RU98117949A

RU98117949A - Ингибиторы протеазы серина

Info

Publication number: RU98117949A
Application number: RU98117949/04A
Authority: RU
Inventors: Эгберт Петер Аданг Антон
Original assignee: Акцо Нобель Н.В.
Priority date: 1996-03-01
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 2000-10-20

Claims

1. Соединение, имеющее формулу I

в которой A представляет H; необязательно замещенный D, L-α-гидроксиацетил; R¹; R¹-O-C(O)-; R¹-C(O)-; R¹-SO₂-; R²OOC-(CHR²)_m-; R²OOC-(CHR²)_m-SO₂-; H₂NCO-(CHR²)_m- или N-защитную группу, где R¹ выбран из групп (C_1-12)алкил, (C_2-12)алкенил, (C_2-12)алкинил и (C_3-8)циклоалкил, причем группы могут быть необязательно замещены (C_3-8)циклоалкилом, (C_1-6)алкокси, оксо, OH, COOH, CF₃ или галогеном, и из (C_6-14)арил, (C_7-15)аралкил и (C_8-16)аралкенил, арильные группы которых могут быть необязательно замещены (C_1-6)алкилом, (C_3-8)циклоалкилом, (C_1-6)алкокси, OH, COOH, CF₃ или галогеном; каждая группа R² независимо представляет H или имеет те же значения, что и R¹; m равно 1, 2 или 3; B представляет собой связь, аминокислоту формулы -NH-CH[CH₂)_pC(O)OH]-C(O)- или ее производный эфир, и p является 0, 1, 2 или 3, -N((C_1-12)алкил)-CH₂-CO-, -N((C_2-12)алкенил)-CH₂-CO-, -N((C_2-12)алкинил)-CH₂-CO-, -N-(бензил)-CH₂-CO-, D-1-Tig, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq, D-3-Piq или L- или D-аминокислоту, имеющую гидрофобную боковую цепь, причем гидрофобная боковая цепь означает (C_1-12)алкил, необязательно замещенный одной или несколькими (C_3-8)циклоалкил группами или (C_6-14)арил группами (которые могут содержать гетероатом, например, азот), такими как циклогексил, циклооктил, фенил, пиридинил, нафтил, тетрагидронафтил, и т.п., причем гидрофобная боковая цепь может быть необязательно замещена заместителями, такими как галоген, трифторметил, низший алкил (например, метил или этил), низший алкокси (например, метокси), фенилокси и т.п., или B представляет D- или L-аминокислоту имеющую основную боковую цепь, представляющую, например, но не ограниченную этим, аргинин и лизин, или B представляет L- или D-аминокислоту, имеющую нейтральную боковую цепь, такую как метионинсульфон и т. п., где гидрофобная, основная или нейтральная аминокислота может быть необязательно N-замещена (C_1-6)-алкилом; или A и B вместе представляют радикал R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-, в котором R³ и R⁴ независимо представляют R¹, R¹-O-C(O)-, R¹-C(O)-, R¹-SO₂-, R²OOC-(CHR²)_m-SO₂-, R²OOC-(CHR²)_m-, H₂NCO-(CHR²)_m-, или N-защитную группу, или один из R³ и R⁴ соединен с R⁵, образуя 5- или 6-членное кольцо вместе с "N-C", с которым они связаны, где кольцо может быть конденсировано с алифатическим или ароматическим 6-членным кольцом; и R⁵ представляет гидрофобную основную или нейтральную боковую цепь; X представляет L-аминокислоту с гидрофобной боковой цепью, где гидрофобная боковая цепь означает (C_1-12)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими (C_3-8)циклоалкил группами или (C_6-14)арил группами (которые могут содержать гетероатом, например, азот), такими как циклогексил, циклооктил, фенил, пиридинил, нафтил, тетрагидронафтил и т.п., причем гидрофобная боковая цепь может необязательно быть замещена заместителями, такими как галоген, трифторметил, низший алкил (например, метил или этил), низший алкокси (например, метокси), фенилокси, бензилокси и т.п., или X представляет серин, треонин, или - X представляет циклическую аминокислоту, например, 2-азетидинкарбоновую кислоту, пролин, пипеколиновую кислоту, 1-амино-1-карбокси-(C_3-8)циклоалкан, 4-пиперидинкарбоновую кислоту, 4-тиазолидинкарбоновую кислоту, 3,4-дегидропролин, азапролин, 2-октагидроиндолкарбоновую кислоту, и т.п., циклическая аминокислота необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, и необязательно замещена (C_1-6)-алкилом, (C_1-6)-алкокси, бензилокси или оксо, или X представляет -NR²-CH₂-C(O)- или фрагмент

