RU2769062C2 - Усовершенствованный способ деконтаминации биологического материала путем разделения и инактивации - Google Patents
Усовершенствованный способ деконтаминации биологического материала путем разделения и инактивации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2769062C2 RU2769062C2 RU2018140729A RU2018140729A RU2769062C2 RU 2769062 C2 RU2769062 C2 RU 2769062C2 RU 2018140729 A RU2018140729 A RU 2018140729A RU 2018140729 A RU2018140729 A RU 2018140729A RU 2769062 C2 RU2769062 C2 RU 2769062C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- layer
- biological material
- solution
- layers
- range
- Prior art date
Links
- 239000012620 biological material Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title abstract description 21
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 title abstract description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 6
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 6
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical class NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical class NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical class C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical class NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Chemical class 0.000 claims description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical class CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical group [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Chemical class NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 2
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 claims 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 101100120663 Drosophila melanogaster fs(1)h gene Proteins 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
- A61L2/18—Liquid substances or solutions comprising solids or dissolved gases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3693—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits using separation based on different densities of components, e.g. centrifuging
- A61M1/3695—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits using separation based on different densities of components, e.g. centrifuging with sedimentation by gravity
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
- B01D11/0492—Applications, solvents used
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/59—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g.hCG [human chorionic gonadotropin]; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
- A61L2202/10—Apparatus features
- A61L2202/15—Biocide distribution means, e.g. nozzles, pumps, manifolds, fans, baffles, sprayers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2221/00—Applications of separation devices
- B01D2221/10—Separation devices for use in medical, pharmaceutical or laboratory applications, e.g. separating amalgam from dental treatment residues
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу деконтаминации биологического материала путем применения методик разделения и инактивации, включающему центрифугирование трехслойной жидкой системы (a-b-с), в которой слои расположены один над другим и отличаются по свойствам плотности и/или смешиваемости; верхний слой (а) содержит водный раствор биологического материала, нуждающегося в обеззараживании; нижний слой (с) содержит раствор, который инактивирует указанные вирусы, прионы и/или бактерии; промежуточный слой (b), расположенный между указанными верхним и нижним слоями, разделяет указанные слои и защищает указанный биологический материал от воздействия инактивирующего раствора. При этом указанные слои имеют разные плотности, в порядке: (a)<(b)<(c), слои (a) и (b) имеют разность плотностей в диапазоне от 0,030 до 0,3 г/мл; слой (b) не смешивается со слоем (a); слой (b) представляет собой смесь галогенированного алифатического органического растворителя и ароматического органического растворителя, в объемном соотношении от 1:0,5 до 1:4, предпочтительно от 1:0,8 до 1:3; слой (c) представляет собой раствор мочевины с молярностью в диапазоне от 7 М до 9 М и рН от 8,0 до 11,0 или раствор NaOH с молярностью в диапазоне от 1 М до 2 М. Технический результат: деконтаминация биологического материала от вирусных, прионных и/или бактериальных контаминантов путем отделения контаминантов при центрифугировании в трехслойной жидкой системе из верхнего слоя раствора биологического материала через промежуточный слой в нижний инактивирующий слой. 7 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области деконтаминации (деконтаминации) биологических материалов. Предложен новый способ инактивации биологических материалов, в частности, от вирусных, бактериальных или прионных форм, основанный на принципах разделения и инактивации.
Уровень техники
Хорошо известно, что обеззараживание, в частности, от вирусов и бактерий или прионов, составляет основную проблему при дезинфекции биологических материалов. В частности, но не исключительно, указанная проблема наблюдается на конечных стадиях промышленных способов очистки целевых молекул из крови, мочи или культуральных сред. Фактически, чувствительность целевых молекул биологического происхождения к химической или физической обработке в общем случае делает невозможным применение жестких методик дезинфекции, из-за риска повреждения указанной целевой молекулы или снижения ее активности до очень низких уровней. В частности, хорошо известно, что заражение вирусами без оболочки (безоболочечными вирусами) и прионами представляет собой трудноразрешимую проблему. В случае заражения вирусами существует несколько методик деконтаминации: их обычно описывают как методики инактивации или разделения. Примерами методик инактивации вирусов являются тепловые способы обработки (например, пастеризация, лиофилизация, применение сухого тепла), применение растворителей в качестве детергентов и воздействие очень низкого или высокого рН. Примерами методик разделения вирусов являются способы осаждения (например, в этаноле, полиэтиленгликоле), виды хроматографии (ионообменная, аффинная, гидрофобного взаимодействия, обращенно-фазовая) и нанофильтрация.
Необходимо проводить соответствующие валидационные исследования, с целью подтверждения эффективности методики деконтаминации: указанные исследования требуют введения в материал известного количества инфекционного агента в начале процесса (так называемая «добавка») и детектирования присутствия остаточного количества такого агента в конце процесса; количество введенного инфекционного агента измеряют в десятичной логарифмической шкале (log10), и выражают эффективность как логарифмический показатель снижения количества патогена. В идеале, для целей регулирования, методика очистки должна показывать эффективность деконтаминации от вирусов по меньшей мере 12-15 log10. В основе такой эффективности должны лежать различные стадии очистки, основанные на различных принципах. Однако в некоторых способах очистки трудно добиться такого результата по причине ограниченной применимости вышеуказанных методик в промышленном масштабе, или по причине агрессивности их воздействия на целевой материал.
