RU2753439C2 - Поливалетные и полиспецифичные gitr-связывающие слитые белки - Google Patents
Поливалетные и полиспецифичные gitr-связывающие слитые белки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2753439C2 RU2753439C2 RU2018106452A RU2018106452A RU2753439C2 RU 2753439 C2 RU2753439 C2 RU 2753439C2 RU 2018106452 A RU2018106452 A RU 2018106452A RU 2018106452 A RU2018106452 A RU 2018106452A RU 2753439 C2 RU2753439 C2 RU 2753439C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- gitr
- amino acid
- acid sequence
- ser
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 92
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 105
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 103
- 101100425749 Mus musculus Tnfrsf18 gene Proteins 0.000 title 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 442
- 102000050627 Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Human genes 0.000 claims abstract description 243
- 101710187882 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims abstract description 243
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 223
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 214
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 211
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 358
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 358
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 185
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 133
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 133
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 54
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 54
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 27
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 27
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 19
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 101710178416 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 12A Proteins 0.000 claims description 2
- 102100028786 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 12A Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 claims 2
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 claims 2
- 108010060408 Member 25 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102000008166 Member 25 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 101710187751 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 claims 2
- 108010046304 B-Cell Activation Factor Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102000007536 B-Cell Activation Factor Receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 137
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 101
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 78
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 73
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 62
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 58
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 56
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 55
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 53
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 52
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 51
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 50
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 48
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 48
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 46
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 45
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 44
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 42
- JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N Phe-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 40
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 39
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 39
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 39
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 39
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 39
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 39
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 39
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 37
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 37
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 35
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 35
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 27
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 27
- LHMWTCWZARHLPV-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LHMWTCWZARHLPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 26
- OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N Ala-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O OMDNCNKNEGFOMM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 23
- IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 22
- SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N Asp-Ala-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 22
- JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N Gly-Tyr-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JYGYNWYVKXENNE-OALUTQOASA-N 0.000 description 22
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 22
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N Trp-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 22
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 21
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 19
- FHQRLHFYVZAQHU-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FHQRLHFYVZAQHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 19
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 19
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 18
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 18
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 18
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 18
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 17
- -1 benzodopa Chemical class 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 16
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 16
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- YSXYEJWDHBCTDJ-DVJZZOLTSA-N Thr-Gly-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O YSXYEJWDHBCTDJ-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 14
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 14
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 14
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 12
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 12
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 12
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 12
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 12
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 12
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 12
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 12
- VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VQAVBBCZFQAAED-FXQIFTODSA-N 0.000 description 11
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 11
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 11
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 11
- XUDLUKYPXQDCRX-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XUDLUKYPXQDCRX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 11
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 11
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 11
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 10
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 10
- OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N Gln-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 10
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 10
- IMRNSEPSPFQNHF-STQMWFEESA-N Gly-Ser-Trp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O IMRNSEPSPFQNHF-STQMWFEESA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 10
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 10
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 10
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 10
- BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N Thr-Val-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BPGDJSUFQKWUBK-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 10
- IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 10
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 10
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 9
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 9
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 9
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 9
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 8
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZPWMEWYQBWSGAO-ZJDVBMNYSA-N Arg-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZPWMEWYQBWSGAO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 7
- NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N Val-Tyr-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 7
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 6
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 6
- 102220622573 Inositol-tetrakisphosphate 1-kinase_N297L_mutation Human genes 0.000 description 6
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 6
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102220562703 Protein Tob2_L234A_mutation Human genes 0.000 description 6
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 6
- CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N Thr-Val-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 6
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 6
- CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N Val-Lys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 6
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 6
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 5
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 5
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 5
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 5
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 5
- HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 5
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 5
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 5
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 5
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 5
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 5
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 5
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 5
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 5
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 5
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 5
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 4
- XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- 102220622661 Inositol-tetrakisphosphate 1-kinase_N297D_mutation Human genes 0.000 description 4
- 102220516687 Kynurenine-oxoglutarate transaminase 1_D265N_mutation Human genes 0.000 description 4
- 102220516627 Kynurenine-oxoglutarate transaminase 1_T256E_mutation Human genes 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 4
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 4
- 102220474527 Retinoic acid receptor RXR-alpha_A327S_mutation Human genes 0.000 description 4
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 4
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 102000047758 human TNFRSF18 Human genes 0.000 description 4
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 102200132596 rs14378 Human genes 0.000 description 4
- 102220301035 rs780147591 Human genes 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- JEPNLGMEZMCFEX-QSFUFRPTSA-N Ala-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C)N JEPNLGMEZMCFEX-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 3
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 3
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- GNKVBRYFXYWXAB-WDSKDSINSA-N Asn-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O GNKVBRYFXYWXAB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 3
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 3
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000677856 Stenotrophomonas maltophilia (strain K279a) Actin-binding protein Smlt3054 Proteins 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N Trp-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 3
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 3
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 2
- DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RWCLSUOSKWTXLA-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RWCLSUOSKWTXLA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DJAIOAKQIOGULM-DCAQKATOSA-N Arg-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DJAIOAKQIOGULM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- PYZPXCZNQSEHDT-GUBZILKMSA-N Arg-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PYZPXCZNQSEHDT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N Cys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VPQZSNQICFCCSO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 102220499061 Cytosol aminopeptidase_K326A_mutation Human genes 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010090310 Ectodysplasin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000013012 Ectodysplasin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N Gln-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- XBWGJWXGUNSZAT-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XBWGJWXGUNSZAT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- YVCGJPIKRMGNPA-LSJOCFKGSA-N His-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVCGJPIKRMGNPA-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 102220497250 Pre-mRNA-splicing factor SYF2_S239D_mutation Human genes 0.000 description 2
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220613538 Protein SDA1 homolog_T366R_mutation Human genes 0.000 description 2
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 2
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BODHJXJNRVRKFA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BODHJXJNRVRKFA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O AKLNEFNQWLHIGY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 102220575709 UDP-glucose 4-epimerase_C220S_mutation Human genes 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 108010063431 methionyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 102200072304 rs1057519530 Human genes 0.000 description 2
- 102220053319 rs139287714 Human genes 0.000 description 2
- 102220076549 rs201029006 Human genes 0.000 description 2
- 102220078383 rs572958701 Human genes 0.000 description 2
- 102220325920 rs746060028 Human genes 0.000 description 2
- 102200124454 rs80356507 Human genes 0.000 description 2
- 102220227378 rs863224873 Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- LMGGOGHEVZMZCU-FGJMKEJPSA-N (2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,7,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(O)=O)C1 LMGGOGHEVZMZCU-FGJMKEJPSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LZRNYBIJOSKKRJ-XVYDVKMFSA-N Ala-Asp-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LZRNYBIJOSKKRJ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CYBJZLQSUJEMAS-LFSVMHDDSA-N Ala-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C)N)O CYBJZLQSUJEMAS-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N Ala-Val-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N Ala-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N Arg-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DCGLNNVKIZXQOJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DCGLNNVKIZXQOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JUWQNWXEGDYCIE-YUMQZZPRSA-N Arg-Gln-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O JUWQNWXEGDYCIE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- URAUIUGLHBRPMF-NAKRPEOUSA-N Arg-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O URAUIUGLHBRPMF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N Asn-Gln-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VJTWLBMESLDOMK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N Asp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SAKCBXNPWDRWPE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZQFZEBRNAMXXJV-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O ZQFZEBRNAMXXJV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 1
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N Cys-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- HRJLVSQKBLZHSR-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HRJLVSQKBLZHSR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N Gln-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RQZGFWKQLPJOEQ-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)CN=C(N)N RQZGFWKQLPJOEQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- XQHSBNVACKQWAV-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XQHSBNVACKQWAV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-His Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N Gly-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N His-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SKYULSWNBYAQMG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SKYULSWNBYAQMG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- YJRSIJZUIUANHO-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YJRSIJZUIUANHO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JZNGSNMTXAHMSV-AVGNSLFASA-N Met-His-Arg Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N JZNGSNMTXAHMSV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BKIFWLQFOOKUCA-DCAQKATOSA-N Met-His-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N BKIFWLQFOOKUCA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WZEWCHQHNCMBEN-PMVMPFDFSA-N Phe-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N WZEWCHQHNCMBEN-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N Pro-Met-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N Ser-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PMCMLDNPAZUYGI-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMCMLDNPAZUYGI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGGWCAFQPKANMW-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UGGWCAFQPKANMW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N Thr-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- GQPQJNMVELPZNQ-GBALPHGKSA-N Thr-Ser-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O GQPQJNMVELPZNQ-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N Thr-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N Tyr-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- GQVZBMROTPEPIF-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GQVZBMROTPEPIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N Val-Met-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- YDVDTCJGBBJGRT-GUBZILKMSA-N Val-Met-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N YDVDTCJGBBJGRT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000012269 metabolic engineering Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010005834 tyrosyl-alanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960005088 urethane Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/35—Valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается выделенного полипептида, который связывается с глюкокортикоид-индуцированным TNFR-родственным белком (GITR), включающего по меньшей мере один GITR-связывающий домен (GITR-BD), содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. Группа изобретений также касается выделенной нуклеиновой кислоты, кодирующей указанный полипептид; фармацевтической композиции, содержащей указанный полипептид, для лечения злокачественного новообразования у пациента. Группа изобретений обеспечивает лечение злокачественного новообразования у пациента. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 пр., 15 ил.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США № 62/195822, поданной 23 июля 2015 года, содержание которой включено в настоящее описание с помощью ссылки в полном объеме.
ВКЛЮЧЕНИЕ СПИСКА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
Содержимое текстового файла с именем «INHI022001WO_ST25.txt», который был создан 22 июля 2016 года и имеет размер 209 КБ, включено в настоящее описание с помощью ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Это раскрыти в целом относится к молекулам, которые специфично захватывают глюкокортикоид-индуцированный TNFR-родственный белок (GITR), член суперсемейства TNF-рецепторов (TNFRSF). Более конкретно, изобретение относится к поливалентным и/или полиспецифичным молекулам, которые связываются по меньшей мере с GITR.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухолей состоит из нескольких структурно родственных рецепторов клеточной поверхности. Активация мультимерными лигандами является общей особенностью многих из этих рецепторов. Многие члены TNFRSF обладают терапевтической пользой при многочисленных патологиях, если они активированы должным образом. Важно отметить, что для того, чтобы должным образом выступать в роли агонистов этому семейству рецепторов часто требуется кластеризация более высокого порядка, и обычные двухвалентные антитела для этого не идеальны. Следовательно, существует терапевтическая потребность в более мощных агонистических молекулах TNFRSF.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрытие относится к поливалентным слитым полипептидам, связывающим суперсемейство рецепторов TNF (TNFRSF), которые связываются по меньшей мере с глюкокортикоид-индуцированным TNFR-родственным белком (GITR, также известным как член 18 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей (TNFRSF18) и/или индуцируемый активацией рецептор семейства TNFR (AITR)). Эти молекулы, которые связываются по меньшей мере с GITR, называются в настоящем описании «молекулы с направленным воздействием на GITR» или «слитые конструкты с направленным воздействием на GITR», или «белки с направленным воздействием на GITR», или «слитые полипептиды с направленным воздействием на GITR», или «слитые белки с направленным воздействием на GITR». В некоторых вариантах осуществления, молекула с направленным воздействием на GITR, представляет собой поливалентную молекулу, например, поливалентный слитый белок с направленным воздействием на GITR. В некоторых вариантах осуществления, молекула с направленным воздействием на GITR, представляет собой полиспецифичную молекулу, например полиспецифичный слитый белок с направленным воздействием на GITR. В некоторых вариантах осуществления, молекула с направленным воздействием на GITR, представляет собой поливалентную и полиспецифичную молекулу, например поливалентный и полиспецифичный слитый белок с направленным воздействием на GITR. Используемый в настоящем описании термин «слитый белок» или «слитый полипептид» или «слитый белок с направленным воздействием на GITR» или «слитый полипептид с направленным воздействием на GITR», если только специально не обозначено иное, относится к любому воплощению слитого белка по изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, поливалентные слитые белки, полиспецифичные слитые белки или поливалентные и полиспецифичные слитые белки.
Эти молекулы с направленным воздействием на GTRR включают по меньшей мере один домен, который связывается с GITR, называемый в настоящем описании как «GITR-связывающий домен» (GITR-BD). Эти GITR-BD включают полипептидную последовательность, которая специфично связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, GITR-BD включают полипептидную последовательность, которая относится к антителу или фрагменту антитела или получена из них, включая, например, scFv, Fabs, однодоменные антитела (sdAb), VNAR или VHH. В некоторых вариантах осуществления, GITR-BD включает человеческое или гуманизированное sdAb.
