RU2792621C1 - Methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylates exhibiting antimicrobial activity, and a method for their preparation - Google Patents

Methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylates exhibiting antimicrobial activity, and a method for their preparation Download PDF

Info

Publication number
RU2792621C1
RU2792621C1 RU2022120658A RU2022120658A RU2792621C1 RU 2792621 C1 RU2792621 C1 RU 2792621C1 RU 2022120658 A RU2022120658 A RU 2022120658A RU 2022120658 A RU2022120658 A RU 2022120658A RU 2792621 C1 RU2792621 C1 RU 2792621C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
dihydro
pyrazol
dimethyl
phenyl
Prior art date
Application number
RU2022120658A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Екатерина Сергеевна Денисламова
Вадим Александрович Лядов
Дмитрий Евгеньевич Макрушин
Андрей Николаевич Масливец
Светлана Юрьевна Баландина
Original Assignee
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет"
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" filed Critical федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет"
Application granted granted Critical
Publication of RU2792621C1 publication Critical patent/RU2792621C1/en

Links

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to new compounds — methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylates, where Ar means Ph (IIIa), 4-MeOC6H4 (IIIb), 4-MeC6H4 (IIIc), 4-ClC6H4 (IIId) or 4-BrC6H4 (IIIe), and the method of their preparation.
EFFECT: compounds have antimicrobial activity and can also be used for the synthesis of new heterocyclic compounds and medicinal products in pharmacology.
3 cl, 1 tbl, 6 ex

Description

Изобретения относятся к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов, обладающих противомикробной активностью, и способу их получения. Данные соединения могут использоваться также для синтеза новых гетероциклических соединений и лекарственных препаратов в фармакологии. The invention relates to the field of organic chemistry, namely to new individual compounds of the class methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl )-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1 H -pyrrole-2-carboxylates with antimicrobial activity, and a method for their preparation. These compounds can also be used for the synthesis of new heterocyclic compounds and drugs in pharmacology.

Известен структурный аналог заявленных соединений [Gang Sun, Yuxi Sun, Cheng Yu, Zengwei Liu , Changliang Huang , Laixiang Xu. Synthesis, crystal structure, vibrational spectral and density functional studies of 4-(2,5-dioxo-2H-pyrrol-1(5H)-yl)antipyrine. Journal of Molecular Structure, 2011, vol. 1006, no. 1-3, pp. 383-394], который получают по следующей схеме:Known structural analogue of the claimed compounds [Gang Sun, Yuxi Sun, Cheng Yu, Zengwei Liu , Changliang Huang , Laixiang Xu. Synthesis, crystal structure, vibrational spectral and density functional studies of 4-(2,5-dioxo-2H-pyrrol-1(5H)-yl)antipyrine. Journal of Molecular Structure, 2011, vol. 1006, no. 1-3, pp. 383-394], which is obtained according to the following scheme:

Figure 00000001
Figure 00000001

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов.The disadvantages of this method include the impossibility of obtaining methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro-2,5-dihydro- 1H- pyrrole-2-carboxylates.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов, проявляющих противомикробную активность и которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.The objective of the invention is to develop a simple method for the synthesis of methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4- hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1H- pyrrole -2-carboxylates, exhibiting antimicrobial activity and which can be used as starting products for the synthesis of new heterocyclic systems.

Поставленная задача решается путем взаимодействия метил 4-арил-2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-иламино)-4-оксо-2-бутеноатов (Iа-д) с оксалилхлоридом (II), взятыми в соотношении 1:1 при температуре 40-61°С в течение 10-30 минут по схеме:The problem is solved by the interaction of methyl 4-aryl-2-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-ylamino)-4-oxo-2-butenoates (Ia-e) with oxalyl chloride (II), taken in a ratio of 1:1 at a temperature of 40-61°C for 10-30 minutes according to the scheme:

Figure 00000002
Figure 00000002

Поставленная задача также решается применением метил 3-(4-бромбензоил)-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилата в качестве средства, обладающего противомикробной активностью.The problem is also solved by using methyl 3-(4-bromobenzoyl)-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4-hydroxy -5-oxo-2-chloro-1 H -pyrrole-2-carboxylate as an antimicrobial agent.

