SA92120459B1 - طعم مضاد لفيروس هربس سمبلكس - Google Patents
طعم مضاد لفيروس هربس سمبلكس Download PDFInfo
- Publication number
- SA92120459B1 SA92120459B1 SA92120459A SA92120459A SA92120459B1 SA 92120459 B1 SA92120459 B1 SA 92120459B1 SA 92120459 A SA92120459 A SA 92120459A SA 92120459 A SA92120459 A SA 92120459A SA 92120459 B1 SA92120459 B1 SA 92120459B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- hsv
- glycoprotein
- mpl
- infection
- rgd2t
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 title abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 53
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims description 20
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 101900228213 Human herpesvirus 2 Envelope glycoprotein D Proteins 0.000 claims 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 56
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 41
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 41
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 31
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 27
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 20
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 9
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 5
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 5
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 3
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010065755 Lip infection Diseases 0.000 description 1
- HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L O[AlH]O Chemical compound O[AlH]O HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- -1 hydrogen hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007235 immunity generation Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
- C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بصياغات جديدة لطعم مضاد لفيروس هربس سمبلكس ( Herpes Simplex, HSV). وتتضمن تلك الصياغات بروتين سكري HSV glycoprotein من النوع gD أو شظايا مناعية immunological fragments متحدة بدهن 3- Deacylatd Monophosphoryl Lipid A.
Description
Y — — طعم مضاد لفيروس هربس سمبلكس الوصف الكامل : خلفية الإختراع يتعلق هذا الإختراع بصياغات طعم جديدة وطرق تحضيرها واستخدامها Ladle . كما يتعلق خاصة بصياغات جديدة لعلاج العدوي بفيروس هربس مبلكس , Herpes Simplex Virus (الفيروس العشبي البسيط ) ؛ وبنحو أخص لعلاج العدوي بفيروس هربس سمبلكس .(HSV-2) o ان الفيروس 2 - HSV هو السبب الأول للعدوي بالفيروس هربس في الأعضاء الجنسية ؛ وهو يتميز مع 1 - HSV ( المتسبب في عدوي الشفة بفيروس هربس ) Wh ji على الاصابة الحادة وإحداث إصابات متأخرة ومزمنة في خلايا التجمعات العصبية neuronal ganglia بشكل أساسي . أ وتقدر الإحصاءات عدد المصابين بالفيهروس هربس قٍِ الأعضاء التناسلية بحوالي Oo ملايين . نسمة قٍِ الولايات الممتحدة فقط حيث تسجل حوالي av + aa .و تت حالة سريرية كل عام ( عدوي أولية وانتكاسية ) تحدث العدوي الأولية بشكل نموذجي بعد البلوغ وتتميز بظهور مناطق مؤلمة 3 Ad وتستمر sl تتراوح بين أسبوعين وثلاثة أسابيع . وخحلال الشهور الستة التالية للعدوي الأولية » يعاود المرض حوالي 5٠ )7 من المرضى الذين تم شفاؤهم . ve وفي كل عام قد تنتكس الحالة في حوالي Ve - ٠١ من المرضى . وفي الرضى غير المهتمين بالتحصين يزداد عدد الانتكاسات بالنسبة للمرضى العاديين . ولكل من 1187-1 و 1187-2 عدد من المكونات الحليكو بروتينية ( البروتينية السكرية) الموجودة فوق سطح الفيروس . وتعرف تلك المكونات — gA و gB وعع 3 gD و gE ... اخ . م vo
دسم
يوجد البروتين السكري 0 SIAN) بروتين 00 فوق غشاء الفيروس ؛ كما يوجد في السائل
الخلوي للحلايا الملصابة : )435 - 428 : 1980.35 (Eisenberg R.J.et al; J.of Virol وهو
يتضمن VAY حمضاً أمينياً تحتوي على ببتيد إشاري Signal Peptide ووزما الجزيئي يتراوح
حول 60 KD ومن بينها جميعاء فقد تم تمييز الغلاف البروتيي السكري envelope glycoproteins ٠ الخاص بالفيروس HSV على أفضل نحر - 157 60 (Cohen et al J.
Virology
.166)
ومن المعروف ان تلك البروتينات السكرية تلعب دوراً مركزياً في التصاق الفيروس بالأغشية الخلوية في الجسم . كما اتضح أن البروتين السكري D يستطيع تكوين أجساماً مضادة
تعادلية neutralising antibodies في الجسم )127:59-65 (Eing et al J . Med.
Virology . ٠ وبالرغم من ذلك » فإن ممقدور الفيروس الكامن 2 - HSV أن يستعيد نشاطه ويتسبب في
انتكاسة الحالة المرضية بالرغم من وجود كمية كبيرة وتركيز عال من الأجسام المضادة
التعادلية في أمصال المرضى . ْ
أن القدرة على توليد أجسام مضادة لا تستطيع bas jac السيطرة على المرض . ولكي يتوقف
حدوث الانتكاسات يتوجب OF يقوم الطعم بتنشيط توليد الأجسام المضادة » إضافة إلى vo تنشيط المناعة الخلوية المنقولة عبر الخلايا 1 . ويتيح هذا الاخختراع تتحقيق هذان
ب" الغرضان معاً .
وصف عام للإختراع
يوفر هذا الإختراع Lib يتضمن بروتين سكري D للفيروس HSV أو شظية مناعية ممه
(مقترنة مع ) دهمن 3-0-deacylated monophosphoryl lipid A(3D-MPL) والمشتق من ٠ لم monophosphoryl lipid » مع Jol ملاثم . وبشكل az فإن البروتين السكري D
يكون من الفيروس 2 - 1187 .
reo
— £ — وقد يكون الحامل عبارة عن مستحلب زيت / cla أوشبة alum حيث يوجد فيه 3D- MPL بكمية قدرها ٠١ ميكروجرام - ٠٠١ ميكروجرام ويفضل Yo -0 5 ميكروجرام لكل جرعة وحيث يوجد مولد الأجسام المضادة المستضد Antigen بكمية قدرها ١-.ه ميكر و جرام لكل جرعة . م ويمكن الحصول على 3D - MPL وفقا للطرق الموصوفة في البراءة البريطانية رقم 7770711 ( 81ل ) . الوصف التفصيلي يجسم هذا الاختراع بروتيي سكري D لفيروس 2 - HSV مبتور ( مقطوع ( truncated مكون من 790١8 حمضا Lidl ويتضمن حموضا أمينية ١ - 70 موجودة طبيعيا في البروتين ٠ السكري بالاضافة إلى الاسباراجين Asparagine والجلوتامين Glutamine عند الطرف C للبروتين المبتور ( المقطوع ) الخالي من منطقة تثبيت الغشاء الخاص به . يضم ذلك الشكل . : من البروتين الببتيد الإشاري الذي ينفصل فينتج بروتينا ناضجا مكونا من YAY حمضا أمينيا . ولقد وصف إنتاج ذلك السبروتين في خلايا مبيض الجربوع الصيي Chinese Hamster ovary cells » في البراءة الاوروبية 41713 139 EP لشركة .Genentech vo | ويفضل OF يستخدم المبتور الناضج في صياغات الطعم الخاص بهذا الاختراع كما يرمز اليه 1gD2t — . وقد يكون Wis الأجسام المضادة المستضد HSV متصلا كيميائيا أو بطريقة أخري مع حامل خاص . والطريقة المفضلة تتضمن الربط الكيميائي مع مولد أجسام مضادة sulfhydryl ٠ طليقة موجودة فوق سطح مولد الأجسام المضادة السطحي لفيروس الالتهاب الكبدي 3 . [انظر طلب البراءة gla dl المذيل رقم 07971774 ]. Yo
ت_ م امم وصياغات هذا الاخحتراع فعالة للغاية في توليد المناعة حيّ لو استخدمت بجرعات منخفضة من مولد الأجسام المضادة ( قد تصل مثلا إلى نحو ° ميكروجرام 1 ). وهى تقدم حماية ممتازة ضد العدوى الاولية كما تنشط أفضليا كلا من الاستجابتين المناعيتين» الجسمية الخاصة ( الأجسام المضادة المعادلة ) والاستجابة المناعية بواسطة الخلايا © الوسيطة الفاعلة ( (DTH : ويفضل أن تحتوي المستحلبات زيتا غير سام في sls مثل الأسكوالين Squalane او الاسكوالان (Squalene ومادة استحلاب مثل التوين Tween 80 Av وحامل مائي. وقد يكون الحامل SU على سبيل المثال هو محلول ملح فوسفات منظم. ومن جانب آخر يقدم هذا الاختراع صياغة طعم كما وصف سلفا للإستخدام 3 العلاج Gall ٠ وخاصة للإستخدام في علاج العدوي بفيروس 1187 أو للوقاية منها. ويحتوي الطعم الخاص بهذا الاختراع على كمية واقية مناعيا من HSVED او شظية مناعية منه حيث يمكن تحضيرها بالتقنيات التقليدية . وعموما فإن تحضير العم موصوف في المرجع التالي :مذ New Trends and Developments Vaccines, edited by Voller et al . , University Park Press, Baltimore, Maryland, U.S.A. ١ : 1978 . كما وصف التغليف داخل أجسام دهنية ؛ وعلى سبيل المثال 3 البراءة الامريكية £YYOAVY ل Fullerton كما كشف عن ربط البروتينات مع oly الكبرى» في البراءة الامريكية 479777488406 الخاصة ب likhite ¢ والبراءة الأمريكية 17517 49/4 Armor et al . ٍ تختار كمية البروتين في كل جرعة من الطعم بحيث تستطيع توليد استجابة مناعية وقائية ٠» بدون أن تحدث أعراضا ثانوية ضارة » وذلك في الطعوم النموذجية وتلك الكمية تتنوع وفقاً لمولد الأجسام المناعية المستخدم . وعموماً فإن من المتوقع أن تتضمن كلا من تلك المجرعات ٠٠٠١ - ١ ميكروجرام من البروتين » ويفضل ؟ - ٠٠١ ميكروجرام؛ You
سب 4 _— والأكثر تفضيلا ؛ - 40 ميكروجرام . وبالإمكان تحديد الكمية القصوي من كل طعم بالدراسات القياسية الي تتضمن ملاحظة تركيرات الأجسام المضادة والاستجابات الأخحرى في المرضي . وبعد التطعيم الأولي » قد يُعطى المرضى جرعة منشطة في غضون 4 أسابيع ض تقريبا . ٠ وبالاضافة إلى التطعيم في الأشخاص المعرضين للعدوى ب HSV » يمكن استخدام التركيبات الصيدلانية الخاصة بهذا الاختراع في علاج المرضي الذين يصابون بعدوي 1157 بالعلاج المناعي . ٍ ومن جانب آخر ¢ يقدم هذا الاختراع طريقة لتصنيع الطعم وتتصمن مزج البروتين السكري © لفيروس 2 - HSV او شظية مناعية منه مع حامل مثل مستحلب زيت في ماء ٠ او شبه و 1101 - 30 . مقارنة الكفاءة المساعدة لوحدة فرعية من طعم البروتين السكري D لفيروس CHSV تكراري الارتباط : في تلك الدراسة » تم تقييم قدرة عدة مواد مساعدة على تحسين الوقاية المناعية البروتين SHS Dg Sd الارتباط من فيروس (HSV) من النوع ؟ (1gD2t) وذلك في ١ ٍ حيوان التجربة وهو خنزير غينيا guinea . وكانت المواد المساعدة المختبرة هي هيدرو كسيد الالومينيوم aluminium hydroxide وهيدر و كسيد الالومينوم aluminium hydroxide متحدا مع دهن ؟ = منزوع الاسيل - احادي فوسفوريل Deacyl - Monophosphoryl Lipid A f -3 و دهن ؟ - 354 ¢ Je! - احادي فوسفوريل 1 Deacy- Monophosphoryl Lipid A -3 معلقا في مستحلب زيت في Ye ماء . Yo
١ وصف مولد الأجسام المضادة : HSV rg D2t هو بروتين سكري مهندس genetically engineered Lior مبتور ومولف recombinant حيث انتج في خلايا مبيض الجربوع الصيي ) CHO ( المحولة transfected ( البراءة الاوروبية ١174411 ) o إن مستحطرات مساعدات مولد الأجسام المضادة Antigen - Adjuvant وجداول اله لتطعيم ّ| والتبحصين : .