Молекулы с направленным воздействием на GTRR по изобретению преодолевают проблемы и ограничения стандартных антител, которые направленно воздействуют на члены суперсемейства TNF-рецепторов (TNFRSF), включая GITR. Было показано, что стандартные антитела с направленным воздействием на членов TNFRSF требуют экзогенного перекрестного связывания для достижения достаточной агонистической активности, о чем свидетельствует необходимость Fc-гамма рецептора (FcγR) для активности антител по отношению к DR4, DR5, GITR и OX40 (Ichikawa et al. 2001 al Nat. Med., 7, 954-960, Li et al., 2008 Drug Drug Res., 69, 69-82; Pukac et al., 2005 Br. J. Cancer 92, 1430-1441; Yanda et al., 2008 Ann. Oncol. 19, 1060-1067; Yang et al 2007 Cancer Lett. 251:146-157; Bulliard et al 2013 JEM 210(9): 1685; Bulliard et al 2014 Immunol and Cell Biol 92: 475-480). В дополнение к перекрестному связыванию через FcγR было продемонстрировано, что другие экзогенные агенты, включая добавление олигомерных лигандов или антителосвязывающих компонентов (например, протеина А и вторичных антител), усиливают кластеризацию антител против TNFRSF и передачу сигналов дальше по сигнальному пути. Например, добавление DR5-лиганда TRAIL усиливало способность антител против DR5 индуцировать апоптоз (Graves et al., 2014 Cancer Cell 26: 177-189). Эти данные свидетельствуют о необходимости более существенной кластеризации TNFRSF, чем димеризация.
Настоящее раскрытие относится к выделенным полипептидам, которые специфично связываются с GITR. В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид получают из антител или фрагментов антител, включая scFv, Fabs, однодоменные антитела (sdAb), VNAR или VHH. В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид представляет собой человеческое или гуманизированное sdAb. Фрагменты sdAb могут быть получены из VHH, VNAR, сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител, содержащих только тяжелую цепь. VNAR могут быть получены из антител хрящевых рыб, содержащих только тяжелую цепь. Были реализованы различные методы получения мономерных sdAbs из стандартных гетеродимерных VH- и VK-доменов, включая конструкцию интерфейса и выбор конкретных семейств зародышевых линий. В других вариантах осуществления, выделенные полипептиды получают из каркасных белков, не являющихся антителами, например, но не ограничиваясь ими, сконструированные белки с анкириновыми повторами (дарпины), авимеры, антикалин/липокалины, центирины и финомеры.
В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80.
В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80.
В некоторых вариантах осуществления, выделенный полипептид содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148, и 149; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146 и 150.
Настоящее раскрытие также относится к поливалентным TNFRSF-связывающим слитым белкам, которые содержат два или более связывающих домена TNFRSF (TBD), где по меньшей мере один TBD связывается с GITR, который называют в настоящем описании GITR-связывающим доменом (GITR-BD). В некоторых вариантах осуществления, слитые белки по настоящему изобретению полезны при лечении новообразований. В некоторых вариантах осуществления, слитые белки по настоящему изобретению связываются с членом TNFRS, экспрессированным на опухолевой клетке, например, по меньшей мере, с GITR.
В некоторых вариантах осуществления, GITR-BD по настоящему изобретению получают из антител или фрагментов антител, включающих scFv, Fabs, однодоменные антитела (sdAb), VNAR или VHH. В некоторых вариантах осуществления, GITR-BD являются человеческими или гуманизированными sdAb. Фрагменты sdAb могут быть получены из VHH, VNAR, сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител, содержащих только тяжелую цепь. VNAR могут быть получены из антител хрящевых рыб, содержащих только тяжелую цепь. Были реализованы различные методы получения мономерных sdAb из стандартных гетеродимерных доменов VH и VK, включая конструкцию интерфейса и выбор конкретных семейств зародышевых линий. В других вариантах осуществления, GITR-BD получают из каркасных белков, не являющихся антителами, например, но не ограничиваясь ими, из сконструированных белков с анкириновыми повторами (дарпины), авимеров, антикалина/липокалинов, центиринов и финомеров.
Как правило, поливалентные слитые белки по настоящему изобретению включают по меньшей мере два или более GITR-BD, функционально связанных через линкерный полипептид. Использование фрагментов sdAb в качестве специфичных последовательностей GITR-BD в поливалентных слитых белках по настоящему изобретению имеет преимущество в предотвращении проблемы ошибочного спаривания тяжелая цепь:легкая цепь, характерной для многих подходов с использованием би/полиспецифичных антител. Кроме того, поливалентные слитые белки по настоящему изобретению избегают использования длинных линкеров, которые требуются для многих биспецифичных антител.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит два или более различных GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более различных GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более различных GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более различных GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более различных GITR-BD.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит несколько копий GITR-BD. Например, в некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере две копии GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере три копии GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере четыре копии GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере пять копий GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере шесть копий GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержат аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копии GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, которые содержат аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копии GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержат аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копии GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146 и 150. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержат CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копии GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержат аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, которые содержат аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, которые содержат аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
В некоторых вариантах осуществления поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит, по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
В некоторых вариантах осуществления поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептида Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146 и 150, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит две или более копий GITR-BD, которые содержат CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит три или более копий GITR-BD, который содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит четыре или более копий GITR-BD, который содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит пять или более копий GITR-BD, который содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит шесть или более копий GITR-BD, который содержит CDR1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; CDR2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и CDR3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146, и 150, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81-105. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81-93. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-105.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81-105. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81-93. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-105.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 83. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 89. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 90. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 91. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 98. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 99. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 105.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок с направленным воздействием на GITR является четырехвалентным. Используемая в настоящем описании четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR относится к двум копиям слитого белка с направленным воздействием на GITR, который включает два GITR-BD. Например, в некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка, связывающего GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой последовательность выделенного полипептида, который связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка, связывающего GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD - последовательность sdAb, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка, связывающего GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой последовательность гуманизированного или полностью человеческого sdAb, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, GITR-BD содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146 и 150. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит две копии аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81-93.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок с направленным воздействием на GITR является шестивалентным. Используемая в настоящем описании шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR относится к двум копиям слитого белка с направленным воздействием на GITR, который включает три GITR-BD. Например, в некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR и имеет следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой выделенную полипептидную последовательность, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR и имеет следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой последовательностью sdAb, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR и имеет следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность sdAb. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-105.
Поливалентные слитые белки по настоящему изобретению способны к повышенной кластеризации членов TNFRSF по сравнению с двухвалентными антителами без перекрестного связывания. Повышенная кластеризация членов TNFRSF, опосредуемая поливалентными слитыми белками по настоящему изобретению, индуцирует повышенную TNFRSF-зависимую сигнализацию по сравнению с двухвалентными антителами без перекрестного связывания. В большинстве воплощений поливалентный слитый белок будет включать более двух GITR-BD, например, три, четыре, пять или шесть. В этих вариантах осуществления, взаимодействие антигена, отличного от TNFRSF, способно обеспечить дополнительную функцию перекрестного связывания, а активация TNFRSF достигается только с одним или двумя TBD.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок также включает один или более GITR-BD и один или более дополнительных связывающих доменов, которые связываются с мишенью, отличной от GITR. В некоторых вариантах осуществления, поливалентный полиспецифичный слитый белок также включает один или более GITR-BD и один или более дополнительных связывающих доменов, направленных на антиген, отличный от члена TNFRSF. В любом из этих воплощений поливалентный полиспецифичный слитый белок может также включать один или более дополнительных связывающих доменов, направленных на член TNFRSF, которые обозначаются в настоящем описании как TNFRSF-связывающие домены (TBD). В любом из этих воплощений взаимодействие антигена, отличного от TNFRSF, способно обеспечить дополнительную функцию перекрестного связывания, а активация TNFRSF достигается только с одним или двумя GITR-BD, или только с одним или двумя GITR-BD и TBD.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный полиспецифичный слитый белок также включает один или более дополнительных связывающих доменов, направленных на член TNFRSF, которые обозначаются в настоящем описании как TNFRSF-связывающие домены (TBD). В этих вариантах осуществления, поливалентный полиспецифичный слитый белок связывается по меньшей мере с двумя различными антигенами. В некоторых вариантах осуществления, все TBD поливалентного полиспецифичного слитого белка распознают один и тот же эпитоп у данного члена TNFRSF. Например, поливалентные, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению могут включать 2, 3, 4, 5 или 6 TBD с идентичной специфичностью к данному члену TNFRSF. В других вариантах осуществления, поливалентный полиспецифичный слитый белок включает TBD, которые распознают различные эпитопы на данном члене TNFRSF. Например, поливалентные полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению могут включать 2, 3, 4, 5 или 6 TBD с отдельной специфичностью распознавания по отношению к различным эпитопам на GITR, CD40 или CD137. В этих вариантах осуществления поливалентные полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению содержат множество TBD, которые направлены на отдельные области конкретного члена TNFRSF. В некоторых вариантах осуществления, TBD могут распознавать различные эпитопы на одном и том же члене TNFRSF или распознавать эпитопы на отдельных членах TNFRSF. Например, в настоящем изобретении предлагаются поливалентные полиспецифичные слитые белки, включающие TBD, которые связываются с GITR и OX40.
В других вариантах осуществления, слитый белок по настоящему изобретению представляет собой полиспецифичный слитый белок, который связывает GITR и второй член TNFRSF, экспрессируемый на неопухолевой клетке, такой как, например, но не ограничиваясь ими, OX40, CD27, HVEM, CD40, бета-рецептор лимфотоксина (LTBR), рецептор A2 эктодисплазина (ED2R), рецептор A эктодисплазина (EDAR), TweakR, BCMA, BAFFR, DR3, DR6 или CD137. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок также является поливалентным. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок является биспецифичным. В этих вариантах осуществления, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению модулируют иммунные клетки, приводя к повышенной деструкции опухоли. В других вариантах осуществления, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению полезны при лечении воспалительных состояний. В этих вариантах осуществления, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению модулируют иммунные клетки, приводя к ослаблению воспалительного поражения. Например, выступающий в качестве специфического агониста TNFR2 может усиливать пролиферацию Treg, приводя к подавлению иммунитета.
В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80.
В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80.
В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146 и 150.
В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146 и 150, и по меньшей мере один полипептид Fc-области иммуноглобулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6.
Полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению способны к повышенной кластеризации членов TNFRSF по сравнению с двухвалентными антителами без перекрестного связывания. Повышенная кластеризация членов TNFRSF, опосредованная полиспецифичными слитыми белками по настоящему изобретению, индуцирует повышенную TNFRSF-зависимую сигнализацию по сравнению с двухвалентными антителами без перекрестного связывания. В большинстве воплощений, полиспецифичный слитый белок будет включать более 2 TBD, например три, четыре, пять или шесть. В некоторых вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок будет включать TBD и связывающий домен, направленный на антиген, отличный от члена TNFRSF. В этих вариантах осуществления, взаимодействие антигена, отличного от TNFRSF, способно обеспечить дополнительную функцию перекрестного связывания, а активация TNFRSF достигается только одним или двумя TBD. В этих вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок является полиспецифичным, связывающим два отдельных антигена.
В некоторых вариантах осуществления, TBD по настоящему изобретению получают из антител или фрагментов антител, включая scFv, Fabs, однодоменные антитела (sdAb), VNAR или VHH. В некоторых вариантах осуществления, TBD являются человеческими или гуманизированными sdAb. Фрагменты sdAb могут быть получены из VHH, VNAR, сконструированных доменов VH или VK. VHH могут быть получены из верблюжьих антител, содержащих только тяжелую цепь. VNAR могут быть получены из антител хрящевых рыб, содержащих только тяжелую цепь антител. Были реализованы различные методы для получения мономерных sdAb из стандартных гетеродимерных доменов VH и VK, включая разработку интерфейса и выбор конкретных семейств зародышевых линий. В других вариантах осуществления, TDB получают из каркасных белков, не являющихся антителами, как например, но не ограничиваясь ими, сконструированные белки с анкириновыми повторами (дарпины), авимеры, антикалин/липокалины, центирины и финомеры.
Как правило, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению состоят по меньшей мере из двух или более TBD, функционально связанных через линкерный полипептид. Использование фрагментов sdAb в качестве специфичного TBD в полиспецифичном слитом конструкте по настоящему изобретению имеет преимущество благодаря предотвращению проблемы ошибочного спаривания тяжелая цепь:легкая цепь, характерной для многих подходов, основанных на би-/полиспецифичныих антителах. Кроме того, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению избегают использования длинных линкеров, которые требуются для многих биспецифичных антител.
