CN108126204A - 包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂的疫苗接种方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种疫苗接种方法。该方法包括给予哺乳动物组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及能表达抗原的疫苗，所述哺乳动物对所述抗原具有预存免疫力。

Description

包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂的疫苗接种方法
发明领域
本发明一般涉及疫苗接种方法，且具体来说，涉及这样的疫苗接种方法，其中将病毒疫苗与组蛋白去乙酰化酶抑制剂共同给予。
发明背景
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)为表观遗传的改性剂类药物，其由于能损害控制基因转录所必需的组蛋白修饰而对基因表达具有广泛的影响。HDACi可以修饰肿瘤细胞内的干扰素信号转导，因此可被用作病毒激发剂来增加溶瘤作用。通过加强癌细胞的干扰素响应的固有缺陷，这些药物能增加溶瘤病毒的效力，而不会致使正常细胞易感。因此HDACi可以改变先天免疫力来促进病毒溶瘤作用，但还没有研究过它们在该治疗设置中对获得性免疫应答的影响。
病毒溶瘤作用和癌症免疫疗法作为独立的治疗措施展现出临床疗效。越来越多的文献表明，成功的溶瘤病毒疗法依赖于其固有的诱导抗肿瘤免疫力的能力，这导致一些人竟将其界定为一种免疫疗法形式。几种有前景的临床候选者为经过工程改造以表达免疫刺激性转基因的病毒。然而，关于刺激免疫系统是否对溶瘤病毒疗法具有净利益仍存在争议。确实，如果不经意间增强了针对溶瘤载体的免疫应答，这可能会危害病毒复制和损害肿瘤特异性反应的诱导，尤其是当通过诸如抗原竞争(其中外来的病毒抗原将具有显著的优势，并且由于较少的溶瘤作用而减少抗原释放)的机制而以自身抗原为靶标时。因此，将直接的溶瘤作用与免疫疗法结合的最佳策略应当旨在增强抗肿瘤免疫和溶瘤病毒复制。
目前表明溶瘤病毒为抗肿瘤免疫应答的特别有效的加强剂。该治疗方法结合了常规的病毒疫苗和溶瘤的病毒疫苗，这两者都表达相同的肿瘤抗原。采用溶瘤疫苗加强可导致由病毒引起的肿瘤减灭和已激发的动物体内肿瘤特异性CTL(细胞毒性T淋巴细胞)数目的大幅增加。自相矛盾的是，相比没有肿瘤的动物，该方法实际上可在荷瘤的动物体内产生更大的抗肿瘤免疫应答，因为复制型溶瘤载体在肿瘤内扩增，导致抗原特异性TIL数目非常大幅地增加和一些情形下建立的颅内黑色素瘤的消除。
包括丙戊酸(VPA)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和MS-275在内的数种HDACi，当前正作为不同的实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的抗癌药物而进行临床研究。已在急性骨髓性白血病、T细胞淋巴瘤和肾细胞癌中取得了初步满意的结果。有趣的是，除了它们的直接抗肿瘤活性，这些HDACi还具有免疫调节特性。例如，已经表明VPA、SAHA和MS-275都能增强癌细胞的免疫原性和免疫识别。
发明概述
已经发现HDACi与加强性疫苗的共给予展现出增强效应。
因此，在本发明的一个方面，提供了疫苗接种方法，其包括给予哺乳动物组蛋白去乙酰化酶抑制剂和能递送抗原的疫苗的步骤，所述哺乳动物对所述抗原具有预存免疫力。
在本发明的另一方面，提供了包含疫苗和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的组合物。
参考以下附图，本发明的这些方面和其他方面在以下的详细描述中将变得显而易见。
附图说明
图1阐述了在接种后1天或5天开始，用PBS、Ad-BHG(阴性对照，lxl08PFU IM)、Ad-hDCT(TAA转基因，lx108PFU IM)、Ad-hDCT+VSV-hDCT或Ad-hDCT+VSV-hDCT+MS-275处理的癌症模型的存活曲线(分别为A和B)；
图2用图表阐述了溶瘤疫苗加强剂与HDACi的共给予维持肿瘤抗原特异性应答(A)；维持肿瘤抗原特异性抗体应答(B)；维持活化的NK细胞的数目(C)；增加IFNy和TNFα的共表达(D)；增加在溶瘤疫苗加强后由肿瘤抗原特异性T细胞表达的IFNγ的量(E)和TNFα的量(F)；以及增加T细胞亲和力(G)；
图3用图表阐述了溶瘤疫苗加强剂与HDACi的共给予产生了严重的淋巴球减少症，这可由外周血中总淋巴细胞计数的减少得到证实，其中总淋巴细胞计数的减少是由于初始CD8+细胞(B)、初始NK细胞(C)、初始T细胞(D)和B细胞(E)的减少；
图4用图表阐述了溶瘤疫苗加强剂与HDACi的共给予在维持抗肿瘤应答的同时减少了抗病毒应答；
