RU2763739C1 - (z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones with antimicrobial activity - Google Patents

(z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones with antimicrobial activity Download PDF

Info

Publication number
RU2763739C1
RU2763739C1 RU2021118797A RU2021118797A RU2763739C1 RU 2763739 C1 RU2763739 C1 RU 2763739C1 RU 2021118797 A RU2021118797 A RU 2021118797A RU 2021118797 A RU2021118797 A RU 2021118797A RU 2763739 C1 RU2763739 C1 RU 2763739C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thia
hydrazono
hydroxyphenyl
hydroxy
ylidene
Prior art date
Application number
RU2021118797A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ирина Владимировна Машевская
Максим Викторович Дмитриев
Светлана Юрьевна Баландина
Джамиля Наильевна Лукманова
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ)
Priority to RU2021118797A priority Critical patent/RU2763739C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2763739C1 publication Critical patent/RU2763739C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Abstract

FIELD: organic chemistry and pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to the field of organic chemistry and pharmacology, namely to (Z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((Z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6diazaspiro [4.4]non-8-en-4,7-dione of the general formula below, where R=H (a), Br (b), Cl (c), NO2 (d).
EFFECT: new compounds with antimicrobial activity have been obtained, which can be used in pharmacology as potential drugs with antimicrobial properties.
Figure 00000007
1 cl, 1 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионам общей формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, namely to new biologically active (Z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((Z)-2-oxoindoline-3-ylidene)hydrazono )-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-diones of the general formula:

Figure 00000001
Figure 00000001

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.possessing antimicrobial activity, which suggests their use in pharmacology and medicine as drugs with antimicrobial effect.

Известен структурный аналог заявленных соединений - (Z)-9-(4-бромбензоил)-8-гидрокси-2(((Z)-2-гидроксибензилиден)гидразоно)-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион, обладающий противомикробной активностью (Lukmanova D.N., Balandina S.Yu., Makhmudov R.R., Mashevskaya I.V. Antinociceptive and antimicrobial activity of products from reactions of pyrrolobenzoxazinetriones with thiosemicarbazones of aromatic and heteroaromatic aldehydes // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2020. - T. 54. - №.3. - C. 236-240).Known structural analogue of the claimed compounds - (Z)-9-(4-bromobenzoyl)-8-hydroxy-2(((Z)-2-hydroxybenzylidene)hydrazono)-6-(2-hydroxyphenyl)-1-thia-3, 6-diazaspiro[4.4]non-8-ene-4,7-dione with antimicrobial activity and heteroaromatic aldehydes // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2020. - V. 54. - No. 3. - C. 236-240).

Figure 00000002
Figure 00000002

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №.5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №.4. - C.175-180], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.Standards for comparison of antimicrobial efficacy selected antibacterial drug dioxidine [Padeyskaya E.N. Antibacterial drug dioxidin: features of biological action and significance in the treatment of various forms of purulent infection // Infections and antimicrobial therapy. - 2001. - No. 5. - S. 105-155] and the antifungal drug fluconazole [Shilova I.B., Gus'kova T.A., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - No. 4. - C.175-180], which are widely used in medical practice and are analogues in action.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов веществ с выраженным противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.The objective of the invention is to search in a series of derivatives of 1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-diones of substances with a pronounced antimicrobial effect and to expand the arsenal of agents for influencing a living organism.

Поставленная задача достигается получением (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, которые обладают противомикробной активностью.The task is achieved by obtaining (Z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((Z)-2-oxoindoline-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6 -diazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-diones, which have antimicrobial activity.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (I) с тиосемикарбазоном изатина в соотношении 1:1 в среде безводного растворителя и выделением целевых продуктов (II) по представленной схеме:The claimed compounds are synthesized by reacting 3-aroyl-2,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-1,2,4-triones (I) with isatin thiosemicarbazone in a ratio of 1:1 in an anhydrous solvent medium and isolation of target products (II) according to the presented scheme:

Figure 00000003
Figure 00000003

где R=Н (a), Br (b), Cl (с), NO2 (d).where R=H (a), Br (b), Cl (c), NO 2 (d).