Гораздо труднее устранить заражение прионами, которые менее изучены и в последнее время вызывают обеспокоенность в связи с биобезопасностью.
Действительно, благодаря природе и малым размерам, для прионов не эффективны многие способы разделения, эффективные в отношении вирусов, и их инактивацию трудно обеспечить. Воздействие сильно щелочных растворов и индуцированная мочевиной денатурация входят в число известных методик, вызывающих существенную инактивацию прионов. Такие методики часто повреждают целевой материал и трудно применимы в промышленных масштабах.
В заявке на патент ЕР-А-1593688 описана методика, в которой применяют комбинацию разделения и инактивации биологического материала: в пробирках для ультрацентрифугирования разделяют следующие слои растворов с понижающейся плотностью: мочевины высокой плотности (инактивирующая нижняя фаза), сахарозы (промежуточная фаза или «прокладка») и раствора очищаемого биологического материала (верхняя фаза); пробирку центрифугируют, дисперсный загрязняющий материал, находящийся в верхней фазе, мигрирует через промежуточную фазу и достигает нижней фазы, в которой инактивируется; верхнюю фазу, обеззараженную указанным путем, после центрифугирования собирают как надосадочную жидкость. Указанная методика обеспечивает преимущество комбинации двух различных способов деконтаминации (разделения и инактивации); однако было доказано, что она трудно применима на практике и обладает ограниченной эффективностью, особенно на промышленном уровне: действительно, система жидкостей, состоящая из трех слоев смешивающихся водных растворов, разделенных только благодаря различным плотностям, весьма нестабильна, ее трудно создать/сохранить, указанная система восприимчива к нарушениям слоев после незначительных манипуляций с пробиркой; при переходе к промышленному масштабу это приводит к отбраковыванию многих пробирок с неудовлетворительным расслоением; в качестве альтернативы, заполнение необходимо осуществлять очень медленно, и также ускорение и торможение в ходе центрифугирования следует осуществлять очень осторожно, чтобы избежать нарушения расслоения.
В свою очередь, полное устранение промежуточного слоя могло бы обеспечить получение более простой двухслойной системы, в которой два раствора были бы лучше разделимы благодаря разнице плотностей, что в целом улучшило бы стабильность системы; однако в этом случае наблюдался бы прямой контакт между биологическим материалом и денатурирующим раствором, что, возможно, привело бы к тому, что увеличение выхода, обусловленное большей стабильностью двухслойной системы, было бы утрачено по причине нежелательного снижения активности биологического материала.
Наконец, трудно найти для промежуточной фазы альтернативу сахарозе, например, способную образовывать промежуточную фазу, более отделенную от двух соседних фаз: фактически, более высокая отделенность между двумя фазами влечет за собой риск снижения возможности миграции бактериального/вирусного/прионного материала сквозь различные фазы, таким образом, ограничивая его попадание в нижний инактивирующий раствор; кроме того, поиск других веществ, помимо сахарозы, (например, синтетических веществ, растворителей, и т.д.) также ограничен с точки зрения их возможного отрицательного воздействия на стабильность/активность биологического материала.
В свете существующих на настоящий момент решений и их ограничений, существует значительная потребность в новых способах деконтаминации биологического материала, которые легче и быстрее осуществимы, особенно в промышленном масштабе, и обеспечивают возможность эффективного деконтаминации биологического материала, без потери его активности и с обеспечением возможности выделения с высоким выходом.
Краткое описание изобретения
Авторами настоящего изобретения предложен новый способ деконтаминации биологического материала, который эффективно удовлетворяет вышеуказанные потребности.
Данный способ по существу включает создание трехслойной жидкой системы (a-b-с), в которой слои различаются между собой по свойствам плотности и/или смешиваемости; верхний слой (а) содержит водный раствор биологического материала для деконтаминации; нижний слой (с) содержит раствор, инактивирующий указанные вирусы, прионы или бактерии; в основе настоящего изобретения, по существу, лежит идентификая нового промежуточного слоя (b), расположенного между указанными верхним и нижним слоями, который способен максимизировать стабильность трехслойной системы на всех стадиях способа деконтаминации (т.е. во время получения трехслойной системы, во время ее переноса в систему центрифугирования, во время центрифугирования и на стадии сбора белковых надосадочных жидкостей), без ограничения каким-либо образом миграции загрязняющего агента (контаминанта) в нижний слой, и без нарушения стабильности биологического материального объекта способа. В способе согласно настоящему изобретению три вышеуказанных слоя имеют различные плотности, таким образом, что (а)<(b)<(с); промежуточный слой состоит из органического растворителя (или смеси растворителей), не смешивающегося по меньшей мере с верхним слоем.