图5用图表阐述了溶瘤疫苗加强剂与HDACi的共给予减少了Treg频数(A)、增加了肿瘤抗原特异性T细胞与Treg的比值(B)以及减少了Foxp3表达水平(C)；
图6用图表阐述了由溶瘤疫苗加强剂与HDACi的共给予诱导的淋巴球减少症不为品系特异性的，因为Balb/c小鼠内与C57/B6小鼠内发生了类似的总淋巴细胞(A)、初始CD8+T细胞(B)、总NK细胞(C)、CD4+T细胞(D)和B细胞(E)的减少；
图7用图表阐述了VSV诱导的短暂的淋巴球减少症可被MS-275共给予显著延长，这可以由总淋巴细胞计数(A)、初始CD4+细胞(B)、CD8+T细胞(C)和B细胞(D)证明。水平虚线表示未处理小鼠的平均计数；
图8用图表阐述了相比单独给予聚I:C和VSV/MS-275，由聚I:C与MS-275的共给予诱导了淋巴球减少症，这可由总淋巴细胞计数证明；以及
图9阐述了MS-275(A)和无活性的MS-275类似物(B)的结构。
发明的详细描述
提供了疫苗接种方法，包括给予哺乳动物组蛋白去乙酰化酶抑制剂和适合表达抗原的疫苗，所述哺乳动物对所述抗原具有预存免疫力。
本文中使用术语“疫苗”是指可诱导针对靶抗原的免疫原性应答的生物制剂。疫苗的实例包括：病毒疫苗、细菌疫苗、蛋白疫苗和核酸疫苗。术语“病毒疫苗”指可诱导针对靶抗原的免疫原性应答的病毒。
术语“哺乳动物”指人和非人的哺乳动物。
本发明方法包括给予哺乳动物能递送或表达抗原的疫苗，所述哺乳动物对所述抗原具有预存免疫力。如本文中所使用，术语“预存免疫力”意欲包括由接种抗原诱导的免疫力，以及由先前暴露于给定抗原造成的哺乳动物内天然存在的免疫力。
为了建立预存免疫力，本发明方法可以包括用适合诱导针对靶细胞的免疫应答的抗原为哺乳动物接种疫苗的步骤，例如，激发步骤。合适的抗原包括，肿瘤抗原、病毒抗原，且尤其是来源于病毒性病原生物体(如HIV、HepC、FIV、LCMV、伊波拉病毒)的抗原，以及诸如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的细菌性病原体。
在一个实施方案中，抗原为诸如肿瘤相关抗原(TAA)的肿瘤抗原，例如，肿瘤细胞内产生的可引起哺乳动物的免疫应答的物质。这类抗原的实例包括：诸如甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)的癌胚抗原；诸如CA-125和间皮素的表面糖蛋白；诸如Her2的致癌基因；诸如多巴色素异构酶(DCT)、GP100和MART1的黑色素瘤相关抗原；诸如MAGE蛋白和NY-ESO1的癌-睾丸抗原；诸如HPV E6和E7的病毒致癌基因；组织中异位表达的蛋白质，其通常限制于诸如PLAC1的胚胎组织或胚外组织。如本领域技术人员所理解的，可以基于待治疗的癌症类型，使用本发明方法选择抗原，因为某一种或多种抗原可能特别适合用于某些癌症的治疗中。例如，对于黑色素瘤的治疗，可以使用诸如DCT的黑色素瘤相关抗原。本文中使用的术语“癌症”包括任何癌症，包括但不限于，黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、诸如脑癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和结肠癌的癌以及白血病。
可以给予抗原本身，或优选地，通过载体(例如弹状病毒载体、腺病毒(Ad)载体、痘病毒载体或逆转录病毒载体)、质粒或负载的抗原呈递细胞诸如树突细胞给予。将抗原引入载体中的方法为本领域技术人员所了解。通常，将对载体进行修饰以表达抗原。就这一点而言，可使用已确立的重组技术将编码所选抗原的核酸并入所选的载体中。
可用多种方法中的任何一种给予哺乳动物抗原，包括，但不限于：经静脉给予、肌内给予或鼻内给予。如本领域技术人员所理解的，可通过在合适的载体(诸如盐水或其它合适的缓冲液)内给予抗原或并入抗原的载体。在用所选的抗原接种疫苗之后，哺乳动物会在免疫应答间隔期内产生免疫应答，例如至少约24小时，优选至少约2-4天或更长，例如至少约1周，且可能延续数月、数年或可能一生。
为了建立针对抗原的免疫应答，可使用已确立的技术进行使用抗原的接种疫苗。因此，可以以足以产生免疫应答的量给予哺乳动物所选的抗原或表达该抗原的载体。如本领域技术人员所理解的，产生免疫应答所需的量将随多种因素而不同，包括，例如，所选的抗原、用于递送抗原的载体和待治疗的哺乳动物，例如物种、年龄、大小等。就这一点而言，例如，肌肉内给予小鼠最低至少约107PFU的腺病毒载体，或人体内至少约109PFU，足以产生免疫应答。
在另一实施方案中，针对抗原的免疫应答可以是哺乳动物体内天然存在的，并且激发疫苗接种步骤不是诱导免疫应答所必需的。天然存在的针对抗原的免疫应答可以由任何先前的抗原暴露引起。