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный 1,4-диоксан.The process is carried out at boiling, and anhydrous 1,4-dioxane is used as a solvent.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Получение (Z)-9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (IIa).Example 1 Preparation of (Z)-9-benzoyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((Z)-2-oxoindoline-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6 -diazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-dione (IIa).

К раствору 0.3 ммоль 3-бензоил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ia) в 3 мл безводного диоксана добавляли 0.3 ммоль тиосемикарбазона изатина. Реакционную массу кипятили в течение 4 часов, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 74%, т. пл. 261°С. Соединение (IIa) C27H17N5O6S⋅0.6 С4Н8О2.To a solution of 0.3 mmol of 3-benzoyl-1H-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-1,2,4-trione (Ia) in 3 mL of anhydrous dioxane was added 0.3 mmol of isatin thiosemicarbazone. The reaction mass was boiled for 4 hours, the formed precipitate was filtered off. Yield 74%, m.p. 261°C. Compound (IIa) C 27 H 17 N 5 O 6 S⋅0.6 C 4 H 8 O 2 .

Найдено, %: С 59.68; Н 3.74; N 11.80; S 5.40.Found, %: С 59.68; H 3.74; N 11.80; S 5.40.

Вычислено, %: С 59.60; Н 3.71; N 11.82; S 5.41.Calculated, %: С 59.60; H 3.71; N 11.82; S 5.41.

Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (IIa) is a yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, soluble in dichloromethane, chloroform, acetone, alcohols, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

В ИК спектре соединения (IIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний 3655 см-1 (NH), 3517, 3439 см-1 (ОН, NH), 3197 см-1 (ОНенол.), 1741 см-1 (С7=O), 1701 см-1 (С4=O), 1668 см-1 (С=Оамид), 1601 см-1 (COAr).In the IR spectrum of compound (IIa), recorded as a paste in vaseline oil, there are stretching vibration bands 3655 cm -1 (NH), 3517, 3439 cm -1 (OH, NH), 3197 cm -1 (OH enol. ), 1741 cm -1 (C 7 =O), 1701 cm -1 (C 4 =O), 1668 cm -1 (C=O amide ), 1601 cm -1 (COAr).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 12.49 уш. с (1Н), 10.67 с (1Н), 9.76 с (1H), 7.81 д (J=7.2 Гц, 2Н), 7.63 т (J=7.4 Гц, 1Н), 7.53 т (J=7.6 Гц, 2Н), 7.42-7.25 м (3Н), 7.05-6.77 м (5Н). Сигнал одного протона не виден, вследствие протонных обменных реакций. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ, ppm): 12.49 br. s (1Н), 10.67 s (1Н), 9.76 s (1H), 7.81 d (J=7.2 Hz, 2Н), 7.63 t (J=7.4 Hz, 1Н), 7.53 t (J=7.6 Hz, 2Н), 7.42-7.25 m (3H), 7.05-6.77 m (5H). The signal of one proton is not visible due to proton exchange reactions.

Пример 2. Получение (2)-9-(4-Бромбензоил)-8-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((2)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (IIb).Example 2 Preparation of (2)-9-(4-Bromobenzoyl)-8-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((2)-2-oxoindoline-3-ylidene)hydrazono)-1 -thia-3,6-diazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-dione (IIb).

К раствору 0.3 ммоль 3-(4-бромбензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ib) в 3 мл безводного 1,4-диоксана добавляли 0.3 ммоль тиосемикарбазона изатина. Реакционную массу кипятили в течение 4 часов, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 74%, т. пл. 241-243°С. Соединение (IIb) C27H16BrN5O6S⋅0.4C4H8O2.To a solution of 0.3 mmol 3-(4-bromobenzoyl)-1H-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-1,2,4-trione (Ib) in 3 ml of anhydrous 1,4 -dioxane, 0.3 mmol of isatin thiosemicarbazone was added. The reaction mass was boiled for 4 hours, the formed precipitate was filtered off. Yield 74%, m.p. 241-243°C. Compound (IIb) C 27 H 16 BrN 5 O 6 S⋅0.4C 4 H 8 O 2 .