Figure 00000003
Figure 00000003

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты и интервал времени реакции.Methods for producing methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4- hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1 H -pyrrole-2-carboxylates, which have similar characteristics with the claimed method, namely, the starting products and the reaction time interval were not used.

Также неизвестно применение метил 3-(4-бромбензоил)-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилата в качестве средства, обладающего противомикробной активностью. На основании этого можно сделать вывод о соответствии заявленных технических решений критерию «новизна» и «изобретательный уровень».Also unknown is the use of methyl 3-(4-bromobenzoyl)-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H- pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro-1 H -pyrrole-2-carboxylate as an antimicrobial agent. Based on this, we can conclude that the claimed technical solutions meet the criteria of "novelty" and "inventive step".

Изобретения иллюстрируются следующими примерами.The inventions are illustrated by the following examples.

Пример 1. Метил 3-бензоил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIа).Example 1 Methyl 3-benzoyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H- pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2 -chloro-1 H -pyrrole-2-carboxylate (IIIa).

Получение (IIIа): Соединение (Iа) 1,955 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 30 минут при температуре 40°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,047 г (85%), т.пл. 165-167°С (с разложением).Preparation (IIIa): Compound (Ia) 1.955 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 30 minutes at a temperature of 40°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.047 g (85%), m.p. 165-167°C (with decomposition).

Соединения (IIIа) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIIa) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIа) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.17 с (3H, Me-С), 3.20 с (3H, Me-N), 3.64 с (3H, OMe), 7.34-7.80 гр.с (10Н, 2Ph), 12.10 (1Н, уш.с, ОН).The 1H NMR spectrum of compound (IIIa) was recorded in a DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.17 s (3H, Me-C), 3.20 s (3H, Me-N), 3.64 s ( 3H, OMe), 7.34–7.80 gr.s (10H, 2Ph), 12.10 (1H, br.s, OH).

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIа) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 188.3, 168.3, 164.8, 161.2 (2C), 155.0, 137.7, 134.6, 132.6, 129.1 (2C), 128.8, 128.0, 126.8, 124.3, 119.3, 101.2, 52.5, 35.6, 10.6. 13C NMR spectrum of compound (IIIa) recorded in DMSO- d6 solution at 100 MHz, δ, ppm: 188.3, 168.3, 164.8, 161.2 (2C ) , 155.0, 137.7, 134.6, 132.6, 129.1 (2C) , 128.8, 128.0, 126.8, 124.3, 119.3, 101.2, 52.5, 35.6, 10.6.

Соединение (IIIа) C24H20ClN3O6. Найдено, %: С 60.08, H 4.15, N 8.59, Сl 7.62. Вычислено, %: С 59.82, H 4.18, N 8.72, Cl 7.36.Compound (IIIa) C 24 H 20 ClN 3 O 6 . Found, %: C 60.08, H 4.15, N 8.59, Cl 7.62. Calculated, %: C 59.82, H 4.18, N 8.72, Cl 7.36.

Пример 2. Метил 1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метоксибензоил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIб).Example 2 Methyl 1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H -pyrazol-4-yl)-3-(4-methoxybenzoyl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro- 1H -pyrrole-2-carboxylate (IIIb).

Получение (IIIб): Соединение (Iб) 2,105 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 20 минут при температуре 40°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,300 г (90%), т.пл. 196-198°С (с разложением).Preparation (IIIb): Compound (IB) 2.105 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 20 minutes at a temperature of 40°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.300 g (90%), m.p. 196-198°C (with decomposition).

Соединения (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIIb) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.16 с (3H, Me-С), 3.19 с (3H, Me-N), 3.63 с (3H, OMe), 3.86 с (3H, MeO-С6H4), 7.29-7.82 гр.с (9Н, Ph,С6H4), 12.15 (1Н, уш.с, ОН). 1Н NMR spectrum of compound (IIIb) was recorded in DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.16 s (3H, Me-С), 3.19 s (3H, Me-N), 3.63 s ( 3H, OMe), 3.86 s (3H, MeO–С 6 H 4 ), 7.29–7.82 gr.s (9Н, Ph,С 6 H 4 ), 12.15 (1Н, br. s, OH).