в котором n равняется 2, 3 или 4, и W представляет CH или N; Y представляет H, -CHF₂, -CF₃, -CO-NH-(C_1-6)-алкилен-C₆H₅, -COOR⁶, причем R⁶ представляет H или (C_1-6)-алкил, -CONR⁷R⁸, и R⁷ и R⁸ независимо представляют H или (C_1-6)-алкил, или R⁷ и R⁸ вместе представляют (C_3-6)алкилен, или Y представляет гетероцикл, выбранный из 2-тиазола, 2-тиазолина, 2-бензотиазола, 2-оксазола, 2-оксазолина и 2-бензоксазола, причем гетероциклы могут быть необязательно замещены (C_1-6)-алкилом, фенилом, (C_1-6)-алкокси, бензилокси или оксо; и r равняется 0, 1, 2 или 3, или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X представляет L-аминокислоту с гидрофобной боковой цепью, серин, треонин или -NR²-CH₂-C(O)-.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что A имеет такие значения, как определено ранее; B представляет собой связь, аминокислоту формулы -NH-CH[(CH₂)_pC(O)OH] -C(O)- или ее производный эфир, причем p равняется 0, 1, 2 или 3, -N((C_1-6)алкил)-CH₂-CO-, -N((C_2-6)алкенил)-CH₂-CO-, -N-(бензил)-CH₂-CO-, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq, D-3-Piq или D-аминокислоту, имеющую гидрофобную боковую цепь, причем аминокислота может быть необязательно N-замещена (C_1-6)-алкилом; или A и B вместе представляют радикал R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-; и X представляет циклическую аминокислоту, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, и необязательно замещенную (C_1-6)-алкилом, (C_1-6)-алкокси, бензилокси или оксо, или X представляет -NR²-CH₂-C(O)- или фрагмент

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что A представляет H, 2-гидрокси-3-циклогексилпропионил-, 9-гидроксифлуорен-9-карбоксил, R¹, R¹-SO₂-, R²OOC-(CHR²)_m--SO₂-, R²OOC-(CHR²)_m-, H₂NCO-(CHR²)_m-, или N-защитную группу, где R¹ выбран из групп (C_1-12)-алкил, (C_2-12)-алкенил, (C_6-14)-арил, (C_7-15)-аралкил и (C_8-16)-аралкенил, каждая группа R² независимо представляет H или имеет те же значения, что и R¹; B представляет собой связь, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq, D-3-Piq или D-аминокислоту, имеющую гидрофобную боковую цепь, где аминокислота может быть необязательно N-замещена (C_1-6)-алкилом; или A и B вместе представляют остаток R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-; Y представляет -CO-NH-(C_1-6)-алкилен-C₆H₅, -COOR⁶, -CONR⁷R⁸, или Y представляет гетероцикл, выбранный из 2-тиазола, 2-тиазолина, 2-бензотиазола, 2-оксазола, 2-оксазолина и 2-бензоксазола.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что A представляет H, R¹-SO₂- или R²OOC-(CHR²)_m-; B представляет связь, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq, D-3-Piq или D-аминокислоту, имеющую гидрофобную боковую цепь; или A и B вместе представляют радикал R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-, где по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет R²OOC-(CHR²)_m- или R¹-SO₂-, а другой независимо представляет (C_1-12)-алкил, (C_2-12)-алкенил, (C_2-12)-алкинил, (C_3-8)-циклоалкил, (C_7-15)-аралкил, R¹-SO₂- или R²OOC-(CHR²)_m-, и R⁵ представляет гидрофобную боковую цепь; Y представляет -CO-NH-(C_1-6) алкилен-C₆H₅, -COOR⁶, и R⁶ представляет H или (C_1-3)-алкил, -CONR⁷R⁸, R⁷ и R⁸ независимо представляют H или (C_1-3)алкил, или R⁷ и R⁸ вместе представляют (C_3-5)алкилен, или Y представляет гетероцикл, выбранный из 2-тиазола, 2-бензотиазола, 2-оксазола или 2-бензоксазола.

