SA98190913A - طريقة حث وتكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم - Google Patents
طريقة حث وتكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190913A SA98190913A SA98190913A SA98190913A SA98190913A SA 98190913 A SA98190913 A SA 98190913A SA 98190913 A SA98190913 A SA 98190913A SA 98190913 A SA98190913 A SA 98190913A SA 98190913 A SA98190913 A SA 98190913A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- cells
- formation
- amino acids
- blood
- axis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 title claims description 8
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 title 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 53
- 239000012503 blood component Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 64
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 37
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 12
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 3
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical group N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940001981 carac Drugs 0.000 claims 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract description 4
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 47
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 34
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- -1 1 Chemical compound 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- PHJPKNUWWHRAOC-PEFMBERDSA-N Asn-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PHJPKNUWWHRAOC-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N Gln-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- QNILDNVBIARMRK-XVYDVKMFSA-N His-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N QNILDNVBIARMRK-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 3
- RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 2
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 2
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000692850 Sophora cassioides Species 0.000 description 2
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 244000145841 kine Species 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GGCVGFFRMZLQBP-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-amino-2-(octanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN GGCVGFFRMZLQBP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-NBJJDLTASA-N (8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)C3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-NBJJDLTASA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 1
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 1
- YRKJQKATZOTUEN-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YRKJQKATZOTUEN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100168832 Drosophila melanogaster Cals gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- WEAVZFWWIPIANL-SRVKXCTJSA-N Gln-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N WEAVZFWWIPIANL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- XFHMVFKCQSHLKW-HJGDQZAQSA-N Gln-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O XFHMVFKCQSHLKW-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- UTKICHUQEQBDGC-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UTKICHUQEQBDGC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N Glu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ZGEJRLJEAMPEDV-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZGEJRLJEAMPEDV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical group OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJWYPUUXIAKEES-CUJWVEQBSA-N His-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UJWYPUUXIAKEES-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N Leu-Asp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WAIHHELKYSFIQN-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WAIHHELKYSFIQN-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- QZPXMHVKPHJNTR-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZPXMHVKPHJNTR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CNFMPVYIVQUJOO-NHCYSSNCSA-N Met-Val-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CNFMPVYIVQUJOO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 101100005010 Mus musculus Ca8 gene Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- AUYKOPJPKUCYHE-SRVKXCTJSA-N Pro-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUYKOPJPKUCYHE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000012407 engineering method Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- FVMMOSQBOWPRQW-UHFFFAOYSA-N heterophylline Natural products CC(=O)OC1C2(C)C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)CC(C(O3)(C)C)C(OC(=O)C=4C=NC=CC=4)C32C(C)CC1OC(=O)C1=CC=CN=C1 FVMMOSQBOWPRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
- C07K14/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/195—Chemokines, e.g. RANTES
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق هذا الاختراع بأعداد طريقة حث تكون الخلايا المنشئة لمكونات الدم من العظم النخاعي إلي الدورة الدموية المحيطة وذلك بواسطة إعطاء الحيوان كمية فعاله من أشكال ناضجة، معدله ، متعددة الاصل من groβ ،groα ،KC أو groγ.(شكل٣)
Description
اج طريقة حث وتكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق هذا الاختراع بوجه عام بطرق حث وتكوين الخلايا المنشأة لتكوين الدم كما يتعلق بكيموكين ae الأميد. وجميع أعضاء العائلة المعروفة بالكيموكين أو الانتركرين تكون عبارة عن متعدد ى| 0 الببتيدات القاعدي المرتبط باهيبارين وبه اربع شقات سيستين تعمل على تكوين روابط تعرف بثنائية السلفيد (Disul Fide bridges) وجميع هذه البروتينات تتميز وظيفياً il aS داخلة من وظائف ما بعد الالتهابات و/أو الوظائف الاستعادية. ففي الحالات المرضية الي تستدعي استخدام العلاج SS “Chemotheropy”™ بجرعات عالية فإن Ld الحاث على تكوين نسائل الخلايا
(GCSE) ٠ يعد أفضل الاختياريات (حيث يعوض الجسم بالخلايا الدموية الي تفقد نتيجة استخداء العلا الكيميائي بجرعات عالية). وفي تلك الحالة فإن المريض يندا مرحلة العلاج بجرعات صغيرة من فوسفاميد حلقي .Cyclophosphanide وفي مرحلة هدئة (تسكين) “remission” المرض فإن المريض يعالج بعامل من عوامل تنشيط تكوين الخلايا المنشأة لتسائل الدء (6515) مثل (GCSF) وهو العامل المسغول عن تكوين بسائل خلايا الدم المحببة
8 من نخاع العظاء وخروجها إلى الدورة الدموية. يلي هذه المرحلة استخدام جرعات عالية مئن العلاج الكيميائي لتقليل حدة آلام السرطان وال تصاحب عادة بفشل في نخاع العظام وي هذه الحالة يتم نقز خلايا الدم الي تم تجمعها وحفظها سابقاً للعلاج وقد تحدد تلك الطرق العلاجية فمثلاً قد يلغى استخدام جرعات عالية من العلاج الكيميائي أو قد تحدر طرق تجميع حلايا الدم (التسائل) الأولية.
Y. وقد يبرد أن وسائل العلاج بنقل الخلايا المنشعة لمكونات الدم lly الأولية) مبشرة فعلى الرغم من ذلك فإن تجميع تلك الخلايا يحتاج إلى تكرار لمرات عديدة. لهذا فعلى الرغم من أهمية تلك الوسائل المتدمة وتوافر المركبات الحيوية الي تنظم تكوين تلك الخلايا فإنذ مشكنة تأخير التكوين الطبيعي للحلايا المكونة للدم تظل هي العامل الاساسي والمسئول
لاد
عن SLE) نسبة الوفيات بسبب تثبيط تكوين الخلايا المعروفة باسم “myeloblasts™ لذلك فإن هناك حاجة ملحة ومستمرة )8 البحث على طرق جديدة للاستثا ومن لال زيادة عملية التكوين الطبيعي للخلايا المنشعة لمكونات الدم وبخاصة عندما تستخدم العلاج
الكيميائى حيث يرتبط ذلك بتثبيت .(myeloblasts)—
58 وصف عام للاختراع: a . 3 £ . . وه موه سا م 1 يهدف هذا الاختراع بصورة أساسية إلى الستخدام الحكيو كين في توفير علاج يحث على تكوين الخلايا المنشعة لمكونات الدم. وهذا الكيوكين يشمل على بروتينات مشتقة من ال (KC) « (8100)؛ (gro) وال(8207) الى تشمل على الصورة الكاملة = Soa عديدة الوحدات من تلك الكيم و كينات.
"0 وكهدف آخر فإن هذا الاختراع يهدف إلى توفير كمية كافية من الخلايا ll لمكونات الدم بغرض استخدامها في العلاج وذلك بحقن تلك الكيم DS في حيوان heme واستخدام الخلايا المتكونة بداخله العلاج.
ومن ناحية أخرى فإن هذا الاختراعّ يمثل صورة جديدة لل]870 المحور عن طريتق 2 الاميد “Deamidated” [الأحمكاض الأمينية من # إلى 7 من التتابع الأمين Call
8 برقم ؟] الذي يمثل وسيلة مفيدة ed تكوين الخلايا المنشعة لمكونات الدم.