В некоторых вариантах осуществления, все TBD полиспецифичного слитого белка распознают один и тот же эпитоп у данного члена TNFRSF. Например, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению могут включать 2, 3, 4, 5 или 6 TBD с одинаковой специфичностью к GITR. В других вариантах осуществления, полиспецифичный слитый белок включает TBD, которые распознают различные эпитопы на данном члене TNFRSF. Например, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению могут включать 2, 3, 4, 5 или 6 TBD с отдельной специфичностью распознавания по отношению к различным эпитопам на GITR, CD40 или CD137. В этих вариантах осуществления, полиспецифичные слитые белки по настоящему изобретению содержат множество TBD, которые направлены на отдельные области конкретного члена TNFRSF. В некоторых вариантах осуществления, TBD могут распознавать различные эпитопы на одном и том же члене TNFRSF или распознавать эпитопы на отдельных членах TNFRSF. Например, в настоящем изобретении предлагаются полиспецифичные слитые белки, включающие TBD, которые связываются с GITR и OX40.
В некоторых вариантах осуществления, слитый белок по настоящему изобретению, например, поливалентный и/или полиспецифичный слитый белок состоит из одного полипептида. В других вариантах осуществления, слитый белок по настоящему изобретению состоит из более чем одного полипептида. Например, домен гетеродимеризации включен в слитый белок, так что конструкт представляет собой асимметричный слитый белок. Например, если Fc-область иммуноглобулина включена в слитый белок, то CH3-домен можно использовать в качестве домена гомодимеризации, или область интерфейса димера CH3 может быть подвергнута мутации для обеспечения гетеродимеризации.
В некоторых вариантах осуществления, слитый белок содержит TBD и/или GITR-BD на противоположных концах слитого белка. Например, в некоторых вариантах осуществления, TBD и/или GITR-BD расположены как на аминоконцевой (N-концевой) части слитого белка, так и на карбоксиконцевой (С-концевой) части слитого белка. В других вариантах осуществления, все TBD и/или GITR-BD находятся на одном конце слитого белка. Например, TBD и/или GITR-BD находятся либо на аминоконцевой, либо на карбоксиконцевой части слитого белка.
В некоторых вариантах осуществления, слитый белок содержит Fc-область иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления, Fc-область иммуноглобулина представляет собой изотип IgG, выбранный из группы, состоящей из изотипа IgG1, изотипа IgG2, изотипа IgG3 и подкласса IgG4.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент относится к изотипу IgG. Например, Fc-область иммуноглобулина слитого белка относится к изотипу IgG1 человека, и имеет аминокислотную последовательность:
PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGK (SEQ ID NO:1)
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG1 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91% 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG1 модифицируют по аминокислоте Asn297 (обведена в рамку, нумерация Kabat) для предотвращения гликозилирование слитого белка, например Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область слитого белка модифицируют по аминокислоте Leu235 (обведена в рамку, нумерация Kabat) для изменения взаимодействий Fc-рецептора, например Leu235Glu (L235E) или Leu235Ala (L235A). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область слитого белка модифицируют по аминокислоте Leu234 (обведена в рамку, нумерация Kabat) для изменения взаимодействий Fc-рецептора, например Leu234Ala (L234A). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область слитого белка модифицируют по аминокислоте Leu234 (обведена в рамку, нумерация Kabat) для изменения взаимодействий Fc-рецептора, например Leu235Glu (L235E). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область слитого белка изменяют как по аминокислоте 234, так и по 235, например Leu234Ala и Leu235Ala (L234A/L235A) или Leu234Val и Leu235Ala (L234V/L235A). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область слитого белка изменяют по Gly235 для снижения связывания Fc-рецептора. Например, где Gly235 удаляют из слитого белка. В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG1 модифицируют по аминокислоте Gly236 для повышения взаимодействия с CD32A, например Gly236Ala (G236A). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область IgG1 человека не содержит Lys447 (индекс EU Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область слитого белка изменяют по одному или более из следующих положений для снижения связывания Fc-рецептора: Leu 234 (L234), Leu235 (L235), Asp265 (D265), Asp270 (D270), Ser298 (S298), Asn297 (N297), Asn325 (N325) или Ala327 (A327). Например, Leu 234Ala (L234A), Leu235Ala (L235A), Asp265Asn (D265N), Asp270Asn (D270N), Ser298Asn (S298N), Asn297Ala (N297A), Asn325Glu (N325E) или Ala327Ser (A327S). В предпочтительных вариантах осуществления, модификации в Fc-области уменьшают связывание с Fc-гамма-рецепторами, хотя они оказывают минимальное влияние на связывание с неонатальным Fc-рецептором (FcRn).
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область слитого белка лишена аминокислоты в одном или более из следующих положений для снижения связывания Fc-рецептора: Glu233 (E233), Leu234 (L234) или Leu235 (L235). В этих вариантах осуществления, Fc-делеция этих трех аминокислот уменьшает связывание белка комплемента C1q. Эти модифицированные полипептиды Fc-области обозначаются в настоящем описании как полипептиды «Fc-делеции».
PAPGGPSVFL FPPKPKDTLM ISRTPEVTCV VVDVSHEDPE VKFNWYVDGV EVHNAKTKPR EEQYNSTYRV VSVLTVLHQD WLNGKEYKCK VSNKALPAPI EKTISKAKGQ PREPQVYTLP PSRDELTKNQ VSLTCLVKGF YPSDIAVEWE SNGQPENNYK TTPPVLDSDG SFFLYSKLTV DKSRWQQGNV FSCSVMHEAL HNHYTQKSLS LSPGK (SEQ ID NO: 2)
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область иммуноглобулина или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG1 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91% 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент слитого белка относится к изотипу IgG2 человека, и имеет аминокислотную последовательность:
PAPPVAGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTF RVVSVLTVVH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPA PIEKTISKTK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDISVE WESNGQPENN YKTTPPMLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK (SEQ ID NO: 3)
В некоторых вариантах осуществления, слитый белок или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG2 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область IgG2 человека модифицируют по аминокислоте Asn297 (обведена в рамку, для предотвращения гликозилирование антитела, например, Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область IgG2 человека лишена Lys447 (индекс EU Kabat et al., 1991 of Sequences of Proteins Immunological Interest).
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент слитого белка относится к изотипу IgG3 человека и имеет аминокислотную последовательность:
PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVQFKWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST FRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKT KGQPREPQVY TLPPSREEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESSGQPEN NYNTTPPMLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNIFSCSVMH EALHNRFTQK SLSLSPGK (SEQ ID NO: 4)
В некоторых вариантах осуществления, антитело или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG3 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG3 модифицируют по аминокислоте Asn297 (обведено в рамку, нумерация Kabat), чтобы предотвратить гликозилирование антитела, например Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG3 модифицируют по аминокислоте 435, для увеличения периода полужизни, например Arg435His (R435H). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG3 лишена Lys447 (индекс EU Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент слитого белка относится к изотипу IgG4 человека, и имеет аминокислотную последовательность:
PAPEFLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSQE DPEVQFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQFNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKGLP SSIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSQEEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSR LTVDKSRWQE GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSLGK (SEQ ID NO: 5)
В некоторых вариантах осуществления, антитело или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG4 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 5.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область иммуноглобулина или иммунологически активный фрагмент слитого белка относится к изотипу IgG4 человека, и имеет аминокислотную последовательность:
PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSQE DPEVQFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQFNST YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKGLP SSIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSQEEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSR LTVDKSRWQE GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSLGK (SEQ ID NO: 6)
В некоторых вариантах осуществления, антитело или его иммунологически активный фрагмент содержит полипептидную последовательность IgG4 человека, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или на 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6.
В других вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG4 модифицируют по аминокислоте 235 для изменения взаимодействий Fc-рецептора, например Leu235Glu (L235E). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG4 модифицируют по аминокислоте Asn297 (нумерация Kabat) для предотвращения гликозилирования антитела, например Asn297Ala (N297A) или Asn297Asp (N297D). В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG4 лишена Lys447 (индекс EU Kabat et al., 1991 of Sequences of Proteins Immunological Interest).
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG модифицируют для повышения связывания FcRn. Примерами Fc-мутаций, которые повышают связывание с FcRn, являются Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (M252Y, S254T, T256E, соответственно) (нумерация Kabat, Dall'Acqua et al 2006, J. Biol Chem, том 281 (33) 23514-23524), Met428Leu и Asn434Ser (M428L, N434S) (Zalevsky et al 2010 Nature Biotech, том 28 (2) 157-159) или Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu (M252I, T256D, M428L, соответственно) (индекс EU Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest).
В некоторых вариантах осуществления, где слитый белок по изобретению включает Fc-полипептид, он подвергнут мутации или модифицирован. В этих вариантах осуществления, подвергнутый мутации или модифицированный Fc-полипептид включает следующие мутации: Met252Tyr и Met428Leu (M252Y, M428L) с использованием системы нумерации Kabat.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG модифицируют для изменения антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и/или комплементзависимой цитотоксичности (CDC), например аминокислотные модификации, описанные в Natsume et al., 2008 Cancer Res, 68 (10): 3863-72; Idusogie et al., 2001 J Immunol, 166 (4): 2571-5; Moore et al., 2010 mAb, 2 (2): 181-189; Lazar et al., 2006 PNAS, 103 (11): 4005-4010, Shields et al., 2001 JBC, 276 (9): 6591-6604; Stavenhagen et al., 2007 Cancer Res, 67 (18): 8882-8890; Stavenhagen et al., 2008 Advan. Enzyme Regul., 48: 152-164; Alegre et al, 1992 J Immunol, 148: 3461-3468; Reviewed in Kaneko and Niwa, 2011 Biodrugs, 25(1):1-11. Примеры мутаций, которые повышают ADCC, включают модификацию в Ser239 и Ile332, например Ser239Asp и Ile332Glu (S239D, I332E). Примеры мутаций, которые повышают CDC, включают модификации в Lys326 и Glu333. В некоторых вариантах осуществления, Fc-область модифицируют в одном или в обоих из этих положениях, например Lys326Ala и/или Glu333Ala (K326A и E333A) с использованием системы нумерации Kabat.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG модифицируют для индуцирования гетеродимеризации. Например, наличие аминокислотной модификации внутри CH3-домене в Thr366, который при замене на более объемную аминокислоту, например, Try (T366W), может предпочтительно спариваться со вторым CH3-доменом, имеющим аминокислотные модификации до менее объемной аминокислоты в положениях Thr366, Leu368 и Tyr407, например Ser, Ala и Val, соответственно (T366S/L368A/Y407V). Гетеродимеризация посредством модификаций CH3 может быть дополнительно стабилизирована путем введения дисульфидной связи, например, путем изменения Ser354 на Cys (S354C) и Y349 на Cys (Y349C) на противоположных CH3-доменах (см. Carter, 2001 Journal of Immunological Methods, 248: 7-15).
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область человеческого IgG модифицируют для предотвращения димеризации. В этих вариантах осуществления, слитые белки по настоящему изобретению являются мономерными. Например, модификация остатка Thr366 на заряженный остаток, например Thr366Lys, Thr366Arg, Thr366Asp или Thr366Glu (T366K, T366R, T366D или T366E, соответственно), предотвращает димеризацию CH3-CH3.
В некоторых вариантах осуществления, Fc-область слитого белка изменяется в одном или нескольких из следующих положений для снижения связывания Fc-рецептора: Leu 234 (L234), Leu235 (L235), Asp265 (D265), Asp270 (D270), Ser298 (S298), Asn297 (N297), Asn325 (N325) или Ala327 (A327). Например, Leu 234Ala (L234A), Leu235Ala (L235A), Asp265Asn (D265N), Asp270Asn (D270N), Ser298Asn (S298N), Asn297Ala (N297A), Asn325Glu (N325E) или Ala327Ser (A327S). В предпочтительных вариантах осуществления, модификации в Fc-области уменьшают связывание с Fc-гамма-рецепторами, хотя они оказывают минимальное влияние на связывание с неонатальным Fc-рецептором (FcRn).
В некоторых вариантах осуществления, слитый белок содержит полипептид, полученный из шарнирной области иммуноглобулина. Шарнирная область может быть выбрана из любого из подклассов человеческого IgG. Например, слитый белок может содержать модифицированный шарнир IgG1, имеющий последовательность EPKSSDKTHTCPPC (SEQ ID NO: 7), где Cys220, который образует дисульфид с C-концевым цистеином легкой цепи, подвергают мутации до серина, например Cys220Ser (C220S). В других вариантах осуществления, слитый белок содержит укороченный шарнир, имеющий последовательность DKTHTCPPC (SEQ ID NO: 8).
В некоторых вариантах осуществления, слитый белок содержит модифицированный шарнир из IgG4, который модифицирован для предотвращения или уменьшения обмена цепей, например Ser228Pro (S228P), имеющего последовательность ESKYGPPCPPC (SEQ ID NO: 9). В некоторых вариантах осуществления, слитый белок содержит линкерные полипептиды. В других вариантах осуществления, слитый белок содержит линкерные и шарнирные полипептиды.