0 أجريت بحربتان مستقلتان لتقييم المناعة الوقائية لعدة صياغات 1gD2t في نموذج خنزير غينيا guinea . وفي التجربة الأولى » حُصْتٌ بجموعات من خنازير غينيا ثلاث مرات بجرعة منخفضة من مولد الأجسام المضادة )© ميكروجرام من +1802 ) في ؛ صياغات مواد
٠١٠ مساعدة as, 0 jus للوصف التالي . وعقب أسبوعين من التحصين الأخخير ¢ طعمت الخنازير عن طريق المهيل ب HSV من النوع ؟ ثم وضعت تحت الملاحظة اليومية لإكتشاف ظهور وتطور العدوي يمرض 2 - HSV الأولي والإنتكاسي . وفي التجربة الثانية؛ cl تلك الصياغات في مجموعات اكبر من الحيوانات . وقد اختبرت العوامل المؤثرة في كفاءة تلك الصياغات » مثل جرعة مولد الأجسام المضادة وتركيب المواد المساعدة .
٠١7 ١ | مستحضرات مساعدات مولد الأجسام المضادة : حصنت خنازير غينيا في التجربة الأولي بالمستحضرات المساعدة التالية . وقد اعطيت كل جرعة )0 ميكروجرام ) في حجم 15ر١ مل . rgD2t .\ LY LY / شبه ( هيدرو كسيد الألومينوم (aluminium hydroxide : حصل على الشبه من شركة سوبرفوس Jub) ( Superfos روجيل ¢Alhydrogel بوهيميست
Bochimte ٠ » سوبرفوس Superfos » الدانمارك (Denmark . تم إدمصاص o ميك رو جرام من rgD2t النقي Jib | الليل عند ؛ ¢ فوق هيدرو كسيد الالومينيوم aluminium hydroxide ) الشبه القابلة ل Yo بحم مكافئ من 13 في ٠,7٠ مل من "yo.
You
A —_ _ ميللي مول من كلوريد الصوديوم NaCl قٍِ أ ميللي مول من محلول منظم فوسفات phosphate (pH) را . rgD2t .Y .٠ LY / هيدرو كسيد الالومينيوم aluminium hydroxide و 3D -MPL : حصل على MPL - 31 من شركة ربي أميونو كيم ريسيرش Ribi Immunochem Research, © .106 . وبعد الإدمصاص طوال الليل ل 0 ميكروجرام من +802: فوق الشبة كما وصف ١ 3 ل اخحضع مستحضر المساعد لعملية طرد م ركزي م انتزع الرائق . وأضيف حجم مساو من منظم الإدمصاص يحتوي على Son ٠٠١ جرام من 3D - MPL إلى rgD2t Ls 0 بالشبة . وقد وجد أن أكثر من 148 من 1802 مرتبطا مع المساعد هيدر وكسيد الالومينيوم aluminium hydroxide ٠ في كل من مستحضري ال :02ع: / شبة . 3D-MPL / RgD2t .Y .٠١ في مستحلب زيت في ماء (2 ) : a مستحلب الزيت 3 الماء باستخدام OJ AY / حجم من اللبسيثين lecithin المضاف الى زيت الاسكوالان Squalene oil و +A ,+ توين Tween 80 A+ أضصيف بعدئذ 3D-MPL بتركيز ٠٠١ ضعف التركيز المطلوب ثمائيا . خلط ١ من ذلك Vo المستحضر Jd قٍِ حجم Yo مل مع ° ميك روجرام 4 قي الطبقة المائية فحصلل على UY مستحلب في ماء يحتوي على ٠٠١ ميكر و جرام من L3D-MPL استخدمت عدة صياغات مساعدة » تم تحضيرها وفقا لما سبق وتحتوي على كميات متنوعة من rgD2t و/أو منشط مناعة (dmmunostimulator في التجربة LW . وقد Coal ٍ بحجم اجمالي قدره 0 مل . وفيما يلي Cy لعلك الصياغات : oad | rgD2t ٠ أو ol org Sen A 71 و 0,0 بحم مكافئ +تك لكل جرعة مقدارها ty o > . yen
rgDot / شبة و 3D- MPL : * أو ٠١ ميكروجرام 2 و د بحم مكافئ ALF و ٠ ميك رو جرام ,317-1401 لكل جرعة قدرها rye مل . MPL / rgD2t - 30 في مستحلب زيت في ماء (R) : 0 أو Yo ميكروجرام من rgD2t مصاغة في مستحلب زيت / ماء ١ 7 كما سبق وصفه في الفقرة ( 7. .١ 7. ). أحتوت ° الجرعة 0+ مل على هت أو 7٠ ميكروجرام من On 9 rgD2t ميكروجرام من 3D- MPL 3 مستحلب زيت 3< ماء LY (33D - MPL rgD2t 1 مستحلب زيت / ماء (8 ) : حضر السواغ كما يلي : أضيف إلى محلول ملح الفوسفات phosphate المنظم ( (PBS المحتوي على 0,4 /( حجم حجم ) من التوين (Tween 80 Av كل من البلورونيك Pluronic 1,121 © / والاسكوالان 0 خلط المزيج بدقة عشر مرات في جهاز خلط دقيق ( طراز 14/110 » شركة ميك روفلويديكس (Microfluidics بحيث يتضمن المستحلب الناتج الجزيمات الي يقل حجمها عن ميكرون فقط . وبعذ ذلك أضيف ٠ * ميكروجرام من MPL -30 الي Ctl) خلط حجم واحد من ذلك المستحلب ( يحتوي علي 10017 - 10 ) مع حجم مساو من مولد الأجسام المضادة ve | (مستضدة) مزدوج التركيز » ثم قلب سريعا لضمان امتزاج المحتويات بشكل تام . تكون المستحضر Sled من ٠,7 / توين 80 A+Tween و Y,0 7 من البلورونيك L Pluronic 1 و 0 من الاسكوالان Squalane و © ميكروجرام من ,30-1001 و © ميكروجرام او ١ ميكروجرام من 08027 في جرعة قدرها در؛ مل . جدول التحصين (التمنيع) cla x بجموعات من إناث خنازير غينيا من سلالة هارتلي Yor = Yoo) Hartley جم ثلاث مرات عند اليوم صفر و 7/0و 9559 به ميكرو جرام و ]18102 الصاغ 3 ot صياغات مساعدة مختلفة . vou
- ١و —
أجري التحصين (التمنيع) تحت A) بحجم i قدره 00 مل . حقنت حيوانات ضبط
التجارب وفقا للنظام ذاته بالمادة المساعدة فقط او لم تحقن بشيء على الإطلاق .
حصنت المجموعات المختلفة كما يلى :
بجموعة ١ ( العدد < 4 ) : * ميكروجرام ٠٠١( 1gD2t /3D-MPL ميك روجرام) في
° مستحلب (R) زيت / (A) clo . بجموعة ؟ ( العدد = 4 ) 1 0 ميكروجرام ٠٠١١ 30- MPL + 3 [ 1gD2t ميكروجرام ) .
بجموعة ؟ ( العدد 4 ): 0 ميكر و جرام As / rgD2t
بجموعة 4 ( العدد - 0( : شبّة فقط . ٠ بجموعة ه ( العدد # 5 ) : ٠٠١ ( 3D-MPL ميكروجرام ) فقط . ض
بجموعة + ( العدد < /): الم تعالج. i عينات من دماء الحيوانات كل أسبوعين لتقييم نسبة الأجسام المضادة بمعايرة الاليزا
. والمعايرات المعادلة كما سيرد وصفها Elisa
كما 02 الصياغات المختلفة لقدرتها على توليد مناعة عن طريق خلايا CT كما تدل vo عليها نسبة توليد الاستجابات الحساسة المتأخرة . وفيما يلى وصف للقراءات المستخدمة في
تقييم الاستجابات المناعية الجسمية والخلوية المتولدة من الصياغات المتنوعة 1gD2t J .