شرح مختصر للرسومات
شكل )١( عبارة عن رسم le يوضح تأثير Trop [الأحماض الأمينية من ١ إلى A من التتابع الأميي المعرف برقم | في تحربة العامل الحاث المفرد (المثال .)١
شكل (؟) رسم بيانيٍ يوضح تأثير gro المحور [الأحماض الأمينية مئ # إلى
.)١ من التتابع الأميي المعرف برقم ©] في تحربة العامل الحاث المفرد (المثال 27 ٠
. . . Some ا : . - a
شكل )7( عبارة عن عمود Gl يشرح مقارنة ا محلول الملحي المنظم بالفوسفات (gro) «(IL-8) «(phosphate buffered Saline) [الأمراض الأمينية من ١ إلى VY من التتابع الأميي المعرف برقم 7( في تحربة العامل الحاث المفرد.
ب الوصف التفصيلي: يوفر هذا الاختراع طرق لعلاج خلايا “myeloblast” I المثبطة من خلايا الحث على تكوين خلايا منشعة لمكونات الدم من نخاع العظام إلى الدورة الدموية باستخدام الصورة الكاملة “mature” المحورة أو متعددة الوحدات من الكيرو كينات الموصوفة هنا. Ls ِ هذا الاختراع بصورة جديدة عن طريق نزع الاميد من ETOP المحور [الأحماض الأمينية من © إلى 77 من التتابع الأميي المعرف برقم 1[ وعملية نزع الاميد Bad عند الموضع 95 [تراعى التسمية من الحامض الأميي رقم ١ إلى VY من السلسلة لببتيدية الكامل [Prop مما يؤدي إلى تكوين الالفا وال ببتا من نواتج متعددة للحامض الأميي [Asparti& Iso-Alpartic A] AsparticA ٠١ وقد وجد أن أنواع الكيمو كينات المحورة بتزع الاميد لها نفس القدرة الوظيفية على حث تكوين الخلايا المنشعة لمكونات الدم ولم يكن متوقع فالمفترض (مثل البروتينات الأخرى) عندما يتم نزع الاميد (من الحامض (Asparogend eV يتم فقد الفاعلية (لتحويله إلى Jil] (Aspartic & iso-asparic A Bongers et al.
Int. j Pept Protein Res. yaay Apr; va (a): v1é-ve; Friedmen et al, Int J Pept Protein Res. ١41. Jan: yv(y) ١4-7 ١| Vo فالصورة المحورة بترع الاميد (عند الموضع 18( Vero” U [الًأحماض الأمينية من * إلى vy من التتابع الأميي المعرف برقم 1[ بمقرده أو مع خليط من ال]8:0 الغير متروع الاميد (المركب الأبوي) يمكن استخدامه في علاج حالات تثبيط تكوين الخلايا المعروفة (Myeloblosts)—u عن طريق حث تكوين الخلايا المنشعة لمكونات الدم من نجاع ٠ العظام. -١ تعريفات كما هو مستخدم في هذا الاختراع فإن "عامل تكوين خلايا الدم الأولية التعاون py "HSF إلى مجموعة بروتينات تشمل على الكيوكينات الكاملة والمحورة lly لها نشلط تعاوني Ed تكوين الخلايا الأولية المكونة لخلايا الدم وذلك عندما تستعطي في المختبر © 101160 أو داخل الجسم VIVO 111 وذلك مع عوامل تكوين الخلايا الأولية لمكونات الدم
ع مثل العامل المسثول على حث تكوين نسائل خلايا الدم (es) على أو متحد مع عوامل تكوين خلايا الدم الأولية والموجودة بصورة طبيعية في الدم. مصطلح "الكيم و كينات الكاملة" [وتعرف أيضاً “intercrines”— Ib ال"انتركينات"] تستخدم للإشارة إلى بروتينات JKC” الووي لمع © وال(07:) فتابع الأحماض الأمينية (KO) العزول من القوارض يحوي على VY حامض col [التتابع الأميي المعرف برقم )١ ومتوفر على بنك الخينات (Genbon K) برقم دخول (45997 (TY وتتباعات الأحماض الأمينية groan البشري [الأحماض الأمينية من ١ إل (VY [التتابع الأمي المعرف برقم ؟] وكذلك ال8708 [التتابع ee المعرف برقم 7( groyiy [التتابع الأميي المعرف برقم 4).
٠١ كذلك فإن تتابع ال د ن أ الملكمل (cDNA) والأحماض الأمينية لل(0108:ع) لها براءة اختراع تطبيقية عالية ,3 [Publication No.
WO 47/0775 (Jan 44Y) 1( وتلك التتابعات نشرت ببراءة اختراع تطبيقية عالية .[Publication No.
WO 4¢/var¢y (December 77 yaa]
مصطلح "الكيم و كينات المحورة” معرفة بالتطبيق العالمي المشار إليه المررجع أعلاه
١ و"الكيمو كيناتت المحورة" مشتقة من بروتينات هفل KC للاممجع”ت “groo” وال(8:07) وتفضل أن تكون grooms ال”مع” وال(8:07” والأفضل من بينهم هو ال8:0]7”.
وتشمل الكيموكينات المحور على بروتينات متروعة بعض الأحماض الأمينية (Desamino) [إزالة الأحماض الأمينية من ؟ إلى A من طرف السلسلة oN للبروتين
٠ الكامل]. وتلك الصور المحورة مفضلة في بعض التطبيقات لهذا الاختراع وأن كان الصورة الأفضل هي إزالة الأربع الأولى من الطرف الأميي للبروتين الكامل.
وعندما يتمك إنتاج تلك البروتينات بطرق الهندسة ad) Jf [إعادة الاتحاد] Ob
الحامض (Methionine) esd) يظهر في البروتين المعبر عنه وهو إما يتم إزالة عن طريق
الطرق الطبيعية لتهذيب البروتين “Protein Proceising” داخل العائل “nost” أو م
Yo ذلك بطرق صناعية بالطرق المتعارف عليها مثل استخدام ol gj) لإزالته أو بالطرق الأخرى.
والمفهوم "كيم وكينات محورة” يشمل على أشباه أو مشتقات تلك البروتينات الي لها نفس التأثير البيولوجي للبروتين الأصلي مع تغيير في بعض تابعاته الأمينية tod البروتينات المعرفة بالأرقام من ١ إلى 4 تتميز بأن لها تتابعات أمينية Cals عن تلك الموجودة بالبروتين الأصلي (حوالي A أحماض أمينية أو أقل). ويشترط في هذه الحالة أن يكون تلك 0 الأحماض الأمينية نفس الشحنة بحيث لا يؤثر هذا الاستبدال على الشكل الفراغي أو الفاعلية البيولوجيا بصورة مؤثرة. ومن ناحية أخرى فإن إضافة بعض الأحماض الأمينية قد يؤدي إلى تغير في ثبات المروتين أو إلى صفات مرغوب فيها مثل زيادة الفاعلية البيولوجيا بالمقارنة بالبروتين الأصلي. المصطلح (عديد الوحدات) يستخدم لوصف البروتينات ذات الطبيعة المحورة أو ٠ الكاملة الي قد تكون ثنائية (ol ثلائية أو رباعية. ويمكن الكيمو كينات عديد الوحدات بطرق متعددة (عن طريق الهندسة الورائية "إعادة الاتعاد" أو بالتخليق “synthesis” والهندسة الورائية معا كما سيتم شرحه). ويفضل أن تستخدم الكيم و DLS عديدة الوحدات أو ثنائية الوحدات بحيث تحتوي على الأقل على كيموكين متروع بعض الأحماض الأمينية أو يحتوي على بروتينات أخرى لا فاعلية بيولوجيا مرغوب فيها. "- بروتينات مهمة لهذا الاختراع بصورة عادة Ob الكيم وكينات المحورة أو كاملة التكوين متعددة الوحدات مشروحة بالتفصيل في براءة اختراع تطبيقية عالية [Publication No.