Настоящее изобретение охватывает применение некоторых предпочтительных органических растворителей, преимущественно применяемых в определенных объемных отношениях. Также согласно настоящему изобретению предложено определенное указание на разность плотностей между слоями, в частности между слоями (а) и (b), подходящую для поддержания стабильности системы и одновременного сохранения эффективности деконтаминации и биологической активности материального объекта деконтаминации.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению, термин «разделение» относится к отделению дисперсного элемента (загрязняющего агента) от содержащей его жидкой фазы (раствора биологического материала). Термин «инактивация» относится к снижению или устранению активности указанных контаминантов (загрязняющих агентов).
Согласно настоящему изобретению, термин «несмешивающийся», относящийся к несмешиваемости двух слоев жидкостей, применяют в широком смысле для определения слоев жидкостей, которые по причине различия в гидрофильных/липофильных свойствах, плотности и/или поверхностном натяжении всегда сохраняют четкое разделение фаз (при комнатных температуре и давлении и в условиях покоя): при возможном механическом воздействии (встряхивание, перемешивание, центрифугирование и т.д.) такие слои не образуют устойчивую гомогенную смесь друг с другом, а полностью возвращаются к исходному разделению и расслоению на две фазы по прошествии соответствующего времени в покое.
Термин «частично смешивающиеся», относящийся к смешиваемости двух или более слоев жидкостей, в настоящем описании предназначен описывать слои, которые по причине близких гидрофильных/липофильных свойств, плотности и/или поверхностного натяжения не демонстрируют четкого разделения фаз (при комнатных температуре и давлении и в условиях покоя): при возможном механическом воздействии (встряхивание, перемешивание, центрифугирование и т.д.) такие слои частично образуют устойчивую гомогенную смесь друг с другом, так что даже по прошествии соответствующего времени в покое не происходит возвращения к исходному разделению и расслоению, по меньшей мере полного, а именно, две фазы остаются частично смешанными и/или взаимопроникающими.
Биологический материал, который можно применять в способе согласно настоящему изобретению, не имеет никаких ограничений с точки зрения его химической структуры и/или биологической активности. Единственным ограничением является то, что он должен быть растворим (или сделан растворимым при помощи соответствующих разбавителей) в воде или водном растворе: это существенно важно, поскольку способ разделения согласно настоящему изобретению основан на возможности отделения дисперсных контаминантов (вирусов, прионов или бактерий), осаждаемых путем центрифугирования, от биологического материала, растворенного в растворе, причем последний извлекается в виде надосадочной жидкости. Особый интерес вызывают биологические материалы, относящиеся к одному или более из следующих классов: аминокислоты, белки, ферменты, гормоны, цитокины, кофакторы, витамины, химические медиаторы и т.д. Предпочтительными примерами таких материалов являются ФСГ, ЛГ, ХГЧ, тестостерон, прогестерон, эстрадиол, гормон щитовидной железы Т3 и/или Т4, инсулин, глюкагон, гастрин, соматостатин, соматотропин, гормон роста, пролактин, ренин, ангиотензиноген, ангиотензин, гонадотропин, кортизол, адренокортикотропный гормон (АКТГ), модифицированные аминокислоты, L-ДОФА, дофамин, эпинефрин, норэпинефрин, серотонин, гистамин, ГАМК, их производные и т.д. Особенно предпочтительными биологическими материалами являются фолликулостимулирующий гормон (СГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), гормоны щитовидной железы, т.е. трииодтиронин (Т3) и/или тироксин (Т4), прогестерон, тестостерон и их производные. Биологический материал может также представлять собой физиологическую жидкость, содержащую целевые молекулы, растворенные или растворимые в ней, которые необходимо отделить от дисперсного материала; примерами физиологической жидкости являются кровь, плазма, моча, амниотическая жидкость, спинномозговая жидкость и т.д.
Контаминанты, которые в способе согласно настоящему изобретению можно отделить от биологических материалов, представляют собой дисперсные контаминанты, в частности, вирусы, прионы или бактерии. Термин «контаминант», однако, включает любой другой дисперсный материал, который может быть ассоциирован с биологическим материалом, даже нетоксичный для человека или животных (например, материалы в суспензии, порошки и т.д.); такие дисперсные материалы в любом случае являются нежелательными, если они содержатся в готовом биологическом продукте, поскольку они снижают его титр.
Верхний слой (а), применяемый в настоящем изобретении, содержит водный раствор выбранного биологического материала. В зависимости от степени растворимости в воде указанного материала, раствор, составляющий слой (а) может, возможно, содержать солюбилизирующие разбавители; другие примеры возможных применяемых разбавителей включают буферные агенты и регулирующие тоничность агенты, применяемые для оптимизации условий консервирования раствора выбранного биологического материала; такие разбавители, исключительно произвольные, не оказывают существенного влияния на стабильность биологического материала при его контакте с промежуточным слоем (b); авторами настоящего изобретения было экспериментально проверено, что промежуточный слой согласно настоящему изобретению никоим образом не модифицирует активность биологического материала в соседнем слое (а). Ионные вещества, такие как, например, хлорид натрия или глицерин, можно применять в качестве регулирующих плотность агентов.