6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что A представляет R²OOC-(CHR²)_m-, B представляет D-аминокислоту, имеющую гидрофобную боковую цепь; или A и B вместе представляют остаток R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-, где по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет R²OOC-(CHR²)_m-, а другой независимо представляет (C_1-12)-алкил, (C_2-6)-алкенил, (C_3-8)-циклоалкил, бензил, R¹-SO₂- или R²OOC-(CHR²)_m-, и X представляет 2-азетидинкарбоновую кислоту, пролин, пипеколиновую кислоту, 4-тиазолидинкарбоновую кислоту, 3,4-дегидропролин, 2-октагидроиндолкарбоновую кислоту или [N(C_3-8)-циклоалкил]-CH₂-C(O)-.

7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что A есть HOOC-CH₂-; B есть D-Phe, D-Cha, D-Coa, D-Dpa, p-Cl-D-Phe, p-Ome-D-Phe, p-Oet-D-Phe, D-Nle, м-Cl-D-Phe, 3,4-ди-Ome-D-Phe, D-Chg; или или A и B вместе представляют радикал R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-, где по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет HOOC-CH₂-, а другой независимо представляет (C_1-4)алкил, (C_1-4)алкил-SO₂- или HOOC-CH₂, и R⁵ представляет (C_3-8)-циклоалкил, (C_3-8)-циклоалкил-(C_1-4)алкил, фенил, бензил, необязательно замещенный хлором или (C_1-4)алкокси.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Y представляет гетероцикл, выбранный из 2-тиазола, 2-бензотиазола, 2-оксазола или 2-бензоксазола.

9. Соединение по п.5, отличающееся тем, что A представляет R¹-SO₂-, B представляет связь, D-1-Tiq, D-3-Tiq, D-Atc, Aic, D-1-Piq, D-3-Piq или D-аминокислоту, имеющую гидрофобную боковую цепь; или A и B вместе представляют радикал R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-, где по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет R¹-SO₂- и другой независимо представляет (C_1-12)алкил или R¹-SO₂-; X представляет 2-азетидинкарбоновую кислоту, пролин, пипеколиновую кислоту, 4-тиазолидинкарбоновую кислоту, 3,4-дегидропролин, 2-октагидроиндолкарбоновую кислоту, или фрагмент

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что A представляет этил-SO₂- или бензил-SO₂-; B представляет связь, D-Phe, D-Cha, D-Coa, D-Dpa, p-Cl-D-Phe, p-OMe-D-Phe, p-OEt-D-Phe, D-Nle, м-Cl-D-Phe, 3,4-ди-OMe-D-Phe, D-Chg; или A и B вместе представляют остаток R³R⁴N-CHR⁵-C(O)-, где по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет этил-SO₂- или бензил-SO₂-, а другой независимо представляет (C_1-12)алкил или R¹-SO₂-, и R⁵ представляет (C_3-8)-циклоалкил, (C_3-8)-циклоалкил-(C_1-4)алкил, фенил, бензил, дифенилметинил, указанные группы необязательно замещены хлором или (C_1-4)алкокси.

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Y представляет -CO-NH-CH₂-C₆H₅, -CO-NH-CH₂CH₂-C₆H₅ или -CONR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо представляют H или (C_1-3)алкил, или R⁷ и R⁸ вместе представляют (C_3-5)алкилен, или Y представляет гетероцикл, выбранный из 2-тиазола, 2-бензотиазола, 2-оксазола или 2-бензоксазола.

12. Соединение по пп.1 - 11, отличающееся тем, что r равняется 1.

13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.1 - 12 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

14. Соединение по любому из пп.1 - 12 для использования в терапии.

15. Соединение по любому из пп.1 - 12 для изготовления лекарств для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с тромбином.