一旦在合适的免疫应答间隔期内，在哺乳动物体内产生了针对给定抗原的免疫应答，将适合递送或表达该抗原的加强疫苗(诸如病毒疫苗或抗原呈递细胞)连同HDACi给予哺乳动物。
可以使用标准重组技术，通过将编码抗原的转基因并入合适的病毒内，来制备表达所选抗原的病毒疫苗。例如，可以将转基因并入病毒的基因组中，或作为选择，可以使用并入转基因的质粒将转基因并入病毒内。可用于此的合适的病毒包括溶瘤病毒，以及复制型(例如痘病毒)和非复制型(例如逆转录病毒或腺病毒)疫苗载体。本发明方法不具体限于可以被利用的溶瘤病毒，且可以包括能破坏肿瘤同时适合给予哺乳动物的任何溶瘤病毒。本发明方法中可以利用的溶瘤病毒的实例包括：棒状病毒如水疱病毒，例如水疱性口炎病毒(VSV)和马拉巴病毒、暂时热病毒、质型弹状病毒、核型弹状病毒和狂犬病毒，以及麻疹病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、粘液瘤病毒、细小病毒、新城疫病毒、腺病毒和塞姆利基森林病毒。
可将表达抗原的病毒以这样的量与HDACi联合给予，该量适合增强由预存免疫力产生的免疫应答。在一个实施方案中，以适合溶瘤病毒疗法的量将表达肿瘤抗原的溶瘤病毒与有效量的HDACi联合给予。如本领域技术人员所理解的，每种病毒的量至少随所选的病毒、所选的HDACi和待治疗的哺乳动物而不同。例如，经静脉注射(IV)给予小鼠的最低108PFU的溶瘤VSV足够用于溶瘤疗法。相当的量足够用于人类。
可将病毒疫苗连同HDACi一起给予。依照本发明的合适的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)包括，但不限于：诸如伏立诺他(SAHA)、贝林司他(belinostat)(PXD101)、LAQ824、曲古抑菌素A和帕比司他(LBH589)的异羟肟酸；诸如恩替诺特(MS-275)、CI994和莫西司他(mocetinostat)(MGCD0103)的苯甲酰胺类；环四肽类(如trapoxin B)；和缩肽类；亲电酮类；以及诸如苯基丁酸和丙戊酸的脂肪酸类化合物。在本方法中给予了哺乳动物治疗量的HDACi，例如足以增强针对病毒疫苗的免疫应答的量。可以使用任何合适的给予形式给予HDACi，包括，例如，经口给予、皮下给予、静脉内给予、腹膜内给予、鼻内给予、经肠给予、局部给予、经舌下腺给予、肌肉内给予、动脉内给予、髓内给予、囊内给予、吸入法给予、经眼给予、经皮给予、经阴道给予或经直肠给予。
可以依照本发明方法单独或在组合物内组合在一起给予病毒疫苗和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，且还可以与一种或多种药学可接受的佐剂或载体组合。表述“药学可接受的”是指用于药学领域是可接受的，即不为不可接受地具有毒性，或以其他方式不适合给予哺乳动物。药学可接受的佐剂的实例包括，但不限于，稀释剂、赋形剂等。为了获得关于药物配制的一般性指导，可以参考“Remington's:The Science and Practice of Pharmacy”，21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins,2005。佐剂的选择取决于组合物的预期给予方式。在本发明的一个实施方案中，将化合物配制成用于通过输注或通过皮下注射或静脉注射给予，并因此将其作为无菌和无热原形式的水溶液，和任选地缓冲性水溶液或制成等渗溶液。因此，可以在蒸馏水或更可取地，在盐水、磷酸盐缓冲盐水或5％葡萄糖溶液中给予化合物。使用佐剂制备用于通过片剂、胶囊剂、锭剂、水或非水液体的溶液或悬浮液、水包油或油包水型液体乳剂、酏剂或糖浆经口给予的组合物，所述佐剂包括：诸如乳糖、葡糖糖和蔗糖的糖类；诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉的淀粉；纤维素及其衍生物，包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；诸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油的植物油；诸如丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇的多元醇；琼脂；褐藻酸；水；等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液。还可以存在润湿剂、诸如十二烷基硫酸钠的润滑剂、稳定剂、制片剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。在另一实施方案中，可以将组合物配制成乳膏、洗液或药膏用于局部施用。对于此类局部使用，组合物可以包含诸如甘油三酸酯基质的合适的基质。此类乳膏、洗液和药膏还可以含有表面活性剂和其它诸如皮肤柔软剂等的美容用添加剂以及香料。还可以制备气雾剂，例如，用于经鼻递送，其中使用合适的推进性佐剂。本发明的组合物还可以作为大丸药、药糖剂或糊剂被给予。还可以包括用于经粘膜给予的组合物，包括经口给予、经鼻给予、经直肠给予或经阴道给予用于治疗感染(其对这些区域造成影响)。此类组合物通常包含一种或多种合适的无刺激性的赋形剂或载体，包括，例如，可可油、聚乙二醇、栓剂、蜡、水杨酸盐或其他合适的载体。不管其如何被给予，都还可以加入其他的佐剂至组合物中，这些佐剂，例如，可旨在延长其保存期限。