SJ, تقارن المناعة الوقائية المتولدة بالصياغات rgD2t » حقنت كافة خنازير غينيا مهبليا
بجرعة منشطة قدرها "٠١ وحدة مكونة للرقائق (pfu) من HSV2 » سلالة MS بعد
أسبوعين من التحصين الأخير . وضعت الحيوانات تحت الملاحظة اليومية وفحصت العلامات 3 والأعراض المرضية الدالة على العدوي الحادة وأية أعراض للأمراض الانتكاسية بسبب فيروس
vox
— \ \ — الفيروس ثم قيس تركيز الفيروس المعدي فيها . وفيما يلي وصف تفصيلي للنموذج التجريي المهبلي 3 خحنزير غينيا . في التجربة الثانية » قيّمت القدرة المناعية للصياغات التالية من 8024 في STO gaz من © الحيوانات . قورنت Ole or من مولد الأجسام المضادة ( المستضدات ) Yoyo) ميكروجرام ) كما أختبرت عدة تركيبات من المواد المساعدة . استخدمت جرعة قدرها Oa | ميك رو جرام من D-MPLY وقورنت تأثيراتها بالنسبة للجرعة ١ “oa ميكروجرام الي استخدمت من قبل . حصنت بجموعات خنازير غينيا الاناث من سلالة هارتلي ثلاثة مرات في اليوم اواو - LSTA يلي : مجموعة ١ ( العدد 8 ) : Yoo ميكروجرام ٠٠١ 802: /3D-MPL ميكروجرام) مستحلب زيت / ماء ) ٠ 4 R مجموعة ؟ D(A SAN) © ميك 5 > 1gD2t /3D- MPL pl )++ \ ميكروجرام) مستحلب زيت / ماء ( 2 ) . ١ بجموعة ؟ (العدد ٠ : )٠١ ميكروجرام ٠٠١( 1gD2t /3D- MPL ميكروجرام) مستحلب زيت / ماء (8 ) . بجموعة ؛ (لعدد )٠١ : © ميكرو جرام 5١( 3D- MPL / 1gD2t ميكروجرام) مستحلب زيت / ماء (8S) بجموعة © (العدد 3D- MPL ii / rgD2t pl, oy Sn ٠ : )٠١ وه 9 ميكر و جرام) بجموعة + (العدد (Ve :#0 ميكروجرام 08024 / LE 30-2001 )0 ميكر و جرام) - Ch
Y — 3 ب بجموعة V (العدد 4 ) i شب 30-1001 )00 ميك روجرام) فقط . مجموعة A (العدد 4 ) : MPL -30 )04 ميك (pl rs مستحلب زيت / ماء (R) بجموعة 4 ( العدد 8 ) : غير idles ه بلغت جرعة التحصين ٠,* مل خصنت ie just ضبط النتائج وفقا للنظام المتبع مع المادة المساعدة فقط ( المجموعتان ١ و (A او لم تعالج قط ( المجموعة 9 ) . / حصّنت بجموعة أخيرة ( المجموعة 1gD2t - 30 -MPL / Lal ) ٠١ في الصياغة المحتورية علي ٠٠١ ميكروجرام بجرعة قدرها Yo 0 مل وفقا للنظام اللوصوف في التجربة الوقائية الأولى . ٠ المجموعة ( ٠١ ( العدد > ٠١ = 0 ميكروجرام 3D - MPL + i 5 / rgD2t (١٠٠ميكروجرام ١) inf عينات من دماء الحيوانات كل أسبوعين لتقييم الأجسام المضادة في كل منها بمعايرة الاليزا ELISA والتعادل كما سيلي وصفهما . جمعت نواتج الغسيل المهبلية بعد التبحصين ll | ثم عويرت لوجود الأجسام المضادة الدورية systemic antibodies الخاصة ب 6022 Vo (الأجسام المضادة الدورية الخاصة ب gh2t ) الأجسام الملضادة 1 من الفصيلة IgG حقنت الخنازير الغينية بمجرعات منشطة مهبليا ب pfu ٠١# من 11872 ( سلالة (MS بعد أسبوعين من التحصين الأخير . وبعد الجرعة المنشطة » وضعت الحيوانات تحت الملاحظلة لفحص العلامات المرضية الدالة علي العدوي الحادة ( في اليوم الرابع واليوم ١١ من ie A) المنشطة ) ولفحص أية أعراض تدل علي انتكاس المرض الفيروسي ( في اليوم الثالث عشر إلى © اليوم التاسع والثلاثون من الجرعة المنشطة ) . veo
Y — \ — .١ LY القراءات : od] عدة قراءات لتقييم الأجسام المضادة النوعية والاستجابات المنقولة بواسطة الخلايا ؛ المتولدة عن التحصين بالصياغات الخاصة ب +1802 . قيهمت القيمة الوقائية تلك الصياغات في نموذج خنزير غينا المهبلي . ف ©. .١ الاليزا ELISA : ١ صممت معايرة الاليزا Elisa لفحص وتقييم الأجسام النوعية الضادة - gb في Jaa ٍ خنازير غينيا ونواتج غسيل المهبل باستخدام rgD2t كمولد جسم مضاد ( مستضد ) :
: في الأمصال rgD2t فحص وتحديد الأجسام المضادة النوعية 180 ل YY LY
) مولد الأجسام المضادة المستضدات والأجسام المضادة ( المستضدات Je استخدمت ٠ / ميك روجرام ١ SU ميكرولتر في كل تحويف باللوحة . خفف المولد إلى تركيز 5٠ بحجم طوال الليل عند 4 م في التجاويف ال 46 في لوحة (BT) ثم تم إدمصاصه PBS مل في وبعد ذلسك غسلت . Maxisorp Immuno-plate, Nunc, Denmark الت ركيزات الدقيقة محلول منظم غسيل ) وخضنت لمدة (7 +) PBS Tween — التجاويف خمس مرات
ا ١ ساعة كاملة عند TV م مع PBS يحتوي علي JY UY مصلي من العجل bovine serum albumin و 4 / من مصل عجل حديث الولادة newborn calf serum و ١,١ 1 توين Tween ( مه منظم 2 مشبع ( i. ضيفت PA EW ات من الأمصال ل بدءا , التخفية )٠ // في منظم التشبع الي التحاويف المغلفة — rg D2t ثم Cia لمدة ساعتين على حرارة الغرفة . غسلت اللوحات بعدئذ كما سلف ثم أضيف 160 المضاد للخنازير الغينية
٠ المستخرج من الغنم والمرتبط بالبيوتين IgG2) Biotin و1861 النوعيان ¢ سيروتك Serotec ¢ سوبار Sopar ¢ بيوشيم (Biochem بلجيكا ( ١ las / 8ق منظم تشبع؛ إلى كل تحويف ثم B20 اللوحة لمدة ساعة ونصف عند VY م . وبعد خطوة الغسيل ؛
vor
أضيف Amersham) streptavidin-biotinylated peroxidase complex ¢ المملكة )> ( مخففا ١ / قي منظم Cpa ¢ حضنت لمدة ve دقيقة . غسلت اللوحات كما سلف ثم حضنت ل من phenylenediamine (Sigma) - ه و ٠,4 1 فوق اكسيد = & من و فو الهميدروجين HO, في ١,١ مولار من منظم السترات citrate عند pH 559 . أوقف التفاعل اللوني بعد Vo دقيقة بإضافة حمض الكبريت ؟ مولار ثم قريء الامتصاص الضوء عند nm ¢4Y . عرف معيار الاليزا ELISA بأنه مقلوب تخفيف المصل الذي أنتج أمتصاصا ( كثافة ضوئية ١ مقاسة عند 497 nm مساوية ل 50 / من أقصى امتصاص » المعيار المتوسط ). Cp معاير الاليزا ELISA بواسطة التحليل الخطي رباعي البند بتطبيق برنامج حاسب JT . LY LY LY ٠ تحديد الأجسام المضادة النوعية IgG الخاصة ب +802: في نواتج الغسيل المهبلية : عويرت نواتج غسيل المهبل أولا من حيث محتواها من 86 1 بالايزا ELISA كما يلى : غلقت اللوحات Maxisorp المناعية طوال الليل عند ¢ م ب-١ ميك رو جرام / on) Je ميكرومتر في كل تجويف ) من IgG المضاد للخنازير الغينية المستخرج من الماعز في صورة \o ; نقية ) سيجما Sigma ¢ بلجيكا ( Laas 3 8 . غسلت اللوحات م حضنت مع المنظم التشبعي كما سبق حقففت نواتج الغسيل المهبلية بالتسلسل مع تخفيضين مزدوجين ) بدءا من تخفيف )٠ /١ 3 منظم تشبع م أضيفت إلى اللوحات . أحتوت كل لوحة علي منحي قياس ل 180 المستخرج من خنازير غينيا بصورة نقية (Sigma) بلجيكا) وكان التخفيف المزدوج يبدأ من ٠٠١ نانوجرام / مل . Yo
oo — \ ب وبعد ساعتين من التحضين عند حرارة «B31 غسلت اللوحات كما سلف ثم أضيف اليها الأجسام مضادة نوعية ل 1 180 و 1902 في piles غينيا مستخرجة من الغنم ومرتبط مع Biochem » Sopar « Serotec) biotin ¢ بلجيكا ( بتركيز ٠ /١ قفي محلول منظم تشبع » إلى كل تجويف ثم حضنت اللوحات لمدة ساعة ونصف عند TV م . وكانت بقية © الخطوات ( إضافة streptavidin-biotinylated peroxidase complex واستقراء اللون ) كما سبق وصفه في ( .).٠١ ٠١ قيم التركيز الكلي ل 180 الموجود في ناتج الغسيل المهبلي » من المنحى المعياري ل IgG ؛ ; وذلك بواسطة التحليل الخطى Jad رباعي البند باستخدام برنامج حاسب JT . وبعد معايرة المحتوى الاجمالي ل 180 » اختبرت نواتج الغسيل المهبلية لوجود الأجسام ٠ المضادة 186 النوعية rg D2 باستخدام الاليزا L&I ELISA كما وصف بالنسبة لمواصفات الأجسام المضادة gD - في الأمصال . دونت النتائج علي أساس الكثافات الضوئية مقاسة عند 4497 m لكل ١,5 ميك روجرام / مل من 190 الاجمالي . NY معايرة التعادل : جهزت لوحة ذات 1 تحويف للمعايرات التعادلية كما يلى : : و حضرت تخفيفات متسلسلة مزدوجة العينات للإختبار مباشرة في لوحات ذات AT حويف Yo) ميكرولتر لكل تخفيف مصلي ؛ في إزدواج ) . أضيفت ٠١ ميكرولتر من مخلوط يحتوي علي 5000 pfu من فيروس 52 HG والمساعد ( تخفيف ٠٠١ SB في التجويف) إلى كل تحويف . حضتت اللوحات لمدة ساعة واحدة عند Lp YY اضيف ٠٠١ ميكرولتر من Glas خلايا 21 BHK بمعدل "4,١ خلية / مل الي كل تحويف ( "4,١ خلية ٠ تجويف ). أجريت للوحات عملية طرد مركزي لمدة ه دقائق على سرعة ٠٠٠١ دورة / دقيقة م حضنت sd ه أيام عند YV م في وجود ١ / من ab أكسيد الكربون . Yer