Найдено, %: С 52.61; Н 2.98; Br 12.25, N 10.70; S 4.93.Found, %: С 52.61; H 2.98; Br 12.25, N 10.70; S 4.93.

Вычислено, %: С 52.68; Н 2.97; Br 12.22, N 10.72; S 4.90.Calculated, %: С 52.68; H 2.97; Br 12.22, N 10.72; S 4.90.

Соединение (IIb) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (IIb) is a yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, soluble in dichloromethane, chloroform, acetone, alcohols, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

В ИК спектре соединения (IIb), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний 3660 см-1 (NH), 3561, 3424 см-1 (ОН, NH), 3208 см-1 (ОНенол.), 1729 см-1 (С7=O), 1715 см-1 (С=O), 1671 см-1 (С=Оамид), 1609 см-1 (COAr).In the IR spectrum of compound (IIb), recorded as a paste in vaseline oil, there are stretching vibration bands 3660 cm -1 (NH), 3561, 3424 cm -1 (OH, NH), 3208 cm -1 (OH enol. ), 1729 cm -1 (C 7 =O), 1715 cm -1 (C=O), 1671 cm -1 (C=O amide ), 1609 cm -1 (COAr).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 12.48 уш.с (1H), 10.68 с (1Н), 9.73 с (1H), 7.81-7.68 м (4Н), 7.41-7.25 м (3Н), 7.05-6.91 м (3Н), 6.90-6.78 м (2Н). Сигнал одного протона не виден, вследствие протонных обменных реакций. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ, ppm): 12.48 br s (1H), 10.68 s (1H), with 9.73 (1H), 7.81-7.68 m (4H), 7.41 -7.25 m (3H), 7.05-6.91 m (3H), 6.90-6.78 m (2H). The signal of one proton is not visible due to proton exchange reactions.

Пример 3. Получение (Z)-9-(4-Хлорбензоил)-8-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (IIc).Example 3 Preparation of (Z)-9-(4-Chlorobenzoyl)-8-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((Z)-2-oxoindoline-3-ylidene)hydrazono)-1 -thia-3,6-diazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-dione (IIc).

К раствору 0.3 ммоль 3-(4-хлорбензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ic) в 3 мл безводного 1,4-диоксана добавляли 0.3 ммоль тиосемикарбазона изатина. Реакционную массу кипятили в течение 4 часов, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 73%, т. пл. 243°С. Соединение (IIc) C27H16ClN5O6S⋅0.6 С4Н8О2.To a solution of 0.3 mmol 3-(4-chlorobenzoyl)-1H-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-1,2,4-trione (Ic) in 3 ml of anhydrous 1,4 -dioxane, 0.3 mmol of isatin thiosemicarbazone was added. The reaction mass was boiled for 4 hours, the formed precipitate was filtered off. Yield 73%, m.p. 243°C. Compound (IIc) C 27 H 16 ClN 5 O 6 S⋅0.6 C 4 H 8 O 2 .

Найдено, %: С 56.29; Н 3.33; С1 5.68, N 11.21; S 5.10.Found, %: С 56.29; H 3.33; C1 5.68, N 11.21; S 5.10.

Вычислено, %: С 56.33; Н 3.35; С1 5.66, N 11.18; S 5.11.Calculated, %: С 56.33; H 3.35; C1 5.66, N 11.18; S 5.11.

Соединение (IIc) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (IIc) is a yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, soluble in dichloromethane, chloroform, acetone, alcohols, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

В ИК спектре соединения (IIc), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний 3646 см-1 (NH), 3570, 3425 см-1 (ОН, NH), 3198 см-1 (ОНенол.), 1730 см-1 (С7=O), 1713 см-1 (С=O), 1671 см-1 (С=Оамид), 1608 см-1 (COAr).In the IR spectrum of compound (IIc), recorded as a paste in vaseline oil, there are stretching vibration bands 3646 cm -1 (NH), 3570, 3425 cm -1 (OH, NH), 3198 cm -1 (OH enol. ), 1730 cm -1 (C 7 =O), 1713 cm -1 (C=O), 1671 cm -1 (C=O amide ), 1608 cm -1 (COAr).