В некоторых вариантах осуществления, слитые белки по настоящему изобретению не содержат или имеют меньшее содержание фукозы, присоединенной к N-связанной гликановой цепи по N297. Существует множество способов предотвращения фукозилирования, включая, но не ограничиваясь ими, продуцирование в FUT8-дефицитной клеточной линии; добавление ингибиторов к среде для культивирования клеток млекопитающих, например кастаноспермина; и метаболическое конструирование продуцирующей клеточной линии.
В некоторых вариантах осуществления, TBD сконструирован для устранения распознавания уже существующими антителами, имеющимися у людей. В некоторых вариантах осуществления, однодоменные антитела по настоящему изобретению модифицируют мутацией в положении Leu11, например Leu11Glu (L11E) или Leu11Lys (L11K). В других вариантах осуществления, однодоменные антитела по настоящему изобретению модифицируют путем замен в карбоксиконцевой области, например, концевая последовательность состоит из GQGTLVTVKPGG (SEQ ID NO: 10) или GQGTLVTVEPGG (SEQ ID NO: 11) или их модификации. В некоторых вариантах осуществления, однодоменные антитела по настоящему изобретению модифицируют мутацией в положении 11 и путем замен в карбоксиконцевой области.
В некоторых вариантах осуществления, TBD и/или GITR-BD слитых белков по настоящему изобретению функционально связаны посредством аминокислотных линкеров. В некоторых вариантах осуществления, эти линкеры состоят преимущественно из аминокислот Глицин и Серин, обозначенных в настоящем описании как GS-линкеры. GS-линкеры слитых белков по настоящему изобретению могут иметь разную длину, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 аминокислот в длину.
В некоторых вариантах осуществления, GS-линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGSGGS, то есть (GGS)2 (SEQ ID NO: 12); GGSGGSGGS, т. е. (GGS)3 (SEQ ID NO: 13); GGSGGSGGSGGS, то есть (GGS)4 (SEQ ID NO: 14); и GGSGGSGGSGGSGGS, то есть (GGS)5 (SEQ ID NO: 15).
В некоторых вариантах осуществления, линкер представляет собой гибкий линкер, содержащий остатки глицина, например, в качестве неограничивающего примера: GG, GGG, GGGG (SEQ ID NO: 16), GGGGG (SEQ ID NO: 17) и GGGGGG (SEQ ID NO: 18).
В некоторых вариантах осуществления, слитый белок с направленным воздействием на GITR включает комбинацию GS-линкера и глицинового линкера.
Краткое описание чертежей
Фигура 1А представляет собой схематическое изображение иллюстративных поливалентных слитых белков по настоящему изобретению.
Фигуры 2A, 2B и 2C представляют собой серию графиков, демонстрирующих связывание слитых белков с направленным воздействием на GITR с GITR, экспрессированным на клетках CHO, по данным проточной цитометрии. В качестве контроля для этих исследований использовали антитело TRX-518 против GITR.
Фигуры 3A, 3B и 3C представляют собой серию графиков, демонстрирующих способность слитых белков с направленным воздействием на GITR блокировать взаимодействие между GITRL и GITR. В данном случае для оценки блокирующей способности использовали анализ проточной цитометрии с использованием GITR-экспрессирующих клеток CHO и рекомбинантного GITRL. В качестве контроля этих исследований использовали антитело против GITR, TRX-518.
Фигуры 4A, 4B, 4C, 4D и 4E представляют собой серию графиков, изображающих связывание молекул с направленным воздействием на GITR по изобретению, которые обозначены как hzC06v1.1, hzC06v1.2, hzC06v1.3, hzC06v1.4, hzC06v2.1, hzC06v2.2, hzC06v2.3, hzC06v2.4, hzC06v3, hzC06v3. 1, hzC06v3. 2, hzC06v3. 3, hzC06v3. 4, hzC06v3. 5, hzC06v3.6, hzC06v3.7, hzC06v3.8, hzC06v3.9, hzC06v3.10, hzC06v3.11 и hzC06v3.12, с человеческим GITR и GITR яванской макаки («cyno GITR»), экспрессированными на поверхности клеток СНО по измерениям проточной цитометрией.
Фигуры 5A, 5B, 5C, 5D и 5E представляют собой серию графиков, изображающих связывание молекул направленного воздействия на GITR по изобретению, которые обозначены как hzC04v4.1, hzC04v4.1.2, hzC04v4.2, hzC04v4.2.2, hzC04v5, hzC04v1.2.1, hzC04v5.1, hzC04v5.2, hzC04v5.3, hzC04v5.4, hzC04v5.5, hzC04v5.6, hzC04v5.7, hzC04v5.8, hzC04v5.9, hzC04v5.10, hzC04v5.11 и hzC04v5.12, для человеческого GITR и GITR яванской макаки («cyno GITR»), экспрессированных на поверхности клеток СНО по измерениям проточной цитометрией.
Фигура 6 представляет собой схематическое изображение четырехвалентных анти-GITR молекул, которые сконструированы с двумя тандемными копиями однодоменной вариабельной области (sdAb), слитой с Fc-доменом человеческого IgG1. Химерные молекулы сконструированы с Fc-доменами, полученными из мышиного IgG2a.
Фигура 7 представляет собой график, изображающий связывание анти-GITR молекулы, описанной в настоящем описании как четырехвалентный hzC06-hIgG1, с первичными Т-клетками человека. Четырехвалентный hzC06-hIgG1 сконструирован с двумя копиями GITR-связывающей молекулы SEQ ID NO: 93, которая, в свою очередь, сконструирована с двумя тандемными копиями однодоменной вариабельной области (sdAb) SEQ ID NO: 59, слитой с Fc-доменом человеческого IgG1 SEQ ID NO: 1.
Фигуры 8А и 8В представляют собой серии графиков, изображающих способность четырехвалентных молекул с направленным воздействием на GITR по изобретению активировать сигнализацию NF-kB в репортерных клеточных линиях, экспрессирующих GITR.
Фигуры 9А, 9В и 9С представляют собой серию графиков, изображающих, что обработка четырехвалентной молекулой с направленным воздействием на GITR по изобретению значительно снижала опухолевый рост CT26 независимо от дня введения.
Фигура 10 представляет собой серию графиков, изображающих дозозависимое подавление опухолевого роста CT26 с помощью четырехвалентной молекулы с направленным воздействием на GITR по изобретения.
Фигура 11 представляет собой серию графиков, изображающих дозозависимое подавление опухолевого роста MC38 с помощью четырехвалентной молекулы с направленным воздействием на GITR по изобретению.
Фигуры 12А, 12В и 12С представляют собой серию графиков, изображающих влияние функции Fc на ингибирование опухолевого роста CT26.
Фигуры 13A, 13B и 13C представляют собой серию графиков, изображающих, что обработка четырехвалентной молекулой с направленным воздействием на GITR имела последующую устойчивость к повторному антигенному стимулу опухолями CT26.
Фигуры 14А, 14В и 14С представляют собой серию графиков, изображающих, что обработка четырехвалентной молекулой с направленным воздействием на GITR по изобретению значительно уменьшала встречаемость Treg и изменяла отношение Treg к эффекторным T-клеткам в микроокружении опухоли.
Фигуры 15А и 15В представляют собой серию графиков, изображающих, что обработка четырехвалентной молекулой с направленным воздействием на GITR по изобретению значительно индуцировала активацию и пролиферацию CD8 Т-клеток.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В изобретении предлагаются молекулы, которые специфично связываются с глюкокортикоид-индуцированным TNFR-родственным белком (GITR), членом суперсемейства TNF-рецепторов (TNFRSF). Более конкретно, настоящее изобретение относится к поливалентным молекулам, которые связываются по меньшей мере с GITR. Эти поливалентные TNFRSF-связывающие слитые белки содержат два или более TNFRSF-связывающих домена (TBD), где по меньшей мере один TBD связывается с GITR, и обозначается в настоящем описании как «GITR-связывающий домен» (GITR-BD).
GITR является членом TNFRSF и конститутивно экспрессируется на CD4+/CD25+/Foxop3+ регуляторных Т-клетках (Treg) в опухоли и положительно регулируется в других популяциях Т-клеток после активации. Предполагается, что он играет доминирующую роль в Treg-опосредованной иммунологической аутотолерантности. Было показано, что агонисты GITR ослабляют суппрессорную активность Treg и в мышиных моделях улучшают уничтожение опухолей эффекторными Т-клетками. Поэтому функциональный агонист GITR обладает огромным потенциалом противоопухолевой иммунотерапии.
В некоторых вариантах осуществления, слитые белки по настоящему изобретению включают по меньшей мере один GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, слитый белок представляет собой поливалентный слитый белок. В некоторых вариантах осуществления, слитый белок представляет собой полиспецифичный слитый белок, который связывается с GITR и со вторым антигеном, таким как, например, любой другой член TNFRSF. В некоторых вариантах осуществления, слитый белок представляет собой полиспецифичный и поливалентный слитый белок.
В некоторых вариантах осуществления, GITR-BD связывает человеческий GITR и GITR яванской макаки. В некоторых вариантах осуществления, GITR-BD блокирует или иным образом модулирует взаимодействие GITR и его лиганда GITR-Лиганд (GITR-L). В других вариантах осуществления, GITR-BD не блокирует, не ингибирует или иным образом не модулирует взаимодействие GITR и GITR-L. В некоторых вариантах осуществления, слитый белок по настоящему изобретению включает несколько копий одного и того же GITR-BD. В некоторых вариантах осуществления, слитый белок по настоящему изобретению включает множество GITR-BD, которые распознают один и тот же эпитоп на GITR. В некоторых вариантах осуществления, слитый белок по настоящему изобретению включает множество GITR-BD, которые распознают различные эпитопы на GITR. В некоторых вариантах осуществления, слитый белок по настоящему изобретению включает множество GITR-BD, где некоторые GITR-BD блокируют взаимодействие GITR-GITR-L, а другие не блокируют взаимодействие GITR-GITR-L. В предпочтительных вариантах осуществления, слитые белки с направленным воздействием на GITR по настоящему изобретению индуцируют непосредственную клеточную смерть опухолевых клеток.
В некоторых вариантах осуществления, молекула с направленным воздействием на GITR включает по меньшей мере одну копию последовательности однодоменного антитела (sdAb), которая специфично связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, молекулы с направленным воздействием на GITR, включают две или более копии sdAb, которые специфично связываются с GITR, например три или более, четыре или более, пять или более, или шесть или более копий sdAb, которое специфично связывает GITR.
Однодоменное антитело (sdAb) представляет собой фрагмент антитела, состоящий из антитела, содержащего один мономерный вариабельный домен, который способен селективно связываться с конкретным антигеном. При молекулярной массе, составляющей всего лишь 12-15 кДа однодоменные антитела намного меньше обычных антител (150-160 кДа), которые состоят из двух тяжелых белковых цепей и двух легких цепей, и даже меньше, чем Fab-фрагменты (~ 50 кДа, одна легкая цепь и половина тяжелой цепи), и одноцепочечные вариабельные фрагменты (~ 25 кДа, два вариабельных домена, один из легкой и один из тяжелой цепи).
Однодоменными антителами являются антитела, чьи области, определяющие комплементарность, являются частью однодоменного полипептида. Примеры включают, но не ограничиваются ими, антитела, содержащие тяжелую цепь, антитела, по своей природе лишенные легких цепей, однодоменные антитела, полученные из обычных 4-цепочечных антител, сконструированные антитела и однодоменные каркасы, отличных от тех, которые получены из антител. Однодоменные антитела могут быть получены из любых видов, включая, но не ограничиваясь ими, мышь, человека, верблюда, ламу, козу, кролика и/или крупный рогатый скот. В некоторых вариантах осуществления, однодоменное антитело, используемое в настоящем описании, представляет собой природное однодоменное антитело, известное как антитело, содержащее тяжелую цепь, лишенное легких цепей. Для ясности этот вариабельный домен, полученный из антитела, по своей природе содержащего только тяжелую цепь и лишенного легкой цепи, упоминается в настоящем описании как VHH, чтобы отличить его от обычного VH четырехцепочечных иммуноглобулинов. Такая молекула VHH может быть получена из антител с происхождением из верблюжьих, например, из верблюдов, лам, дромадаров, альпаков и гуанако. Другие виды, кроме верблюжьих, могут продуцировать антитела, по своей природе содержащие только тяжелую цепь и лишенные легкой цепи; такие VHH находятся в пределах объема изобретения.