Слой (а) представляет собой слой с самой низкой плотностью, который отделяется на верхней поверхности многослойной системы; кроме этого условия, для этого слоя не требуется каких-либо абсолютных значений плотности; тем не менее, поскольку он представляет собой водный раствор, плотность часто будет близка или несколько выше плотности воды; ориентировочные эталонные значения плотности указанного слоя (а) составляют от 1,001 до 1,050; возможны более высокие значения, в зависимости от типа применяемого биологического материала (т.е. физиологической жидкости).
Промежуточный слой (b) содержит органический растворитель или более одного (взаимосмешивающихся) растворителя, смешанных между собой; такие растворители (или смеси растворителей) должны быть несмешивающимися с водным раствором слоя (а), а также обладать плотностью, промежуточной между плотностями слоев (а) и (с), чтобы обеспечить возможность соответствующего расслоения промежуточного слоя. Преимущественно, плотность слоя (b) по меньшей мере на 0,025 мг/мл выше, чем плотность слоя (а); авторами настоящего изобретения было экспериментально проверено, что такого различия в плотностях достаточно, чтобы гарантировать стабильное отделение слоя (а) от остальных слоев в трехслойной системе; напротив, определенного верхнего предела для разности плотностей слоев (а) и (b) не существует, с учетом того, что чем выше указанная разность плотностей, тем более стабильной является система на различных стадиях способа; подходящее верхнее эталонное значение для вышеуказанной разности плотностей составляет примерно 0,3 мг/мл. Следовательно, разность плотностей между слоями (а) и (b) предпочтительно варьирует от 0,030 до 0,3 мг/мл. Понятно, что максимальное значение плотности, выбранное для слоя (b), всегда должно быть ниже, чем значение плотности, выбранное для слоя (с). Кроме вышеуказанных условий, неограничительные эталонные диапазоны плотностей (абсолютные значения) для слоя (b) составляют от 1,07 до 1,20.
По сравнению с отдельными растворителями, применение смеси растворителей в слое (b) обеспечивает преимущество, заключающееся в более легком изменении характеристик плотности. Удобные результаты можно получить при смешивании органического растворителя с высокой плотностью с органическим растворителем с низкой плотностью в подходящих соотношениях для получения плотности, промежуточной между инактивирующим раствором и обеззараживаемым раствором. Предпочтительно, возможно применение в качестве составляющих для слоя (b) смеси галогенированного алифатического органического растворителя с ароматическим органическим растворителем, причем указанные растворители находятся в объемных соотношениях от 1:0,5 до 1:4, или предпочтительно от 1:0,8 до 1:3. Предпочтительными примерами галогенированных алифатических органических растворителей являются: метилхлорид, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод; предпочтительными примерами ароматических органических растворителей являются бензол, толуол, С2-4 алкилбензол (например, этилбензол, пропилбензол и их изомеры), ксилол и их производные. Особенно предпочтительными растворителями являются хлороформ и толуол; неограничительными примерами их смесей являются смеси в соотношениях 1:1, 1:1,5 и 1:2.
Авторы настоящего изобретения также проверили, может ли контакт между фазой (а) и органическими растворителями в фазе (b) привести к частичной денатурации биологического материала, с возможным нежелательным снижением его активности. Такие исследования показали полностью отрицательный результат, то есть показали, что хотя фаза (b) сильно отличается от фазы (а) (оптимизированной для консервирования биологического материала), она никоим образом не оказывает отрицательного влияния на активность указанного материала.
Нижний слой (с) содержит раствор с более высокой плотностью, чем слои (а) и (b); он содержит вещество, способное инактивировать вирусный, прионный или бактериальный материал, который после центрифугирования попадает в контакт с указанным слоем. Отсутствуют ограничения по выбору инактивирующего вещества; его можно удобно выбирать из веществ, известных для применения в способах деконтаминации путем инактивации; выгодно также применять указанное вещество для придания слою (с) выбранной плотности: примерами таких веществ являются сильно концентрированные растворы мочевины; или сильно концентрированные растворы гидроксида щелочного металла, например, NaOH. Предпочтительными примерами являются растворы мочевины с концентрацией по меньшей мере 6 М и рН по меньшей мере 8,0; или растворы гидроксида щелочного металла с концентрацией по меньшей мере 0,5 М; ограничения на максимальную концентрацию или рН таких растворов отсутствуют, с учетом того, что увеличение концентрации (или щелочности) усиливает инактивирующую мощность слоя (с); однако подходящие применимые растворы мочевины имеют концентрацию в диапазоне от 7 М до 9 М, при рН от 8,0 до 11,0, предпочтительно, равном 9,5; подходящие диапазоны для раствора NaOH находятся от 1 М до 2 М. Инактивирующие растворы, например, раствор мочевины, могут содержать подходящий буферный агент, например, Трис-Cl, для поддержания рН в заданном диапазоне; кроме того, они могут содержать подходящие агенты, воздействующие на дисульфидные мостики (например, дитиотреитол), для облегчения денатурации белковых компонентов загрязняющих агентов. Также можно применять регулирующие плотность агенты, например, NaCl, NaBr или глицерин (также как в фазах (а) и/или (b), при желании).