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 12.48 уш.с (1Н), 10.67 с (1Н), 9.73 с (1Н), 7.81 д (J=8.4 Гц, 2Н) 7.60 д (J=8.3 Гц, 2Н), 7.41-7.25 м (3Н), 7.03-6.93 м (3Н), 6.90-6.79 м (2Н). Сигнал одного протона не виден, вследствие протонных обменных реакций. 1 H NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 12.48 br.s (1H), 10.67 s (1H), 9.73 s (1H), 7.81 d (J=8.4 Hz, 2H ) 7.60 d (J=8.3 Hz, 2Н), 7.41-7.25 m (3Н), 7.03-6.93 m (3Н), 6.90-6.79 m (2Н). The signal of one proton is not visible due to proton exchange reactions.

Пример 4. Получение (Z)-8-Гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-нитробензоил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона (IId).Example 4 Preparation of (Z)-8-Hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-(4-nitrobenzoyl)-2-(((Z)-2-oxoindoline-3-ylidene)hydrazono)-1-thia -3,6-diazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-dione (IId).

К раствору 0.3 ммоль 3-(4-нитробензоил)-1H-бензо[6]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Id) в 3 мл безводного 1,4-диоксана добавляли 0.3 ммоль тиосемикарбазона изатина. Реакционную массу кипятили в течение 4 часов, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 63%, т. пл. 238-240°С. Соединение (IId) C27H16N6O8S⋅0.4 С4Н8О2.To a solution of 0.3 mmol 3-(4-nitrobenzoyl)-1H-benzo[6]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-1,2,4-trione (Id) in 3 ml of anhydrous 1,4 -dioxane, 0.3 mmol of isatin thiosemicarbazone was added. The reaction mass was boiled for 4 hours, the formed precipitate was filtered off. Yield 63%, m.p. 238-240°C. Compound (IId) C 27 H 16 N 6 O 8 S⋅0.4 C 4 H 8 O 2 .

Найдено, %: С 55.36; Н 3.14; N 13.58; S, 5.19.Found, %: С 55.36; H 3.14; N 13.58; S, 5.19.

Вычислено, %: С 55.42; Н 3.13; N 13.56; S, 5.17.Calculated, %: С 55.42; H 3.13; N 13.56; S, 5.17.

Соединение (IId) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (IId) is a yellow crystalline substance, easily soluble in DMSO, DMF, soluble in dichloromethane, chloroform, acetone, alcohols, insoluble in water and alkanes. Stable under normal storage conditions.

В ИК спектре соединения (IId), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний 3650 см-1 (NH), 3542, 3484 см-1 (ОН, NH), 3225 см-1 (ОНенол.), 1725 см-1 (С7=O), 1708 см-1 (С4=O), 1666 см-1 (С=Оамид) 1609 см-1 (COAr).In the IR spectrum of compound (IId), recorded as a paste in vaseline oil, there are stretching vibration bands 3650 cm -1 (NH), 3542, 3484 cm -1 (OH, NH), 3225 cm -1 (OH enol. ), 1725 cm -1 (C 7 =O), 1708 cm -1 (C 4 =O), 1666 cm -1 (C=O amide ) 1609 cm -1 (COAr).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 11.14 уш.с (1Н), 10.68 с (1Н), 9.78 с (1H), 8.34 д (J=8.6 Гц, 2Н), 7.99 д (J=8.6 Гц, 2Н), 7.42-7.25 м (3Н), 7.06-6.93 м (3Н), 6.91-6.79 м (2Н). Сигнал одного протона не виден, вследствие протонных обменных реакций. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, δ, ppm): 11.14 br s (1H), 10.68 s (1H), with 9.78 (1H), 8.34 d (J = 8.6 Hz, 2H ), 7.99 d (J=8.6 Hz, 2Н), 7.42-7.25 m (3Н), 7.06-6.93 m (3Н), 6.91-6.79 m (2Н). The signal of one proton is not visible due to proton exchange reactions.