GITR VHH (полученные из ламы) и гуманизированные последовательности приведены ниже, и последовательности CDR приведены в последовательностях, представленных ниже. В некоторых вариантах осуществления, GITR-связывающее sdAb слито с Fc-областью IgG, и в этих вариантах осуществления, слитый белок является двухвалентным, содержащим два GITR-связывающих домена на молекулу. В некоторых вариантах осуществления, два GITR-связывающих sdAb (2x) слиты с Fc-областью IgG, и в этих вариантах осуществления, слитый белок является четырехвалентным, содержащим четыре GITR-связывающих домена на молекулу. В некоторых вариантах осуществления, три GITR-связывающих sdAb (3x) слиты с Fc-областью IgG, и в этих вариантах осуществления, слитый белок является шестивалентным, содержащим шесть GITR-связывающих доменов на молекулу.
Иллюстративные GITR-связывающие sdAb
B09
QVQLQESGGXLVQSGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRLAPGKQRELVAVMSSGSPKYADSVKGRFTISRGSARGTVYLQMDSLKPEDTAVYYCYADVATGWGRDASAYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 19)
CDR1: GSVFSIDAM (SEQ ID NO: 106)
CDR2: VMSSGSPK (SEQ ID NO: 107)
CDR3: YADVATGWGRDASAYW (SEQ ID NO: 108)
H09
QVQLQQSGGGLVRAGGSLRLSCVAAGSTFSVNSMAWYRQAPGKERELVAAFTGGSTMNYASSVKGRFTISRGNAAHTVLLQMTNLKPEDTAVYYCNAEVNEGWNADYHDYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 20)
CDR1: AGSTFSVNSM (SEQ ID NO: 109)
CDR2: FTGGSTMN (SEQ ID NO: 110)
CDR3: NAEVNEGWNADYHDYW (SEQ ID NO: 111)
F05
QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCTASGSIFSINHMAWYRQAPGKQREMVAHITGGASTKYADSVKGRFTISRDSALNTVSLRMNSLKPEDTAVYYCNAEVNEGWNADYYDVWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 21)
CDR1: SGSIFSINHM (SEQ ID NO: 112)
CDR2: HITGGASTK (SEQ ID NO: 113)
CDR3: NAEVNEGWNADYYDVW (SEQ ID NO: 114)
C06
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRLAPGQQRELVAVLNGISSAKYADSVKGRFTISGDSAKNAVYLQMDGLKPEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTQVTVSS (SEQ ID NO: 22)
CDR1: GSVFSIDAM (SEQ ID NO: 106)
CDR2: VLNGISSAK (SEQ ID NO: 115)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
2A1
EVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGNIFSIDAMGWYRQAPGRQRELVAQIPGGPTDSVKGRFTVSGNSAKNTGYLQMNTLKPEDTAVYYCNIVASTSWGSPSKVYWGQGTQATVSS (SEQ ID NO: 23)
CDR1: SGNIFSIDAM (SEQ ID NO: 117)
CDR2: QIPGG (SEQ ID NO: 118)
CDR3: NIVASTSWGSPSKVYW (SEQ ID NO: 119)
E2
QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGNERELVALITGGRTTTYADSVKGRFTISRASAPNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 24)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: LITGGRTTT (SEQ ID NO: 121)
CDR3: NAVVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 122)
B12
QVQLQQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSIDAMGWYRLAPGKQRELVAVIDGVSPNYADSVKGRFTISSDIAKNTVYLQMHSPKPEDTAVYYCNADVSTGWGRPADHYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 25)
CDR1: SGSIFSIDAM (SEQ ID NO: 149)
CDR2: VIDGVSPN (SEQ ID NO: 123)
CDR3: NADVSTGWGRPADHYW (SEQ ID NO: 150)
B2
QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGNERELVALITGGHTTTYGDSVKGRFTISRASAPNTVHLQMNSLQPEDTAVYYCNAAVSTGWGRNADDYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 26)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: LITGGHTTT (SEQ ID NO: 123)
CDR3: NAAVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 124)
F2
QLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGSVFSIDSVSWFRQGPGNERELVALITGGRTTTYADSVKGRFTISRANAPNTVHLRMNSLKPEDTAVYYCNAAVSTGWGRNADDYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 27)
CDR1: SGSVFSIDSV (SEQ ID NO: 125)
CDR2: LITGGRTTT (SEQ ID NO: 121)
CDR3: NAAVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 124)
B3
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLICAASGSVFSIDSMSWFRQRPGNERELVALITGGRTTTYSDSVKGRFTISRASALNTVHLQMNSLKPEDTAVYYCNAALSTGWGRDASAYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 28)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: LITGGRTTT (SEQ ID NO: 121)
CDR3: NAALSTGWGRDASAYW (SEQ ID NO: 126)
E3
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCTASGSIFSINHMAWYRQAPGKQREMVAHITGGASTKYADSVKGRFTISRDSALNTVSLRMNSLKPEDTAVYYCNAEVNEGWNADYYDVWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 29)
CDR1: SGSIFSINHM (SEQ ID NO: 112)
CDR2: HITGGASTK (SEQ ID NO: 113)
CDR3: AEVNEGWNADYYDVW (SEQ ID NO: 127)
B4
QLQLQESGGGTVQAGGSLRLSCAASRSIASINVMGWYRQAPGNQHELVAAITSGGSPNYAGSVRGRFIISRDNAKNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCAGELRDDSNGYLHYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 30)
CDR1: SRSIASINVM (SEQ ID NO: 148)
CDR2: ITSGGSPN (SEQ ID NO: 128)
CDR3: AGELRDDSNGYLHYW (SEQ ID NO: 129)
B7
QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQTPGNERELVAHITGGRTTTYADSVKGRFTISRASAPNTVHLQMNNLKPEDTAVYYCNAAVSTGWGRNADDYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 31)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: HITGGRTTT (SEQ ID NO: 130)
CDR3: NAAVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 124)
C7
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCTASGSIFSIDDMGWYRLAPGKQRELVAVHSGSSTNYGDSVKGRFTISGDSAKNTVYLQMHRLEPEDTAVYYCYAAISSGWGRDAEDYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 32)
CDR1: SGSIFSIDDM (SEQ ID NO: 131)
CDR2: VHSGSSTN (SEQ ID NO: 132)
CDR3: YAAISSGWGRDAEDYW (SEQ ID NO: 133)
C4
QVQLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQGPGNERELVALITGGRTTTYADSVKGRFTISRANAPNTVHLQMNSLKPEDTAVYYCNAAVSTGWGRSADDYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 33)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: ITGGRTTT (SEQ ID NO: 134)
CDR3: NAAVSTGWGRSADDYW (SEQ ID NO: 135)
B5
QVQLVQSGGGLVQPGESLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQGPGNERELVALITGGRTTTYADSVKGRFTISRANAPNTVHLQMNSLEPEDTAVYYCNAAVSTGWGRNADDYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 34)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: LITGGRTTT (SEQ ID NO: 121)
CDR3: NAAVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 124)
H11
QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGNERELVALITGGRTTTYADSVKGRFTISRASAPNTVHLQMNSLKPEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTQVTVS (SEQ ID NO: 35)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: LITGGRTTT (SEQ ID NO: 121)
CDR3: NAVVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 122)
H11v420
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 36)
CDR1: GSVFSIDAM (SEQ ID NO: 106)
CDR2: ITGGRTTY (SEQ ID NO: 136)
CDR3: NAVVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 122)
H11v420.1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 37)
CDR1: GSVFSIDAM (SEQ ID NO: 106)
CDR2: AITGGRTTY (SEQ ID NO: 137)
CDR3: NAVVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 122)
H11v401
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 38)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: LITGGRTTY (SEQ ID NO: 137)
CDR3: NAVVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 122)
H11v401.1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 39)
CDR1: SGSVFSIDSM (SEQ ID NO: 120)
CDR2: LITGGRTTY (SEQ ID NO: 137)
CDR3: NAVVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 122)
H11v421
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 40)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LITGGRTTY (SEQ ID NO: 137)
CDR3: NAVVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 122)
H11v421.1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKP (SEQ ID NO: 41)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LITGGRTTY (SEQ ID NO: 137)
CDR3: NAVVSTGWGRNADDYW (SEQ ID NO: 122)
hzC06v1.1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKGLELVSALSGISSATYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 42)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAT (SEQ ID NO: 139)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v1.2
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKGRELVSALSGISSATYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 43)
CDR1: GSVFSIDAM (SEQ ID NO: 106)
CDR2: LSGISSAT (SEQ ID NO: 139)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v1.3
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVSALSGISSATYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 44)
CDR1: GSVFSIDAM (SEQ ID NO: 106)
CDR2: LSGISSAT (SEQ ID NO: 139)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v1.4
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGQQRELVSALSGISSATYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 45)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAT (SEQ ID NO: 139)
CDR3: ADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 140)
hzC06v2.1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKGLELVAVLSGISSATYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 46)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAT (SEQ ID NO: 139)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v2.2
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKGRELVAVLSGISSATYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 47)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAT (SEQ ID NO: 139)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v2.3
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSATYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 48)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAT (SEQ ID NO: 139)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v2.4
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGQQRELVAVLSGISSATYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 49)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAT (SEQ ID NO: 139)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 50)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRLAPGQQRELVAVLSGISSAKYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 51)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.2
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYADSVKGRFTISGDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 52)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.3
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAESVKGRFTISRDSAKNAVYLQMDGLKPEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 53)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.4
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 54)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.5
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAESVKGRFTISRASAPNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 55)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.6
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAESVKGRFTISRASAPNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 56)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.7
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAASAPGRFTISRDAVKNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 57)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.8
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAASAPGRFTISRDAVENTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 58)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.9
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAASAPGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 59)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.10
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYADAVKGRFTISRASAPNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 60)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: ADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 142)
hzC06v3.11
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYADAVEGRFTISRASAPNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 61)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC06v3.12
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAASAPGRFTISRASAPNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTV (SEQ ID NO: 62)
CDR1: SGSVFSIDAM (SEQ ID NO: 138)
CDR2: LSGISSAK (SEQ ID NO: 141)
CDR3: YADVSTGWGRDAHGYW (SEQ ID NO: 116)
hzC04v1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAINNGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 63)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AINNGGSWTS (SEQ ID NO: 144)
CDR3: CQNRVTR (SEQ ID NO: 145)
hzC04v1.2
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAINNGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 64)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AINNGGSWTS (SEQ ID NO: 144)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v1.2.1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAINQGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 65)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: INQGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v2
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKGLEWVSAINNGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 66)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AINNGGSWTS (SEQ ID NO: 144)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v2.2
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKGLEWVSAINNGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 67)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AINNGGSWTS (SEQ ID NO: 144)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 68)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.1
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLEMNNLKPEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 69)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.2
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNNLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 70)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.3
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLEMSSLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 71)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.4
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRPEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 72)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.5
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMQQLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 73)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.6
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMQNLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 74)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.7
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMDNLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 75)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.8
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNDLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 76)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.9
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMDDLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 77)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.10
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMQDLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 78)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.11
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNQLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 79)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
hzC04v5.12
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHGMDWFRQAPGKDLEWVSAIQSGGSWTSYASSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSNLRAEDTAVYWCQNRVTRGQGTLVTV (SEQ ID NO: 80)
CDR1: SGFTFSTHGM (SEQ ID NO: 143)
CDR2: AIQSGGSWTS (SEQ ID NO: 147)
CDR3: QNRVTR (SEQ ID NO: 146)
2x H11v420+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 81)
2x H11v420.1+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 82)
2x H11v420 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 83)
2x H11v420.1 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 84)
2x H11v401+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 85)
2x H11v401.1+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 86)
2x H11v401 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 87)
2x H11v401.1 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 88)
2x H11v421+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 89)
2x H11v421.1+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 90)
2x H11v421 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 91)
2x H11v421.1 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 92)
2x hzC06 IgG1-Fc
EVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAASAPGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMGWYRQAPGKQRELVAVLSGISSAKYAASAPGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLRAEDTAVYYCYADVSTGWGRDAHGYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 93)
3x H11v420+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 94)
3x H11v420.1+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 95)
3x H11v420 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSAITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 96)
3x H11v420.1 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCAITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 97)
3x H11v401+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 98)
3x H11v401.1+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 99)
3x H11v401 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 100)
3x H11v401.1 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDSMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 101)
3x H11v421+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 102)
3x H11v421.1+полипептид с делецией Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 103)
3x H11v421 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVSLITGGRTTYYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 104)
3x H11v421.1 IgG1-Fc
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGSGGSEVQLLESGGGEVQPGGSLRLSCAASGSVFSIDAMSWFRQAPGKGLELVCLITGGRTTYYAESVKGRFTCSRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYCNAVVSTGWGRNADDYWGQGTLVTVKPGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 105)
В некоторых вариантах осуществления, слитые белки с направленным воздействием на GITR по настоящему изобретению, включают две или более полипептидных последовательностей, которые функционально связаны через аминокислотные линкеры. В некоторых вариантах осуществления, эти линкеры состоят преимущественно из аминокислот глицин и серин, обозначенных здесь GS-линкерами. GS-линкеры слитых белков по настоящему изобретению могут иметь разную длину, составляющую например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 аминокислот.