وبعد تلك الفترة انتزع وسط المزرعة بلطف ثم اضيف ٠٠١ ميكرولتر من محلول الكريستال البنفسجي methanol / ٠١ ( cristal violet ¢ 0 / ماء» ,+ 7 كريستال بنفسجي ) إلى كل نجويف ثم حضنت اللوحات لفترة ٠١ دقيقة على حرارة الغرفة . غسلت اللوحات بعدئذ بوفرة من الماء م فحصت اللوحات ججهريا لتحديد وجود الرقائق بسهولة ججهريا . ٠ عرف التركيز التعادلي كمقلوب Jel تخفيف مصلي لم يلاحظ به وجود أية رقائق (وقاية ٠ من التأثير الممرض للخلايا ) . ومن المهم ملاحظة التأثير الممرض للخلايا بشكل تام « تحلل ٠٠0١ 7 في الطبقة الخلوية المفردة ) عند تلك النقطة في حاويف ضبط النتائج : الحساسية من النوع المتأخر DTH أختبرت مختلف صياغات 1g D2t كذلك لقدرتها علي توليد استجابة نوعية لخلايا T مقاسة ٠ بتوليد الاستجابات الحساسة من النوع المتأخر . استخدمت صياغات المساعد bed) للتجربة الأولى في تلك الدراسة . وقد احتوت تلك المستحضرات © ميك روجرام من rg D2t لكل ١,705 مل من الجرعة . 7 التحصين الأولي primary immunization : أعطيت ,+ مل من صياغة الطجعم 3 \o العضل . ْ التحصين المنشط booster immunization : أعطيت Yo مل من صياغة العم 3 العضل بعد 7١ يوما . الاختبار الجلدي : أعطيت v0 ميكروجرام من 02 ع: بالجلد ( في محلول ملح ) بعد A أيام . وقد اختبرت كافة الخنازير الغينية جلدياً جمحلول الملح لضبط النتائج . yor
م VY \ — علاوة على ذلك فان الخنازير الغينية المستخدمة لمقارنة النتائج ) حيوانات غير Logs ( قد اخحتبرت جلديا ب +02ع: . لوحظت المناطق الحمراء والملتهبة عند موضع الحقن SAA بعد YE و EA ساعة من الحقن . .٠ 4 . النموذج المهبلي للخنزير الغبي : apoyo النموذج الخاص RE غينيا للعدوي الجنسية بفيروس HSV بواسطة LR Stanberry et al (J. of Infectious Diseases 1982 146:397-403; Intervirology 1985, 24 :226-231) . . وباختصار + فقد أعطيت خنازير غينيا جرعة منشطة قدرها pfu ٠١ من HSV2 سلالة 8 ؛ بالتقطير المهبلي بعد أسبوعين من آخر تحصين . استمر تتبع الشوط المرضي بالملاحظة اليومية لظهور إصابات جلدية ظاهرية علي الأعضاء الجنسية خلال ١١ يوم بعد جرعة ١ التنشيط ¢ وتقييمها . جمعت الملسحات المهبلية 3 اليوم الخامس بعد التنشيط بالفيروس 5 عويرت لوجود فيروس 2 HSV المعدي بالمعايرة الرقيقة . فحصت الحيوانات بعدئذ ¢ يومياء لظهور إصابات فيروسية منتكسة بدءا من اليوم ١١ إلى اليوم 60 . قيمت درجة الإصابة الفيروسية فوق الأعضاء الجنسية الخارجية باستخدام مقياس تعيين درجة الإصابة مداه من صفر إلى 4 ( صفر < لا توجد إصابة أو احمرار ؛ 5# - أحمرار ؛ ١ - بثرة ؛ ١,5 - E> ٠ بثرات صغيرة + ؟ - بثرات كبيرة ؛ =Y,0 عدة بثرات كبيرة ناتجة عن التحام ْ البثرات كما في القياس ؟ ؛ © < تزايد عدد وحجم البثرات ؛ 9,5 - الإصابة تغطي سطح الجلد بالكامل المناطق الجنسية ؛ 4 - اصابة متقرحة مع التهاب ) . وقد قيمت درجة الوقاية الى تحدثها الطعوم المختلفة من 1gD2t وفقا لما alow ذكره من معايير او مقاييس . 2 الوقاية المضادة للمرض الأولي ( الايام صفر - PONY اعتبر الحيوان بأنه حال من الوقاية إذا لوحظت عليه الأعراض التالية : — اكثر من مساحة حمراء واحدة في أي وقت . Yor
_-- \ A _
- مساحة حمراء واحدة في أي وقت .
— مساحة حمراء واحدة ثابتة في المنطقة ذاتها val أيام متوالية ( مقياس إصابة 50(
— بثره واحدة او عدة بثرات ( > مقياس إصابة ٠,١ ) .
الوقاية المضادة للمرض الانتكاسي ( الأيام ١ - 0 ) : 6 اعتبر الحيوان ايجابيا بالنسبة لانتكاسته بالمرض إذا سجل مقياس إصابة قدره 0,0 ليومين
متتاليين على الأقل او إذا لوحظ ان مقياس الإصابة قد بلغ > ٠١ في أي يوم. وقد
ْم سبقت حلقة المرض الانتكاسي بيوم خال من الإصابة او الإمرار .
(ond شدة الإصابة في الحيوان بأنما بجموع المقاييس المسجلة خلال العدوي الاساس
و الأيام ١7 - ١ ) . ويمثل حدوث الإصابة عدد الحيوانات الي تظهر عليها إصابات ٠ بمقياس > ١ر١ خلال فترة الملاحظة [ الايام ١١ - ١ ( المرض الأولي ) أو الأيام AY -
8 المرض الانتكاسي ( ٠
: معايرة الفيروس في المسحات المهبلية Lo LY
جمعت المسحات المهبلية في اليوم الخامس بعد الجرعة المنشطة الفيروسية . مسح بحري المهبل
ّّ" جمرور مزود ب الحينات الكالسيوم Calcium alglinate في طرفه حيث رطب مسبقا بوسط
oe إبجل القاعدي Basal Eagle المدعم ب LY مصل جنين العجل و ؟ ميللي مول من
L-glutamine و ٠٠١ وحدة / مل من penicillin و ol mr 9 Sin ٠٠١ / ملمن
streptomycin و ٠٠١ ميك روجرام / مل من ١ gentamycin ميكروجرام / Je من
. ) (وسط المسحة amphotericin B
vor
كسرت كل مسحة م وضعت S$ أنبوب متعدد الالومر polyallomer ومعقم Yo xX ٠١ مم Je 0 daw يحتوي علي ١ مل من وسط المسحة . مزحت محتويات الانا بيب بسرعة بجهاز Vortex z A لإنتزاع الفيروس ثم تحميده لحين استخدامه . وللمعايرة ؛ تم تحضين 1 لوحات ذات تحاويف محتوية علي "5,١ خلية / تجويف 0 طوال الليل عند 37 .م . تم إجراء عملية هه طرد مركري للأنا بيب ثم <a تخفيفات متسلسلة للعينات في وسط المسحة . وبعد انتزاع وسط الاستزراع من التجاويف الستة » نقلت 7٠0٠0 ميكرولتر من كل dd للعينات مكررة مرتين الى طبقات خلوية مفردة ثم حفظت لمدة ساعة واحدة عند لا م. ٍ اضيفت 4 مل من وسط الاستزراع المحتري على ١# 7 من carboxymethylcellulose إلى كل تجويف . حضنت اللوحات بعدئذ لمدة يومين عند YY م. وبعد ذلك ؛ انتزع ٠١ الوسط بلطف م أضيف \ Je من محلول الكريستال البنفسحي ( methanol 7 ٠١ ¢ ٠ )7 ماء و oY كريستال بنفسحي 4 إلى كل ويف وترك Vo ad دقيقة. غسلت اللوحات تماما بعد ذلك ثم حسب عدد الرقائق. عبر عن معيار HSV2 ب تتم / مل . ٌ. النتائج : في التجارب الأولى » تم تحصين بجموعات من الخنازير الغينية بجرعة منخفضة من مولد ض ١ الأجسام المضادة ( مستضدات ) )© ميكروجرام (1gD2t مصاغة في أربع صياغات مختلفة. وقد اختيرت تلك الجرعة الأقل من القصوى لكي يتم أختيار أقوي مخلوط من 1gD2t مع المادة المساعدة . يمكنه إتاحة اقصي وقاية ضد مرض HSV الأولي والانتكاسي ؛ عندما تتم مناولته للخنازير الغينية قبل تقطير 1181772 في المهبل ( محاولات وقانية ) . Lg . توليد المناعة الخلطية : ل .© كما يتضح من جدول AB » ١ تبين ان الاليزا ELISA في المجموعات المحصنة بصياغات 1" : المحتوية علي 3D- MPL كمنشط مناعي ,+ كانت أعلى منها في المجموعة المحصنة بطعم Yen
= ول
is / rgD2t وبالمثل كانت المعايير التعادلية . وقد حدثت معايير متوسطة جيده بعد ؟ تحصينات ب 3D - MPL /1gD2t زيت / ماء (R) أر ب .3D-MPL/ &5 rgD2t YL 8 توليو الاستجابة T الخلوية التأثيرية DTH أوضحت نتائج الاختبار الجلدي ) جدول ؟ ) أن 1gD2t المصاغ في 3D - MPL مستحلب
© زيت / ماء قد ولد أقوى أستجابة DTH . كما ولدت أستجابة DTH نوعية ب rgD2t /شبّة .1/1 - 30 . وقد أظهرت التجارب المماثلة الى أجريت على الجرذان ان 022نم
| كان شديد التأثير في توليد استجابة خلوية مؤثرة 7 في الجسي 30 - MPL + لمرتبطة بالشيّة | ١
علي النقيض من صياغة LE مع :02ع: . Lt 7. تأثير التحصين علي المرض الأولي ب 1187 :