WO 4/757 4١[ وتلك الكيمو كينات مختارة من (KC) gro” ٠ ال”برويع” "roy" ومن المفضل كونها من ال80]7” على سبيل التفضيل. ومن التشكيلات المفضلة هو استخدام الكيموكينات متزوعة الأحماض الأمينية حيث يستخدم كيموكين محور بإزالة الأحماض الأمينية من رقم ؟ إلى من الطرف الأمبي للتتابعات المعرفة بالأرقام 4-١ . ويفضل أن تكون هذه البروتينات لها التتابع من # إلى VY Yo [لتتابعات المعرفة بالأرقام من ؟ إلى 4 ] أو الأحماض الأمينية من * إلى VY [التتابع العرف برقم ]١ والصورة SY تفضيلاً هي استخدام grofi متزوع الأخماض الأمينية ذو
الا التتابع الأمييئ من * إلى VE [التتابع المعرف برقم ©] أو الصورة متزوعة الأمير من البروتين السابق. حيث أن الحامض [Asporagene] eV عند الموضع 14 متروع الأميد ليكون خليط من ISO-aspartic & Aspartic Acid” أو قد يستخدم خليط من متروعغ الاميد وغير متروع الاميد لل830]7” متروع بعض الأحماض الأمينية وله التتابع من * إلى 0 7 [التتابع الأمين المعرف برقم Ar كما هو موصوف في [WO 54/753 EV] فإن نفس التحذيرات يمكن أن تتم في KC ال(900ع)؛ (roy) والي لها نفس الأهمية في الاستخدام. أن البروتينات عديدة الوحدات lly لها فائدة في هذا الاستخدام قد تشمل على ثنائي الوحدات أو عديد الوحدات من الكيموكينات متزوعة الأحماض الأمينية أو على الأقل ٠ تحتوي على واحد من البروتينات الي لها نفس الفاعلية البيولوجيا فعلى سبيل المثال فإن ثنائي الوحدات المستخدم في هذا المجال عبارة عن نوعين من الكيموكينات مروعين Pa الأمينية [يفضل أن يكون الوحدتين متصلتين بروابط ثنائية السفليد “Disulfide” ويفضل أن يشمل عديد الوحدات على وحدتين أو ST من FOP متروع الأحماض الأمينية من التتابع © إلى VE [التتابع الأميي المعرف برقم 3] ومن ناحية أخرى Vo فإن ثنائي الوحدات قد يكون gro الكامل مع grOP متزوع بعض الأحماض الأمينية. وقد يحتوي ثنائي أو عديد الوحدات على ال86087” المحور أو الكامل والكيموكينات الأخرى مثل (roy) (groan) (KO) فعلى سبيل المثال AS الوحدات قد يكون عبارة عن (IOP) متزوع الأحماض الأمينية مع ال(00:ع) الكامل. Y. وتنتج هذه البروتيتات بوسائل الهندسة الوراثية (إعادة الاتحاد) أو بالتصنيع (synthesis) بالطرق التقليدية أو التقنيات الموصوفة عالمياً Uy براءة اختراع lle .[Publication No.
WO 4/57 4١[ ؟- التركيبات الصيدلانية أن الكيموكينات المستخدمة هنا تستخدم في تحضير الأدوية أو كت ركيب صيدلالي. Yo لهذا فإن الكيموكينات قد تستخدم كتركيب صيدلاني بنفس الطريقة الى وصفت في
CA
Publication No. WO a./-yvay (Mar. Yv, 44.) & Publication] كبراءة اختراع لها تطبيق عالمي. [No WO 4/1741 (Dec. YY, 144¢)] وتلك الأدوية أو التحضيرات الصيدلانية ترجع أهميتها إلى حث تكويس الخلايا المنشئة لمكونات الدم حيث تحتوي على كميات علاجية فعالة من الكيموكينات. (كما سبق 0 ذكر ذلك) و كذلك على مركبات صيدلانية حاملة (Carriers) ويلاحظ أن المصطلح "صيدلاني” يشير إلى تطبيقات بيطرية للاختراع. والمصطلح "الكمية العلاجية الفعالة” يشير إلى كمية الكيموكين (أحادي أو متعدد الوحدات) الي لها فاعلية في حث تكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم بكمية تكفي لحسث تأثير فسيولوجي مرغوب فيه. ٠ وعموماً فإن الكيموكين (الكافل أو المحور أو متزوع الأحماض الأمينية) مهمة في هذا الصدد مثال لذلك ال60]7مع” يعطي بكمية تتراوح ما بين ٠.01 نانوجرام إلي ٠٠١ ملي جرام لكل كليو جرام من وزن الجسم والأفضل أن يكون من ١.0٠ نانوجرام إلى ٠١ ملي جم لكل كجم من وزن الجسم لكل جرعة ومن المفضل أن يعطى تلك الأدوية أو التراكيب الصيدلانية للإنسان أو الثدييات الأخرى عن طريق الحقن أو من خلال طريق داخلية مناسبة V0 ويتكرر ذلك عند الحاجة فعلى سبيل JU قد يكون من مرة إلى 3 مرات لمدة تتراوح ما بين يوم إلى أسبوع. ويستخدم في هذا المجال حامل صيدلانٍ (Carrer) ويتم اختياره بسهولة والمحلول الملحي (Saline) معروف أنه الأكثر استخداما. وقد يكون هناك مكونات أخرى Je لذلك "مضادات الالتهابات"» “diuretics”! و"المثبطات المناعية”". وقد درس استخدام .“)0517* تلك الكيموكينات مع ال"عامل حث تكوين النسائل الأولية ٠ 0— طرق حث تكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم يوفر هذا الاختراع طرق معدلة لعلاج حالات التثبيط الناس أو قلة تكوين الخلايا المنشعة لمكونات الدم والخلايا المتميزة منها الى لها دور في الحمى, الالتهاب؛ العدوى (الفيروسية؛ البكتريا أو الفطرية) بالإضافة للسرطان والخلل في تكوين الخلايا المعروفة “myelobrasts” Ji Yo وبعض حالات الانيميا والأمراض المناعية الذاتية وكذلك الظطروف