В некоторых вариантах осуществления, GS-линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из GGSGGS, то есть (GGS)2 (SEQ ID NO: 12); GGSGGSGGS, т. е. (GGS)3 (SEQ ID NO: 13); GGSGGSGGSGGS, то есть (GGS)4 (SEQ ID NO: 14); и GGSGGSGGSGGSGGS, то есть (GGS)5 (SEQ ID NO: 15).
В некоторых вариантах осуществления, линкер представляет собой гибкий линкер, содержащий остатки глицина, например, в качестве неограничивающего примера: GG, GGG, GGGG (SEQ ID NO: 16), GGGGG (SEQ ID NO: 17) и GGGGGG (SEQ ID NO: 18).
В некоторых вариантах осуществления, слитый GITR-связывающий белок включает комбинацию GS-линкера и глицинового линкера.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок с направленным воздействием на GITR является четырехвалентным. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR, и имеет следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка, связывающего GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой выделенную полипептидную последовательность, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка, связывающего GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой последовательность sdAb, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка, связывающего GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность sdAb, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146 и 150. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81-93.
В некоторых вариантах осуществления, поливалентный слитый белок с направленным воздействием на GITR является шестивалентным. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой гуманизированную или выделенную полипептидную последовательность, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой последовательностью sdAb, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR по изобретению включает две копии слитого белка с направленным воздействием на GITR, имеющего следующую структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc, где GITR-BD представляет собой гуманизированную или полностью человеческую последовательность sdAb, которая связывается с GITR. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 106, 109, 112, 117, 120, 125, 131, 138, 143, 148 и 149; область 2, определяющую комплементарность (CDR2), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 107, 110, 113, 115, 118, 121, 123, 128, 130, 132, 134, 136, 137, 139, 141, 144 и 147; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 108, 111, 114, 116, 119, 122, 124, 126, 127, 129, 133, 135, 140, 142, 145, 146 и 150. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит по меньшей мере один GITR-BD, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80. В некоторых вариантах осуществления, шестивалентная молекула с направленным воздействием на GITR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 94-105.
Описанные в настоящем описании белки с направленным воздействием на GITR полезны при различных терапевтических, диагностических и профилактических показаниях. Например, белки с направленным воздействием на GITR полезны при лечении различных заболеваний и расстройств у объекта. В некоторых вариантах осуществления, белки с направленным воздействием на GITR полезны при лечении, облегчении симптомов, ослаблении и/или замедлении прогрессирования заболевания или расстройства у объекта, страдающего или идентифицированного как подверженного риску воспалительного заболевания или расстройства. В некоторых вариантах осуществления, белки с направленным воздействием на GITR полезны при лечении, облегчении симптомов, ослаблении и/или замедлении прогрессирования злокачественного новообразования или другого неопластического состояния. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак матки/шейки матки, рак яичников, рак предстательной железы, рак яичек, рак пищевода, рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак почек, рак головы и шеи, рак легкого, рак желудка, герминогенный рак, рак кости, рак печени, рак щитовидной железы, рак кожи, новообразование центральной нервной системы, лимфому, лейкоз, миелому, саркому и злокачественное новообразование вирусной природы. В некоторых вариантах осуществления, злокачественное новообразование представляет собой метастатическое злокачественное новообразование, рефрактерное злокачественное новообразование или рецидивирующее злокачественное новообразование. В некоторых вариантах осуществления, белки с направленным воздействием на GITR полезны для уменьшения или истощения количества регуляторных Т-клеток в опухоли объекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления, белки с направленным воздействием на GITR полезны для стимуляции иммунного ответа у объекта. В некоторых вариантах осуществления, белки с направленным воздействием на GITR полезны при лечении, облегчении симптомов, ослаблении и/или замедлении прогрессирования аутоиммунного заболевания или расстройства. В некоторых вариантах осуществления, белки с направленным воздействием на GITR полезны при лечении, облегчении симптомов, ослаблении и/или замедлении прогрессирования вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций.
Терапевтические композиции по изобретению, которые включают молекулу с направленным воздействием на GITR, используют для лечения или облегчения симптома, ассоциированного с заболеванием или расстройством, связанным с аберрантной активностью и/или экспрессией GITR у объекта. Терапевтическую схему проводят путем идентификации объекта, например пациента, страдающего (или с риском развития) заболеванием или расстройством, связанным с аберрантной активностью и/или экспрессией GITR, с использованием стандартных методов, включая любой из множества клинических и/или лабораторных процедур. Термин «пациент» включает человека и ветеринарные объекты. Термин объект включает людей и других млекопитающих.
Эффективность лечения определяется в сочетании с любым известным методом диагностики или лечения конкретного заболевания или расстройства, связанного с аберрантной активностью и/или экспрессией GITR. Устранение одного или более симптомов заболевания или расстройства, связанных с аберрантной активностью и/или экспрессией GITR, указывает на то, что молекула с направленным воздействием на GITR, дает клиническое преимущество.
Терапевтическое использование молекул с направленным воздействием на GTRR по изобретению также может включать введение одного или более дополнительных агентов. В некоторых вариантах осуществления, один или более дополнительных агентов представляют собой антитело против GITR или слитый белок, антитело против PD1 или слитый белок, антитело против LAG-3 или слитый белок, антитело против CTLA-4 или слитый белок и/или антитело против PD-L1 или слитый белок.
Молекулы с направленным воздействием на GTRR по настоящему изобретению могут быть введены индивидуально или вместе с другими способами лечения. Они могут даваться до, по существу одновременно или после других способов лечения, таких как например, хирургическая операция, химиотерапия, лучевая терапия или введение биологического средства, как например, другого терапевтического полипептида/антитела.
В некоторых вариантах осуществления, молекулы с направленным воздействием на GITR по настоящему изобретению, могут использоваться в комбинации с химиотерапевтическим агентом. Примеры химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и Цитоксан® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пиросульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метилмеламины, включающие альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; мустаргены, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембичин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гаммаII и калихеамицин омегаII (см., например, Agnew, Chem Intl., Engl., 33: 183-186 (1994)), динемицин, включая динемицин A, бисфосфонаты, такие как клодронат, эсперамицин, а также хромофор неокарциностатина и родственные хромофоры хромопротеин ендииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо- 5-оксо-L-норлейцин, адриамицин® доксорубицин (включая морфолин-доксорубицин, цианоморфолин-доксорубицин, 2-пирролин-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флуксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергические вещества, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; заменитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацин; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиний ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; Полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2'-трихлортриэтиламин, трихотецины (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангидин), уретан, виндезин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипроброман, гацитозин, арабинозид («Ara-С»), циклофосфамид, тиотепа, таксоиды, например Таксол® паклитаксел (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), Абраксан® без кремофора, сконструированная на основе альбумина композиция наночастиц паклитаксела с альбумином (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и Таксотер® доксетаксел (Rhône-Poulenc Rorer, Antony, Франция), хлоранбуцил, гемцитабин Гемзар®, 6-тиогуанин, меркаптопурин, метотрексат, платиновые аналоги, такие как цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин, винбластин, платина, этопосид (VP-16), ифосфамид; митоксантрон, винкристин, винорелбин Навелбин®, новантрон, тенипосид, эдатрексат, дауномицин, аминоптерин, кселода, ибандронат, иринотекан (Камптозар, CPT-11) (включая схему лечения иринотеканом с 5-FU и лейковорином), ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; комбретастатин; лейковорин (LV); оксалиплатин, включая схему лечения оксалиплатином (FOLFOX); ингибиторы PKC-альфа, Raf, H-Ras, EGFR (например, эрлотиниб (Тарцева®)) и VEGF-A, которые уменьшают пролиферацию клеток, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеуказанных.
Другие неограничивающие иллюстративные химиотерапевтические агенты включают антигормональные агенты, которые функционируют, регулируя или ингибируя действие гормонов на злокачественные новообразования, как например, антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), включая, например, тамоксифен (включая тамоксифен Нолвадекс®), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен Фарестон®; ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продуцирование эстрогенов в надпочечниках, как например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, мегестрол ацетат Мегейс®, экземестан Аромазин®, форместан, фадрозол, ворозол Ривизор®, Фемара® летрозол и анастрозол Аримидекс®; и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалютамид, лейпролид и госерелин; а также трокацитабин (1,3-диоксолановый аналог нуклеозида цитозина); антисмысловые олигонуклеотиды, особенно те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в абберантную пролиферацию клеток, как например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; рибозимы, такие как ингибитор экспрессии VEGF (например, рибозим Ангиозим®) и ингибитор экспрессии HER2; вакцины, такие как вакцины генной терапии, например, вакцина Алловектин®, вакцина Лейвектин® и вакцина Ваксид®; Пролейкин® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1 Лустотекан®; Абареликс® rmRH; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеуказанных.
В некоторых вариантах осуществления, молекула с направленным воздействием на GTRR по настоящему изобретению может использоваться вместе с антиангиогенным агентом. Антиангиогенный агент относится к низкомолекулярному веществу, полинуклеотиду (включая, например, ингибирующую РНК (РНКи или киРНК)), полипептиду, выделенному белку, рекомбинантному белку, антителу или конъюгату или к их слитым белкам, которые прямо или косвенно ингибируют ангиогенез, васкулогенез или нежелательную проницаемость сосудов. Следует понимать, что антиангиогенный агент включает те агенты, которые связывают и блокируют ангиогенную активность ангиогенного фактора или его рецептора. Например, антиангиогенный агент представляет собой антитело или другой антагонист ангиогенного агента, например антитела против VEGF-A (например, бевацизумаб (Авастин®)) или против рецептора VEGF-A (например, KDR-рецептор или Flt-1 рецептор), ингибиторы антител против PDGFR, такие как Гливек® (иматиниб мезилат), низкомолекулярные соединения, которые блокируют сигнализацию VEGF-рецептора (например, PTK787/ZK2284, SU6668, Сутент®/SU11248 (сунитиб малат), AMG706 или те, которые описаны, например, в международной патентной заявке WO 2004/113304). Антиангиогенные агенты также включают нативные ингибиторы ангиогенеза, например ангиостатин, эндостатин и т.д. см., например, Klagsbrun and D'Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53: 217-39; Streit and Detmar (2003) Oncogene 22: 3172-3179 (например, в таблице 3 приведена антиангиогенная терапия при злокачественной меланоме); Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5 (12): 1359-1364; Tonini et al. (2003) Oncogene 22: 6549-6556 (например, в Таблице 2 перечислены известные антиангиогенные факторы); и, Sato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8: 200-206 (например, в Таблице 1 перечислены антиангиогенные агенты, используемые в клинических испытаниях).
В некоторых вариантах осуществления, молекула с направленным воздействием на GITR используется в комбинации с другими противоопухолевыми агентами, такими как антитела против HER-2, антитела против CD20, антагонист рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, ингибитор тирозинкиназы), ингибитор HER1/EGFR (например, эрлотиниб (Тарцева®), ингибиторы фактора роста тромбоцитов (например, Гливек® (иматиниб мезилат)), ингибитор COX-2 (например, целекоксиб), интерфероны, ингибиторы CTLA4 (например, антитело ипилимумаб против CTLA (Йервой®)), ингибиторы PD-1 (например, антитела против PD1, BMS-936558), ингибиторы PDL1 (например, антитела против PDL1, MPDL3280A), ингибиторы PDL2 (например, антитела против PDL2), цитокины, антагонисты (например, нейтрализующие антитела), которые связываются с одной или более из следующих мишеней: ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-бета, BlyS, APRIL, BCMA, PD-1, PDL1, PDL2, CTLA4 или рецептор(ы) VEGF, TRAIL/Apo2 и другие биологически активные и органические химические агенты и т.д..
В некоторых вариантах осуществления, молекулу с направленным воздействием на GITR, вводят во время и/или после лечения в комбинации с одним или более дополнительными агентами. В некоторых вариантах осуществления, молекула с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент вводят в одной терапевтической композиции, и молекулу с направленным воздействием на GITR, и дополнительный агент вводят одновременно. Альтернативно, молекула с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент отделены друг от друга, например, каждый из них включен в состав отдельной терапевтической композиции, и молекулу с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент вводят одновременно, или молекулу с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент вводят в разное время во время схемы лечения. Например, молекулу с направленным воздействием на GITR вводят до введения дополнительного агента, молекулу с направленным воздействием на GITR вводят после введения дополнительного агента или молекулу с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент вводят по очереди. Как описано в настоящем описании, молекулу с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент вводят в виде однократных доз или в виде многократных доз.