. بعد اسبوعين من التحصين الثالث HSV2 حصنت الخنازير الغينية بجرعة منشطة مهبليا من ٠ تأثير التحصين علي المنهج المرضي والفيروسي للإصابة الأولية ب ١ ويتضح في شكل pls كما يلخص جدول © ذلك التأثير . وبالمقارنة مع مجموعات ضبط >» 2 فقد أظهرت HV المجموعات 4 - 6 ) الى أصبحت مصابة وأظهرت أعراض المرض ( في صياغات الزيت / ماء دلائل على خلوها rgD2t - 30 - MPL جميع الحيوانات المحصنة ب
١ ْ من المرض الفيروسي » وفقا لتتبع الملاحظة بالنسبة للإصابات ld) وشدتما . بالاضافة إلى ذلك » فإن تلك الحيوانات لم تبد أية انتكاسات فيروسية في القناة المهبلية كما قيمت بالمعايرة الفيروسية المهبلية في اليوم الخامس بعد الجرعة المنشطة . وحصل علي نتائج مماثلة في المجموعة المحصنة ب MPL A [rgDt 30 . ولم تظهر علامات البثرات الفيروسية على تلك المجموعة من الحيوانات أثناء فترة الملاحظة ( مقياس الإصابة < ٠,٠ ) . علاوة علي oy ذلك فلم تلاحظ أية انتكاسات فيروسية في المسحات المهبلية الى جمعت . وبي المقابل ¢ فقد كانت الوقاية ضعيفة في الحيوانات المحصنة ب rgD2t الممتز على Vo) KAN من الاصابات الجلدية قد حدثت ) . vor
Y \ — __ 4؛. . تأثير التحصين علي مرض HSV الانتكاسي : النتائج موضحة في شكل ١ او ملخصة في جدول ct اعترضت التحصينات بالصياغات 1gD2t المحتوية علي MPL - 30 ( المجموعتان ١ و١ ) تطور الأمراض الفيروسية الانتكاسية . وقد ظهرت حلقات انتكاسية أقل بدرجة جوهرية في ٠ بجموعتين بالإضافة إلى أيام أقل للإنتكاسة مقارنة ممجموعات ضبط النتائج او Sls pod ala ب rgD2t والشبّة . ولتقييم العوامل المؤثرة في الكفاءة والوقاية لطعوم 1gD2t المحتوية علي «3D - MPL فقد أجريت تحارب أخرى علي عدد أكبر من الخنازير الغينية . قورنت جرعتان من مولد المضادات ( المستضدات ) )0 و Yo ميكروجرام ) بالاضافة الي ٠ مساعدات مختلفة. أعطيت ثلاث تحصينات 3 الأيام صفر و YA و LAL اخحذت عينات من دماء الحيوانات كل أسبوعين لتقييم الأجسام المضادة بالاليزا ELISA والمعايرة التعادلية . جمعت نواتج الغسل المهبلية بعد التحصين الثاني 5 اختبرت لوجود الأجسام المضادة الدورية الخاصة ب- .1gD2t : توليد المناعة الخلطية humoral immunity ١ بينت النتائج ( جدول ٠ ) إن كافة الصياغات rgD2t المحتوية علي MPL - 30 قد استطاعت تنشيط الاليزا BLISA المرتفعة ومعايير التعادلية في أمصال الخنازير الغينية . وقد كانت الاليزا ELISA المتوسطة والمعايير التعادلية المتولدة بعد ثلاثة lad شديدة الب iE أمصال المجموعات Las بصياغات rgD2t المحتوية على o ميك روجرام او Y. ميكر و جرام من rgD2t . و ¢ ينشأ أي اختلاف جوهري في الاستجابة الخلطية المقاسة في 7 المجموعات المحصنة بطعم S$ gs Lk / rgD2t علي on ميك رو جرام من بأاظاط - 3D (المجموعة 1) أو ٠٠١ ميك رو جرام 30-1001 ( المجموعة ٠١ ) . ومن المهم ملاحظة . Yon
Y Y — —- امكانية تمييز الأجسام المضادة الدورية rgD2t ) فصيلة 180 ) في نواتج الغسيل المهبلية في كافة المجموعات المحصنة . وتلك الاستجابة الموجودة في السائل المخاطى في en اجسام مضادة ل +802: قد تلعب دورا هاما في الوقاية عن طريق تخفيض حمل الفيروس المعدي في القناة التناسلية أثناء الإصابة الأولية . 8 تأثير التحصين علي PA الأولي ب HSV ْ ْ أعطيت الخنازير الغينية جرعة منشطة مهبليا من 118172 بعد أسبوعين من التحصين الثالث . وتأثير التحصين على دورة المرض والفيروس لعدوي 2 1187 ملخص في جدول ١ . ْ' وبالمقارنة مع بجموعات ضبط النتائج ٠ فقد أوضحت الحيوانات المحصنة ب * ميك روجرام 3D - MPL i rgD2t المصاغة لتحتوي علي .0 ميكرو جرام او ٠٠١ ميك روجرام من ٠ 10017 - 30 ( المجموعتان + و OF » ) ٠١ الإصابة الجلدية كانت منخفضة جوهريا الاحتمال (أم) < ٠,05 ) كما انخفضت نسبة حدوث الاصابات الحلدية . وقد لوحظت نتائج شديدةٌ Lal) 3 المجموعة المحصنة به ميكروجرام من مسستحلب زيت / ماء يحتوي علي 1gD2t مع MPL - 30 ( المجموعة * ) . وفي تلك المجموعات المحصنة الثلاث » لوحظ أن الانتكاسات كانت قليلة جدا في الملسحات المهبلية الى جمعت في \o اليوم الخامس بعد الجرعة المنشطة . تأثير التحصين علي الانتكاس بمرض HSV دونت النتائج في جدول + . وبالمقارنة مع بجموعات bo النتائج فقد انخفضت الاصابات الجلدية كما قصرت فترة الانتكاسات جوهريا ( الاحتمال (أ ) < ٠# ) في المجموعات الثلاث المحصنة . كما كان 0b المجموعات حوادث إنتكاس أقل من de pet ضبط النتائج ٠ بالمقارنة مع بجموعات ضبط النتائج . Yor
Y Y — — الخلاصة توضح النتائج الى حصل عليها من الخنازير الغينية أن التطعيم بصياغة 1gDt المحتوية على MPL - 35 في مستحلب زيت في ماء أو متحدة مع هيدرو كسيد الالومينيوم aluminium «hydroxide فعال للغاية حيث يهيئ وقاية ضد المرض الأولي والانتكاسي بفيروس 115172 عندما يعطى للخنازير الغينية قبل تعريضها للعدوي بفيروس 2 1157 . وتلك الصياغات ا محتوية علي 3D - MPL / rg D2t قادرة علي تحسين الاستجابة المناعية الخلطية النوعية الأجسام المضادة التعادلية ) والاستجابة المناعية المنقولة بواسطة WI المؤثرة ) (DTH . i وقد حصل علي تلك النتائج ب ستخدام بجرعة منخحفضة من o ) rgD2t ميك رو olor ( . 1. مناعية الصياغات reD2t في الامراض الاولية ٠ 1 )0 المناعية المقارنة ل rgD2t / شبّة و id] rgD2t مع 30-1401 قيّمت مناعية الطعوم :8802 /شبّة و 1gD2t / شب مع MPL - 30 في القردة الافريقية الخضراء (AGM) المعروفة باسم cercopithecus aethiops أعطيت ثلاثة تحصينات في الأشهر صفر و ١ و ؟ . قيست الاستجابة المناعية الخلطية النوعية ( بالاليزا ELISA والمعايير التعادليةم والمنقولة بواسطة الخلايا المؤثرة . .١ LY LT ٠ الطريقة التجريبية : احتوت كل صياغة علي A بحم من rgD2t و ٠,# بحم مكافئ من باه لكل جرعة . استخدمت جرعة قدرها 00 ميك رو جرام من 3D - MPL . حضنت مجموعات من قردة (AGM ( cercopithecus aethiops ثلاث مرات في الأيام صفر و 8 ررحتم التحصين بالحقن في العضل بجرعة ٠١,8 مل Yo) +802 ) . أخذت عينات من دماء الحيوانات كل ٠ أسبوعين تقريبا لتقييم نسبة الأجسام المضادة فيها بالاليزا BLISA وبمعايرة الأبجحسام التعادلية . كما اختبرت الصياغتان لقدرهما علي توليد مناعية منقولة Yo
_ Y $ —
بخلايا T حسب القياس الخاص بالاستجابتين المناعيتين المتولدتين الحساسة والمتأخرة
. (DTH)
أعطيت القردة جرعات مختلفة من +802 تحت Wd) في منطقة اسفل البطن ( 7١ و 00 و
١ ميكروجرام ) في محلول ملح بعد VY يوم من التحصين الثانٍ . اختبرت القردة جلديا هت J fot, الملح bas الضابط للنتائج . cle ol درجحات SY والتقيح عند موضع الحقن
الجلدي بعد YE و /4 ساعة .
٠ . ؟. النتائج
أ) توليد المناعة الخلطية
لم يتبين أي نشاط للأجسام المضادة لفيروس 2 1187 في أي من القردة قبل التحصين ٠ (البيانات غير مدونة ) . وكما يتضح في جدول V فإن كلا من الطعمين قد ولد اليزا
ELISA ومعايير تعادلية بشكل جيد بعد التحصين الثاني . ولم يتم تنشيط تلك الاستجابة
المناعية بتحصين ثالث في القردة المحصنة بطعم 8204 / ll (yh فإن القردة
الي اخذت تحصينا WE بطعم :802: / شي مع 0-0017 قد أصبحت ذات مناعة متزايدة
وفقا للاليزا ELISA ومعيار الأجسام التعادلية بدمائها (متوسط تركيز dW 13567
: و متوسط التركيز التعادلي : 886 ) .
]1م توليد المناعة المنقولة بواسطة خلايا 7 المؤثرة (DTH)
توضح النتائج الخاصة بالاختبار الجلدي ان طعم rgD2t متحدا مع الشبّة | MPL - 30 كان
شديد الفعالية في توليد استجابة مناعية منقولة بالخلايا 1 في الجسم ؛» وذلك على النقيض من
صياغة طعم a5 rgD2t . كما لوحظت استجابة قوية DTH في كافة الحيوانات ٠ المحصنة بطعم MPL - 30 + +2802 وفقا لإختباراتها Rd ب 5١ بجم802: . وقد
قيست الاستجابات النوعية Lal DTH مع اقل تر كيزات من rgD2t ) ,9 و *, \
ميكروجرام ) في غالبية القردة ( 9 / 4 بالنسبة ode ml ميكروجرام و ؟ / 4 للجرعة . .