المرضية الي تتميز بقلة تكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم المختلفة أو تلك الي تتميز بقلة إنتاج خلايا فاع العظام. وفي هذه الحالة يتم اعطاء جرعات علاجية مختارة من الكيموكينات مع واحد من العوامل الي تحث على تكوين نساثل معينة من الخلايا الأولية المنشئة لمكونات الدم حيث أن © تلك العوامل يسهل الحصول عليها (بصورة طبيعية؛ مصنعة أو مهندسة وراثيا) مثل ال-6” "MCSE J GM-CSF” « CSF” وال ”3لا كذلك فإنه قد يعطى الكيموكين متروع بعض الأحماض الأمينية فقط حيث يتعاون مع عوامل تكوين الخلايا المنشعة لمكونات الدم وال توجد بصورة طبيعية في الدم لإحداث التأثير المطلوب. وفي إحدى الاستخدامات المفضلة OB الكيموكين متروع بعض الاحماض الأمينية ٠ يستخدم مع (GMCSF) أو ال(6051). فاستخدام (GOP)— المحور مع (GCSE)! يسمع لكميات ضئيلة من ال(6051) أن يستخدم وهذا يقل احتمالات الأعراض الجانبية الغير مرغوب فيها sly تصاحب استخدام (GMCSF) I أر (GCSE) فالكيمو كينات الكاملة المحورة أو عديدة الوحدات تتميز بقدراتها على حث تكويئن Yo الخلايا المنشئة لمكونات الدم عندما تستخدم Las jas لكونها تملك نشاط تعاوني مع عوامل حث تكوين النسائل الأولية المكونة للدم عندما تستخدم مباشرة في الجسم أو تعطي تلك الكيمو كينات مع العلاج الكيميائي : ويوفر الاختراع طريقة لحث تكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم عند استخدامه بجرعات فعالة كتركيب أو دواء يحتوي على كيموكين كامل (مثل GOB البشريس ٠ «التابع الأميي المعرف برقم FRED SPIER: (JA pre الأمبي المعرف برقم CF وال87017 البشري (التتابع الأمي المعرف برقم 4 ) وكذلك KC من القوارض (المعرف بالتتابع الأمييِ رقم .)١ ومن الناحية التجريبية OB المصطلح "الكمية الفعالة" لتلك البروتينات يعرف بأنما تلك الكمية الي عندما تعطى لمريض ما بطريقة ملائمة فإن الخلايا المكونة لنسائل الدم يتزايد Yo عددها في الدم. وتلك الكمية متوقع أن تكون أكثر من الكمية المطلوبة لحث تكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم oly تؤدي بدورها لزيادة الخلايا المتميزة lly لا أهمية بيطرية وطبية ym على جم لكل كجم ٠١ | PE CE IP و"الكمية الفعالة" والمرغوب فيها ريما تكون من وزن الجسم لكل جرعة علاجية. والوسائل المناسبة لإعطاء تلك المواد الى تحث على تكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم تشمل على الحقن. والجرعات العلاجية يمكن أن تتكرر عن الحاجة فعلى سبيل المثال قد يتكرر من مرة إلى ؟ مرات يوميا لمدة تتراوح من يوم إلى أسبوع. وكذلك فإن تلك الطريقة يمكن أن نستخدم في نقل الخلايا المنشئة لمكونات الدم كوسيلة للعلاج فعلى سيل المثال باتباع قد تحل (le جرعات اختيارية من العلاج الكيميائي فإن الكيموكينات (الي تم التعرض لا محل ال051757” في حث تكوين الخلايا المنتجة لتلك النسائل الأولية لمكونات الدم من ماع العظام إلى الدورة الدموية. أو قد يعاد استخدام تلك الخلايا بغرض العلاج في حالات ٠ استخدام العلاج الكيميائي. والعلاج الكيميائي قد يشمل على (بدون تحديد) الفوسفاميد الحلقي» السيبلاتينيي» ال)-شغلله؛ ال*#- فلورو يوراسيل» الايتوسيدء الايرسين. الكربوبلاتين» الباسولفان» الميتوزاتترون والكرميستين. عندما تعطى مع الكيموكينات بتلك
Yolo Vo الطريقة فإن كميات العلاج الكيميائي تكون مستدقة بصورة عادية (حوالي مليجرام/ كجم فوسفاميد حلقي الحخ. انظي ٠٠١ ايتوسيد 800 مليجم/م؟ 07حطع/”. ٠ [Hass et al, Seminars in Oncol., ؟١: ١-7 4 (1348) لتحديد تلك الجرعات الموجود هنا كمرجع. و كينات المعرفة (أعلاه) ريما تستخدم لتكمل التأثير العلاجي SH أن لل051757” وبصورة أخرى فإن تلك الكيموكينات ربما تستخدم معاً في العلاج مع
SS المركبات الحيوية الي تنظم تكوين الخلايا المنشكة لمكونات الدم مثل عوامل النمو؛ ٠ الدوائية العادية. والمصادر الطبيعية لعوامل النمو تلك معروفة وتشمل على ال-/61” الي يمكن Ftv العامل المكون للخلايا الأولية والليجنتد G-CSF” (CSF? استخدامها بصورة مصنعة» معاد الاتحاد أو طبيعياً . وتوجد جزيئات حيوية أخرى وتشضمل على: (S)-2-OXO-L-Prolyl-a-glutamyl-L-a-aspartyl-N"-(e-amino-\ - Yo (arboxypentyl)-A-0xoNY-[N-[N-(e-ox0-L-Prolyl)-L-a-glutamyl- {-L-
-١١- a-aspartyl]-L-thero-v, و A-triamino octanoyl-Lysine [(PGLu-Glu-
Asp)-Sub-(Lys)¢][Pelus etal, Exp. Hematol, vv: yya-vev (vaa¢).] وأمية استخدام هذا الاختراع هو اخلال أو إدماج الطرق التقليدية من نقل الخلايا المنشئة لمكونات الدم الي توجد بالدورة الدموية أو طرق نقل الخلايا متعددة الأنوية متعددة والصفائح الدموية عن نقل وزرع تفاع العظام وذلك لأنما تقلل احتمالية PMINS الأشكال © تسمح باستخدام جرعات علاجية أعلى من العلاج الكيميائي أو سلسلة مه Ty العدوى مركزة. الاختراع. OVE والأمثلة الآتية تصور نقط ولا تحد من
WH مثال (1) تجربة الحث على تكوين الل]0:ع ]١ [التتابع الأميي المعرف برقم "RCV الكيموكينات المشتقة من ٠١ [التتابع الأمين المعرف برقم 4 ] الي تشمل على groyiy [التتابع الأميي المرعف برقم ؟]
Jal على سبيل ail كيم وكينات محورة ومتعددة الوحدات تم بجهيزها بالتقنيات المعروفة لمزيد من المعلومات المرتبطة بتحضير مثل تلك الكيموكينات. وتلك (WO 94/757 41( الكيموكينات ثم تعربما على الفثران لدراسة قدرتما على حث تكوين الخلايا المنتشئة لمكونات ؟ ميكروجم لكل فأر وتم إعطائه من »٠١ 8 ٠ الدم وكل كيموكين تم اختباره بتركيزات V0 حلال الحقن أو الفم.