Пример 5. Фармакологическое исследование (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов (IIa-d) на наличие противомикробной активностиExample 5 Pharmacological study of (Z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((Z)-2-oxoindoline-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3, 6-diazaspiro[4.4]non-8-ene-4,7-diones (IIa-d) for antimicrobial activity

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans, РКПГ Y 1353/1277.The antimicrobial properties of chemicals were studied on 2 collection opportunistic strains of microorganisms: Staphylococcus aureus (strain 906) and Candida albicans, RKPG Y 1353/1277.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°С с последующим высевом на твердую питательную среду. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар. Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации.To study the antimicrobial action, the generally accepted method of two-fold serial dilutions in a liquid nutrient medium by the micromethod was used [Khabriev R.U. Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. - M.: Institute of Medicine, 2005. - 832 p.]. Initial dilutions of microorganisms in physiological saline were prepared from daily agar culture according to the optical turbidity standard (OCO) for 5 ME using a densitometer. After a series of dilutions, the final concentration of cells in the experiment was 2.5×10 5 cells/ml. In the wells of a sterile 96 well flat-bottomed microplate, two parallel rows of 2-fold serial dilutions of the chemical compounds were prepared in RPB broth, Saburo. Each well contained 150 µl of the determined concentration of the test substance and 150 µl of the culture inoculum. The last rows contained nutrient medium and culture in equal volumes (control). The maximum tested concentration corresponded to 1000.0 μg/ml, the minimum - 1.0 μg/ml. The fact of inhibition (inhibition of growth) of microbial cells in dilutions of preparations was noted after 20-hour incubation at 37°C, followed by inoculation on a solid nutrient medium. The final results were recorded 7 days after inoculation on agar slant. Antimicrobial activity was evaluated by the minimum effective concentration.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.The results were evaluated using Epoch microplate Gen 5 spectrophotometer software. The last well of the row with growth retardation and OD values equal to the optical density of the control well corresponds to the minimum inhibitory concentration of the compound.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIa-d) проявляют ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в интервале концентраций - 62.5-250.0 мкг/мл, бактерицидное действие наступает в концентрациях 1000 мкг/мл. В отношении культуры Candida albicans соединение Па проявляет фунгистатическое действие в концентрации 500.0 мкг/мл.The conducted studies showed (see table) that compounds (IIa-d) exhibit an inhibitory effect on the Staphylococcus aureus strain in the concentration range - 62.5-250.0 μg/ml, bactericidal action occurs at concentrations of 1000 μg/ml. In relation to the culture of Candida albicans, compound Pa exhibits a fungistatic effect at a concentration of 500.0 μg/ml.

Figure 00000004
Figure 00000004

Заявляемые ранее неописанные в литературе (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.Claimed previously undescribed in the literature (Z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((Z)-2-oxoindoline-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3, 6-diazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-diones can be used in pharmacology as potential drugs with antimicrobial properties.

Claims (3)

(Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы общей формулы:(Z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((Z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones of the general formula:
Figure 00000005
Figure 00000005
 где R=Н (a), Br (b), Cl (с), NO2 (d), обладающие противомикробной активностью.where R=H (a), Br (b), Cl (c), NO 2 (d), having antimicrobial activity.
RU2021118797A 2021-06-28 2021-06-28 (z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones with antimicrobial activity RU2763739C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021118797A RU2763739C1 (en) 2021-06-28 2021-06-28 (z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones with antimicrobial activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021118797A RU2763739C1 (en) 2021-06-28 2021-06-28 (z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones with antimicrobial activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2763739C1 true RU2763739C1 (en) 2021-12-30

Family

ID=80040045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021118797A RU2763739C1 (en) 2021-06-28 2021-06-28 (z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones with antimicrobial activity

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2763739C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2790479C1 (en) * 2022-07-20 2023-02-21 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Application of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-imino-1-thia-3,6-diazaspiro[4,4]non-8-en-4,7-diones as agents, with antimicrobial activity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0430334A1 (en) * 1989-11-24 1991-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives
RU2707195C1 (en) * 2019-06-24 2019-11-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Method of producing 2-amino-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]nona-2,8-diene-4,7-dione