本发明方法在哺乳动物中提供了有效的协同性疫苗接种，在所述哺乳动物中，初次免疫应答被损坏，而针对给定抗原的二次免疫应答得到增强，例如相比由病毒疫苗单独引起的应答，增强了至少约2倍或更多、例如约4倍或更多、例如约6至8倍或更多。对该效应起作用的因素为由该方法引起的选择性淋巴球减少症，借此，初始淋巴细胞被所述组合选择性地耗尽。组蛋白去乙酰化酶抑制剂与疫苗加强剂的组合还减少由针对自身抗原的疫苗接种引起的自身免疫性后遗症，而不会减少诸如此类疫苗接种的抗肿瘤效应的效应。
在一个实施方案中，提供了增强具有预存免疫力的哺乳动物中针对抗原的免疫应答的方法，其中通过能感染B细胞的载体、通过诸如B细胞的抗原呈递细胞、通过可诱导I型干扰素的表达的载体或通过载体与能诱导I型干扰素表达的药剂的联合，例如经静脉给予，将所述抗原给予哺乳动物，从而完成其中抗原免疫应答得到增强且初次免疫应答被损坏的疫苗接种。术语“预存免疫力”如上所定义且可以如上述所获得。可以使用该方法增强对任何抗原的免疫力，包括例如，肿瘤抗原、病毒抗原，且尤其是来自病毒性病原生物体(如HIV、HepC、FIV、LCMV、伊波拉病毒)，以及诸如结核分枝杆菌的细菌病原体的抗原。
如本领域技术人员所理解的，可以使用已确立的重组技术制备载体来表达所选的抗原。用于将抗原递送至哺乳动物的合适的载体优选包括可诱导I型干扰素的表达的载体，如，例如，如上所述的棒状病毒，包括水疱病毒和基于Maraba的病毒。突变的病毒载体也适合用于本发明的方法中。突变的减毒病毒，包括不能复制的形式，用于本发明的方法中特别有利。
可以将表达抗原的载体与可诱导I型干扰素的表达的药剂组合。这类药剂的实例包括toll样受体(TLR)配体或佐剂，包括，但不限于，咪喹莫特、聚肌苷-聚胞嘧啶核苷酸(聚I:C)、CpG ODN、咪唑喹啉、单磷酰脂A、鞭毛蛋白、FimH和N-乙二醇化的胞壁酰二肽(N-glycolyted muramyldipeptide)。为了获得其中抗原免疫应答得到增强且初次免疫应答被损坏的疫苗接种，将载体与这样的量的I型干扰素诱导剂组合，该量足以诱导干扰素产生和导致淋巴球减少症。
一旦制备出表达所选抗原的载体，如上所述，就将其连同HDACi一起给予(例如经静脉)哺乳动物，用于最佳的免疫力增强。所给予的载体的量同样随所选的载体以及哺乳动物而不同。关于预存免疫力，可以在预存免疫力的峰值免疫应答之前或同时，将表达抗原的载体给予哺乳动物。可在预存免疫力激发的效应期之后，最佳地将表达抗原的载体给予哺乳动物来增强预存免疫力。
参考以下具体实施例描述了本发明的实施方案，不应将这些具体实施例理解为具有限制意义。
实施例
方法
小鼠
雌性、年龄相仿(实验开始时为8-10周龄)的C57BL/6小鼠购自查尔斯河实验室(Wilmington,MA)，且圈养在麦克马斯特大学的中心动物房内的受控环境中，提供了食物和水供自由摄取。所有的动物实验都得到麦克马斯特大学动物研究伦理理事会的批准，并遵守加拿大动物饲养协会(Canadian Council on Animal Care guideline)的准则。
病毒载体
复制缺陷型rHuAd5-hDCT载体被删除了E1/E3、可表达全长hDCT基因，在293细胞内增殖，且在CsCl梯度上纯化。可复制型rVSV-hDCT和rVSV-GFP已有描述(Stojdl et al.(2003).Cancer Cell,4(4),263-275)。rHuAd5-BHG和rVSV-MT为缺少转基因的对照载体。
激发加强方案
通过肌肉内注射1x108pfu的rHuAd5来激发小鼠。为了加强，在14天的间隔期时经静脉注射了1x109pfu的rVSV。对于HDACi处理，将MS-275(溶于DMSO中且在盐水中稀释)与VSV给予共给予，且在随后的4天，经腹腔注射给予0.1mg。
癌症模型
为了建立脑瘤，小鼠接受了颅内注射1xl03个B16-F10细胞(于1μl PBS中)。将小鼠放置在立体定位仪(Xymotech Biosystems Inc,Quebec,Canada)内，并在麻醉下用解剖刀片在头皮中切个切口，以暴露头盖骨。在注射部位穿过头盖骨钻出小的钻孔。用安装在10μlHamilton注射器(Hamilton Company，Reno，NV)上的26号针头，在大脑右半球内的以下位点处(相对于前囱)注射细胞：前0.62mm、侧2.25mm和深4.0mm。在1分钟的时间内注射细胞，并在撤回针头前将针头留在原处2分钟，以使沿着注射通道的回流减到最小。用不锈钢夹子闭合头皮切口，7-10天后去除夹子。