В некоторых вариантах осуществления, молекулу с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент (агенты) вводятся одновременно. Например, молекула с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент (агенты) могут быть включены в состав в виде одной композиции или могут вводиться в виде двух или более отдельных композиций. В некоторых вариантах осуществления, молекулу с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент (агенты) вводят последовательно, или молекулу с направленным воздействием на GITR и дополнительный агент вводят в разное время во время схемы лечения.
Методы скрининга молекул с направленным воздействием на GITR, которые обладают требуемой специфичностью, включают, но не ограничиваются ими, твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА), ферментативные анализы, проточную цитометрию и другие иммунологически опосредованные методы, известные в данной области.
Далее в изобретении предлагаются последовательности нуклеиновых кислот, и в частности, последовательности ДНК, которые кодируют слитые белки по настоящему изобретению. Предпочтительно, последовательность ДНК переносится вектором, пригодным для внехромосомной репликации, таким как фаг, вирус, плазмида, фагмида, космида, YAC или эписома. Конкретно, ДНК-вектор, который кодирует целевой слитый белок, может быть использован для облегчения способов получения молекул GITR с направленным воздействием на, описанных в настоящем описании, и получения значительных количеств слитого белка. Последовательность ДНК может быть вставлена в соответствующий экспрессирующий вектор, то есть вектор, который содержит необходимые элементы для транскрипции и трансляции вставленной последовательности, кодирующей белок. Для экспрессии последовательности, кодирующей белок, могут быть использованы различные системы хозяин-вектор. Они включают системы клеток млекопитающих, инфицированные вирусом (например, вирусом коровьей оспы, аденовирусом и т.д.); системы клеток насекомых, инфицированные вирусом (например, бакуловирусом); микроорганизмы, такие как дрожжи, содержащие дрожжевые векторы, или бактерии, трансформированные ДНК бактериофага, плазмидной ДНК или космидной ДНК. В зависимости от используемой системы хозяин-вектор может использоваться любой из ряда подходящих элементов транскрипции и трансляции.
В изобретении также предлагаются способы получения молекулы с направленным воздействием на GITR путем культивирования клетки в условиях, которые приводят к экспрессии полипептида, где клетка содержит выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую описанную в настоящем описании молекулу с направленным воздействием на GITR, и/или векторы, которые включают эти выделенные последовательности нуклеиновой кислоты. В изобретении предлагаются способы получения молекулы с направленным воздействием на GITR, путем культивирования клетки в условиях, которые приводят к экспрессии молекулы с направленным воздействием на GITR, где клетка содержит выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую описанную в настоящем описании молекулу с направленным воздействием на GITR, и/или векторы, которые включают эти выделенные последовательности нуклеиновой кислоты.
Слитые белки по изобретению (также называемые в настоящем описании как «активные соединения») и их производные, фрагменты, аналоги и гомологи могут быть включены в фармацевтические композиции, подходящие для введения. Такие композиции обычно содержат слитый белок и фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый носитель» предназначен для включения любых и всех растворителей, дисперсионных сред, покрытий, антибактериальных и противогрибных агентов, изотонических агентов и агентов, замедляющих абсорбцию, и т.п., совместимых с фармацевтическим введением. Подходящие носители описаны в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences, стандартного справочника в этой области, который включен в настоящий документ в качестве ссылки. Подходящие примеры таких носителей или разбавителей включают, но не ограничиваются ими, воду, физиологический раствор, растворы Рингера, раствор декстрозы и 5% человеческий сывороточный альбумин. Также могут использоваться липосомы и неводные носители, такие как нелетучие масла. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением тех случаев, когда любые обычные среды или агенты несовместимы с активным соединением, предполагается использование их в композициях. В композиции также могут быть включены дополнительные активные соединения.
Фармацевтическую композицию изобретения составляют так, чтобы она соответствовала предполагаемому пути введения. Примеры путей введения включают парентеральное, например, внутривенное, внутрикожное, подкожное, внутриутробное, пероральное (например, ингаляционное), трансдермальное (то есть местное), трансмукозальное и ректальное введение. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. РН можно регулировать кислотами или основаниями, такими как хлороводородная кислота или гидроксид натрия. Парентеральный препарат может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или многоразовые флаконы из стекла или пластика.
Фармацевтические композиции, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (в случае водорастворимых) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов для инъекций или дисперсии. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, Кремофор ELTM (BASF, Parsippany, NJ) или фосфатный буферный солевой раствор (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна быть текучей в такой степени, чтобы имелась возможность пропускать ее через иглу. Она должна быть стабильной при условиях производства и хранения и должна предохраняться против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси. Должную текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращения действия микроорганизмов можно достичь с помощью различных антибактериальных и противогрибных агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и тому подобного. Во многих случаях предпочтительно включать в композиции изотонические агенты, например сахара, полиспирты, такие как маннит, сорбит, хлорид натрия. Продолжительное всасывание инъекционных композиций может быть достигнуто путем включения в состав агента, который задерживает всасывание, например моностеарат алюминия и желатин.
Стерильные инъекционные растворы могут быть получены путем включения активного соединения в требуемом количестве в подходящем растворителе с использованием одного или комбинации ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости с последующей стерилизацией путем фильтрации. Как правило, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов способы получения представляют собой вакуумную сушку и сушку вымораживанием, с помощью которых получают порошок активного ингредиента вместе с любым дополнительным желаемым ингредиентом из ранее стерильно-отфильтрованного раствора.
Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения активное соединение можно вводить с вспомогательными веществами и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также могут быть получены с использованием жидкого носителя для использования в качестве полоскания для рта, при этом соединение в жидком носителе применяют перорально и полощут ими рот, отхаркивают или проглатывают. В состав композиции могут быть включены фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или адъювантные материалы. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеротес (Sterotes); вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Для введения путем ингаляции соединения доставляются в форме аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или дозатора, который содержит подходящий пропеллент, например газ, такой как диоксид углерода, или распылитель.
Системное введение может также осуществляться через трансмукозальные или трансдермальное средства. Для трансмукозального или трансдермального введения в составе используют пенетранты, соответствующие проницаемому барьеру. Такие пенетранты обычно известны в данной области и включают, например, для трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты. Трансмукозальное введение может быть осуществлено с использованием назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения включают в состав мазей, бальзамов, гелей или кремов, как общеизвестно в данной области.
Соединения также могут быть получены в виде суппозиториев (например, с обычными основаниями для суппозиториев, такими как масло какао и другие глицериды) или в виде удерживающих клизм для ректальной доставки.
В одном варианте осуществления, активные соединения получают с использованием носителей, которые защищают соединение от быстрого удаления из организма, как например в виде композиции с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут использоваться биодеградируемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Специалистам в данной области техники будут очевидны способы получения таких составов. Материалы также могут быть получены коммерчески из Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомные суспензии также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, например, как описано в патенте США № 4522811.
Особенно предпочтительно включать пероральные или парентеральные композиции в стандартную лекарственную форму для удобства введения и единообразия дозировки. Используемая в настоящем описании стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для объекта, подлежащего лечению; причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для получения целевого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм по изобретению диктуется и непосредственно зависит от уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и ограничений, присущих технике приготовления такого активного соединения для лечения индивидуума.
Фармацевтические композиции могут быть включены в набор, контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по введению. Эти фармацевтические композиции могут быть включены в диагностические наборы с инструкциями по применению.
Фармацевтические композиции вводят в количестве, эффективном для лечения или профилактики конкретного показания. Терапевтически эффективное количество, как правило, зависит от массы пациента, его физического состояния или состояния здоровья, экстенсивности состояния, подлежащего лечению, или возраста пациента, которого подвергают лечению. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может вводиться в количестве, которое находится в диапазоне примерно от 50 мкг/на кг массы тела примерно до 50 мг/на кг массы тела на дозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может вводиться в количестве, которое находится в диапазоне примерно от 100 мкг/на кг массы тела примерно до 50 мг/на кг массы тела на дозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может вводиться в количестве, которое находится в диапазоне примерно от 100 мкг/на кг массы тела примерно до 20 мг/на кг массы тела на дозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может вводиться в количестве, которое находится в диапазоне примерно от 0,5 мг/на кг массы тела примерно до 20 мг/на кг массы тела на дозу.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может вводиться в количестве, которое находится в диапазоне примерно от 10 мг примерно до 1000 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может вводиться в количестве, которое находится в диапазоне примерно от 20 мг примерно до 500 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может вводиться в количестве, которое находится в диапазоне примерно от 20 мг примерно до 300 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может вводиться в количестве, которое находится в диапазоне примерно от 20 мг примерно до 200 мг на дозу.
Фармацевтическая композиция может вводиться пациентам по мере необходимости. В некоторых вариантах осуществления, эффективную дозу фармацевтической композиции вводят объекту один или более раз. В различных вариантах осуществления, эффективную дозу фармацевтической композиции вводят пациенту один раз в месяц, менее одного раза в месяц, как например, каждые два месяца, каждые три месяца или каждые шесть месяцев. В других вариантах осуществления, эффективную дозу фармацевтической композиции вводят более одного раза в месяц, например, каждые две недели, каждую неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, ежедневно или несколько раз в день. Эффективную дозу фармацевтической композиции вводят пациенту по меньшей мере один раз. В некоторых вариантах осуществления, эффективную дозу фармацевтической композиции можно вводить многократно, включая периоды, составляющие по меньшей мере месяц, по меньшей мере шесть месяцев или по меньшей мере один год. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическую композицию вводят пациенту по мере необходимости для облегчения одного или более симптомов состояния.
Если не указано иное, научные и технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, должны иметь значения, которые обычно понимаются специалистами в данной области техники. Кроме того, если иное не требуется по контексту, термины в единственном числе будут включать в себя множественное число и термины во множественном числе будут включать термины в единственном числе. Как правило, номенклатура, используемая в связи с технологиями клеточной и тканевой культуры, молекулярной биологии и белковой и олиго- или полинуклеотидной химии и гибридизации, описанными в настоящем описании, хорошо известна и обычно используется в данной области. Стандартные методы используются для получения рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и тканевых клеточных культур и трансформации (например, электропорации, липофекции). Ферментативные реакции и методы очистки осуществляют согласно инструкциям изготовителя или так, как обычно выполняются в данной области техники или как описано в настоящем описании. Вышеупомянутые методы и процедуры обычно осуществляются в соответствии с общепринятыми способами, хорошо известными в данной области техники и описанными в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании. См., например, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. (1989)). Используемая в связи с этим номенклатура и лабораторные процедуры и методы аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные в настоящем описании, хорошо известны и обычно используются в данной области. Стандартные методы используются для химического синтеза, химического анализа, фармацевтических препаратов, состава и доставки, а также для лечения пациентов. Термин «пациент» включает человека и объектов ветеринарии.
Следует понимать, что используемые в соответствии с настоящим изобретением следующие термины, если не указано иное, имеют следующие значения:
Используемые в настоящем описании термины «слитый белок направленного воздействия» и «антитело» могут быть синонимами. Используемый в настоящем описании термин «антитело» относится к молекулам иммуноглобулинов и к иммунологически активным частям молекул иммуноглобулинов (Ig), т. е. молекул, которые содержат антигенсвязывающий сайт, который специфично связывается (иммунореактивен) с антигеном. Термины «специфично связывает» или «иммунореактивен с» или «направлен против» означают, что антитело реагирует с одним или несколькими антигенными детерминантами целевого антигена и не реагирует с другими полипептидами или связывается со значительно более низкой аффинностью (Kd > 10-6 ). Антитела включают, но не ограничиваются ими, поликлональное, моноклональное, химерное, dAb (доменное антитело), одноцепочечное, Fab, Fab' и F(ab')2 фрагменты, Fv, scFv, Fab-экспрессирующую библиотеку и однодоменное антитело (sdAb), например VHH, VNAR, VH или VK.
Известно, что основная структурная единица антитела содержит тетрамер. Каждый тетрамер состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, каждая пара имеет одну «легкую» (примерно 25 кДа) и одну «тяжелую» цепь (примерно 50-70 кДа). Аминоконцевая часть каждой цепи включает вариабельную область примерно 100-110 или более аминокислот, главным образом отвечающая за распознавание антигена. Карбоксиконцевая часть каждой цепи определяет константную область, главным образом отвечающую за эффекторную функцию. В общем, молекулы антител, имеющие человеческое происхождение, относятся к любому из классов IgG, IgM, IgA, IgE и IgD, которые отличаются друг от друга по характеру тяжелой цепи, присутствующей в молекуле. Некоторые классы также имеют подклассы (также известные как изотипы), такие как IgG1, IgG2 и другие. Кроме того, у людей легкая цепь может быть каппа-цепью или лямбда-цепью.