В отличие от поверхности раздела между слоями (а) и (b), поверхность раздела между слоями (b) и (с) не имеет критической важности, а именно, не требуется, чтобы плотности слоев (b) и (с) сильно различались; согласно настоящему изобретению, фактически достаточно осуществить минимальное разделение фаз, составляющих слои (b) и (с); такое слабое разделение не является недостатком, но даже дополнительным преимуществом: фактически, это способствует миграции, в ходе центрифугирования, вирусных, прионных или бактериальных частиц из промежуточного слоя (b) в слой (с), где протекает реакция инактивации. Возможное частичное смешивание фаз (b) и (с) после центрифугирования, даже постоянное, не представляет собой проблему для настоящего изобретения, поскольку эти фазы представляют собой отходы способа; напротив, обеззараженный биологический материал остается в слое (а): последний остается постоянно отделенным после центрифугирования и легко собирается в виде надосадочной верхней фазы; возможный нежелательный обратный поток загрязняющего материала в слой (а) также предотвращается благодаря разнице в смешиваемости/плотности между слоем (а) и стальными двумя слоями.
Кроме вышеуказанных условий, неограничительные примеры эталонных значений плотности (абсолютные значения) для слоя (с) составляют от 1,08 до 1,30.
Способ разделения/инактивации осуществляют с использованием следующих стадий:
(i) в пробирку для ультрацентрифугирования последовательно помещают слои (с), (b), (а);
(ii) центрифугируют пробирку, подготовленную на стадии (i);
(iii) собирают слой (а) в виде надосадочной жидкости, содержащий обеззараженный биологический материал.
Стадии (i) и (iii) удобно осуществлять при помощи шприца или эквивалентного устройства для заполнения/отбора, предпочтительно, выполненного с возможностью применения в промышленном масштабе. Пробирки для ультрацентрифугирования можно выбрать из коммерчески доступных, отдавая предпочтение тем, внутренняя поверхность которых инертна к органическим растворителям, например, с тефлоновой внутренней поверхностью. Стадию (ii) осуществляют путем центрифугирования, с широким диапазоном величин G и продолжительности (обычно в диапазоне от 50,000 до 70,000 G, в течение времени от 30 минут до 2 часов); возможны отклонения от указанных величин ив зависимости от конкретных характеристик применяемого биологического материала и предполагаемой нагрузки загрязняющим агентом. Во время ультрацентрифугирования дисперсные контаминанты, содержащиеся в биологическом продукте и первоначально находящиеся в слое раствора (а), под действием их массы продвигаются ко дну пробирки, т.е. проходят через слой (b) и накапливаются в слое (с), где они инактивируются при контакте с инактивирующим раствором, содержащимся в нем; в зависимости от применяемых условий центрифугирования, контаминанты могут оставаться взвешенными в слое (с) или концентрироваться в виде осадка на дне пробирки. Способ деконтаминации завершается отбором надосадочной жидкости после центрифугирования, содержащей раствор обеззараженного биологического продукта; его можно консервировать в виде раствора, жидкого или замороженного, или можно извлекать в твердой форме после удаления жидкой фазы; для этих целей применяют более мягкие методики (например, лиофилизация или медленное выпаривание) для сохранения активности биологического продукта; более быстрые/жесткие условия, например, кипячение, можно применять в случае, если биологические продукты являются достаточно стабильными.
Резюмируя, настоящее изобретение обеспечивает возможность значительного усовершенствования известных способов разделения и инактивации, результатом чего является способ, легко применимый в промышленном масштабе, с высоким выходом продукта, который в высокой степени сохраняет биологическую активность обеззараживаемого материала. В частности, промежуточный слой с характеристиками, описанными в настоящем изобретении, позволяет получить особенно стабильную слоистую трехфазную систему, которая никоим образом не препятствует миграции вирусных, прионных или бактериальных частиц в нижнюю фазу в ходе центрифугирования; в частности, благодаря характеристикам несмешиваемости промежуточной фазы, она может иметь плотность, только незначительно превышающую плотность верхнего слоя, содержащего продукт, что приводит к гораздо более легкой миграции бактериальных/вирусных/прионных частиц в нижележащую инактивирующую фазу; сам промежуточный слой, хотя и сильно отличающийся от раствора биологического материала, не повреждает биологическую активность последнего.
Ниже настоящее изобретение описано при помощи следующих неограничительных примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение инактивирующей фазы (слой (с))
Получали инактивирующие растворы на основе мочевины и на основе NaOH.
