RU2810074C1 - Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью - Google Patents

Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2810074C1
RU2810074C1 RU2023107697A RU2023107697A RU2810074C1 RU 2810074 C1 RU2810074 C1 RU 2810074C1 RU 2023107697 A RU2023107697 A RU 2023107697A RU 2023107697 A RU2023107697 A RU 2023107697A RU 2810074 C1 RU2810074 C1 RU 2810074C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
triazaspiro
thioxo
hydroxy
ene
diones
Prior art date
Application number
RU2023107697A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Николаевич Масливец
Александр Иванович Кобелев
Рамиз Рагибович Махмудов
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Application granted granted Critical
Publication of RU2810074C1 publication Critical patent/RU2810074C1/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к анальгетическим средствам. Раскрывается применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы 1 в качестве средств, обладающих анальгетической активностью. Изобретение обеспечивает эффективное анальгетическое действие. 1 табл., 4 пр.
1
Ar = Ph, R = H (а), Ar = Ph, R = Cl (б), Ar = 4-BrC6H4, R = H (в).

Description

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известен способ синтеза заявленных соединений - 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, являющихся продуктами взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиомочевиной (Kobelev A.I., Tretyakov N.A., Stepanova Е.Е., Dmitriev M.V., Rubin M., Maslivets A.N. / Facile regiodivergent synthesis of spiro pyrrole-substituted pseudothiohydantoins and thiohydantoins via reaction of [e]-fused 1H-pyrrole-2,3-diones with thiourea // Beilstein Journal of Organic Chemistry, Vol. 15, P. 2864-2871. doi:10.3762/bjoc.l5.280), образующихся по следующей схеме:
Ar=Ph; 4-MeOC6H4; 4-EtOC6H4; 4-ClC6H4; 4-BrC6H4; 4-МеС6Н4; 4-O2NC6H4; 4-FC6H4, R=2-HOC6H4; 5-Cl-2-HOC6H3; 5-O2N-2-HOC6H3; 5-BrC6H3OH-2, CH2CH2OH; R1=Cl, NO2, Br;
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Технический результат - выявлена ранее не известная анальгетическая активность соединений класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов.
Технический результат достигается получением соединений класса 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов 1а-в с тиомочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:
Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный диоксан.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион (2а).
К раствору 1.0 ммоль соединения (1а) в 15 мл сухого 1,4-диоксана, доведенному до кипения, добавляли раствор 1.0 ммоль тиомочевины, кипятили 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, упаривали досуха, образовавшуюся смолу затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 97%, т.пл. 165-167°С (разл.).
Соединение (2а) C19H13N3O5S.
Найдено, %: С 57.75, Н 3.33, N 10.67
Вычислено, %: С 57.72, Н 3.31, N 10.63
Соединение (2а) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (2а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН, аминогрупп в виде широкой полосы при 3290 см-1, лактамных карбонильных групп, тиокарбонильной группы при 1764, 1727 см-1 и бензоильной карбонильной группы при 1671 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (2а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, уширенный синглет протона фенольной группы ОН при 9.82 м.д. и синглеты протонов групп NH имидазольного фрагмента при 10.10 и 11.88 м.д.
Пример 2. 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион (2б).
К раствору 1.0 ммоль соединения (1б) в 15 мл сухого 1,4-диоксана, доведенному до кипения, добавляли раствор 1.0 ммоль тиомочевины, кипятили 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, упаривали досуха, образовавшуюся смолу затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 78%, т.пл. 183-185°С (разл.).
Соединение (2б) C19H12ClN3O5S.
Найдено, %: С 53.11, Н 2.80, N 9.79.
Вычислено, %: С 53.09, Н 2.81, N 9.78.
Соединение (2б) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (2б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН, аминогрупп в виде широкой полосы при 3232 см-1, лактамных карбонильных групп, тиокарбонильной группы при 1758, 1737, 1722 см-1 и бензоильной карбонильной группы при 1673 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (2б), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, уширенный синглет протона фенольной группы ОН при 10.25 м.д. и синглеты протонов групп NH имидазольного фрагмента при 10.21 и 12.02 м.д.
Пример 3. 9-(4-бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион (2в).
К раствору 1.0 ммоль соединения (1в) в 15 мл сухого 1,4-диоксана, доведенному до кипения, добавляли раствор 1.0 ммоль тиомочевины, кипятили 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), охлаждали, упаривали досуха, образовавшуюся смолу затирали 5 мл толуола, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 155-157°С (разл.).
Соединение (2в) C19H12BrN3O5S.
Найдено, %: С 48.31, Н 2.52, N 8.89.
Вычислено, %: С 48.12, Н 2.55, N 8.86.
Соединение (2в) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (2в), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной группы ОН, аминогрупп в виде широкой полосы при 3292 см-1, лактамных карбонильных групп, тиокарбонильной группы при 1760, 1736 см-1 и бензоильной карбонильной группы при 1672 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (2в), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, уширенный синглет протона фенольной группы ОН при 9.79 м.д. и синглеты протонов групп NH имидазольного фрагмента при 10.06 и 11.87 м.д.
Пример 4. Фармакологическое исследование соединений (2а-в) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединений (2а-в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.
Проведенные исследования показали (Таблица), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о анальгетической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Предлагаемые вещества 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (2а-в) обладают фармакологической активностью, а именно анальгетической активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Claims (4)

