCCCCCCCN1CCC(=O)CC1 YVGBIRJOKAAAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUAFFBEKJQZIC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanone Chemical group ClC[C]=O MSUAFFBEKJQZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DCVGCQPXTOSWEA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazol-3-yl]methyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCN(CC2=NN(CC(=O)N3CCC4=C(C3)N=NN4)C=C2C2=CN=C(NC3CC4=C(C3)C=CC=C4)N=C2)CC1=O DCVGCQPXTOSWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical group [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Съединенията са с повишена антибактериална активност върху грамположителни и грамотрицателни бактерии, по-специално върху мyсовастеriuм тuвеrсulоsis и имат обща формула с конкретни заместители. Изобретението се отнася също до методи за тяхното получаване и до фармацевтични състави и препарати, които ги съдържат. 14 претенции
Description
Изобретението се отнася до нови съединения на рифамицина, методи за тяхното получаване, фармацевтични състави и препарати, които ги съдържат, и е подобрение или модификация на патент GB №1 542 063 на същия заявител.Съединенията на рифамицина съгласно известния патент притежават антибактериална активност ин витро по отношение на грамположителни и грамотрицателни бактерии, по-специално по отношение на Mycobacterium tuberculosis. Съгласно настоящото изобретение рифамициновите съединения, получени чрез взаимодействие на З-амино-4дезоксо-4-иминорифамицин S с някои 4-пиперидони със структурна формула
I я притежават добра терапевтична активност, илюстрирана от опити ин витро върху мишки, инфектирани интравенозно с Mycobacterium tuberculosis.
Настоящото изобретение осигурява нови съединения на рифамицина с формула I,
в която R е подбран от водород, С4-С, алкил с права верига, С3-С, алкил с разклонена верига, С3-С« алкенил, С3-Са циклоалкил, С7-С,циклоалкилалкил, С3-С,алкоксиалкил, С3С, алкилтетрахидрофурил, С3-С, алканоил и С2-С3 монохалоалканоил, и У е -Н или -СОСН3.
Когато R е алкилов радикал с разклонена верига, той може да бъде например алкил с
4,5 или 6 въглеродни атома. В други съединения съгласно това изпълнение на изобретението може да бъде 2-алкилфурилов радикал или
2-алкилтетрахидрофурилов радикал.
Съединенията съгласно изобретението показват добра активност илюстрирана в опити ин виво върху бели мишки Cl 1.
Между пиперидинилиденовите производни, описани в патент № 1 542 063, рифамициновите съединения с формула 1, получени чрез взаимодействие на рифамициново съединение с формула II
с Ь1-етил-4-пиперидон, наречени “етилово производно”, притежават най-високата терапевтична активност.
Рифамициновите съединения съгласно изобретението имат по-висока терапевтична активност, в сравнение с рифамициновите съединения, получени като са използвани 4пиперидоните съгласно известния патент, която активност се пояснява със следващите опити.
Бели мишки CD 1 се инфектират с
H3?RV култура интравенозно, като 0,2 мл от посочената култура, съдържаща двойно количество от дозата LD30, се инжектира във всяка мишка.
Три дни след инфектирането на мишките същите се третират с рифамицинови съединения съгласно изобретението, като се прилагат дози, вариращи от 20 до 1,25 мг/кг. Групи от по 15 мишки се третират с всяко рифамициново съединение, като се прилагат единично дневни дози в продължение на пет последователни дни с обща продължителност на третирането 6 седмици.
След приключване на лечението умрелите мишки се преброяват и се определя стойността на PDJ0.
Животните се наблюдават в продължение на около два месеца.
Дозата PD^ на “етиловото производно” е 20 мг/кг.
В таблица 1 изпитваните съединения са обозначени чрез техния R радикал, а радикалът У във всяко съединение е водород. В таблицата са дадени резултатите от опитите ин виво и ин витро и ултравиолетовият видим абсорбционен спектър.