Vo وكذلك تم مراقبة ديناميكية حث تكوين الخلايا المكونة لعدم خلال ساعة كلى دقيقة بسحب عينة دم من قلب ففران التجارب وتم فصل الخلايا المنشعئة لمكونات خلال الدم
A ثم تغسل (Lymphocyte-MO)— المدرج في الكثافة والمعروف J lt من خلال الاستخدام آخر. ٠ ثم يتم عد خلايا الدم البالغة باستخدام ال[[16601000011] "محلل الدم المزود ببرامج بيطرية". والحث على تكوين الخلايا الي ستترك في عملية الالتهابات مثل الخلايا الخلايا المحبة للصبغة الحامضية للخلايا المحببة للصبغة القاعدية (PMN) متعددة الأشكال النشئة لملكونات الدم في WH تأحذ في الحسبان عند تقيم نوع الالتهاب. كي نراقب يتم إجرائه (حيث تجمع عينات الدم "CFU-GM 1 مرحلة متأخرة أو مبكرة فإن اختبار Yo
-١١7- في (Cfu-GM) أثناء مرحلة تكوين الخلايا حيث تدرس من حيث وحدات تكوين الئل اليوم السابع والرابع عشر. “1/1605 خلية/ مل في وسط ماكوي” ٠٠١ يتم ضبط عدد الخلايا إلى ويستخدم طبقة واحدة من الأجار المححوي “Serum” بدون استخدام مصل medium” على وسط ماكوي الغى بالمواد الغذائية بيكربونات الصوديوم» البروفات» الأحماض الأمينية؛ 0 بكت وأجار و9015 ممصمل الوتار Yor (HEPES buffer) الفيتامينات ومنظم هبس الجنين. خلية/ ملي). يتم التحضين "٠١ تضاف الخلايا المفصولة من الدم (التركيز النهائي أكسيد الكربون. ثم تعد نسائل الخلايا a8 707,5 يوم في وجود ١ عند 77م لمدة /ا-4 باستخدام الميكروسكوب. ثم تعد الخلايا المبكرة والمنشئة لمكونات (CFU-GM) النقسمة ٠ (Cu) في اليوم الرابع عشر للمزارع (HPP) الدم يضاف الانترلو كين (8-]1) الذي له القدرة على حث تكوين الخلايا المنشئة التجراب المبدثية (Positive Contro) الدراسة كمراقب إيجابي edd” لمكونات الدم وضعت أن إعطاء ال8808 [التتابع المعرف برقم 3] يؤدي إلى جرعة معتمدة على حث تكوين تلك الخلايا ونفس النتائج بالنسبة للمراقب الإيجابي. ال8:0]3 المحور "بإزالة الاريث Ve
Pero” (YT أحماض الأمينية من الطرف الأميي للبروتين (الأحماض الأمينية من # إل )13-١ (الأحماض الأمينية من groB وجد أنه يحث على تكوين تلك الخلايا أكثر من ولا يوجد تأثير ملحوظ (أقل من © مرات) في الخلايا البالغة عند (ILA) والانترلوكين نما يدل على عملية الحث كانت متخصصة. وتلك النتائج توضع gro إعطاء الفثران المحورة بإزالة بعض الأحماض الأمينية ربما تزيد من فاعلية عملية الحث على lS أن الكيم ٠ تكوين تلك الخلايا بالمقارنة بالبروتين الكامل. مثال 9: تجربة الحث على تكوين الخلايا مع وجود منشطات لتكوين خلايا الدم
EF أعلاه كمواد Ball منشطات تكوين خلايا الدم اختبرت مع الكيموكينات على تكوين مكونات خلايا الدم. “061/0517 (G-CSF تلك المنشطات (المحفرات) تشمل على Yo ype (S)-e-OXO-L-Prolyl-a-aspartyl-N"-(s-amino-\ -Carboxypentyl)-A- 0x0-NY-[N-[N-(=-ox0-L-Prolyl)-L-a-glutamyl- {-L-a-aspartyl]-L- thero-y, Vv, A-triaminooctanoyl-Lysine [(PGLu-Glu-Asp).-Sub- (Lys)«][Pelus (المذكورة أعلاة.
SFLT-v” (Ligand) والرابط © في هذا الاختبار يعطى محفز (منشط) تكوين الخلايا (مثال (GCSE بتركيز +0 ميكروجم (كجم للفثران لمدة أربعة أيام قبل الكيموكينات أو الكيم و كينات المحورة أو الكيم وكينات متعددة الوحدات من KC (التتابع الأمين المعرف برقم GrOB—1 )١ (التتابع الأمين المعرف برقم 7( وال80]7” [التتابع eV المعرف رقم 4]. ٠ كما في المثال ١ فإن جرعة الكيموكين وزمن تجميع الدم يكون مختلف. بحربة ال0100-017” تحرى كما تم وصف ذلك في المثال ١ مع SCF ال١-]آ] GM-CSF كمصدر لحث تكوين النسائل الخلايا الكاملة التكوين. العناصر» الخلايا المنشكة المبكرة والمتأخرة يتم قياسها كما في مثال .١ وتلك الدراسة تستخدم ال1,10-1007” كمراقب إيجابي. Vo مثال »: نموذج نقل الخلايا المنشئة لمكونات الدم الطرفية في القوارض أ- حث تكوين الخلايا المنشئة للخلايا البدائية على المدى الطويل التجربة الآتية تم إنجازها في داخل الجسم كنموذج لنقل الخلايا الأولية كي- تحدد إذا كان gro di المحور (الأحماض الأمينية من 17-8 من التتابع المعرف برقم 3؟؛ ويسمى بال1-]880).ويحث على تكوين الخلايا المكونة لمنشآت الخلايا الأولية على المدى الطويل. ٠ في هذا التموذج الفئران المعرضة لأشعاع جاما تكون هي المستقبلة لنخاع العظام. ثم تتابع لمدة ٠٠١ يوم لتأكد من US حية. أن قدرة UD الدم المجمعة من الفئران المعاملة أما بالمحلول المنظم للمحلول المللحي (groB)—t «(PBs) )+0 ميكروجم لمدة “G-CSF” (aids 3-١١ )1 ميكروجم لكل فأر 3101647" أو «GSFY ثم gro لتنفذ بصورة أخرى الفئران Yo المعرضة لإشعاع جاما.
-١ع-
أن خلايا الدم أحادية النواة (حوالي 187+7) west من الفشران المعاملة "PBS" البروتين 9010-٠ بعد ٠٠١ يوم من نقل فاع العظام. والفثران المستقبلة لخلايا النجاع والمستخدمة كمراتب إيجابي كانت كلها "7010" حية بعد ٠٠١ يوم. أن الخلايا الى تم حث على تكوينها sells/mouse) 15+7) تم تجمعها من الفشران المعاملة ب groP-T
ته نقط أدت لحماية ٠ 967 فقط من الفئران المستقبلة لخلايا النخاع. وخلايا الدم الي حخت (TET sells/mouse) جمعت من الفئران النخاع. والخلايا الي تم حثها وجمعت من الفئران المانحة للنخاع وعوملت — "GCSE وال17-]8:0” حثت على تكوين عدد أكبر من الخلايا الأولية أكثر من ال8087 بمفرده.
ب- الحث على تكوين خلايا الدم الطرفية المنشئة لمكونات الدم.
٠١ أن المعدل الذي تتكون به تلك الخلايا الى حثت من خلال ال17-]70ع” لعائل مرض للإشعاع قد تم تقييمها.
وقد حقنت خلايا الدم (VE+1) ذات الكثافة القليلة “LDPBC” في مستقبلات وتم تجميع عينات دم من خلال ثقب القلب في اليوم 15-1 بعد التعرض للإضعاع. وتم تجميع ال1,100307” من بجموعات مختلفة تحت الظروف التالية من التكوين بتأثير
ll والمجموعات الى قورنت في تلك التجربة كانت محقونة بالمحلول "CRU-MGT IE ١٠ دقيقة)؛ ٠١ ميكروجم لمدة © ١( تمفردها grof-T “PBS” المنظم بالفوسفات ّ “G-CSF” ميكروجم/ فأر ممفرده)» وال"08-1" ١ لمدة 0 أيام» BID) ال6057 والفثران الطبيعية جمعت منها عينات دم يومياً للمارنة بالحيوانات المنقول إليها تلك الخلإيا من الدم.
Y. فالفئران الي تستقبلت من تلك الي عوملت بلنحلول الملحي المنظم بالفوسفات فشلت في أن تكون خلايا دم بالغة باللغة وماتت. أن معدل تكوين الخلايا المتعادلة للصبغة القاعدية والحامضية “neutrophid” في الفشران J حثت من خلال ال"]00ع” المحور كانت أسرع من تلك الي استقبلت خلايا من بعد الحث — "G-CSF والفئران الي di ها "LDPBC" i بعد الحث ب108+6-5017ع” أدت إلى تكوين خلايا
Juss neutrophil Yo أسرع من تلك الي ct ب70]8-17ع”.