  1. Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы
  2. ,
  3. где Ar = Ph, R = H (а), Ar = Ph, R = Cl (б), Ar = 4-BrC6H4, R = H (в),
  4. в качестве средств, обладающих анальгетической активностью.
RU2023107697A 2023-03-30 Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью RU2810074C1 (ru)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2810074C1 true RU2810074C1 (ru) 2023-12-21

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2316557C1 (ru) * 2006-10-06 2008-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]-пирроло[2,1-альфа]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1н-пирролы), 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-альфа]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1н-пиррол), проявляющий анальгетическую активность и способ их получения
EP1934176B1 (en) * 2005-10-10 2012-02-01 Glaxo Group Limited Quaternary alpha-aminocarboxamide derivatives as modulators of voltage-gated sodium channels
WO2013102242A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic compounds and methods for their use
RU2688931C1 (ru) * 2018-11-15 2019-05-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения
RU2707197C1 (ru) * 2019-06-24 2019-11-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1934176B1 (en) * 2005-10-10 2012-02-01 Glaxo Group Limited Quaternary alpha-aminocarboxamide derivatives as modulators of voltage-gated sodium channels
RU2316557C1 (ru) * 2006-10-06 2008-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]-пирроло[2,1-альфа]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1н-пирролы), 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-альфа]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1н-пиррол), проявляющий анальгетическую активность и способ их получения
WO2013102242A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic compounds and methods for their use
RU2688931C1 (ru) * 2018-11-15 2019-05-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения
RU2707197C1 (ru) * 2019-06-24 2019-11-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2707197C1 (ru) 9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения
RU2360914C1 (ru) Анальгетическое средство
RU2688931C1 (ru) 3'-Ароил-1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индоло-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионы, обладающие анальгетической активностью и способ их получения
RU2810074C1 (ru) Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью
Gein et al. Synthesis and Antiinflammatory and Analgesic Activity of 1-(2-aminoethyl)-5-aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones
Gazieva et al. 4, 5-Dihydroxyimidazolidin-2-ones in α-ureidoalkylation of N-carboxyalkyl-, N-hydroxyalkyl-, and N-(aminoalkyl) ureas 4.* α-Ureidoalkylation of N-(2-acetylaminoethyl) ureas
RU2502738C2 (ru) 1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2707196C1 (ru) 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения
RU2775547C1 (ru) Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью
RU2435777C1 (ru) 16-алкокси-14-арил-3,15-диокса-10-азатетрацикло [8,7,0,01,13.04,9] гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионы и способ их получения
RU2721684C1 (ru) Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1Н)-карбоксилаты
RU2806039C1 (ru) Способ получения 3-ароил-4-гидрокси-1-(2-гидроксиарил)-1',3'-диметилспиро[пиррол-2,5'-пирроло[2,3-d]пиримидин]-2',4',5,6'(1H,1'H,3'H,7'H)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью
RU2387651C1 (ru) Этил 1'-бензил-3,3-диметил-1,2'-диоксо-5'-фенил-1',2,2',3,4,10-гексагидро-1н-спиро[акридин-9,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
DeStevens et al. Investigations in Heterocycles. XV. Methylphenidate: A Versatile Intermediate in the Synthesis of Bicyclic Heterocycles with a Bridgehead Nitrogen Atom
RU2808999C1 (ru) Применение n-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2 ил)фенил]-3-бромбензамида в качестве анальгетического средства
RU2763733C1 (ru) 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, обладающего анальгетической активностью и способ его получения
RU2809056C1 (ru) Применение 4-фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она в качестве анальгетического средства
RU2763737C1 (ru) 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью
RU2435774C1 (ru) Этил-2-амино-7,7-диметил-2',5-диоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8-гексагидроспиро[хромен-4,3'-пиррол]-4'-карбоксилаты и способ их получения
RU2763732C1 (ru) Применение (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3аH,5H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью
RU2627275C1 (ru) Способ получения (Е)-2-арил-8-[арил(гидрокси)метилен]-8а-гидрокситетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-1,6,7(2Н)-трионов, проявляющих анальгетическую активность
RU2806041C1 (ru) Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью
RU2783287C1 (ru) Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью
RU2495039C1 (ru) МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-1,6-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-6-СТИРИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2809008C1 (ru) Применение 1'-арилдиспиро[циклоалкан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дионов в качестве анальгетических средств