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 186.7, 168.9, 164.9, 163.0, 161.2 (2C), 155.0, 134.6, 131.4, 130.2, 129.1 (2C), 126.8, 124.4, 119.8, 113.4, 101.3, 55.5, 52.5, 35.2, 10.6. 13C NMR spectrum of compound IIIb was recorded in a DMSO- d6 solution at a frequency of 100 MHz, δ, ppm: 186.7, 168.9, 164.9, 163.0, 161.2 (2C ) , 155.0, 134.6, 131.4, 130.2, 129.1 ( 2C), 126.8, 124.4, 119.8, 113.4, 101.3, 55.5, 52.5, 35.2, 10.6.

Соединение (IIIб) C25H22ClN3O7. Найдено, %: С 58.74, H 4.39, N 8.14, Cl 7.13. Вычислено, %: С 58.66, H 4.33, N 8.21, Cl 6.92.Compound (IIIb) C 25 H 22 ClN 3 O 7 . Found, %: C 58.74, H 4.39, N 8.14, Cl 7.13. Calculated, %: C 58.66, H 4.33, N 8.21, Cl 6.92.

Пример 3. Метил 1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-метилбензоил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIв).Example 3 Methyl 1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H -pyrazol-4-yl)-3-(4-methylbenzoyl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro- 1H -pyrrole-2-carboxylate (IIIc).

Получение (IIIв): Соединение (Iв) 2,025 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 10 минут при температуре 61°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,203 г (89%), т.пл. 177-179°С (с разложением).Preparation (IIIc): Compound (Ic) 2.025 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 10 minutes at a temperature of 61°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.203 g (89%), m.p. 177-179°C (with decomposition).

Соединения (IIIв) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIIc) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.18 с (3H, Me-С), 2.39 с (3H, Me-С6H4), 3.21 с (3H, Me-N), 3.64 с (3H, OMe), 7.31-7.72 гр.с (9Н, Ph,С6H4), 12.13 (1Н, уш.с, ОН). 1H NMR spectrum of compound (IIIc) was taken in a DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.18 s (3H, Me-C), 2.39 s (3H, Me-C 6 H 4 ), 3.21 s (3H, Me-N), 3.64 s (3H, OMe), 7.31-7.72 gr.s (9Н, Ph,С 6 H 4 ), 12.13 (1Н, br. s, OH).

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 187.9, 168.4, 164.9, 161.2 (2C), 155.0, 143.0, 135.1, 134.5, 129.1 (2C), 129.0, 128.6, 126.8, 124.4, 119.6, 101.3, 52.5, 35.2, 21.1, 10.6. 13C NMR spectrum of compound (IIIc) recorded in DMSO- d6 solution at 100 MHz, δ, ppm: 187.9 , 168.4, 164.9, 161.2 (2C), 155.0, 143.0, 135.1, 134.5, 129.1 (2C) , 129.0, 128.6, 126.8, 124.4, 119.6, 101.3, 52.5, 35.2, 21.1, 10.6.

Соединение (IIIв) C25H22ClN3O6. Найдено, %: С 60.14, H 4.45, N 8.26, Сl 7.32. Вычислено, %: С 60.55, H 4.47, N 8.47, Сl 7.15.Compound (IIIc) C 25 H 22 ClN 3 O 6 . Found, %: C 60.14, H 4.45, N 8.26, Cl 7.32. Calculated, %: C 60.55, H 4.47, N 8.47, Cl 7.15.

Пример 4. Метил 1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-хлорбензоил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIг).Example 4 Methyl 1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H -pyrazol-4-yl)-3-(4-chlorobenzoyl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro- 1H -pyrrole-2-carboxylate (IIId).

Получение (IIIг): Соединение (Iг) 2,125 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 10 минут при температуре 40°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,292 г (89%), т.пл. 186-188°С (с разложением).Preparation (IIId): Compound (Id) 2.125 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 10 minutes at a temperature of 40°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.292 g (89%), m.p. 186-188°C (with decomposition).

