RU97108688A

RU97108688A - Замещеные тетрациклические производные оксазепина и тиазепина со сродством к 5-ht2-рецептору

Info

Publication number: RU97108688A
Application number: RU97108688/04A
Authority: RU
Inventors: Хавьер Фернандес-Гадеа Франциско; Карел Сипидо Виктор; Игнасио Андрес-Хил Хосе; Франс Мерт Тео
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1999-05-27

Claims

1. Соединение формулы

его фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, а также его N-оксидные формы,
где R¹ и R² каждый независимо представляет водород; C_1-6алкил; C_1-6алкилкарбонил; тригалогенметилкарбонил; C_1-6алкил, замещенный гидрокси, C_1-6алкилокси, карбоксилом, C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкилоксикарбонилом или арилом; R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать кольцо морфолинила или радикал формулы:

где R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет водород, галоген, трифторметил или C_1-6алкил;
m является 1, 2 или 3;
R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет водород или C_1-6алкил; или R¹⁹ и R²⁰, взятые вместе, могут образовать двухвалентный радикал C_4-5алкандиил;
R²¹ представляет водород; C_1-6алкил; C_1-6алкилкарбонил; тригалогенметилкарбонил; C_1-6алкилоксикарбонил; арил; ди(арил)метил; C_1-6алкил, замещенный гидрокси, C_1-6алкилокси, карбоксилом, C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкилоксикарбонилом или арилом;
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет водород, галоген, циано, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, нитро, амино, моно-, или ди(С_1-6алкил)амино, C_1-6алкилкарбониламино, аминосульфонил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминосульфонил, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилоксикарбонил;
R¹¹ представляет водород, С_1-6алкил или трифторметил;
R¹² представляет водород: С_1-6алкил, циано или трифторметил;
n представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
X представляет 0, S, S(=O) или S(-O)₂;
арил представляет фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С_1-6алкила и трифторметила.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что в нем R³, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ и R¹² представляют водород.

3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что в нем n представляет 1, 2 или 3.

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что в нем R¹ и R² каждый независимо выбирают из водорода, метила, C_1-6алкила, замещенного карбоксилом или C_1-6алкилоксикарбонилом, или R¹ и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолинила или радикал формулы (b), (с) или (е).

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что этими соединениями являются: цис-2-[(диметиламино)метил]-3,3а-дигидро-N-метил-2Н-ди-бенз[b, f]изоксазоло[2,3-d] [1,4] оксазепин-11-сульфамид; цис-11-хлор-3,3а-дигидро-2-(1-пиперазинилметил)-2Н-ди-бенз[b, f]-изоксазоло[2,3-d] [1,4]оксазепин; цис-2-[[3,3а-дигидро-11-(трифторметил)-2Н-дибенз[b, f] изоксазоло [2,3-d][1,4] оксазепин-2-ил] метил] -1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-дион и циc-11-xлop-3,3a-дигидpo-N, N-димeтил-2H-дибeнз[b, f]изoкcaзoло [2,3-d][1,4]оксазепин-2-пропанамин; их стереохимически изомерные формы и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, а также их N-оксидные формы.

6. Композиция, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1 - 5.

7. Способ получения композиции по п. 6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому одному из пп. 1 - 5.

8. Применение соединения по любому одному из пп. 1 - 5 в качестве лекарственного средства.

9. Промежуточное соединение формулы

где R³-R¹¹ определяются как в п. 1, его кислотно- или основно-аддитивная соль или его стереоизомерная форма.

10. Способ получения соединения по п. 9, отличающийся тем, что: а) промежуточное соединение формулы (IV), где R³-R¹¹ такие, как они определены в п. 1, и Х представляет О, S(=O) или S(-O)₂, окисляют подходящим окислителем, получая соединение формулы (II-а):

b) нитрогруппу промежуточного соединения формулы (V), где Х определяется как в п. 1 и R³-R¹¹ определяются как в п. 1, но отличные от нитро, восстанавливают в присутствии воды и подходящего восстановителя и затем проводят внутримолекулярную циклизацию образованного таким образом промежуточного соединения в присутствии слабой кислоты, получая соединение формулы (II-b), где Х определяется как в п. 1, и R³-R¹¹ определяются как в п. 1, но исключая нитро.

11. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что проводят: а) взаимодействие диенофила формулы (III) с промежуточным соединением формулы (II):

где в промежуточных продуктах (II) и (III) R¹-R¹², X и n определяются как в п. 1; b) превращая соединения формулы (I) друг в друга известными методами и далее, если необходимо, превращают соединения формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием или, наоборот, превращают кислотно-аддитивную соль в свободное основание обработкой щелочью или превращают основно-аддитивную соль в свободную кислоту обработкой кислотой и, если необходимо, получают их стереохимически изомерные формы или N-оксидные формы.