Таблица 1
Активност
Ин витро MIC микрограма/мл
Ин виво Ултравиолетов видим абсорбPDj0 мг/кг ционен спектър в метанол наблюдавани пикове или пт
| н-бутил | 0,0005 | 5 | 496, | 317, 276, 240 |
| н-хексил | 0,0005 | 10 | 497, | 314, 278, 239 |
| алил | 0,0012 | 5 | 491, | 314, 276, 235 |
| бутил | 0,0012 | 2,6 | 493, | 315, 274, 238 |
| метил алил | 0,005 | 5 | 498, | 313, 275, 238 |
| вторичен бутил | 0,005 | 3,7 | 500, | 315, 275, 240 |
| 2-метилфурил | 0,0012 | - | - | |
| 1,2-диметил пропил | 0,005 | 2,5 | - | |
| н-пентил | 0,0012 | 5 | 500, | 316, 278, 240 |
| 1,3-диметилбутил | 0,0012 | 2,5 | 500, | 315, 277, 240 |
| 3-пентил | 0,0012 | 2,5 | 500, | 315, 276, 240 |
| етил | 0,01 | 20 |
Резултатите, получени при провеждането на тези опити с “етиловото производно” и с някои от новите съединения на изобретението, показват, че PDJ0 на новите съединения е по-ниско от това на “етиловото производно”, следователно са по-ефективни от последното.
Рифамициновите съединения съгласно изобретението се получават по метод (представляващ втори обект на настоящото изобретение), при който съединение с формула II, в която У е -Н или -СОСН3, взаимодейства с 4пиперидон с формула III, в която R е водород, алкилов радикал с 4 до 8 въглеродни атома с права верига, алкилов радикал с 3 до 8 въглеродни атома с разклонена верига, алкенилов радикал с 3 или 4 въглеродни атома, циклоалкилов радикал с 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкилалкилов радикал със 7 или 8 въглеродни атома, алкоксиалкилов радикал с 3 до 7 въглеродни атома, алкилфурилов радикал с 5 или 6 въглеродни атома, алкилтетрахидрофурилов радикал с 5 или 6 въглеродни атома, алканоилов радикал с 5 или 6 въглеродни атома или монохалоалканоилов радикал с 2 до 6 въглеродни атома.
Методът се осъществява лесно в присъствието на цинк и оцетна киселина или цинк и амониев ацетат.
Трети обект на изобретението включва фармацевтичните състави, които съдържат рифамициново съединение съгласно изобретението и необходимите за това фармацевтично приемливи носители или разредители.
Четвърти обект на изобретението са фармацевтичните препарати, които съдържат рифамициново съединение или фармацевтичен състав на изобретението в единична дозировъчна форма.
Изобретението се пояснява със следващите примери.
Пример 1. 8 г 3-амино-4-диокси-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл дихлорметан и взаимодействат с 2,6 г 1-н-хексил-4-пиперидон при +5°С в продължение на 48 часа. Разтворът се разрежда с 600 мл етилов етер, филтрира се и се промива с вода. Органичната фаза се изсушава върху натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът се екстрахира с петролеев етер и виолетовият разтвор се изпарява до сухо. Добив: 2,5 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R означава нхексилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 497, 314, 278 и 239 пт.
Пример 2. 8 г 3-амино-4-деокси-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл Прибавят се 4 г 1-/1',3'-диметилбутил/-4-пиперидон, 0,5 г цинк и 0,5 г амониев ацетат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се обработва както в пример 1 и се получават 3,5 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R е 1,3-диметилбутилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 500, 315, 277 и 240 пт.
Пример 3. 8 г 3-амино-4-диоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 1,8 г 1-металил-4-пиперидон, 0,2 г цинк и 0,2 г амониев ацетат и сместа се оставя да престои при +5°С в продължение на една нощ.