yor
— امج Y _— ١ ميكروجرام ) . وقد ولدت تلكما الجرعتان من 1gD2t استجابات اضعف وفقا ddd Lad مقارنة مع تر كيز ٠ بحم من 1gD2t . . 7. المناعية الخاصة بالصياغات rgD2t / 3& مع D -MPLY في thesus lel monkeys ٠ قورنت المناعية الخاصة بالطعوم 1gD2t / 35 مع MPL - 30 المحتوية علي مختلف الجرعات من +802 ٠٠١( ميكروجرام و ٠١ و © ميكروجرام ) في النسانيس . ٠ . 7. الطريقة التجريبية : احتوت كل صياغة علي 0,8 ميكروجرام مكافئ من APY و 00 ميكروجرام من 0-3 MPL بكل جرعة . حصنت ثلاثة مجموعات من النسانيس ( 4 نسانيس في كل مجموعة ) ٠١ ثلاث مرات في الأيام صفر و YA و VY ؛ كما يلي : بجموعة ٠١١:00 ١ ميكروجرام :802 ١ )3D-MPL + Ld * ميكروجرام ) مجموعة ٠ : 0 ١ ميكروجرام :1802 #١ )3D-MPL + id ميكروجرام ) بجموعة CY © ميكروجرام #١ ( 3D-MPL + && rgD2t ميك روجرام ) أ حقنت الطعوم في العضل بجرعة قدرها ١ مل . أخحذت عينات من دماء الحيوانات كل و أسبوعين تقريبا لتقدير الأجسام المضادة بمعايرتي الاليزا BLISA والتعادلية . LY .1 7. توليد المناعة الخلطية لم يتبين أي نشاط للأجسام المضادة لفيروس 2 HSV في أي من النسانيس قبل التحصين . وقد لوحظت معايير تعادلية ELISA ly جيدة في المجموعات A المحصنة ب ٠٠١ و ٠ وه بحم من :2طع: في الشبّة + 101 - 30 . اد
Y 1 —_ — ل البيانات غير واردة ) .١ LY الخلاصة توضح النتائج الى حصل عليها من القردة الافريقية الخضراء أن التطعيم بطعم 02ع: المحتوي على MPL Ed) - 30 قد حسّن المناعة الخلطية ( الأجسام المضادة التعادلية ) والمناعة ° المنقولة بالخلايا المؤثرة DTH) ( النوعية . وبالمقارنة مع صياغة Obs ik / rgD2t ذلك الطعم هو الأقوى في توليد الأجسام المناعية التعادلية كما أنه يتسطع توليد استجابة DTH في الجسم علي عكس الصياغة المذكورة كما توضح النتائج ال حصل عليها من اللسانيس ان الصياغة rgD2t / شيّة + MPL - 30 فعالة للغاية في توليد استجابة مناعية خلطية حي ولو استخدمت بجرعة منخفضة ( © او ٠١ ميك رجرام :2ع . ٠ . استنتاجات عامة تبين النتائج ال حصل عليها في الخنازير الغينية بجلاء أن الصياغات المساعدة المحتوية على 3D - MPL المعطاة في مستحلب زيت / ماء أو متحدة مع هيدر وكسيد الالومينيوم همي 0 فعالة للغاية في توليد الاستجابة المناعية الوقائية من طعم البروتين السكري HSV المولف في نموذج العدوي المهبلية في الخنازير الغينية ؛ حي ولو استخدمت بجرعات منخفضة جداً من مولدات الأجسام المضادة ( المستضدات )0 ميكروجرام (1gD2t . كما توضح بيانات الوقاية ان تلك الصياغات 1gD2t / ,101 - 31 هي ST فعالية في توفير الوقاية . وتلك الصياغات من MPL - 30 قادرة على تحسين المناعية الخلطية النوعية ( الأجسام التعادلية ) والمناعية المنقولة بواسطة الخلايا المؤثرة (DTH) . yo
بالاضافة إلى ما تقدم ¢ فان الصياغة MPL / 5 / rgD2t - 30 قد أوضحت انما قادرة على تحسين المناعية على مستوي الأجسام المضادة وعلى تحسين المناعية المنقولة بخلايا T المؤثرة في رتبه الأوليات » مما يبين ان ذلك التأثير المساعد لا يقتصر فقط على النوعيات الصغيرة من الحيوانات ٠ © جدول ١ : الاستجابة المضادة لفيروس HSV في أمصال الخنازير الغينية المحصنة بصياغات 44 قبل وبعد تعرضها للعدوى الفيروسية قبل العدوى (؟) dye | المادة اللساعدة | معيار Sune ELISA | معيار ELISA معيار التعادلي الأحجسام التعادلي الم 5 Adjuvant Antigen Ate Lo, rgD2t . . 5 |p ver 15% Y اللتمف مدا ١ ty لطي ٠ محل Ave ]| اه | [os الس owe ne | oo | ws | wm || الي ome | wee [eo | ve | aes] sl )١ جرعة o =r1gD2t ميك روجرام . حصنت الحيوانات ثلاث مرات 3 الأيام صفر 3 YA 905 5 عرضت للعدوى بعد أسبوعين بواسطة HSV pfu ya . © جمعت الأمصال قٍِ اليوم السابق للعدوى )= Ve يوما بعد التحصين الثالث 6 ١ ؟ ) Cas الأمصال بعد أسبوعين من العدوى . ملاحظة : Titer معيار وهو كمية أي جوهر قياسي Standard reagent لازم لتحقيق نتيجة معينة عند المعايرة . Yer
CYA
. 1gD2t بصياغات Las في الخنازير الغينية (DTH ( جدول ؟ : نتائج الاختبار الجلدي oe
Imm) es | E(mm) es | E(mm) مم | E(mm) مم MN) \ \ ¢ \o Ye \ مستحلب زيت/ماء r vs 0 \o x | rgD2t-3D-MPL (R) (N) VY \o (IN) \v Y. v ¢ ١ A 1 ١١ rgD2t £3 3D-MPL 7 VY VY \o Y صفر ١" 9 ١١ ¥ صفر صفر صفر صفر ١١ 3D-MPL+ is صفر صفر صفر صفر Y صفر صفر صفر صفر 1 صفر صفر صفر صفر Y في ( 18D2t ميكروجرام من صيغة 0 7١ حصنت الخنازير الغينية في الايام صفر و
GA. 79 العضل ) ثم حقنت في الجلد ب © ميك روجرام 21 في محلول ملح في اليوم . ساعة EA و YE الاختبار الجلدي بعد . مادة الاحمرار في موضع الحقن الجلدي بالميللي متر : 0 8 ° . درجة التقيح في موضع الحقن الجلدي بالميللي متر : 1 . نخز ( أوموات ) الجلد عند موضع الحقن 100 1
Yor
جدول 0١ : تأثير التحصين بصياغات rgD2t على الدور ( يخرى ) السريري والفيروسي clinical and virological course للعدوى بفيروس 2 HSV في الخنازير الغينية : الطعم ) ١ 4 حدوث حدوث الإصابات | الإصابات | معيار الفيروس —- الجلدية الجلدية بالمهبل as مولد الأحسسام Sal المادة المساعدة ر 0 ® المستضدات ال اسع wm |) | دان انس ore oor | av | | we | a ا )١ جرعة 1gD2t = © ميكروجرام . حصنت الحيوانات ثلاث مرات في الأيام صفر و YA 905 عرضت للعدوى بعد أسبوعين بواسطة pfu ٠١ 11817 . sae ) " الحيوانات ذات المقياس > ١ خلال الائى عشر يوماً من فترة ملاحظة الإصابة . © ) بجموع مقايسس الإصابات ( الأيام (VY - ١ في المتوسط الحسابي + الانحراف القياسي. 4 ) قمة معيار (pfu/ ml) HSV في المسحات المهبلية الي جمعت بعد ه أيام من العدوى .
,مم جدول 4 : تأثير التحصين بصياغات rgD2t على الانتكاسة المرضية الجنسية بفيروس 2 ق الخنازير الغينية ْ الطعم ( ١ ) حدوث فترة الإصابات المرض عدد أيام المجموعة الجلدية الا نتكا سي Wi نتكاسة مولد الأجسام ’ Ball المادة المساعدة )0 0 0 المستضدات مستحلب زيت / ماء ) 3D-MPL( R م الله ا الل مف me | | نان ا امن Cpa were an )١ ! جرعة 1gD2t = © ميكروجرام . clam الحيوانات ثلاث مرات في الأيام صفر و YA وه ثم عرضت للعدوى بعد أسبوعين بواسطة pfu 7٠١ 118177 . " ) عدد الحيوانات الي ظهرت بما اصابات مقياسها > ١ خلال فترة الملاحظة ( 1 - 0 ) © ) سبقت إحدى فترات الانتكاسة وأعقبت بيوم لم تظهر فيه إصابات وتميزت بيومين على الأقل ظهرت فيها الحمرة ( مقياس = ٠,5 ) أو يوم واحد ظهرت فيه البثور ( مقياس الاصابة > ١ ) . النتائج مدونة بالمتوسط الحسابي + الانحلااف القياسي ( فترة الملاحظة : الايام ١ - 30 ) . 4 ) إجالي الأيام الي أظهرت الحيوانات فيها إنتكاسة بالفيروسات ؛ المتوسط الحسابي + الانحراف القياسي ( فترة الملاحظة : الأيام 1 - 75 ) . Ch
Y \ — — جدول 0 : مقارنة تأثير مختلف الصياغات المساعدة على المناعية المتولدة ب rgD2t في الخنازير الغينية المجموعة الطعم الاستجابة المضادة لفيروس HSV بعد يومين من التحصين الاستجابة المضادة لفيروس HSV بعد : ا TH تحصينات -- التركيز السابق للعدرى في Jat في الشطفات Jeg )٠( (4) جرعة المادة المساعدة معيار ELISA معيار التعادلي . | المهبلية (ه) معيار ELISA معيار التعادلي rgD2t ٠ ١ م | ستحلب زيت / ١ 57 + لامي vant Aen | بللا كلض | ممخخطاللاننا | طني ماء 3D-MPL (ng HR) ا [vg | [eon | ese © pee] سي 7 عا |" YAAYEE AC | ovgavahbviey 1 xvvd., ve + ٠1١61 ٠ (s) إ: مل ض ا [naa | wed [wes] لمكا الس | لسع 3D-MPL a: | pgr. 7 كلكلا | Give ay. | gaa ves منك ككف ١ لمك nge: Teva [earn | wwe [rode | meson [© ee] Ce [es oe es [es re A مستحلب زيت / > Vo. > axe > 0. > Vou > .0 ماء 3D-MPL (ug HR) Loses | - كبر ا Ts |e [oe [es pu go Ve | شبة ,310-001 دك “مق IVY | vey Far ١ لهاب | Toad يح | VIVAEYeT. ٠ 8 )١ حصنت الحيوانات ثلاث مرات في الأيام صفر و 8/؟ و 84 عرضت للعدوى بعد أسبوعين ب- pfu 7٠١ من HSV , cad ) ١ الأمصال ونواتج الغسل المهبلية بعد beg VE بعد التحصين الثاني ( . ° “0 جمعت الأمصال قبل يوم واحد من العدوى )= ١4 يوما بعد التحصين الثالث ) . 4 ) القيم على صورة متوسطات حسابية + انحرافات قياسية . : ه ) تقابل الكثافة الضوئية ( عند 497 (nm لكل ١,5 ميك روجرام / مل من اجمالي IgG مقاسا في المعايرة القياسية المضادة ل ELISA « Gd2t المتوسط الحسابي + الانحراف القياسي . veo
YY — — جدول 1 تأثير التحصين بصياغات :802: على الدور ( او المجرى ) المرضي والفيروس للعدوى بفيروس 2 11517 في خنازير غينيا . 0 ميكرو جرام J. جرا od “1p - mx حرم ميكرو | بجموعات ضبط / الخسسية اطق - 300 | (Bally a | 3007 MILE زيت on) ميكروجرام) | (١٠٠ميكروجرام) دي ماء (8) المجموعة ١ المجموعة ٠١ ارا المجموعة ؟ العدوى الأولية بفيروس 2 HSV حدوث الإصابة الجلدية (/) 4/١ كال NEY | She ٠١ء/رفصا 72٠١ ٠١١١| احلا : شدة الإصابات الجلدية LY EY ١ Y حر AN ١٠+ + 8,0 ْ معايير الفيروس بالمهبل Ae ١ (pfume) صفر را ل لار؟ د العدوى الانتكاسية بفيروس 2 HSV وجود إصابات جلدية (fy "لح 7 ا لي اع عاد va aves Lore pl sus الانتكاسة امار نا + ارا 5 + لأولا “ارلا عدد نوبات الانتكاسة LEE LY رك LE مر LYE, LAE جدول التجريب Yo: تحصينات قٍِ اليوم صفر و CAE SYA العدوى بعد اسبوعين من التحصين الاخير ب pf ٠١ من 2 11817 . العدوى الأولية ب 2 HSV : ( فترة الملاحظة 4 - VY يوم بعد العدوى ) . هو حدوث الاصابة الجلدية (/() : عدد الحيوانات ذات البثرات ( مقياس إصابة > ١ ) . شدة الإصابة الجلدية )7( : مجموع مقاييس الإصابات ( للأيام 4 - ١7 ) في المتوسط الحساي + ٍ الانحراف القياسي . معايير الفيروس بالمهبل : معايرة الفيروس بالمهبل ( :8م / مل ) في المسحات All المجمعة بعد ه أيام من العدوى . ٠ العدوى الانتكاسية ب 10802 : ( فترة الملاحظة من الأيام FA AY بعد التحصين ) . حدوث الإصابة الجلدية (/) : )7( بعد الحيوانات الى ظهرت wh ( مقياس اصابة > ١ ) . عدد ايام الانتكاسة : الأيام الإجمالية للتجارب على الحيوانات الي ظهرت عليها أعراض الملرض الانتكاسي بالفيروس ؛ المتوسط الحسابي + الانحراف القياسي . قيست الحبوانات على WT إيجابية بالنسبة للمرض الانتكاسى إذا سجلت مقياس قدره 0,+ ( حمرة ) Vo لمدة يومين متتالين على الأقل أو إذا لوحظت عليها بثرات مقياس > في أي يوم . عدد نوبات الانتكاسة : المتوسط الحسابي + الانحراف القياسي . Yon
— vy — جدول Y الاستجابة المناعية المتأخرة في القردة الافريقية الخضراء بعد تطعيمها ب 0021 Lally او 7 مغ الشبة 5 30-101 الطعم 1 gD2t | gD2t gD2t | PBS gD2t gD2t gh2t | PBS ٠ ° ١ Ye ° ١ القراءة : ميكرو جرام ميكرو جرام
SA ل تحرى لم 107٠ got ! ! JO You شبة 1 1 1077 " ! JO vit 8 م" Jor
I 1 حمرة 1-4 اسم - JOY EA gb2t
I I امم /7- 4 حمرة مم حمرة o=A مم 1-١ شبة 1074 حمرة 1 1 مم 7١اهم مرة مم جمرة 7-١ جمرة 07561 3D-MPL 8 َ _- - - JOo Vo 10*70 | بجبورعات IS -٠١ | ضبط النتائج } المقارنة حصنت القردة في الايام صفر و YA ب 70 pms Sen من صياغة +812 ( في العضل ) ثم حقنت في ald اسفل البطن بجرعات مختلفة من +8102 في محلول ملح بعد AT يوم . قرئ الاختبار الجلدي بعد YE و YA ساعة . E o = احمرار في موضع الحقن الجلدي 1 = تقيح عند موضع الحقن . ND - الميظهر ver