肽
通过PepScan Systems(Lelystad,The Netherlands)合成了来自DCT的能与H-2Kb结合的免疫优势肽(DCT180-188，SVYDFFVWL)。来自VSV的N蛋白的H-2Kb限制性表位(RGYVYQGL)购自Biomer Technologies(Hayward,CA)。
抗体/四聚物
将可识别以下靶标的单克隆抗体用于流式细胞术分析：CD16/CD32(Fc Block)、CD3(145-2C11)、CD4(RM4-5)、CD8(53-6.7)、IFN-γ(XMG1.2)、TNF-α(MP6-XT22)、CD19(1D3)、B220(RA3-6B2)、NK1.1(PK136)、KLRG-1、CD44(IM7)、CD62L(MEL-14)、CD107a(1D4B)、H-2Kb(AF688.5)和I-Ab(25-9-17)(购自BD Biosciences，Mississauga,ON,Canada)和Foxp3(FJK-16s)(eBioscience，San Diego,CA,USA)。
抗原特异性T细胞应答的检测
在37℃下用肽(1μg/ml)再次刺激由不同组织制备的单细胞悬液5小时，并在最后4小时的孵育期间加入布雷菲德菌素A(Golgi Plug,1μg/ml；BD Biosciences)。用Fc block处理细胞并针对表面表达的CD3和CD8进行染色。随后将细胞固定、透化(Cytofix/Cytoperm,BD Biosciences)并针对胞内IFN-γ和TNF-α进行染色。使用FACSCanto用FACSDiva软件(BD Biosciences)获取数据并用FlowJo软件(Tree Star,Ashland,OR)分析。
T细胞功能亲和力测定
将脾细胞暴露于SVY肽的稀释系列中，以提供越来越低的浓度。在该刺激过程中用Golgi plug处理细胞，并通过流式细胞术进行评估，以通过如上的胞内染色测量IFNγ。
DCT特异性抗体的定量
将经工程改造用来表达DCT的U2OS细胞涂布在多孔板内并使其生长至汇集。然后将细胞固定并透化。将来自接受处理的小鼠的血清连续稀释，并用于探测这些固定的单层。孵育后冲洗掉未结合的抗体并用具有荧光标签的抗小鼠二抗检测结合的DCT特异性抗体。检测荧光信号来测量存在于血清中的抗DCT抗体的滴度。
统计分析
使用Windows下的GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego,CA,USA)绘图。对于统计分析，使用了GraphPad Prism和Minitab Statistical Software(MinitabInc.,State College,PA,USA)。如有需要，通过log转化对数据进行标准化。使用了学生氏双尾t检验、单因素或双因素ANOVA或一般线性模型来查询免疫应答数据。在p≤0.05时认为均值间的差异显著。显示了均值加标准误棒。使用Kaplan-Meier法和时序检验分析了存活数据。
结果
MS-275联合溶瘤加强剂疫苗显著改善了治疗结果
为了确定MS-275与如WO2010/105347 A1中描述的激发-加强方案的潜在的协同效应，将侵袭性脑黑色素瘤模型与确定的黑色素瘤相关抗原——多巴色素异构酶(DCT)一起使用，其中DCT由黑色素瘤细胞系B16-F10和正常黑色素细胞(Bridle JI/MT)表达。颅内接种B16-F10细胞后1天或5天，用表达人DCT的重组人5型腺病毒载体(rHuAd5-hDCT)和表达相同抗原的溶瘤重组VSV(rVSV-hDCT)以14天的间隔期相继处理小鼠。为了增加溶瘤作用，在用rVSV加强的情况下给予MS-275。这也与rVSV的持久性和加强的CTL应答的峰值相符。图1a和图1b中的数据表明，未接受处理的动物的平均存活期为15天，这证实该模型的侵袭性具有小的治疗窗。在1天和5天治疗模型中，单独用rHuAd5-hDCT疫苗接种将动物存活期分别延长到了28和25天的中值。随后递送溶瘤疫苗——rVSV-hDCT显著提高了动物存活期(图la)。尽管改善了存活率，然而，用激发加强方案处理的多数动物最终都死于肿瘤发展，尤其是在荷5天大的肿瘤的小鼠内(图1b)，这与以前的观察结果一致。在递送rVSV-hDCT时，同时用MS-275治疗显著提高了联合治疗的功效，且在治疗启动时，分别治愈了85％(n＝13)和64％(n＝11)的荷1天大或5天大的肿瘤的小鼠。MS-275单独对该癌症模型中的功效没有影响，尽管其在体外可抑制B16-F10细胞生长。
在MS-275存在时NK细胞和二次肿瘤特异性CTL和抗体应答的幅度得到保持