Реакционната смес се обработва както в пример 1 и се получават 5,5 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R е металилов радикал.
Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 498, 313, 275 и 238 пт.
Пример 4. 8 г 3-амино-4-деокси-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 3 г 1-циклохексил-4-пиперидон, 0,2 г цинк и 0,2 г амониев ацетат и сместа се разбърква в продължение на 2,5 часа при стайна температура. Нереагиралият цинк се отфилтрира и разтворът се разрежда с 1000 мл етилов етер. Етерният разтвор се промива с буферен разтвор на натриев фосфат при pH 7,8 и след това се екстрахира с разредена оцетна киселина. Виолетовият воден разтвор се екстрахира с хлороформ, органичната фаза се промива с вода и се изсушава върху натриев сулфат. Хлороформът се изпарява до сухо. Добив: 3,8 г от продуктът с формула I, в която У е -СОСН3 и R е циклохексилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 498, 312, 273 и 235 пт.
Пример 5. 8 г 3-амино-4-деокси-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,5 г цинк, 0,5 г амониев ацетат и 5,5 г 1-2'-метилфурил-4пиперидон. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа и се филтрира, разрежда се с 500 мл диетилов етер и се промива с вода. Разредената органична фаза се концентрира до 250 мл и се екстрахира с водна оцетна киселина. Виолетовият воден разтвор се екстрахира с дихлорметан и ор ганичната фаза, промита с вода и изсушена върху натриев сулфат, се изпарява до сухо. Добив: 3,3 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R е 2'-метилфурилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 497, 316, 276 и 240 пт.
Пример 6. 8 г 3-амино-4-диоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран и полученият разтвор се прибавя капкообразно при 50°С в смес от 15 мл тетрахидрофуран, 5 мл оцетна киселина, 1 г цинк и 5 г 1-/2'-метилтетрахидрофурил/-4пиперидон. Загряването продължава 30 минути, след което реакционната смес се обработва както в пример 5. Добив: 2,1 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R е 2'-метил-тетрахидрофурилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 495, 314, 275 и 239 пт.
Пример 7. 32 г 3-амино-4-диоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 200 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 9 г 4-пиперидонмонохидрат хидрохлорид, Юг амониев ацетат и 0,4 цинк, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Реакционната смес се филтрира и се прибавя капкообразно към 1500 мл разредена оцетна киселина. След филтриране водният разтвор се неутрализира с натриев бикарбонат до pH 6, после се екстрахира два пъти с дихлорметан. Добив: 13,4 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R е водород. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 500, 315, 275 и 240 пт.
Пример 8. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицин S се разтваря в 50 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,3 г цинк, 0,3 г амониев ацетат и 2,5 г 1-хлорацетил-4пиперидон, след което сместа се оставя да взаимодейства при +5°С в продължение на 48 часа. Реакционната смес се филтрира и се разрежда със 150 мл дихлорметан и 800 мл циклохексан. Разтворът се филтрира отново, промива се с буферен разтвор на натриев фосфат с pH 7,5 и след това с вода. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът кристализира от циклохексан. Добив: 3,2 г от продукта с формула I, в която У е - СОСН3 и R е хлорацетилов радикал. Електронният абсорб ционен спектър в метанол показва пикове при 497, 310, 273 и 235 ши.
Пример 9. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,5 г цинк, 5 мл оцетна киселина и 4,5 г 1-н-октил-4пиперидон. Сместа се разбърква в продължение на 10 минути при стайна температура. Нереагиралият цинк се отфилтрира, разтворът се разрежда с 700 мл диизопропилов етер и се филтрира отново и се концентрира до 300 мл във вакуум. Прибавят се 300 мл петролеев етер и разтворът се филтрира още един път. След изпаряване на разтворителя масленият остатък се разтваря в 40 мл метанол и разтворът се прибавя капкообразно към 400 мл вода. Получената утайка се отфилтрира, промива се с вода и се изсушава при 40°С във вакуум. Добив: 3,8 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R е н-октилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 497, 310, 274 и 236 шп.