جدول م : المناعية المقارنة لطعم 7 شبه YD -MPL بصياغته المختلفة في القردة الافريقية الخضراء : الاستجابات المصلية . ُْ التحصين 1 الطعم رقم القرد تركيز التركيز | تركيز تركيز SA تركيز التركيز الاليزا التعادلي | الاليزا الاليزا التعادلي ١ الاليزا التعادلي to Yio. Yoo l VAYo | tevY | fee | TAA JOY oA ee | 7/7١ JO ved امم | You Yi Veo | YATT : ل 177 نت اكع ov | Aree م7 8
Avs Nery gov | wve | eve | vie. | ean JO Yat ght
Yoo ول Yool |اممج wast] tee] 4 JOYA شبة لمر ايا خلا ل EVA] Tee | ؟بكة | glad التوسط Ya. + Yio + VE | very | vrave | eed | AVAL HE | OSV + القياسي to VY AY vool gga] vaave | لبن way. JOY ¢A
Vie VOAEA Ave | vr | vetea | vies | بسكا JO vid
Yen vay Avo YqoY 17٠6 Ave Yaa. 077٠
Drt
Yo 1e4y ممه ل لصم لجحت لل JO Yt gu 40. Veron ملاع 5 4. Vio 4.10 JO ٠ شبة voit + يس ابم + لوجع + | £EEY + | Tir | PE + | الترسط الحساي الانحراف + ْ القياسي احتوت كل جرعة من الطعم على Yo ميكروجرام 81071 تركيز ELISA = متوسط المعيار» المعيار التعادلي = مقلوب أعلى تخفيف has يعطي وقاية ٠٠١ )/ ضد التاثير امرض للخلايا . vou
Claims (1)
- Y oo — —- عناصر الحماية ١ ١ - تركيبة صياغة لقاح تتضمن بروتين سكري (HSV glycoprotein D) D « أو Y جزء مناعى منه immunological fragment بالاقتران مع De-O-acylated -3 Monphosphoryl Lipid A Y وشبه .alum ١ 7؟ - تركيبة لقاح طبقا لعنصر الحماية ((V) حيث يكون السبروتين السكري (D) glycoprotein Y عبارة عن بروتين سكري HSV - 2 glycoprotein D « أو v ٍ جزء مناعي »4 .immunological fragment ١ ؟ - تركيبة لقاح طبقا لعنصر الحماية(١) أو (7)» حيث يكون البروتين السكري glycoprotein Y ناقص truncated protein . ١ ؛ - تركيبة لقاح طبقا لعنصر الحماية ((F) حيث يكون البروتين الناقص يكون :©ع1187؛ ويتم إخلاثه من نطاق التثبيت Gk) المحتوي على ذرة الكربون C terminal anchor region Y . ١ 5 - تركيبة لقاح طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى )8( حيث يتم Y إقتران البروتين السكري glycoprotein D أو جزء مناعي منه immunological fragment 1 مادة حاملة دقائقية particulate carrier ١ + - تركيبة لقاح طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى )0( حيث يتواجد Y دهن لم De-O-acylated Monophosphoryl Lipid -3 في مدى من ٠١ ميكر و جرام ٠٠١ dp ميكروجرام للجرعة . ١ 7 - تركيبة لقاح طبقا لأي من عناصر الحماية من )١( إلى (Ty للاستخدام في~~ Y دواء A ١ - إستخدام البروتين السكري © (HSV glycoprotein أو جزء مناعى منه Y بالإقتران مع De-O-acylated Monophosphoryl Lipid A 3 والشبه alum في إنتاج ٠ | عقار للوقاية أو العلاج من عدوى HSV ١ 9 - طريقة لإنتاج لقاح طبقا لأي من عناصر الحماية من (NL )١( حيث Y تتضمن الطريقة خلط يروتين سكري 0 (HSV glycoprotein أو جزء مناعي منه immunological fragments Y | مع De-O-acylated Monophosphoryl Lipid A 3 ¢ والشبة alum . vo
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9105992A GB9105992D0 (en) | 1991-03-21 | 1991-03-21 | Vaccine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA92120459B1 true SA92120459B1 (ar) | 2005-06-14 |
Family
ID=10691946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA92120459A SA92120459B1 (ar) | 1991-03-21 | 1992-04-21 | طعم مضاد لفيروس هربس سمبلكس |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6027730A (ar) |
| EP (1) | EP0576478B2 (ar) |
| JP (1) | JP3530526B2 (ar) |
| KR (1) | KR100224329B1 (ar) |
| CN (2) | CN1058191C (ar) |
| AP (1) | AP298A (ar) |
| AT (1) | ATE129160T1 (ar) |
| AU (1) | AU650521B2 (ar) |
| BR (1) | BR9205745A (ar) |
| CA (1) | CA2106492C (ar) |
| CY (1) | CY1936A (ar) |
| CZ (1) | CZ280505B6 (ar) |
| DE (1) | DE69205566T3 (ar) |
| DK (1) | DK0576478T4 (ar) |
| ES (1) | ES2081102T5 (ar) |
| FI (1) | FI107881B (ar) |
| GB (1) | GB9105992D0 (ar) |
| GR (1) | GR3017884T3 (ar) |
| HK (1) | HK1004525A1 (ar) |
| HU (1) | HU218025B (ar) |
| IE (1) | IE69560B1 (ar) |
| IL (1) | IL101290A (ar) |
| MA (1) | MA22471A1 (ar) |
| MX (1) | MX9201245A (ar) |
| MY (1) | MY110086A (ar) |
| NO (1) | NO307499B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ242057A (ar) |
| PL (1) | PL170059B1 (ar) |
| PT (1) | PT100262B (ar) |
| SA (1) | SA92120459B1 (ar) |
| SK (1) | SK279190B6 (ar) |
| WO (1) | WO1992016231A1 (ar) |
| YU (1) | YU28392A (ar) |
| ZA (1) | ZA922011B (ar) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| US6197311B1 (en) | 1991-07-25 | 2001-03-06 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Induction of cytotoxic T-lymphocyte responses |
| GB9202933D0 (en) * | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US6620414B2 (en) | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| AU6141094A (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-14 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
| DE69405551T3 (de) * | 1993-03-23 | 2005-10-20 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen |
| CA2163550A1 (en) * | 1993-05-25 | 1994-12-08 | Gerald E. Hancock | Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus |
| GB9326253D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| ES2197217T3 (es) * | 1994-12-28 | 2004-01-01 | University Of Kentucky Research Foundation | Anticuerpo 3h1 monoclonal anti-id-murino. |
| US6949244B1 (en) | 1995-12-20 | 2005-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Murine monoclonal anti-idiotype antibody 11D10 and methods of use thereof |
| US20020041872A1 (en) | 1996-04-12 | 2002-04-11 | Malaya Chatterjee | Methods of delaying development of CEA-associated tumors using anti-idiotype antibody 3H1 |
| US6235280B1 (en) | 1996-04-12 | 2001-05-22 | Malaya Chatterjee | Methods of delaying development of CEA-associated tumors using anti-idiotype antibody 3H1 |
| US6468782B1 (en) | 1996-12-05 | 2002-10-22 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby |
| US6274143B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-08-14 | Malaya Chatterjee | Methods of delaying development of HMFG-associated tumors using anti-idiotype antibody 11D10 |
| US6355244B1 (en) | 1997-11-17 | 2002-03-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Methods and compositions for the treatment of psoriasis |
| GB9819898D0 (en) * | 1998-09-11 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | New vaccine and method of use |
| US6692752B1 (en) * | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
| DE122007000087I1 (de) | 1998-10-16 | 2008-03-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Adjuvanzsysteme und impfstoffe |
| US7026155B2 (en) | 1999-02-02 | 2006-04-11 | Regents Of The University Of California | Method of reducing bacterial proliferation |
| EP1104767A1 (en) † | 1999-11-30 | 2001-06-06 | Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek | Mono- and disaccharide derivatives containing both fatty acid ester and sulfate ester groups |
| US9273326B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-03-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Tetracycline-regulated gene expression in HSV-1 vectors |
| EP1793849A2 (en) | 2004-09-22 | 2007-06-13 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei |
| PE20061428A1 (es) | 2005-03-23 | 2007-01-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Formulacion de vacuna que comprende un adyuvante de emulsion aceite en agua y 3d-mpl |
| JO2813B1 (ar) | 2005-12-22 | 2014-09-15 | جلاكسو سميث كلاين بايولوجيكالز اس.ايه | لقاح مقترن بالساكريدات المتعددة للمكورات الرئوية |
| GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| MX337528B (es) | 2006-03-30 | 2016-03-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composición inmunogénica que comprende un sacárido capsular estafilocócico o-acetilado y una proteína estafilocócica. |
| MX2009000660A (es) | 2006-07-17 | 2009-04-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna de influenza. |
| SI2484375T1 (en) | 2006-09-26 | 2018-08-31 | Infectious Disease Research Institute | A vaccine composition comprising a synthetic adjuvant |
| US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
| US9452209B2 (en) | 2007-04-20 | 2016-09-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Influenza vaccine |
| PT2167121E (pt) | 2007-06-26 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacina compreendendo conjugados de polissacáridos capsulares de streptococcus pneumoniae |
| NZ597182A (en) | 2009-05-22 | 2014-07-25 | Genocea Biosciences Inc | Vaccines against herpes simplex virus type 2: compositions and methods for eliciting an immune response |
| WO2010141861A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Infectious Disease Research Institute | Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants |
| GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| WO2011079073A2 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Herpes simplex virus vaccines |
| WO2012074881A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-06-07 | Genocea Biosciences, Inc. | Vaccines against herpes simplex virus type 2: compositions and methods for eliciting an immune response |
| CN108126204A (zh) * | 2011-03-11 | 2018-06-08 | 特斯通有限责任合伙公司 | 包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂的疫苗接种方法 |
| NZ616304A (en) | 2011-04-08 | 2016-01-29 | Immune Design Corp | Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses |
| WO2013028738A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Nanobio Corporation | Herpes simplex virus nanoemulsion vaccine |