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0430334A1 (en) * 1989-11-24 1991-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives
RU2707195C1 (en) * 2019-06-24 2019-11-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Method of producing 2-amino-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]nona-2,8-diene-4,7-dione

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lukmanova, D. N. и др.:. "Antinociceptive and Antimicrobial Activity of Products from Reactions of Pyrrolobenzoxazinetriones with Thiosemicarbazones of Aromatic and Heteroaromatic Aldehydes", Pharmaceutical Chemistry Journal, 2020, 54, с.236-240. *
Lukmanova, D. N. и др.:. "Antinociceptive and Antimicrobial Activity of Products from Reactions of Pyrrolobenzoxazinetriones with Thiosemicarbazones of Aromatic and Heteroaromatic Aldehydes", Pharmaceutical Chemistry Journal, 2020, 54, с.236-240. ЛУКМАНОВА Д.Н. и др.: "СИНТЕЗ СПИРО[ТИАЗОЛ-5,2'ПИРРОЛОВ] ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЕЙ ПИРРОЛОБЕНЗОКСАЗИНТРИОНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ТИОСЕМИКАРБАЗОНОВ АРОМАТИЧЕСКИХ АЛЬДЕГИДОВ", ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, 55(1), с.149-156. *
ЛУКМАНОВА Д.Н. и др.: "СИНТЕЗ СПИРО[ТИАЗОЛ-5,2'ПИРРОЛОВ] ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЕЙ ПИРРОЛОБЕНЗОКСАЗИНТРИОНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ТИОСЕМИКАРБАЗОНОВ АРОМАТИЧЕСКИХ АЛЬДЕГИДОВ", ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, 2019, 55(1), с.149-156. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2790479C1 (en) * 2022-07-20 2023-02-21 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Application of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-imino-1-thia-3,6-diazaspiro[4,4]non-8-en-4,7-diones as agents, with antimicrobial activity
RU2791043C1 (en) * 2022-07-20 2023-03-01 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Use of 9-benzoyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-2-phenyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]none-2,8-dien-4,7-dione as an antifungal drug
RU2803888C1 (en) * 2023-03-17 2023-09-21 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Application of 8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-9-(4-methylbenzoyl)-2-phenyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]non-2,8-diene-4,7-dione as an agent with antimicrobial activity against the s. aureus culture
RU2806329C1 (en) * 2023-03-20 2023-10-31 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Antioxidant based on 2-[(r-benzylidene)hydrazono]-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-9-(4-brombenzoyl)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]nona-8-en-4,7-diones