Растворы мочевины дополнительно содержали 0,5 М буферного агента Трис-Cl при 9,5 рН, дитиотреитол (ДТТ, конц. 10 мМ) и, необязательно, NaBr в качестве регулирующего плотность агента.
Растворы NaOH готовили с использованием 1 М NaOH и глицерина в качестве регулирующего плотность агента.
Пример 2: Получение промежуточной фазы (слой (b))
Получали растворы на основе хлороформа и толуола в соотношениях 1:1, 1:1,5 и 1:2.
Температура кипения хлороформа 61°С,
Температура кипения толуола 110°С.
В качестве сравнения готовили промежуточный раствор на основе водного раствора сахарозы, согласно известному уровню техники (ЕР 1593688).
Модулирование плотности требует применения большого количества сахарозы, поэтому получают сильно концентрированные растворы, неподходящие для контакта с растворами, содержащими интересующие биологические молекулы.
Пример 3: Получение раствора биологического материала (слой (а))
В качестве эталона биологического материала готовили растворы бычьего сывороточного альбумина (БСА) с концентрацией от 5 до 20 мг/мл, с NaCl или без него. Полученные растворы имели следующие характеристики:
Затем проверяли легкость расслоения полученных растворов поверх растворов слоя (b), описанных в предыдущем примере.
ДА = желаемое расслоение,
НЕТ = белковый раствор плотнее промежуточной фазы и тонет.
Пример 4 Испытание на биологическую активность
Для проверки, может ли длительный контакт между белковой водной фазой (а) и промежуточной органической фазой (b) оказывать отрицательное влияние на активность ФСГ, готовили различные небольшие пробирки с промежуточным раствором (b), с которым расслаивали различные растворы ФСГ. Образцы инкубировали в холодильнике в течение 18 ч, после чего определяли активность ФСГ по сравнению с исходной активностью каждого раствора. Подробности, касающиеся состава растворов и выделения ФСГ, показаны в следующей таблице.
Сокращенные обозначения: NaOH = гидроксид натрия; NaCl = хлорид натрия; NaBr = бромид натрия; ДТТ = дитиотреитол; Трис = трис-(гидроксиметил)-аминометан; БСА = бычий сывороточный альбумин.
На основании вышеуказанной таблицы можно отметить, что ФСГ не был поврежден (± вариации в несколько процентов проистекают из природы применяемого исследования).
Claims (23)
1. Способ деконтаминации биологического материала от вирусных, прионных и/или бактериальных контаминантов, включающий центрифугирование трехслойной жидкой системы, содержащей:
(a) верхний слой, содержащий водный раствор указанного биологического материала, который подлежит деконтаминации;
(b) промежуточный слой, содержащий один или более органических растворителей;
(c) нижний слой, содержащий раствор для инактивации указанных контаминантов,
причем:
(i) указанные слои имеют разные плотности, в порядке: (a)<(b)<(c),
(ii) указанные слои (a) и (b) имеют разность плотностей в диапазоне от 0,030 до 0,3 г/мл;
(iii) слой (b) не смешивается со слоем (a);
(iv) указанный слой (b) представляет собой смесь галогенированного алифатического органического растворителя и ароматического органического растворителя, в объемном соотношении от 1:0,5 до 1:4, предпочтительно от 1:0,8 до 1:3;
(v) указанный слой (c) представляет собой раствор мочевины с молярностью в диапазоне от 7 М до 9 М и рН от 8,0 до 11,0 или раствор NaOH с молярностью в диапазоне от 1 М до 2 М.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный галогенированный алифатический органический растворитель выбран из метилхлорида, метиленхлорида, хлороформа и четыреххлористого углерода, и указанный ароматический органический растворитель выбран из толуола, бензола, C2-4 алкилбензола, ксилола и их производных.
3. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что указанный промежуточный слой (b) частично смешивается с указанным слоем (c).