وتكوين الصفائح الدموية في تلك الفثران كان كما يلي:
“yoo
PBS << G-CSF > grop-T > G-CSF-grop-T! عن Mor على أية حال في اليوم التاسع كان عدد الصفائح الدموية ما زال بعدي المعدل الطبيعي. تلك النتائج تشير إلى أن ال1-]810 حثت خلايا الدم المطعمة بالفئران المستقبلة لها على التكوين مع معدل تكوين ([1(ا0681:0) وصفائح دموية مساوية أو ال0-0817)”. BSS أفضل من تلك الي حثت على © مثال 6 : تحضير ال17-]0::رع” تم إنتابجه باستخدام gro asl, Ji من خلال الهندسة grofB-T إنتاج والناقل المعبر “LW £7 (السلالة المعروفة 12. Coli الهندسة الورائية داخل البكتريا المعروفة الملتهم البكتيري لمدة “PL” تم التحكم في الإنتاج من خلال المنشط المعروف “PEAHy” التأثر بالحرارة 0187177" والإنتاج يتم حثه من Lally على الناقل “phage 180002 ٠ خلال تغير درجة حرارة الخلايا النامية. والبروتين الناتج تكون بصورة غير ذائبة في - لتر بعد عملية التخمر ثم جمدت عند ٠١ مستخلص البكتريا. وقد جمعت الخلايا من
FAR
تنقل الخلايا المحمدة إلى “grof-T™ إعادة لف البروتين» وتنقية (WH تكسير على كلوريد sy (V ملي مولار» الاس الهيدروجين- Yo) ملول سترات الصوديوم 0 (؟ ملي (EDTA) الامين رابع حامض الخل JU الصوديوم (40 ملي مولار) والائيلين ملي لكل جم من الخلايا ثم يمرر خلاصة الخلايا مرتين من خلال ٠١ مولار) يضاف وحدة ضغط لكل بوصة ١١٠٠١ عند “Gaulin” أو Micro Fluidics 1177 وحدة جاذبية عد ٠١٠00٠ مربعة. يلي ذلك فصل تلك المكونات بالطرد المركزي عند درجة حرارة 4 *م. ثم يلقى بالسائل المفصول ويتم الاحتفاظ بالراسب المتجمع في قاع ٠ الأنبوب ثم يذاب الراسيب في ؟ مولار جواندين كلوريد الهيدروحين؛ ترس كلوريد (؟ ملي لكل جم من الخلايا) لمدة ١ ملي مولار) ذو الأس الهيدروجي 5 ١( الميدروجين "م. ثم يجفف المحلول بنفس الكمية من الماء ثم تزال المواد الغير ذائبة من Yo ساعتين عند grof-T يتم اختزال oo وحدة جاذبية لمدة ساعة. ١5,0080 خلال الطرد المركزي عند الثيوترياتول” ثم يحضن السائل JU" DTT يتم معاملة السائل اللفصول ب٠ ؟ ملي مولار Yo يخفف المحلول ب١٠ ملي/ جم خلايا بحامض كلوريد الهيدروجين pO Yo لمدة ساعتين عند
-١١- ملي مولار) الذي ينتج عنه ترسيب كامل. يلي ذلك إزالة الراسب (لا يختوي على 2) من خلال الطرد المركزي لمدة ساعة عند 00 5,0 ؟ وحدة جاذبية. ثم تم تنقية (“grof-T7 السائل الموجودة أثناء ترسيب البوتين من خلال مرورها خلال غشاء ينفذ تنك الأيونات فقط عكس حامض كلوريد الميدروجين )0 ملي مولار).
J ell 8:0]-1 ° به مولار حامض كلوريد الهيدروجين تم معادلته إلى درجحة تركيز أس هيدروجين- 0 ,لا باستخدام التريزما القاعدية (؟ مولار) وتم معاملتها بالسيستمين )+ ملي مولار) وثنائي الاثيل رابع حامض الخل ١( ملي مولار) تم ترك المركب لإعادة أكسذته لمدة ساعتين عند 5 "م ثم يعامل المحلول بحامض كلوريد الهيدروجين ١( مولار) لدرجة أس هيدروجيني = 1,5 ثم يمرر على spas فصل
(Toyopear 150180 10 ٠ متوازن oo ملي مولار (Mes) ذو أس هيد روجيي- 1,0 (المحلول المنظم (أ)) ثم يغسل عمود الفصل بخمس أضعاف حجمه بالمحلول المنظم (). ثم ait أضعاف حجمه 7017 بالمحلول المنظم (B) [كلوريد الثوديوم ١( مولار) في المحلول المنظم (أ)). يتم إزالة grOB-T من عمود الفصل 7078 من المحلول المنظم )=( "درجة حوالي 7098). ثم يعرر من خلال عمود فصل أخر “Q-Sepharose” في ٠,4
VO ملي مولار كلوريد الصوديوم (لكي يزيل أي "د ن أ" أو سموم داخلية) ثم ينقى البروتين من الأيونات الموجودة (Dialysis) في محلول فوسفات البوتاسيوم ١( ملي مكولار) ذو الأس الهيدروجين- 1,0 (لمحلول المنظم 1( ويحتوي على ٠ 5 ملي مولار كلوريد الصوديوم ثم يمرر على عمود فصل "هيدر وكسيد الابيتايت" [Bio Rad Macro Prep Ceramic Hyroxy patite Type 1.[ ثم يغسل عمود الفصل بكلوريد الصوديوم Veo) مولار
٠,5( الشوائب ويتم فصل 1-]8:0 بكلوريد الصودييم AY المنظم س) Jl مذاب ف ٠ ضد المحلول الملحي Dialysis ملي مولار مذاب في المحلول المنظم س) ثم تحرى عملية لكلوريد الصوديوم ويتم تخزنه عند درجة حرارة ٠١م حيث يكون ابت لفترات طويلة متجانس غير متروع الاميد فإن المحلول المزال من gTOB-T على Jad كي مى-0 J C,,RP-HPLC يتم فصل مكوناته باستخدام .(ToyopeatLSP1 + M)
Hydroxyapatite (Sepharose Yo حيث يتنم معاملة المحلول — \% “TFA” ثم بمعرر على “TFA” ثم يمرر على ,© Yo x Y,Y] Vydac سم ٠١ ميكرون Nest
-7؟١- [Group الي تم موازنتها 7017,5 بالمحلول المنظم (0 90/8 أسيتونيتريل مذاب في 961 ”ل 11»). ثم يغسل عمود الفصل بْعجم العمود Jolt 7073٠ المنظم "د". ثم grof- Jum T بغسل العمود بخمس أضعاف حجمه بتركيز متتالي من mv 704 من المحلول المنظم "د" والمحلول الذي تم الحصول على عملية من عمود الفصل (Cop) ¢ تحفيفه وإذابته مرة أخرى 0 في محلول ملحي بحيث يضاف ١ ملي إلى كل ٠١ ملي جم ثم ينقى من خلال Dialysis ضد المحلول الملحي ثم يخزن عند - .8 "م قبل استخدامه في الدراسة على الحيوانات. تحضير grOB-T 950 الاميد عند تحضين 1-]8:0 النقى الذي تم الحصول عليه في الخطوات السابقة في مخغلول فوسفات الصوديوم )2,0 مولار) منظم وذو أس هيدروجين منظم = A لمدة ello عند Vo درجة حرارة 5 ؟ "م OB 870]3-1 يصبح متروع الاميد بصورة كاملة fey على التحليل بالفصل من خلال أنبوبة شعرية كذلك فإن مكان واحد فقط متروع الاميد ثم تحديده باستخدام الرئين المغناطيسي NMR عند الموضع 65 1115107 . Js 10 نواتج نزع الاميد groB-T باستخدام الطور القلوي HPLC فصل أشكال 8608-1 الي تختلف في الموضع 4+ من 15تيخ-ميل Aspia V0 والصورة الكاملة 25074 في حالتها الغير مختزلة "وجود روابط J السلفيد" تم ot باستخدام “Zorbax ٠١55-0,” للطور المعكوس لعمود فصل X as Y, J HPLC ٠ مي والعدد 05 0,8 8/715 لشركة Rockland Technologies الملائم الجهاز الفصل 08٠ 1101 [شركة ales [Hewlett Packard التحليل المثالية تم حقن ٠١ ميكروجم من 8708-1 مذاب في 40 ميكرولتر من “TFA” 960,١ المذاب في الماء. Yo وعملية الفصل تحت بتركيز متدرج من خلط المحلول المنظم (أ) [يحتوي على ١ ملي من “TFA” الذي المحمض المخصص HPLC حيث يضاف إلى ١ لتر من الماء [nonopure 11 والمحلول المنظم )]( الذي يحوي على .908 أسيتونيتريل» 9760.1 “TFA” )+ .8 ملي من الأسيتو J zi اللخصص لل1101/0 يضاف إلى ٠٠١ ملي من الماء ثم يتبع ١ ملي من “TFA” اللخصص (HPLC [انظر جدول ]١ ودرجة حرارة عمود Yo الفصل تم الحفاظ عليها عند 6١0 "م وتم تحديد Peaks عند 7٠١ و١ ؟ نانومتر.