| EP2782597B1 (en) | 2011-11-23 | 2022-04-13 | Genocea Biosciences, Inc. | Nucleic acid vaccines against herpes simplex virus type 2: compositions and methods for eliciting an immune response |
| AU2013262691B2 (en) | 2012-05-16 | 2018-12-20 | Immune Design Corp. | Vaccines for HSV-2 |
| CA2897398A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Biomedical Research Models, Inc. | Use of vaccines for the treatment of herpes simplex virus type 2 infections |
| AU2014253791B2 (en) | 2013-04-18 | 2019-05-02 | Immune Design Corp. | GLA monotherapy for use in cancer treatment |
| US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
| WO2018064232A1 (en) | 2016-09-28 | 2018-04-05 | Genocea Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating herpes |
| US11390650B2 (en) | 2018-02-05 | 2022-07-19 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Recombinant Herpes Simplex Virus-2 expressing glycoprotein B and D antigens |
| US20220226465A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | ConserV Bioscience | Coronavirus Immunogenic Compositions, Methods and Uses Thereof |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4372945A (en) * | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) * | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| US5110587A (en) * | 1981-12-24 | 1992-05-05 | Health Research, Incorporated | Immunogenic composition comprising synthetically modified vaccinia virus |
| US5149660A (en) * | 1982-02-18 | 1992-09-22 | University Patents, Inc. | Diagnostic reagents relating to herpes simplex virus |
| US4762708A (en) * | 1982-02-18 | 1988-08-09 | University Patents, Inc. | Materials and methods for herpes simplex virus vaccination |
| NZ209308A (en) * | 1983-08-30 | 1991-08-27 | Genentech Inc | Vaccine against hsv involving a truncated membrane-free derivative of a membrane-bound protein |
| US5244792A (en) * | 1984-04-06 | 1993-09-14 | Chiron Corporation | Expression of recombinant glyoprotein B from herpes simplex virus |
| US5171568A (en) * | 1984-04-06 | 1992-12-15 | Chiron Corporation | Recombinant herpes simplex gb-gd vaccine |
| US4877611A (en) * | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
| US5554372A (en) * | 1986-09-22 | 1996-09-10 | Emory University | Methods and vaccines comprising surface-active copolymers |
| ATE136468T1 (de) * | 1986-10-20 | 1996-04-15 | Chiron Corp | Impfstoff zur behandlung von hsv |
| US5149529A (en) * | 1988-04-08 | 1992-09-22 | Board Of Trustees Of Leland Chiron Corporation | Compositions and treatment for herpes simplex |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| NZ230424A (en) * | 1988-08-25 | 1992-05-26 | Liposome Co Inc | Liposomal composition comprising an externally disposed antigen |
| ATE147633T1 (de) * | 1988-10-27 | 1997-02-15 | Univ Minnesota | Immunhilfsmittel aus liposome enthaltend lymphokin il -2 |
| US5597573A (en) * | 1989-05-04 | 1997-01-28 | Igen, Inc. | Lipid-A analogs: new monosaccharide and disaccharide intermediates for eliciting therapeutic antibodies and for antitumor and antiviral activities |
| US5158939A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of stimulating the immune systems of animals and compositions useful therefor |
| CA2063271A1 (en) * | 1989-07-14 | 1991-01-15 | Subramonia Pillai | Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines |
| CA2088246A1 (en) * | 1990-08-01 | 1992-02-02 | Dennis J. O'callaghan | Gene encoding equine herpesvirus type i glycoprotein d, its gene product, antibodies and their uses |
| JP3005292B2 (ja) * | 1990-08-02 | 2000-01-31 | カイロン コーポレイション | 単純ヘルペスウィルスのｖｐ１６のワクチン |
| GB9106048D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US5166173A (en) * | 1991-01-29 | 1992-11-24 | Genelabs Incorporated | Method of treating herpes simplex virus infection |
| US5196452A (en) * | 1991-01-29 | 1993-03-23 | Genelabs Incorporated | Macrocyclic anti-viral compound and method |
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| MY111880A (en) * | 1992-03-27 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals S A | Hepatitis vaccines containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a |
| HU219808B (hu) * | 1992-06-25 | 2001-08-28 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Adjuvánst tartalmazó vakcinakompozíció és eljárás annak előállítására |
| AU6141094A (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-14 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
| DE69405551T3 (de) * | 1993-03-23 | 2005-10-20 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen |
| CA2163550A1 (en) * | 1993-05-25 | 1994-12-08 | Gerald E. Hancock | Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus |
-
1991
- 1991-03-21 GB GB9105992A patent/GB9105992D0/en active Pending
-
1992
- 1992-03-17 CZ CS931958A patent/CZ280505B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 DK DK92906441T patent/DK0576478T4/da active
- 1992-03-17 EP EP19920906441 patent/EP0576478B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 HU HU9302645A patent/HU218025B/hu unknown
- 1992-03-17 JP JP50598492A patent/JP3530526B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 WO PCT/EP1992/000592 patent/WO1992016231A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-17 BR BR9205745A patent/BR9205745A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-17 SK SK946-93A patent/SK279190B6/sk unknown
- 1992-03-17 DE DE1992605566 patent/DE69205566T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 AT AT92906441T patent/ATE129160T1/de active
- 1992-03-17 CA CA 2106492 patent/CA2106492C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 ES ES92906441T patent/ES2081102T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 CY CY193692A patent/CY1936A/xx unknown
- 1992-03-17 KR KR1019930702835A patent/KR100224329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 AU AU13657/92A patent/AU650521B2/en not_active Expired
- 1992-03-17 PL PL92300617A patent/PL170059B1/pl unknown
- 1992-03-18 MY MYPI92000448A patent/MY110086A/en unknown
- 1992-03-19 IE IE920881A patent/IE69560B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 CN CN92102950A patent/CN1058191C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-19 PT PT100262A patent/PT100262B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 NZ NZ242057A patent/NZ242057A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 ZA ZA922011A patent/ZA922011B/xx unknown
- 1992-03-19 IL IL10129092A patent/IL101290A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 MA MA22760A patent/MA22471A1/fr unknown
- 1992-03-20 YU YU28392A patent/YU28392A/sh unknown
- 1992-03-20 AP APAP/P/1992/000368A patent/AP298A/en active
- 1992-03-20 MX MX9201245A patent/MX9201245A/es unknown
- 1992-04-21 SA SA92120459A patent/SA92120459B1/ar unknown
-
1993
- 1993-09-20 NO NO933343A patent/NO307499B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-21 FI FI934134A patent/FI107881B/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-09 US US08/303,542 patent/US6027730A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-25 GR GR950402992T patent/GR3017884T3/el unknown
-
1998
- 1998-01-05 CN CN98103933A patent/CN1101226C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 HK HK98103623A patent/HK1004525A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA92120459B1 (ar) | طعم مضاد لفيروس هربس سمبلكس | |
| US10653771B2 (en) | Vaccines against herpes simplex virus type 2: compositions and methods for eliciting an immune response | |
| Wang et al. | IgG in cervicovaginal mucus traps HSV and prevents vaginal herpes infections | |
| Straus et al. | Placebo-controlled trial of vaccination with recombinant glycoprotein D of herpes simplex virus type 2 for immunotherapy of genital herpes | |
| Mertz et al. | Double-blind, placebo-controlled trial of a herpes simplex virus type 2 glycoprotein vaccine in persons at high risk for genital herpes infection | |
| Ulmer et al. | Enhancement of DNA vaccine potency using conventional aluminum adjuvants | |
| Batista et al. | Adjuvant effect of Cliptox™ on the protective immune response induced by an inactivated vaccine against foot and mouth disease virus in mice | |
| Chaye et al. | Cellular and humoral immune responses to rubella virus structural proteins E1, E2, and C | |
| EP2203184A1 (en) | Vaccine composition for the prevention of cmv infections | |
| Yu et al. | Comparison of Chlamydia outer membrane complex to recombinant outer membrane proteins as vaccine | |
| Potter et al. | A new surface-antigen-adsorbed influenza virus vaccine II. Studies in a volunteer group | |
| Erturk et al. | Efficacy of HSV-1 ISCOM vaccine in the guinea-pig model of HSV-2 infection | |
| WO1999042129A1 (en) | Purified sperm surface antigen, monoclonal antibody therefor and application therefor | |
| Du Pan et al. | Attenuation of rubella virus by serial passage in primary rabbit kidney cells: III. Clinical trials in infants | |
| JPH0211524A (ja) | オーエスキー病ワクチンの製造方法及び該ワクチン接種豚と自然感染豚との識別方法 | |
| Ertürk et al. | Protection and serum antibody responses in guinea-pigs and mice immunized with HSV-1 antigen preparations obtained using different detergents | |
| Phillpotts et al. | A test for the relative potency of herpes simplex virus vaccines based upon the female guinea-pig model of HSV 2 genital infection |