Пример 10. 16 г 3-амино-4-деоксо-4иминорифамицин S се разтваря в 100 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 1 г цинк, 0,5 г амониев ацетат и 8 г 1-/3'-метокси-пропил/-
4-пиперидон, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 60 минути. Реакционната смес се филтрира, разрежда се с 1500 мл ксилол и се промива с вода. Органичната фаза се екстрахира с разредена оцетна киселина и после се отделя. Водният разтвор, разтворен при pH 7 с буферен разтвор на натриев фосфат, се екстрахира с дихлорметан. След разреждане с петролеев етер полученият виолетов разтвор се филтрира и се изпарява до сухо. Добив: 3,0 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R е
3-метоксипропилов радикал. Тънкослойната хроматография върху силикагел, като за подвижна фаза се използва хлороформ: метанол 9:1, показва едно виолетово петно с Rf=0,43.
Пример 11. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-иминорифамицин S се разтваря в 40 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,5 г цинк, 0,5 г амониев ацетат и 4,5 г 1-/1',4'-диметил-пентил/-4-пиперидон, след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се обработва както в пример 10. Добив: 5,0 г от продукта с формула I, в която У е -СОСН3 и R е
1,4-диметилпентилов радикал. Тънкослойната хроматография върху силикагел, като за подвижна фаза се използва хлороформ:метанол 9:1, показва едно виолетово петно с Rf-0,52.
Пример 12. 8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицин S се разтваря в 50 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 0,2 г цинк, 0,2 г амониев ацетат и 3 г 1-пивалоил-4пиперидон, след което сместа се държи при 0°С в продължение на три дни. Реакционната смес се филтрира, разрежда се с 300 мл диетилов етер и се промива с буферен разтвор на натриев фосфат с pH 7,5. Органичната фаза се промива с вода, изсушава се върху натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът кристализира от циклохексан. Добив: 7 г продукт с формула I, в която У е -СОСН3 и R е пивалоилов радикал. Електронният абсорбционен спектър в метанол показва пикове при 497, 316, 276 и 238 nm.
Claims (14)
- Патентни претенции1. Съединения на рифамицина с формула в която R е подбран от водород, С4-С8 алкил с права верига, С3-С4 алкил с разклонена верига, С3-С4 алкенил, С3-С3 циклоалкил, С7-С, циклоалкилалкил, С3-С7 алкоксиалкил, С3-С, алкилфурил, С3-С, алкилтетрахидрофурил, Cs-Ct алканоил и С3-С4 монохалоалканоил и У е -Н или -СОСН3.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, в което R е алкилов радикал с 4, 5 или 6 въглеродни атома с разклонена верига.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, в което R е 2-алкил-фурилов радикал или 2-алкил-титрахидрофурилов радикал.
- 4. Съединение съгласно претенция 3, в което R е 2-алкил-тетрахидрофурилов радикал.
- 5. Съединение съгласно претенции 2, 3 или 4, в което У е -СОСН3.
- 6. Съединение на рифамицина, получено съгласно всеки един от примерите.
- 7. Метод за получаване на съединение на рифамицина съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че съединение с формулаII/ в която У е -Н или -СОСН3, взаимодейства с 4-пиперидон с формула + ύ tя /III/ в която R е водород, алкилов радикал с4 до 8 въглеродни атома с права верига, алкилов радикал с 3 до 8 въглеродни атома с разклонена верига, алкенилов радикал с 3 или 4 въглеродни атома, циклоалкилов радикал с 3 до 6 въглеродни атома, циклоалкилалкилов радикал със 7 или 8 въглеродни атома, алкоксиалкилов радикал с 3 до 7 въглеродни атома, алкилфурилов радикал с 5 или 6 въглеродни атома, алкилтетрахидрофурилов радикал с 5 или 6 въглеродни атома, алканоилов радикал с5 или 6 въглеродни атома или монохалоалка- ноилов радикал с 2 до 6 въглеродни атома.