Соединения (IIIг) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIId) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIг) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.17 с (3H, Me-С), 3.19 с (3H, Me-N), 3.63 с (3H, OMe), 7.33-7.80 гр.с (9Н, Ph,С6H4), 12.18 (1Н, уш.с, ОН). 1Н NMR spectrum of compound (IIId) was taken in DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.17 s (3H, Me-С), 3.19 s (3H, Me-N), 3.63 s ( 3H, OMe), 7.33-7.80 gr.s (9Н, Ph,С 6 H 4 ), 12.18 (1Н, br.s, OH).

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIг) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 187.1, 168.1, 164.6, 161.2 (2C), 155.0, 137.4, 136.4, 134.5, 130.7, 129.1 (2C), 128.2, 126.8, 124.4, 119.1, 101.2, 52.6, 35.1, 10.6. 13C NMR spectrum of compound (IIId) recorded in DMSO- d6 solution at a frequency of 100 MHz, δ, ppm: 187.1, 168.1, 164.6, 161.2 ( 2C), 155.0, 137.4, 136.4, 134.5, 130.7, 129.1 ( 2C), 128.2, 126.8, 124.4, 119.1, 101.2, 52.6, 35.1, 10.6.

Соединение (IIIг) C24H18Cl2N3O6. Найдено, %: С 54.06, H 3.65, N 8.48, Cl 13.55. Вычислено, %: С 55.83, H 3.71, N 8.14, Cl 13.43.Compound (IIId) C 24 H 18 Cl 2 N 3 O 6 . Found, %: C 54.06, H 3.65, N 8.48, Cl 13.55. Calculated, %: C 55.83, H 3.71, N 8.14, Cl 13.43.

Пример 5. Метил 3-(4-бромбензоил)-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилат (IIIд). Example 5 Methyl 3-(4-bromobenzoyl)-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H- pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro- 1H -pyrrole-2-carboxylate (IIIe).

Получение (IIIд): Соединение (Iд) 2,345 г (5 ммоль) смешивают с 25 мл безводного дихлорметана, добавляют в смесь 0,6355 г (5 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную смесь в течение 10 минут при температуре 40°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат. Выход 2,432 г (87%), т.пл. 176-178°С (с разложением).Preparation (IIIe): Compound (Ie) 2.345 g (5 mmol) is mixed with 25 ml of anhydrous dichloromethane, 0.6355 g (5 mmol) of compound (II) is added to the mixture. The reaction mixture is heated for 10 minutes at a temperature of 40°C, then cooled to a temperature of 20-22°C. The precipitated crystals are filtered and dried. Yield 2.432 g (87%), m.p. 176-178°C (with decomposition).

Соединения (IIIд) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетонитриле, труднорастворимое в этилацетате и ацетоне, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compounds (IIIe) are a light yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, acetonitrile, sparingly soluble in ethyl acetate and acetone, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIд) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 2.18 с (3H, Me-С), 3.21 с (3H, Me-N), 3.64 с (3H, OMe), 7.34-7.73 гр.с (9Н, Ph,С6H4), 12.11 (1Н, уш.с, ОН). 1Н NMR spectrum of compound (IIIe) was recorded in DMSO- d 6 solution at a frequency of 400 MHz, δ, ppm: 2.18 s (3H, Me-С), 3.21 s (3H, Me-N), 3.64 s ( 3H, OMe), 7.34–7.73 gr.s (9Н, Ph,С 6 H 4 ), 12.11 (1Н, br.s, OH).

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIд) снят в растворе ДМСО-d 6 при частоте 100 МГц, δ , м.д.: 187.3, 168.2, 164.6, 161.1 (2C), 155.0, 137.4, 136.7, 134.5, 130.8, 129.1 (2C), 126.8, 126.5, 124.4, 119.0, 101.1, 52.6, 35.2, 10.6. 13C NMR spectrum of compound (IIIe) recorded in DMSO- d 6 solution at a frequency of 100 MHz, δ , ppm: 187.3, 168.2, 164.6, 161.1 (2C), 155.0, 137.4, 136.7, 134.5, 130.8, 129.1 ( 2C), 126.8, 126.5, 124.4, 119.0, 101.1, 52.6, 35.2, 10.6.