该模型中，激发加强疫苗接种的功效与肿瘤特异性CD8+T细胞应答的幅度直接相关。考虑到还没有研究过溶瘤病毒治疗期间HDAC抑制对免疫应答的影响，需要确定该重要的治疗组分是否被提高，导致功效的显著提高。基于先前的观察结果(其中由rVSV诱导的二次T细胞应答在第5天时达到其峰值并在12天后下降)，在rVSV加强剂疫苗接种后的第5天和第12天，对循环中的DCT特异的、产生IFN-γ的CD8+T细胞进行了定量。DCT特异性CD8+T细胞应答的量没有受到MS-275的影响(图2a)。平行地，使用细胞内Western印迹分析测量了血浆中的DCT特异性IgG抗体(图2b)。这些结果揭示出治疗的一个以前不受重视的方面；即，肿瘤特异性抗体，像T细胞，被显著增加。与T细胞类似，二次抗体应答不受MS-275影响。还发现采用rVSV的加强剂疫苗接种增加了能产生IFN-γ并经历脱粒(基于CD107a表达)的循环NK细胞的数目，但MS-275对此没有影响(图2c)。总之，这些发现表明MS-275的改善的治疗效果并不归因于更高幅度的效应物应答的诱导。
MS-275增加的功效与改善的CTL品质相关
与单独的rHuAd5/rVSV相比，加入MS-275增加了共表达TNF-α的CD8+T细胞的频数(图2d)及其TNF-α产生(图2e)和IFN-γ产生(图2f)的强度。这表明MS-275可以改善活化的CD8+T细胞的品质。较好品质的T细胞通常与和MHC肽复合物的较高亲和力同种相互作用相关(ref)。因此，测定了来自用MS-275处理或没用MS-275处理的小鼠的T细胞的功能亲和力。为了获得用于该分析的足够多的细胞，使用了脾细胞。将这些细胞暴露于来自DCT的免疫优势肽的连续稀释液中(DCT180-188；浓度范围：1μg/ml至10pg/ml)。令人关注的是，当小鼠接受HDACi处理时，5.6倍多的CD8+T细胞可以对最低浓度的肽作出应答(图2g)。
在VSV加强剂疫苗接种期间MS-275导致淋巴球减少症
令人吃惊的是，尽管肿瘤特异性CTL和活化NK细胞的数目没有受到MS-275处理的影响，然而在接受处理的小鼠体内观察到了短暂但严重的淋巴球减少症(图3a)。确实，更加密切的检查表明，MS-275引起了循环中的初始CD8+T细胞(CD8高CD44-CD62L+KLRG-1-)的大量减少(图3b)，且静息NK细胞(CD107a-IFN-γ-)在用MS-275处理期间被大幅减少(图3c)。此外，在相同的时间点观察到总CD4+T细胞减少77％(图3d)。这些受影响的细胞群在加强的CTL应答的峰值一周后开始恢复，这可能是由于MS-275处理和VSV清除的停止。最引人注意的是，97％的B细胞被清除且它们的恢复比其他细胞群要慢得多(图3e)。该淋巴球减少效应不依赖于肿瘤的存在(数据没有显示)，其也不为品系特异性的(图6)，这表明其为普遍现象。这些结果揭示出MS-275的新的特性，其允许CD8+T细胞和抗体的二次扩增，而同时也会清除其他的淋巴细胞群，包括初始T细胞、B细胞和NK细胞。该淋巴球减少环境不仅可以为促进效应细胞的扩增和功能提供更多的实体空间和生长因子，还可以调节针对VSV的免疫应答的结果及其溶瘤效应。
用HDACi即CI-994获得了类似的结果。
图7阐述了30天的时间内在小鼠的外周血中测量的总淋巴细胞计数。在处理后30天的时间内测定了每微升血液中的细胞数目。病毒单独诱导了非常短暂的淋巴球减少症，其通过共给予HDACi药物(MS-275)可显著延长，而单独的药物具有适度的效应。重要的是，这里缺少HDAC抑制特性的药物类似物没有效果，这表明需要HDAC抑制。这些效应延伸到CD4+和CD8+T细胞以及B细胞。
MS-275损害初次免疫应答的能力促使需要确定其是否可以减弱针对rVSV加强载体的免疫应答。为了评估这一点，在rVSV接种后第7天测量了CD8+T细胞针对来自rVSV的N蛋白的Kb限制性免疫优势表位的应答。如图4a中所显示，尽管DCT特异性CTL的数目没有受到MS-275处理的影响，但是rVSV反应性CTLs被显著减少，这表明MS-275有区别地影响记忆CD8+T细胞和初始CD8+T细胞的扩增。
总之，这些结果表明了将MS-275与基于溶瘤病毒的加强剂疫苗联合的极大好处，其导致针对肿瘤的集中的免疫应答，同时延迟针对溶瘤病毒的应答，这允许延长的病毒溶瘤作用。
能诱导I型干扰素表达的药剂诱导的淋巴球减少症可被MS-275共给予延长
通过腹腔内注射，用单一剂量的聚I:C(200μg溶于100μl的磷酸盐缓冲盐水，Sigma)处理雌性小鼠(8-10周龄C57BL/6)，并用0.1mg的MS-275每天处理一次，处理5天，作为聚I:C联合MS-275处理组。聚I:C为I型干扰素表达的经典诱导物。仅用单一剂量的聚I:C处理的小鼠被称为聚I:C处理组，而用5种剂量的MS-275处理5天的小鼠表示仅用药物的处理组。从眶周窦采集血液，并用ACK裂解缓冲液裂解血红细胞。在聚I:C注射后2h、6h、24h、48h、72h和120h时评估外周血淋巴细胞计数(N＝3)，如图8中所示。通过FACSCanto流式细胞分析仪用FACSDiva 5.0.2软件(BD Pharmingen)收集数据，并用FlowJo Mac(Treestar，Ashland,OR)进行分析。在没有病毒时，聚I:C产生了相同的可被药物延长的淋巴球减少症。因此，药物在存在干扰素诱导物的情况下诱导这些效应。