- 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че реакцията с пиперидона се осъществява в присъствието на цинк и оцетна киселина.
- 9. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че реакцията с пиперидона се провежда в присъствието на цинк и амониев ацетат.
- 10. Метод съгласно претенция 7, по същество както е описан в описанието.
- 11. Метод за получаване на съединение на рифамицина с формула I, в която R-У имат значенията, посочени в претенция 1, по същество както е описан в който и да е пример от описанието.
- 12. Съединение на рифамицина, получено по метода съгласно претенции от 7 до 11.
- 13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение на рифамицина съгласно претенции от 1 до 6 и претенция 12 заедно с фармацевтичноприемлив носител или разредител.
- 14. Фармацевтичен препарат, характеризиращ се с това, че включва съединение на рифамицина съгласно претенции от 1 до 6 и претенция 12 или фармацевтичен състав съгласно претенция 13, в единична дозировъчна форма.
Експерт: Р Йовович Издание на Патентното ведомство на Република България София - 1113, бул. Γ. М. Димитров 52-Б Редактор: Н. Божинова Пор. 37398 Тираж: 40 СК
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB22170/78A GB1603127A (en) | 1978-06-09 | 1978-05-24 | Rifamycin compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60435B2 true BG60435B2 (bg) | 1995-03-31 |
Family
ID=10175094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098016A BG60435B2 (bg) | 1978-05-24 | 1993-08-03 | Съединения на рифамицина |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG60435B2 (bg) |
| CS (1) | CS419691A3 (bg) |
| HK (1) | HK56183A (bg) |
| SG (1) | SG38683G (bg) |
-
1983
- 1983-07-02 SG SG38683A patent/SG38683G/en unknown
- 1983-11-17 HK HK56183A patent/HK56183A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-31 CS CS914196A patent/CS419691A3/cs unknown
-
1993
- 1993-08-03 BG BG098016A patent/BG60435B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS419691A3 (en) | 1992-06-17 |
| HK56183A (en) | 1983-11-25 |
| SG38683G (en) | 1984-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| DE69737980T2 (de) | Nitrosierte und nitrosylierte alpha-adrenorezeptoreantagonisten, zubereitungen und deren verwendungen | |
| US4308269A (en) | Maytansinoids, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US4945102A (en) | Heterocyclic derivatives and radiosensitizing agents and antiviral agents comprising same as their active component | |
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| NL8202626A (nl) | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. | |
| EP3838901B1 (en) | Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies | |
| AU2018311976A1 (en) | Inhibitors of Plasma Kallikrein and uses thereof | |
| CS228537B2 (en) | Method for the production of methandiole bis-ester with derivates of foaming lanic acid | |
| CN111518076B (zh) | 具有吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制备方法 | |
| EP1117652B1 (de) | Tan-1057 derivate | |
| GB2158440A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine derivatives | |
| US3349082A (en) | Mannich bases of rifamycin sv | |
| SU1342415A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| SU1421260A3 (ru) | Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CS272243B2 (en) | Method of deoxy 9a-allyl-and propargyl-9a-aza-9a homoerythromycin a new derivatives production | |
| GB1603127A (en) | Rifamycin compounds | |
| BG60435B2 (bg) | Съединения на рифамицина | |
| DE1745780A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Nietroimidazolverbindungen | |
| EP0212558A2 (en) | A radiation sensitizer | |
| KR820000546B1 (ko) | 리파마이신화합물의 제조방법 | |
| IE46900B1 (en) | Rifamycin compounds | |
| FI63238C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiska spiropiperidylrifamyciner | |
| DE3784883T2 (de) | Fluor enthaltende makrolid-verbindungen, pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten und ihre verwendung fuer die herstellung von arzneimitteln. |