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный слой (b) представляет собой смесь хлороформа и толуола и/или указанный слой (c) дополнительно содержит одно или более из: дитиотреитола, бромида натрия, хлорида натрия, иодида натрия.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанный биологический материал относится к одному или более из следующих классов: аминокислоты, белки, ферменты, гормоны.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный биологический материал выбран из фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), тестостерона, прогестерона, эстрадиола, гормона щитовидной железы T3 и/или T4, инсулина, глюкагона, гастрина, соматостатина, соматотропина, гормона роста, пролактина, ренина, ангиотензиногена, ангиотензина, гонадотропина, кортизола, адренокортикотропного гормона (АКТГ), модифицированных аминокислот, l-3,4-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА), дофамина, эпинефрина, норэпинефрина, серотонина, гистамина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и их производных.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что удовлетворяется одно или более из следующих условий:
- указанный слой (a) содержит: указанный биологический материал в концентрации от 1 до 100 мг/мл, буферный агент, придающий указанному слою (a) pH в диапазоне от 6,5 до 8,0;
- указанный слой (b) представляет собой смесь хлороформа и толуола в объемном соотношении от 1:0,5 до 1:4;
- указанный слой (c) представляет собой раствор мочевины с молярностью от 7 М до 9 М, содержащий дитиотреитол, NaBr и буферный агент, придающий указанному слою (c) pH в диапазоне от 8,0 до 11,0.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что удовлетворяется одно или более из следующих условий:
- указанный слой (a) содержит: указанный биологический материал в концентрации от 10 до 50 мг/мл, буферный агент, придающий указанному слою (a) pH в диапазоне от 7 до 7,5;
- указанный слой (b) представляет собой смесь хлороформа и толуола в объемном соотношении от 1:0,8 до 1:3;
- указанный слой (c) представляет собой раствор мочевины с молярностью 8 М, содержащий дитиотреитол, NaBr и буферный агент, придающий указанному слою (c) pH в диапазоне от 8,0 до 11,0.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102016000079328A IT201600079328A1 (it) | 2016-07-28 | 2016-07-28 | Metodo migliorato per la decontaminazione di materiale biologico mediante partizione e inattivazione |
| IT102016000079328 | 2016-07-28 | ||
| PCT/EP2017/068722 WO2018019811A1 (en) | 2016-07-28 | 2017-07-25 | Improved method for decontaminating a biological material by partitioning and inactivation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018140729A RU2018140729A (ru) | 2020-08-28 |
| RU2018140729A3 RU2018140729A3 (ru) | 2020-11-20 |
| RU2769062C2 true RU2769062C2 (ru) | 2022-03-28 |
Family
ID=58159213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018140729A RU2769062C2 (ru) | 2016-07-28 | 2017-07-25 | Усовершенствованный способ деконтаминации биологического материала путем разделения и инактивации |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10927143B2 (ru) |
| EP (1) | EP3490617B1 (ru) |
| CN (1) | CN109414515B (ru) |
| CA (1) | CA3028350A1 (ru) |
| DK (1) | DK3490617T3 (ru) |
| ES (1) | ES2835786T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20201894T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051800T2 (ru) |
| IL (1) | IL263735B (ru) |
| IT (1) | IT201600079328A1 (ru) |
| PT (1) | PT3490617T (ru) |
| RU (1) | RU2769062C2 (ru) |
| SI (1) | SI3490617T1 (ru) |
| WO (1) | WO2018019811A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2810593C1 (ru) * | 2022-12-01 | 2023-12-27 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии" | Способ удаления РНК энтеровируса в биологическом материале с помощью деконтаминационных растворов |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868130A (en) * | 1985-08-21 | 1989-09-19 | Biotope, Inc. | Methods for conducting specific binding assays |
| US20050250935A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Ibsa Institut Biochique S.A. | New method for partition and inactivation of viral and prion contaminants |
| WO2009063065A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Novel process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| RU2494762C2 (ru) * | 2008-06-05 | 2013-10-10 | Лаборатуар Аниос | Композиция для дезинфекции и деконтаминации предметов, зараженных прионами, а также обычными инфекционными агентами |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201770A (en) * | 1973-05-07 | 1980-05-06 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
| US4888427A (en) * | 1987-04-07 | 1989-12-19 | University Of Florida | Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain |
| CN100507567C (zh) * | 2002-05-23 | 2009-07-01 | 奥索临床诊断有限公司 | 朊病毒蛋白的去除 |
| SE526038C2 (sv) * | 2002-07-08 | 2005-06-21 | Gambro Lundia Ab | Polymeraffinitetsmatris, förfarande för framställning därav och anvädning därav |
| CN1922207B (zh) * | 2004-02-27 | 2012-06-06 | 奥克特珐玛股份有限公司 | 提供纯化的、病毒安全的抗体制剂的方法 |
| CN100345609C (zh) * | 2005-01-21 | 2007-10-31 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种用于液—液—液三相体系的成相剂 |