-١ ١ جدول VY, Ya,
Tey ب TA,» ry, el oY TA,» YY,
TA, L,Y VA, Y4,.
I oY VY, Ya, يعطي 5 أزمنة احتافظ groB-T و5 7 0ق الأصلي Aspia dso-Aspid ولار/ا4 دقيقة على التوالي. aids 01,4 دقيقة؛ 7 باستخدام التدريج المحدد قليلاً ونفس ظروف الفصل الموصوفة أعلاه فإن تعليل البروتين الأصلي والمتروع الاميد 1-]860 الي لها روابط ثنائية السلفيد (المختزلة) تم عملها. © جدول ؟ ‘ye | ب TA,» YY,
Te, | oY TE, 1, 18 | 7 TE, i,
TA, - oY TA, « YY,
Avy oY TA, + YY, و5 2807 والسبروتين الكامل Aspia 180-8874 الصورة المختزرلة من لل 70-17” يعطي أزمنة احتفاظ 47,7 دقيقة» 04,7 دقيقة و571,5 دقيقة 384 على التوالي. التحورات العديدة والاختلافات في هذا الاختراع تشمل على المواصفات المعرفة ٠١ أعلاه والمتوقع أن يكون لا تأثير واضح. مثل تلك التحورات والتغيرات في التكوينات والعمليات الي تحتويها هذا الاختراع يعتقد أنما احتوت في عناصر الحماية.
-؟١- قائمة التتابع SUL (V) عامة )1( اسم الطالب: سميث كلاين بيتشام كوروبوريشن كنج» اندروجيه ° كييان» يانكيو )1( تسمية الاختراع: طريقة حث تكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم sas (101) التتابعات: 4 (1V) عنوان المراسل: ) المرسل إليه: سميث كلاين بيتشام جروب- قسم البراءات ٠١ (ب) الشارع: Ved سويد لاندرود (ج) المدينة: كنج أوف بروسيا (د) الولاية: بنسلفانيا (د) الدولة : الولايات المتحدة الأمريكية (ه) الرقم البريدي: 503 أحقق7؟ Vo (0) شكل الكومبيوتر الذي مكن قراءته: (أ) نوع الوسط: ديسك مرن (ب) الكومبيوتر: موائم مع IBM الشخصي (ج) نظام التشغيل: PC-DOS/ MS-DOS (د) البرنامج: PatentIn Release # ٠٠١ «Version # ٠١٠١ (vi) ٠٠ بيانات الطلب الحالي: () رقم الطلب: بي سي تي / الولايات المتحدة [AA متنازل عنه (ب) تاريخ الايداع: YV نوفمير VARA (ج) التصنيف (vi) بيانات الطلب السابق: Yo أ رقم الطلب: ARRAN (ب) تاريخ الايداع: 17 نوفمبر VARY
-Y
WEA رقم الطلب: بي سي تي / الولايات المتحدة )( ade (ب) تاريخ الايداع: 4 ؟ أكتوبر 8/8491 47 أ) رقم الطلب: الولايات المتحدة ١46 (ب) تاريخ الايداع: 4 ؟ أكتوبر بيانات عن الوكيل (vill) © الاسم : هال» ليندا اي. 0 rY\vay (ب) رقم التسجيل: 5151-73 (ج) رقم الإشارة/ الملف: معلومات عن الاتصال (1X) ؟١ تليقون: 6011 77م )( Ya
YYe-YV.—-2.9. (ب) اكس: :١ : معلومات عن تعريف التتابع رقم (Y) حامض أمينو VY (أ) الطول: (ب) النوع: حامض أمينو Yeo )زج الضفيرة او الجديلة: (د) الشكل الظاهري: غير معروف بروتين tA نوع )11( :١ : وصف التتابع تعريف رقم (1)
Ala Pro Ile Ala Asn Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr Met ١ 1 5 10 15
Ala Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Leu Lys Val Leu Pro
Ser Gly Pro His Cys Thr Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys 49 45 Yo
Asn Gly Arg Glu Ala Cys Leu Asp Pro Glu Ala Pro Leu Val Gln 60
Lys Ile Val Gln Lys Met Leu Lys Gly Val Pro Lys 65 70
!ا (YT) معلومات عن تعريف التتابع رقم : ؟: ola 0) التتابع () الطول: YY حامض أمينو (ب) النوع: حامض أمينو o (ج) الضفيرة أو الجديلة: )0( الشكل الظاهري: غير معروف (11) نوع الجحزئ: بروتين Ala Ser Val ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gin Thr Leu ٠ 15 10 5 1 Gln Gly Ile His Pro Lys Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Lys Ser 25 20 Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys 40 35 Asn Gly Arg Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Ile Val Lys Yo 60 55 50 Lys lle Ile Glu Lys Met Leu Asn Ser Asp Lys Ser Asn 70 65 )1( معلومات عن تعريف التتابع رقم A ola (1) 7 ٠ التتابع (أ) الطول: VY حامض أمينو (ب) النتوع: حامض أمينو )@ الضفيرة أو الحديلة: (د) الشكل الظاهري: غير معروف hie 2 . - 5 ءءء (ثل) نوع الجزئ: بروتين (x1) 3 صف التتابع تعريف رقم . ay
الإالا Ala Pro Leu Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr Leu 10 5 1 ١ Gln Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Val Lys Val Lys Ser 25 20 [eo] Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys 40 35 Asn Gly Gln Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Sex Pro Met Val Lys 60 55 50 Lys Ile Ile Glu Lys Met Leu Lys Asn Gly Lys Ser Asn ٠١ 70 65 05 معلومات عن تعريف التتابع رقم 0 )1( خصائص التتابع أ) الطول: VY حامض أمينو «(ب) النوع: حامض أمينو yo (ج) الضفيرة أو الجديلة: (د) الشكل الظاهري: غير معروف (11) نوع Hyp ils (x1) وصف الجا بع تعريف رقم ME I Ala Ser val Val Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr Leu Yo 15 10 5 1 Gln Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Arg Ser 30 25 20 Pro Gly Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys 45 40 35 Asn Gly Lys Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Met Val Gln Yo 60 55 50 Lys Ile Ile Glu Lys Ile Leu Asn Lys Gly Ser Thr Asn 70 65
Claims (1)
- _ Y v— عناصر الحماية-١ ١ طريقة الحث على تكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم تشمل على إعطاء المريض Y جرعة فعالة من بروتين ال8:07 المحور والمختار من مجموعة تتكون من (أ) الأحماض الأمينية من © إلى VE للتابع الأمين المعرف برقم © الذي يحتوي على متروع الاميد 4 عند الموضع 14 ليكون نواتج “AsparticA” والتتعط Iso-Aspartic )=( 0 خليط من () وال8:07 المحور ويشمل على الأحماض الأمينية من * إلى vy للتتلبع + الأميي المعرف برقم RS١ ؟- الطريقة طبقاً للعنصر رقم ١ حيث Ul تعتبر تحوير go? تشمل على ما بين Y ع نانوجم إلى حوالي ١ جم إلى ما يسمى gro?_Ji المحور.JF 33 طبقاً للعخصر ١ حيث of ال8607 المحور يعطى على عامل النمو أو أي YX منظم حيوي لمنشآت خلايا مكونات الدم.١ ؛- الطريقة Gb للعنصر ؟ حيث أن عامل النمو يختار من مجموعة تتكون من «G-CSF «GM-CSF ¥ عامل أنشاء الخلايا الأولية والليجنو SFI\ 2-— الطريقة Gb للعنصر \ حيث أن gro? المحور يستخدم 3 علاج مريبسض Y يستقبل خلايا أولية طرفية منشئة لمكونات الدم.١ +- الطريقة طبقاً للعخصر رقم © حيث أن المريض يستقبل جرعة من العلاج Y الكيميائي المختار قبل العلاج gro? حيث تعامل الخلايا الأولية الطرفية المنشفكة » ا لمكونات الدم ثم تجمع؛ ويعطى العلاج الكيميائي ثم يتم إعادة تلك الخلايا إعطائها bast-v \ الطريقة Gb للعنصر 1 حيث أن العلاج الكيميائي يُختار من بجموعة تتكون من ¥ الفوسفاميد CARAC I (Cisplatinum ¢ zl © فلورويورسيلء cetopside.carmustine s mitoxantrone «carboplatin epirubicin ٠ eV) كيمو كين جديد يتكون من الأحماض الأمينية من # إلى 73 للتتابع -8 ١ المعرف بالرقم ؟ حيث أن الحامض الأمينٍ عند الموضع 695 يتزع منه الاميد ليعطلى " .isoaspartic acid J aspartic A. Y