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2743922C1 (en) 2'-amino-2,5'-dioxo-5-phenyl-1,2,5',6',7',8'-hexahydro-1'h-spiro[pyrrol-3,4'-quinolines]
RU2707195C1 (en) Method of producing 2-amino-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]nona-2,8-diene-4,7-dione
RU2668969C1 (en) 10-benzyl-3,4-dibenzoyl-2'-oxo-1',2',10,10a-tetrahydrospiro[benzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]oxazine-2,3'-pyrroles]
RU2763739C1 (en) (z)-9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyphenyl)-2-(((z)-2-oxoindolin-3-ylidene)hydrazono)-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4 ]non-8-en-4,7-diones with antimicrobial activity
RU2742883C1 (en) (1's*,2'r*,3r*,7a's*)-2'-nitro-1',2',5',6',7',7a'-hexahydrospiro[pyrrol-3,3'-pyrrolisin]-2(1h)-ones
RU2759008C1 (en) 4-(aroyl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-5-(phenylthio)-1,5-dihydro-2h-pyrrol-2-ones exhibiting antimicrobial activity
RU2759006C1 (en) (z)-5-substituted-3-(hydroxy(aryl)methylene)-3-(phenylthio)-3,3а-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline-1,2,4(5h)triones with antimicrobial activity
RU2783263C1 (en) 4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyphenyl)-3'-(4-r-benzoyl)spiro[benzo[b][1,4]thiazine-2,2'-pyrrole]-3,5'( 1'h,4h)-dione
RU2783288C1 (en) 3a-(4-r-phenyl)-2-hydroxy-3-(3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-2-yl)benzo[d]pyrrolo[2,1-b]thiazol-1(3ah)-on
RU2790422C1 (en) (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-BENZYL-4-BENZOYL-1'-NITRO-2',5-DIPHENYL-1',2',5',6',7',7a'-HEXAHYDROSPIRO[PYRROL-3,3'-PYRROLYSIN]-2(1H)-one
RU2813548C1 (en) (2R*,5R*)-2-ARYL-5-HYDROXY-8,8-DIMETHYL-3-PHENYL-2,3,5,7,8,9-HEXAHYDRO-2,5-METHANOBENZO[f][1,3]OXAZEPINE-4,6-DIONES
RU2790479C1 (en) Application of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-imino-1-thia-3,6-diazaspiro[4,4]non-8-en-4,7-diones as agents, with antimicrobial activity
RU2784741C1 (en) Ethyl (3r*,3ar*,6ar*)-6-benzyl-4-(dicyanomethylene)-5-oxo-2,3,6a-triphenylhexahydro-3ah-pyrrolo[3,2-d]isoxazole-3a-carboxylate, antimicrobial
RU2776064C1 (en) 2'-OXO-1',2'-DIHYDRO-9aN-SPIRO[PYRIDO[2,1-b][1,3]OXAZINE-2,3'-PYRROLE]
RU2806095C1 (en) 8-(2,2,2-TRICHLOROACETYL)-9-(p-CHLOROPHENYL)-6,10-DIOXOSPIRO[4,5]DEC-8-EN-7-ONE, EXHIBITS ANTI-MICROBIAL ACTIVITY
RU2785749C1 (en) Methyl 9-benzoyl-6-oxo-1,3,7-triphenyl-4-oxa-1,2,7-triazaspiro[4.4]non-2,8-diene-8-carboxylate
RU2790379C1 (en) The use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-2-thioxo-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-en-4,7-diones as agents with antimicrobial activity against s. aureus
RU2806038C1 (en) Application of 3'-(4-bromobenzoyl)-4'-hydroxy-1'-(2-hydroxyethyl)spiro[benzo[b][1,4]thiazine-2,2'-pyrrole]-3,5'(1 'h,4h)-dione as agent with antimicrobial activity against s. aureus culture
RU2763731C1 (en) Application of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyalkyl)-1,3-dialkyl-2-thioxo-1,3,6-triazaspiro[4.4 non-8-ene-4,7-diones as agents with antimicrobial activity
RU2781220C1 (en) 6-(p-TOLYL)-2-PHENYL-5-(2,2,2-TRICHLORACETIL)-4H-1,3-DIOXIN-4-OH, SHOWING ANTIMICROBIAL ACTIVITY
RU2791043C1 (en) Use of 9-benzoyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-2-phenyl-1-thia-3,6-diazaspiro[4.4]none-2,8-dien-4,7-dione as an antifungal drug
RU2806037C1 (en) Application of 3-(2,4-dihydroxy-1-(2-hydroxypropyl)-5-oxo-2-(4-chlorophenyl)-2,5-dihydro-1h-pyrrol-3-yl)quinoxalin-2(1h)-one as an agent with antimicrobial activity against cultures of s. aureus and c. albicans
RU2763140C1 (en) 4-[2-(hydroxymethyl)-phenylamino] -6',6'-dimethyl-1'-(2-fluorophenyl)-3-(4-chlorobenzoyl)-6 ',7'-dihydro-5h-spiro[furan -2,3'-indole]-2 ', 4',5(1'h,5'h)-trione as antimicrobial agent
RU2763141C1 (en) Ethyl (3r*, 3a'r*, 8a'r*,8b's*)-1', 2,3'-trioxo-2',5-diphenyl-1-(4-chlorophenyl)-1,2,2',3',3a',6 ',7',8',8a',8b'-decahydro-1'h-spiro[pyrrol-3,4'-pyrrolo[3,4-a]pyrrolisine]-4-carboxylate with anti-microbial activity
RU2767555C1 (en) Method of producing 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-1,3-diphenyl-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-2,4,7-triones, having antimicrobial activity