Соединение (IIIд) C24H18BrClN3O6. Найдено, %: С 51.17, H 3.45, N 7.21, Br 14.54, Cl 6.09. Вычислено, %: С 51.40, H 3.42, N 7.49, Br 14.25, Cl 6.32.Compound (IIIe) C 24 H 18 BrClN 3 O 6 . Found, %: C 51.17, H 3.45, N 7.21, Br 14.54, Cl 6.09. Calculated, %: C 51.40, H 3.42, N 7.49, Br 14.25, Cl 6.32.

Пример 6. Фармакологическое исследование соединения (IIIд) на наличие противомикробной активности.Example 6. Pharmacological study of the compound (IIIe) for the presence of antimicrobial activity.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 МЕ с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл. For research, the generally accepted method of two-fold serial dilutions in a liquid nutrient medium by the micromethod was used [Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances - M.: I-vo Medicine, 2005]. Initial dilutions of microorganisms in physiological saline were prepared from a daily agar culture according to the optical turbidity standard (OCO) at 5 IU using a densitometer. After a series of dilutions, the final concentration of cells in the experiment was 2.5×10 5 cells/ml.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans ( РКПГY 1353/1277).The antimicrobial properties of chemicals were studied on 3 collection opportunistic strains of microorganisms: Staphylococcus aureus (ATCC 25923) , Escherichia coli (ATCC 25922), Candida albicans (RKPGY 1353/1277).

Таблица
Результаты исследования противомикробных свойствTable
Results of the study of antimicrobial properties СоединениеCompound Противомикробная активность, мкг/млAntimicrobial activity, mcg/ml S. аureusS. aureus E. coliE. coli C. albicansC. albicans *МИК*MIC **МБК**MBK МИКMIC МБКMBC МИКMIC МБКMBC IIIдIIId 125,0125.0 250,0250.0 -- -- 250,0250.0 --

Примечание: *МИК - минимальная ингибирующая концентрация; **МБК - минимальная бактерицидная концентрацияNote: *MIC - minimum inhibitory concentration; **MBK - minimum bactericidal concentration

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.In the wells of a sterile 96 well flat-bottomed microplate, two parallel rows of two-fold serial dilutions of the chemical compounds were prepared in RPB broth, Saburo. Each well contained 150 µl of the determined concentration of the test substance and 150 µl of the culture inoculum. The last rows contained nutrient medium and culture in equal volumes (control). The maximum tested concentration corresponded to 1000.0 μg/ml, the minimum - 1.0 μg/ml. The microplate was placed in the thermostat of an Epoch spectrophotometer and the optical density (OD) was measured at a wavelength of 540 nm. After 24 hours and 7 days, the OD of the culture liquid was again recorded.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.The results were evaluated using Epoch microplate Gen 5 spectrophotometer software. The last well of the row with growth retardation and OD values equal to the optical density of the control well corresponds to the minimum inhibitory concentration of the compound.

Умеренным антимикробным действием обладает соединение ЛВА-75, ингибирует рост культур S. аureus и C. albicans в концентрациях 125,0-250,0 мкг/мл.The compound LVA-75 has a moderate antimicrobial effect, inhibits the growth of cultures of S. aureus and C. albicans at concentrations of 125.0-250.0 μg/ml.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, и позволяет получить новые индивидуальные соединения класса метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилаты, обладающие противомикробной активностью. Заявляемые соединения могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и лекарственных препаратов в фармакологии.The proposed method is simple to implement, and allows you to obtain new individual compounds of the class of methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl) -4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1 H -pyrrole-2-carboxylates with antimicrobial activity. The claimed compounds can be used as initial products for the synthesis of new heterocyclic systems and drugs in pharmacology.

Claims (9)

1. Метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилаты общей формулы:1. Methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2- chloro-2,5-dihydro-1 H -pyrrole-2-carboxylates of the general formula:
Figure 00000004
Figure 00000004
 где Ar означает Ph (IIIа), 4-MeOC6H4 (IIIб), 4-MeC6H4 (IIIв), 4-ClC6H4 (IIIг) или 4-BrC6H4 (IIIд).where Ar means Ph (IIIa), 4-MeOC 6 H 4 (IIIb), 4-MeC 6 H 4 (IIIc), 4-ClC 6 H 4 (IIId) or 4-BrC 6 H 4 (IIIe). 2. Способ получения метил 3-ароил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов общей формулы:2. Method for the preparation of methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo- 2-chloro-2,5-dihydro-1 H -pyrrole-2-carboxylates of the general formula:
Figure 00000004
Figure 00000004
 где Ar означает Ph (IIIа), 4-MeOC6H4 (IIIб), 4-MeC6H4 (IIIв), 4-ClC6H4 (IIIг) или 4-BrC6H4 (IIIд), отличающийся тем, что метил 4-арил-2-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-иламино)-4-оксо-2-бутеноатов (Iа-д) подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом (II), взятыми в соотношении 1:1 при температуре 40-61 °С в течение 10-30 минут по схеме: where Ar means Ph (IIIa), 4-MeOC 6 H 4 (IIIb), 4-MeC 6 H 4 (IIIc), 4-ClC 6 H 4 (IIId) or 4-BrC 6 H 4 (IIIe), characterized in that that methyl 4-aryl-2-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1 H -pyrazol-4-ylamino)-4-oxo-2-butenoates (Ia- e) subjected to interaction with oxalyl chloride (II), taken in a ratio of 1:1 at a temperature of 40-61 ° C for 10-30 minutes according to the scheme:
Figure 00000005
Figure 00000005
 3. Применение метил 3-(4-бромбензоил)-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-гидрокси-5-оксо-2-хлор-1Н-пиррол-2-карбоксилата в качестве средства, обладающего противомикробной активностью3. Application of methyl 3-(4-bromobenzoyl)-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- 1H- pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5 -oxo-2-chloro-1 H -pyrrole-2-carboxylate as an antimicrobial agent
Figure 00000006
Figure 00000006
RU2022120658A 2022-07-28 Methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylates exhibiting antimicrobial activity, and a method for their preparation RU2792621C1 (en)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2792621C1 true RU2792621C1 (en) 2023-03-22