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99980497A | 1997-11-26 | 1997-11-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190913A true SA98190913A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=25546690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190913A SA98190913A (ar) | 1997-11-26 | 1998-12-22 | طريقة حث وتكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1033997B1 (ar) |
| JP (1) | JP2001523727A (ar) |
| KR (1) | KR20010032511A (ar) |
| CN (1) | CN1280503A (ar) |
| AR (1) | AR016695A1 (ar) |
| AT (1) | ATE293987T1 (ar) |
| AU (1) | AU1596299A (ar) |
| CA (1) | CA2311235A1 (ar) |
| DE (1) | DE69829992T2 (ar) |
| ES (1) | ES2239814T3 (ar) |
| PL (1) | PL340754A1 (ar) |
| SA (1) | SA98190913A (ar) |
| WO (1) | WO1999026645A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA9810775B (ar) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100357323C (zh) * | 2006-01-05 | 2007-12-26 | 清华大学 | 一种细胞迁移相关蛋白及其编码基因与应用 |
| US20190336536A1 (en) * | 2017-12-06 | 2019-11-07 | Magenta Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5154921A (en) * | 1990-07-13 | 1992-10-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Promotion of maturation of hematopoietic progenitor cells |
| ZA968896B (en) * | 1995-10-24 | 1997-04-24 | Smithkline Beecham Corp | Method of mobilizing hematopoietic stem cells |
-
1998
- 1998-11-20 ES ES98960346T patent/ES2239814T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 DE DE69829992T patent/DE69829992T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-20 AT AT98960346T patent/ATE293987T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-20 JP JP2000521847A patent/JP2001523727A/ja not_active Withdrawn
- 1998-11-20 CA CA002311235A patent/CA2311235A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-20 AU AU15962/99A patent/AU1596299A/en not_active Abandoned
- 1998-11-20 KR KR1020007005753A patent/KR20010032511A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-20 PL PL98340754A patent/PL340754A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-20 EP EP98960346A patent/EP1033997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 CN CN98811596A patent/CN1280503A/zh active Pending
- 1998-11-20 WO PCT/US1998/024884 patent/WO1999026645A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-24 AR ARP980105949A patent/AR016695A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-25 ZA ZA9810775A patent/ZA9810775B/xx unknown
- 1998-12-22 SA SA98190913A patent/SA98190913A/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999026645A1 (en) | 1999-06-03 |
| ES2239814T3 (es) | 2005-10-01 |
| JP2001523727A (ja) | 2001-11-27 |
| DE69829992D1 (de) | 2005-06-02 |
| AR016695A1 (es) | 2001-07-25 |
| CN1280503A (zh) | 2001-01-17 |
| ATE293987T1 (de) | 2005-05-15 |
| EP1033997A1 (en) | 2000-09-13 |
| EP1033997B1 (en) | 2005-04-27 |
| PL340754A1 (en) | 2001-02-26 |
| CA2311235A1 (en) | 1999-06-03 |
| ZA9810775B (en) | 1999-05-26 |
| AU1596299A (en) | 1999-06-15 |
| KR20010032511A (ko) | 2001-04-25 |
| DE69829992T2 (de) | 2006-01-26 |
| EP1033997A4 (en) | 2001-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3454887B1 (en) | Targeted mutant interferon-beta and uses thereof | |
| CN101319247B (zh) | Il-2选择性激动剂和拮抗剂 | |
| AU704266B2 (en) | Thrombopoietin | |
| KR940000757B1 (ko) | 과립구 자극인자(g-csf)의 돌연변이체 | |
| WO2018141964A1 (en) | Targeted chimeric proteins and uses thereof | |
| CN106659757A (zh) | 白介素2的超级激动剂、部分激动剂和拮抗剂 | |
| KR20010015711A (ko) | 폴리펩티드, 그 폴리펩티드를 암호화하는 ｃＤＮＡ 및그들의 용도 | |
| JPH04506006A (ja) | ヒトサイトカイン、インターロイキン―９ | |
| JPS60115528A (ja) | ヒトインタ―ロイキン―２蛋白質を含有する抗腫瘍用または免疫機能低下疾患治療用組成物 | |
| EA005496B1 (ru) | Растворимый гетеродимерный рецептор цитокина | |
| CA2404479A1 (en) | Hybrid cytokine of il-7 and .beta.-chain of hepatocyte growth factor | |
| EP0876152A1 (en) | Novel administration of thrombopoietin | |
| JP4562815B2 (ja) | トロンボポエチンの新規な投与 | |
| KR19990066997A (ko) | 조혈성 간세포의 이동 방법 | |
| AU700250B2 (en) | Pharmaceutical composition for curing thrombocytopenia | |
| JPH09502451A (ja) | 未結合ｍｐｌ受容体を用いた血小板産生を刺激するための組成物および方法 | |
| SA98190913A (ar) | طريقة حث وتكوين الخلايا المنشئة لمكونات الدم | |
| DE60115063T2 (de) | Verfahren zur herstellung von thrombopoietin-polypeptiden | |
| KR20160134989A (ko) | 인간 인터류킨-2 단백질을 포함하는 약학조성물 | |
| KR100692226B1 (ko) | 신규 폴리펩티드, 그 폴리펩티드를 암호화하는 ｃＤＮＡ 및 그 용도 | |
| DE19500030A1 (de) | Thrombopoietin | |
| KR20010072289A (ko) | 신규한 폴리펩티드, 그 폴리펩티드를 암호화하는 ｃＤＮＡ및 그 용도 | |
| US20220378925A1 (en) | Conjugated chimeric proteins | |
| JP3847833B2 (ja) | 血小板減少治療用医薬組成物 | |
| AU2001282376A1 (en) | Methods for preparing human thrombopoietin polypeptides by mammalian cell cultures |