| WO2008151136A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pressure Biosciences Inc. | Pressure-enhanced extraction and partitioning of molecules |
| EP2271374B1 (en) * | 2008-03-28 | 2014-03-05 | Research Foundation For Medical Devices | Method of viral inactivation of biological fluids by solvent/detergent-treatment |
| CN102046006B (zh) * | 2008-04-09 | 2014-09-24 | 塞鲁斯公司 | 用于红细胞病原体灭活的改进猝灭方法 |
| DE102008031208B4 (de) * | 2008-07-03 | 2010-03-25 | Technische Universität Dortmund | Prozess zur großtechnischen Produktion von Taxanen |
| CN101637667B (zh) * | 2009-08-19 | 2011-09-14 | 大连理工大学 | 一种三液相萃取天然产物有效成分的方法 |
-
2016
- 2016-07-28 IT IT102016000079328A patent/IT201600079328A1/it unknown
-
2017
- 2017-07-25 PT PT177523057T patent/PT3490617T/pt unknown
- 2017-07-25 ES ES17752305T patent/ES2835786T3/es active Active
- 2017-07-25 SI SI201730525T patent/SI3490617T1/sl unknown
- 2017-07-25 CN CN201780033057.3A patent/CN109414515B/zh active Active
- 2017-07-25 DK DK17752305.7T patent/DK3490617T3/da active
- 2017-07-25 EP EP17752305.7A patent/EP3490617B1/en active Active
- 2017-07-25 RU RU2018140729A patent/RU2769062C2/ru active
- 2017-07-25 WO PCT/EP2017/068722 patent/WO2018019811A1/en unknown
- 2017-07-25 CA CA3028350A patent/CA3028350A1/en active Pending
- 2017-07-25 HU HUE17752305A patent/HUE051800T2/hu unknown
- 2017-07-25 US US16/301,923 patent/US10927143B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-16 IL IL263735A patent/IL263735B/en unknown
-
2020
- 2020-11-27 HR HRP20201894TT patent/HRP20201894T1/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868130A (en) * | 1985-08-21 | 1989-09-19 | Biotope, Inc. | Methods for conducting specific binding assays |
| US20050250935A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Ibsa Institut Biochique S.A. | New method for partition and inactivation of viral and prion contaminants |
| WO2009063065A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Novel process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| RU2494762C2 (ru) * | 2008-06-05 | 2013-10-10 | Лаборатуар Аниос | Композиция для дезинфекции и деконтаминации предметов, зараженных прионами, а также обычными инфекционными агентами |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2810593C1 (ru) * | 2022-12-01 | 2023-12-27 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии" | Способ удаления РНК энтеровируса в биологическом материале с помощью деконтаминационных растворов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018019811A1 (en) | 2018-02-01 |
| EP3490617A1 (en) | 2019-06-05 |
| US10927143B2 (en) | 2021-02-23 |
| ES2835786T3 (es) | 2021-06-23 |
| RU2018140729A (ru) | 2020-08-28 |
| IL263735B (en) | 2022-01-01 |
| CN109414515A (zh) | 2019-03-01 |
| RU2018140729A3 (ru) | 2020-11-20 |
| CN109414515B (zh) | 2021-08-03 |
| CA3028350A1 (en) | 2018-02-01 |
| HUE051800T2 (hu) | 2021-03-29 |
| DK3490617T3 (da) | 2020-12-07 |
| US20190153026A1 (en) | 2019-05-23 |
| IT201600079328A1 (it) | 2018-01-28 |
| PT3490617T (pt) | 2020-11-17 |
| IL263735A (en) | 2019-01-31 |
| HRP20201894T1 (hr) | 2021-01-08 |
| SI3490617T1 (sl) | 2021-02-26 |
| EP3490617B1 (en) | 2020-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4260877B2 (ja) | ウイルスの不活性化方法 | |
| Schwerdt et al. | Purification of poliomyelitis viruses propagated in tissue culture | |
| DK164537B (da) | Fremgangsmaade til inaktivering af hepatitis-b-virus eller non-a, non-b-hepatitisvirus i pattedyrsblodplasma eller pattedyrsplasmaproteinoploesninger | |
| JP6109881B2 (ja) | 固体含有生物抽出物のウイルスおよび微生物含有量を低減する方法 | |
| EP1593688B1 (en) | Method for partition and inactivation of viral and prion contaminants | |
| Kirino et al. | Ca2+− Induced Ca2+ Release from Fragmented Sarcoplasmic Reticulum: A Comparison with Skinned Muscle Fiber Studies | |
| RU2769062C2 (ru) | Усовершенствованный способ деконтаминации биологического материала путем разделения и инактивации | |
| EP3204019A2 (fr) | Procede de preparation de plasma universel | |
| JP2914666B2 (ja) | 精製方法 | |
| JPS59130819A (ja) | 血しようタンパク製品の溶媒処理法 | |
| EP0656055A1 (fr) | Procede d'inactivation virale des produits plasmatiques par des fluides supercritiques ou subcritiques | |
| US20180325961A1 (en) | Acellular regenerative products and methods of their manufacture | |
| JP2006194606A (ja) | エンドトキシン活性の測定方法 | |
| DE3116882A1 (de) | Stabile form des zur hepatitis b gehoerenden delta-antigens und verfahren zu seiner isolierung | |
| Ehling et al. | Determination of nitrite in milk-and soy-based nutritional ingredients by derivatization with 2, 3-diaminonaphthalene and fluorescence spectrometry | |
| JP6766139B2 (ja) | 医療機器及び流体を処理するための方法及びシステム | |
| Rapaille et al. | Factor VIII and fibrinogen recovery in plasma after Theraflex methylene blue-treatment: effect of plasma source and treatment time | |
| Conlon | Preparation of neuropeptide-containing fractions from biological materials | |
| EA200300133A1 (ru) | Фармацевтический препарат для лечения и диагностики опухолей и способ приготовления фракции плазмы крови, не содержащей липидов | |
| US20180325962A1 (en) | Acellular regenerative products and methods of their manufacture | |
| JP2008155094A (ja) | アルミナ系吸着剤 | |
| US20180077929A1 (en) | Methods and systems for treating medical devices and fluids |