Family

ID=

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2776067C1 (en) * 2021-07-19 2022-07-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (e)-4-((5-(4- bromophenyl)-1-((2,4-dinitrophenyl)amino)-2-oxo-1,2-dihydro-3h-pyrrol-3-ylidene)amino)-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydro-3h-pyrazole-3-one, with antimicrobial activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2776067C1 (en) * 2021-07-19 2022-07-13 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (e)-4-((5-(4- bromophenyl)-1-((2,4-dinitrophenyl)amino)-2-oxo-1,2-dihydro-3h-pyrrol-3-ylidene)amino)-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydro-3h-pyrazole-3-one, with antimicrobial activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
В.А. Лядов, Е.С. Денисламова "СИНТЕЗ 4-АРОИЛ-1-(1,5-ДИМЕТИЛ-3-ОКСО-2-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)-5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ", ХИМИЯ. ЭКОЛОГИЯ. УРБАНИСТИКА, 2021, т.4, стр.110-113. Gein, V. L. et al "Synthesis and antibacterial activity of 1-substituted 5-aryl-4-aroyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones", Pharmaceutical Chemistry Journal, 1997, 31(11), 603-605. Gang Sun et al "Synthesis, crystal structure, vibrational spectral and density functional studies of 4-(2,5-dioxo-2H-pyrrol-1(5H)-yl)antipyrine", Journal of Molecular Structure,2011, 1006(1-3), pages 383-394. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2707195C1 (en) Method of producing 2-amino-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]nona-2,8-diene-4,7-dione
RU2360914C1 (en) Analgesic medication
CN110204548B (en) Pyridazino triazole medicine molecule with sterilization and disinfection effects and preparation method and application thereof
RU2792621C1 (en) Methyl 3-aroyl-1-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-5-oxo-2-chloro-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylates exhibiting antimicrobial activity, and a method for their preparation
RU2294330C1 (en) 5-methyl-2-oxo-1-phenyl-4-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-1h-pyrrole-3-spiro-2-(3-benzoyl-4-hydroxy-1-ortho-hydroxyphenyl-5-oxo-2,5-dihydropyrroles) eliciting antimicrobial activity with respect to gram-positive microflora and method for their preparing
RU2806041C1 (en) Method for producing methyl 3-benzoyl-4-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-2-(1h-indol-3-yl)-5-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylate having antimicrobial activity
RU2806038C1 (en) Application of 3'-(4-bromobenzoyl)-4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyethyl)spiro[benzo[b][1,4]thiazine-2,2'-pyrrole]-3,5'(1 'h,4h)-dione as agent with antimicrobial activity against s. aureus culture
RU2806040C1 (en) Method for producing 4-aroyl-1-(2-hydroxyaryl)-5-(1h-indol-3-yl)-1,3-dihydro-2h-pyrrole-2,3-diones with antimicrobial activity
RU2767555C1 (en) Method of producing 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-triones, having antimicrobial activity
RU2785345C1 (en) APPLICATION OF 1-(2-HYDROXY-5-CHLOROPHENYL)-4-PHENYL-6-THIOXO-5,6-DIHYDRO-1H-PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE-2,3-DIONE AS AN ANTIMICROBIAL ACTIVITY
RU2763734C1 (en) Ethyl 3-aryl-6-oxo-7,8-diphenyl-1,4-dioxa-2,7-diazaspiro[4.4]non-2,8-diene-9-carboxylates with anti-microbial activity
RU2806039C1 (en) METHOD FOR PRODUCING 3-AROYL-4-HYDROXY-1-(2-HYDROXYARYL)-1',3'-DIMETHYLSPIRO[PYRROLE-2,5'-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE]-2',4', 5,6'(1H,1'H,3'H,7'H)-TETRAONES WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY
RU2790379C1 (en) The use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-thioxo-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-diones as agents with antimicrobial activity against s. aureus
RU2806194C1 (en) USE OF 3-ARYL-6H-SPIRO[BENZO[b]FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE-5,3'-INDOLINE]-1, 2,2',6-TETRAONES AS AGENTS WITH ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITIES
RU2785749C1 (en) Methyl 9-benzoyl-6-oxo-1,3,7-triphenyl-4-oxa-1,2,7-triazaspiro[4.4]non-2,8-diene-8-carboxylate
RU2767558C1 (en) Method of producing 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-3-phenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-triones having antimicrobial activity
RU2790479C1 (en) Application of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-imino-1-thia-3,6-diazaspiro[4,4]non-8-en-4,7-diones as agents, with antimicrobial activity
RU2803888C1 (en) Application of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-9-(4-methylbenzoyl)-2-phenyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]non-2,8-diene-4,7-dione as an agent with antimicrobial activity against the s. aureus culture
RU2763739C1 (en) (z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones with antimicrobial activity
RU2763141C1 (en) Ethyl (3r*, 3a'r*, 8a'r*,8b's*)-1', 2,3'-trioxo-2',5-diphenyl-1-(4-chlorophenyl)-1,2,2',3',3a',6 ',7',8',8a',8b'-decahydro-1'h-spiro[pyrrol-3,4'-pyrrolo[3,4-a]pyrrolisine]-4-carboxylate with anti-microbial activity
RU2810316C1 (en) 2A-METHOXYCARBONYL-8-CHLORO-1H,4H-SPIRO[BENZO[b]CYCLOPROPA[2,3]PYRROLO[1,2-d][1,4]OXAZINE-3,3'-INDOLINE]-1,2,2',4(2aH)-TETRAONE
RU2806192C1 (en) APPLICATION OF 3-ARYLSPIRO[FURO[3',4':2,3]PYRROLO[1,2-a]QUINOXALINE-5,3'-INDOLINE]-1,2,2',6(7H)-TETRAONES AS AGENTS WITH ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITIES
RU2763730C1 (en) Application of 3-(4-chlorobenzoyl)-2-hydroxy-3-(2-oxo-indolin-3-yl)-1h-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]-oxazin-1,4(3аh)-dione as an agent with antimicrobial activity
RU2784741C1 (en) Ethyl (3r*,3ar*,6ar*)-6-benzyl-4-(dicyanomethylene)-5-oxo-2,3,6a-triphenylhexahydro-3ah-pyrrolo[3,2-d]isoxazole-3a-carboxylate, antimicrobial
RU2759006C1 (en) (z)-5-substituted-3-(hydroxy(aryl)methylene)-3-(phenylthio)-3,3а-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,2,4(5h)triones with antimicrobial activity