MS-275降低Tregs、尤其是可表达高水平Foxp3的Tregs，并上调肿瘤细胞上的MHC表达
模型内由MS-275诱导的淋巴球减少症，尤其是总CD4+T细胞的减少导致需要评估其对CD4+Foxp3+Tregs的直接影响。图5a中的数据表明在加强剂免疫期间Tregs的数目显著减少(减少75％)，尽管其看起来比其他细胞群恢复更快(图3a-e)。这导致DCT特异性CD8+与Treg细胞的比值增加3倍多(图5b)。显然，接受MS-275处理的小鼠体内Tregs表达Foxp3的强度显著偏低(图5c)，表明药物可以选择性地去除具有较强抑制功能的高表达Foxp3的Tregs。总之，这些数据证明了MS-275可以直接下调Treg活性，至少在溶瘤加强剂疫苗的情况中如此，这允许大量的二次CD8+T细胞应答在严格调控较少的环境中发挥功能。
MS-275预防疫苗诱导的自身免疫性白癜风
这里利用的溶瘤疫苗载体可引起非常有效的针对正常黑色素细胞内表达的自身抗原的免疫应答，在用rHuAd5-hDCT和rVSV-hDCT处理的那些小鼠体内引起严重的自身免疫性白癜风(图6，来自4个试验的每组中的多只小鼠的代表)。考虑到MS-275共给予显著减少了那些小鼠体内的Treg频数，可能会预测到，药物会加剧该自身免疫病理现象。值得注意的是，通过用MS-275同时处理几乎完全消除了由激发加强疫苗接种诱导的系统性白癜风，这与其对抗肿瘤功效的增强形成鲜明对比。这表明药理学药物可以在针对自身肿瘤抗原的疫苗接种治疗期间实现不需要的自身免疫性后遗症与抗肿瘤免疫力的分离。
VSV和MS-275的共给予耗尽了骨髓和胸腺内未成熟的淋巴细胞前体
用VSV的单一尾静脉注射(i.v.)剂量(2x 109PFU VSV溶于200μl的磷酸盐缓冲盐水)感染小鼠，并用腹腔内注射0.1mg的MS-275，每天注射1次，注射3天来治疗，作为VSV联合MS-275处理组。仅用单一剂量的VSV感染的小鼠被称为VSV处理组，而用3种剂量的MS-275或MS-275类似物(如图9中所示)处理3天的小鼠分别为仅用药物处理组或仅用类似物处理组，初始小鼠没有接受病毒或药物处理。VSV注射后3天收集来自胸腺或骨髓(股骨和胫骨)的淋巴细胞(N＝3)。随后用抗CD16/32和通过CD4/CD8或B220/IgM的抗体荧光标记的表面标志物(BD Pharmingen)处理细胞。胸腺(未成熟的T细胞)和骨髓(未成熟的B细胞)中的淋巴细胞前体都被联合治疗耗尽。因此，延长的淋巴球减少症部分是由于可替换外周血中耗尽的淋巴细胞的前体的减少。
讨论
当结合溶瘤疫苗疗法使用时，MS-275(1型HDAC的苯甲酰胺抑制剂)不仅增加了病毒复制和肿瘤内的MHC表达，还对免疫系统的获得性能力具有极大的影响。该联合疗法引起选择性的淋巴球减少症，其损害针对溶瘤病毒的细胞和体液免疫应答，同时显著减少Tregs，从而产生针对肿瘤的集中的和脱阻遏的免疫应答。通过去除不需要的免疫细胞和维持有益的免疫细胞，该组合提供了两者之优点，其中免疫系统响应治疗性病毒的能力受损，但是会继续攻击肿瘤，从而极大地加强了治疗，在非常具有挑战性的癌症模型中产生60-80％的持久治愈率。这首次表明抗黑色素瘤功效得到极大增强，而白癜风得到同时且同等的显著减少。
总之，将溶瘤疫苗疗法与HDACi联合，以损害先天免疫力并介导抗病毒获得性免疫力和抗肿瘤获得性免疫力的显著改变。通过延迟抗病毒应答同时将免疫应答集中到肿瘤上，病毒溶瘤作用得到延长、抗肿瘤功效得到增强且自身免疫后遗症得到减少。
本文中参考的所有文献都通过引用并入。

Claims (19)

1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂和诱导I型干扰素并表达抗原的棒状病毒疫苗在制备用于对哺乳动物进行疫苗接种的药物中的用途，所述哺乳动物对所述抗原具有预存免疫力，其中所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导淋巴球减少症，其抑制针对所述病毒疫苗的初次免疫应答，以及相比由所述病毒疫苗单独引起的针对抗原的免疫应答，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂和所述病毒疫苗导致哺乳动物针对抗原的免疫应答增强了至少约2倍。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述抗原选自：肿瘤抗原、来自病毒性病原体的抗原和来自细菌性病原体的抗原。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述肿瘤抗原选自：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA 125、Her2、多巴色素异构酶(DCT)、GP100、MART1、MAGE蛋白、NY-ESO1、HPV E6和HPV E7。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述抗原来自选自以下的病原生物体：HIV、HepC、FIV、LCMV、伊波拉病毒和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂选自：异羟肟酸、苯甲酰胺类、环四肽类、缩肽类、亲电酮类和脂肪酸类化合物。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述异羟肟酸选自：伏立诺他(SAHA)、贝林司他(PXD101)、LAQ824，曲古抑菌素A和帕比司他(LBH589)；所述苯甲酰胺类选自：恩替诺特(MS-275)、CI994和莫西司他(MGCD0103)；所述环四肽类为trapoxin B；且所述脂肪酸类化合物可以为苯基丁酸或丙戊酸。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述棒状病毒疫苗为溶瘤病毒，所述抗原为肿瘤抗原以及所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为苯甲酰胺。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述棒状病毒为选自以下的水疱病毒：水疱性口炎病毒(VSV)、马拉巴病毒、暂时热病毒、质型弹状病毒、核型弹状病毒和狂犬病毒。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述疫苗另外包含诱导I型干扰素表达的药剂。
10.一种组合物，其包含诱导I型干扰素并表达抗原的棒状病毒疫苗和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其中所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导淋巴球减少症，其抑制针对所述病毒疫苗的初次免疫应答，以及相比由所述病毒疫苗单独引起的针对抗原的免疫应答，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂和所述病毒疫苗导致哺乳动物针对抗原的免疫应答增强了至少约2倍。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂选自：异羟肟酸、苯甲酰胺类、环四肽类、缩肽类、亲电酮类和脂肪酸类化合物。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述异羟肟酸选自：伏立诺他(SAHA)、贝林司他(PXD101)、LAQ824，曲古抑菌素A和帕比司他(LBH589)；所述苯甲酰胺类选自：恩替诺特(MS-275)、CI994和莫西司他(MGCD0103)；所述环四肽类为trapoxin B；且所述脂肪酸类化合物可以为苯基丁酸或丙戊酸。
13.如权利要求10所述的组合物，其还包含可诱导I型干扰素的表达的药剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述药剂选自：toll样受体配体、咪喹莫特、聚肌苷-聚胞嘧啶核苷酸(聚I:C)、CpG ODN、咪唑喹啉、单磷酰脂A、鞭毛蛋白、FimH和N-乙二醇化的胞壁酰二肽。
15.如权利要求1所述的用途，其中所述药物为静脉内药物。
16.如权利要求10所述的组合物，其为静脉内组合物。
17.如权利要求10所述的组合物，其中所述疫苗为溶瘤棒状病毒疫苗，所述抗原为肿瘤抗原以及所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为苯甲酰胺。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述肿瘤抗原选自：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA 125、Her2、多巴色素异构酶(DCT)、GP100、MART1、MAGE蛋白、NY-ESO1、HPV E6和HPV E7。
19.如权利要求10所述的组合物，其中所述棒状病毒为选自以下的水疱病毒：水疱性口炎病毒(VSV)、马拉巴病毒、暂时热病毒、质型弹状病毒、核型弹状病毒和狂犬病毒。
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