Используемый в настоящем описании термин «моноклональное антитело» (mAb) или «композиция моноклональных антител» относится к популяции молекул антител, которые содержат только один вид молекул антитела, состоящий из уникального продукта гена легкой цепи и уникального продукта гена тяжелой цепи. Конкретно, области, определяющие комплементарность (CDR), моноклонального антитела, идентичны во всех молекулах популяции. MAb содержат антигенсвязывающий сайт, способный к иммунореакции с конкретным эпитопом антигена, характеризующимся уникальной аффинностью связывания с ним.
Термин «антигенсвязывающий сайт» или «связывающая часть» относится к части молекулы иммуноглобулина, которая участвует в связывании антигена. Антигенсвязывающий сайт образуется аминокислотными остатками N-концевых вариабельных («V») областей тяжелой («H») и легкой («L») цепей. Три высоко дивергентных отрезка внутри V-областей тяжелой и легкой цепей, называемые «гипервариабельными областями», располагаются между более консервативными фланкирующими отрезками, известными как «каркасные области» или «FR». Таким образом, термин «FR» относится к аминокислотным последовательностям, которые естественным образом располагаются между гипервариабельными областями в иммуноглобулинах и соседствуют с ними. В молекуле антитела три гипервариабельные области легкой цепи и три гипервариабельные области тяжелой цепи располагаются друг относительно друга в трехмерном пространстве с образованием антигенсвязывающей поверхности. Антигенсвязывающая поверхность комплементарна трехмерной поверхности связанного антигена, а три гипервариабельные области каждой из тяжелой и легкой цепей называются «областями, определяющими комплементарность», или «CDR». Распределение аминокислот по каждому домену осуществляется в соответствии с определениями Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987 and 1991), или Chothia & Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989).
Части фрагментов однодоменных антител (sdAb) слитых белков по настоящему изобретению и полипептиды направленного воздействия обозначаются в настоящем описании взаимозаменяемо.
Используемый в настоящем описании термин «эпитоп» включает любую детерминанту белка, способную специфично связываться вместе с/с помощью иммуноглобулина или его фрагмента или Т-клеточного рецептора. Термин «эпитоп» включает любую детерминанту белка, способную специфично связываться вместе с/с помощью иммуноглобулина или Т-клеточного рецептора. Эпитопные детерминанты обычно состоят из химически активных поверхностных группировок молекул, таких как аминокислоты или боковые цепи сахара, и обычно имеют специфические трехмерные структурные характеристики, а также специфические характеристики заряда. Говорят, что антитело специфично связывает антиген, когда константа диссоциации составляет ≤ 1 мкМ ; например, ≤ 100 нМ, предпочтительно ≤ 10 нМ и более предпочтительно ≤ 1 нМ.
Используемые в настоящем описании термины «иммунологическое связывание» и «иммунологические связывающие свойства» и «специфичное связывание» относятся к нековалентным взаимодействиям типа, который имеет место между молекулой иммуноглобулина и антигеном, к которому иммуноглобулин специфичен. Сила или аффинность взаимодействий иммунологического связывания могут быть выражены через константу диссоциации (Kd) взаимодействия, где меньшее Kd представляет более высокую аффинность. Свойства иммунологического связывания выбранных полипептидов могут быть количественно определены с использованием способов, хорошо известных в данной области. Один из таких способов предполагает измерение скоростей образования антигенсвязывающего сайта/антигенного комплекса и диссоциации, причем эти скорости зависят от концентраций сложных партнеров, аффинности взаимодействия и геометрических параметров, которые одинаково влияют на скорость в обоих направлениях. Таким образом, как «константа ассоциации» (kon), так и «константа диссоциации» (koff) могут быть определены путем расчета концентраций и фактических скоростей ассоциации и диссоциации. (См. Nature 361: 186-87 (1993)). Отношение koff/kon позволяет аннулировать все параметры, не связанные с аффинностью, и равно константе диссоциации Kd. (См., вообще, Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473). Говорят, что антитело по настоящему изобретению специфично связывается с антигеном, когда равновесие константы связывания (Kd) составляет≤1 μМ, предпочтительно≤100 нМ, более предпочтительно≤10 нМ и наиболее предпочтительно≤100 пМ примерно до 1 пМ, согласно измерениям с помощью анализов, таких как анализы радиолигандного связывания, поверхностного плазмонного резонанса (SPR), анализа связывания проточной цитометрии или аналогичных анализов, известных специалистам в данной области техники.
Предпочтительно, положения остатков, которые не идентичны, отличаются консервативными аминокислотными заменами.
Консервативные аминокислотные замены относятся к взаимозаменяемости остатков, имеющих сходные боковые цепи. Например, группа аминокислот, имеющих алифатические боковые цепи, представляет собой глицин, аланин, валин, лейцин и изолейцин; группа аминокислот, имеющих алифатические-гидроксильные боковые цепи, представляет собой серин и треонин; группа аминокислот, имеющих амидосодержащие боковые цепи, представляет собой аспарагин и глутамин; группа аминокислот, имеющих ароматические боковые цепи, представляет собой фенилаланин, тирозин и триптофан; группа аминокислот, имеющих основные боковые цепи, представляет собой лизин, аргинин и гистидин; и группа аминокислот, имеющих серосодержащие боковые цепи, представляет собой цистеин и метионин. Подходящими консервативными аминокислотными заменами являются группы: валин-лейцин-изолейцин, фенилаланин-тирозин, лизин-аргинин, аланин-валин, глутаминовая кислота-аспарагиновая кислота и аспарагин-глутамин.
Как обсуждалось в настоящем описании, небольшие вариации в аминокислотных последовательностях антител или молекул иммуноглобулина рассматриваются как охваченные настоящим изобретением, при условии, что вариации в аминокислотной последовательности сохраняют по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 80%, 90%, 95% и наиболее предпочтительно 99%. Конкретно, предполагаются консервативные аминокислотные замены. Консервативные замены - это те, которые имеют место внутри семейства аминокислот, которые являются родственными по их боковым цепям. Генетически кодированные аминокислоты обычно делятся на семейства: (1) кислотные аминокислоты представляют собой аспартат, глутамат; (2) основные аминокислоты представляют собой лизин, аргинин, гистидин; (3) неполярные аминокислоты представляют собой аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан и (4) незаряженные полярные аминокислоты представляют собой глицин, аспарагин, глутамин, цистеин, серин, треонин, тирозин. Гидрофильные аминокислоты включают аргинин, аспарагин, аспартат, глутамин, глутамат, гистидин, лизин, серин и треонин. Гидрофобные аминокислоты включают аланин, цистеин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, пролин, триптофан, тирозин и валин. Другие семейства аминокислот включают (i) серин и треонин, которые относятся к семейству алифатических гидроксил-содержащих аминокислот; (ii) аспарагин и глутамин, которые относятся к семейству амидосодержащих аминокислот; (iii) аланин, валин, лейцин и изолейцин, которые относятся к семейству алифатических аминокислот; и (iv) фенилаланин, триптофан и тирозин, которые относятся к семейству ароматических аминокислот. Например, резонно ожидать, что отдельная замена лейцина изолейцином или валином, аспартата глутаматом, треонина серином или аналогичная замена аминокислоты на структурно родственную аминокислоту не будет оказывать существенного влияния на связывание или свойства полученной молекулы, особенно если замена не включает аминокислоту внутри каркасного сайта. Приводит ли замена аминокислоты к получению функционального пептида, можно легко определить, анализируя специфическую активность производного полипептида. Анализы подробно описаны в настоящем описании. Фрагменты или аналоги антител или молекул иммуноглобулинов могут быть легко получены специалистами в данной области. Подходящие амино- и карбокси-концевые фрагменты или аналоги располагаются вблизи границ функциональных областей. Структурные и функциональные домены могут быть идентифицированы путем сравнения данных нуклеотидной и/или аминокислотной последовательности с общедоступными или частными базами последовательностей. Предпочтительно, компьютеризированные методы сравнения используются для идентификации последовательностей мотивов или предполагаемых конформационных доменов белка, которые встречаются в других белках известной структуры и/или функции. Методы идентификации белковых последовательностей, которые складываются в известную трехмерную структуру, известны. Bowie et al. Science 253:164 (1991). Таким образом, приведенные выше примеры демонстрируют, что специалисты в данной области могут распознавать последовательности мотивов и структурную конформацию, которые могут быть использованы для определения структурных и функциональных доменов согласно изобретению.
Предпочтительными аминокислотными заменами являются те, которые: (1) снижают восприимчивость к протеолизу, (2) снижают восприимчивость к окислению, (3) изменяют аффинность связывания для образования белковых комплексов, (4) изменяют аффинности связывания и (4) придают или модифицируют другие Физико-химические или функциональные свойства таких аналогов. Аналоги могут включать различные мутеины с последовательностью, отличной от природной пептидной последовательности. Например, одиночные или множественные замены аминокислот (предпочтительно консервативные аминокислотные замены) могут быть сделаны в природной последовательности (предпочтительно в части полипептида вне домена(ов), образующего межмолекулярные контакты). Консервативная аминокислотная замена не должна существенно изменять структурные характеристики родительской последовательности (например, аминокислотная замена не должна иметь тенденцию нарушать спираль, которая возникает в родительской последовательности, или нарушать другие типы вторичной структуры, которая отличает родительскую последовательность). Примеры известных в данной области вторичных и третичных структур полипептидов описаны в Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N. Y. (1991)); and Thornton et al. Nature 354:105 (1991).
Используемый в настоящем описании термин «полипептидный фрагмент» относится к полипептиду, который имеет аминоконцевую и/или карбоксиконцевую делецию, но где оставшаяся аминокислотная последовательность идентична соответствующим положениям в природной последовательности, выведенной, например, из полноразмерной последовательности кДНК. Фрагменты обычно имеют длину, составляющую по меньшей мере 5, 6, 8 или 10 аминокислот, предпочтительно, по меньшей мере, 14 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 20 аминокислот, обычно по меньшей мере 50 аминокислот и еще более предпочтительно по меньшей мере 70 аминокислот. Используемый в настоящем описании термин «аналог» относится к полипептидам, которые состоят из сегмента по меньшей мере из 25 аминокислот, который имеет существенную идентичность с частью выведенной аминокислотной последовательности и который обладает специфичным связыванием с GITR при подходящих условиях связывания. Как правило, полипептидные аналоги содержат консервативную аминокислотную замену (или вставку, или делецию) по отношению к природной последовательности. Аналоги, как правило, имеют длину, составляющую по меньшей мере 20 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 50 аминокислот или более, и часто могут быть иметь длину, соответствующую полноразмерному природному полипептиду.
Пептидные аналоги обычно используются в фармацевтической промышленности в качестве непептидных лекарственных средств со свойствами, аналогичными свойствам матричного пептида. Эти типы непептидного соединения называются «пептидные миметики» или «пептидомиметики». Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986), Veber and Freidinger TINS p. 392 (1985); и Evans et al. J. Med. Chem. 30:1229 (1987). Такие соединения часто разрабатываются с помощью компьютерного молекулярного моделирования. Пептидные миметики, которые структурно подобны терапевтически полезным пептидам, могут быть использованы для получения эквивалентного терапевтического или профилактического эффекта. Как правило, пептидомиметики структурно сходны с эталонным полипептидом (т.е. полипептидом, который обладает биохимическим свойством или фармакологической активностью), таким как человеческое антитело, но имеют одну или более пептидных связей, необязательно замененных связываниями, выбранными из группы, состоящей из: - CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH =CH- (цис и транс), -COCH2-, CH(OH)CH2- и -CH2SO-, способами, хорошо известными в данной области. Для получения более стабильных пептидов может быть использована систематическая замена одной или более аминокислот консенсусной последовательности на D-аминокислоту того же типа (например, D-лизин вместо L-лизина). Кроме того, ограниченные пептиды, содержащие консенсусную последовательность или, по существу, идентичную вариацию консенсусной последовательности, могут быть получены способами, известными в данной области (Rizo and Gierasch Ann. Rev. Biochem., 61: 387 (1992)); например, путем вставки внутренних остатков цистеина, способных к образованию внутримолекулярных дисульфидных мостиков, которые циклизуют пептид.
Термин «агент» используется в настоящем описании для обозначения химического соединения, смеси химических соединений, биологической макромолекулы и/или экстракта, полученного из биологических материалов.
Используемый в настоящем описании термин «метка» или «меченный» относится к включению детектируемого маркера, например, путем введения радиоактивно-меченной аминокислоты или присоединения к полипептиду биотинильных компонентов, которые может детектироваться помеченным авидином (например, стрептавидином, содержащим флуоресцентный маркер или ферментативную активность, которые могут быть детектированы оптическими или калориметрическими методами). В определенных ситуациях метка или маркер также могут быть терапевтическими. Различные методы мечения полипептидов и гликопротеинов известны в данной области и могут быть использованы. Примеры меток для полипептидов включают, но не ограничиваются следующими: радиоизотопы или радионуклиды (например, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), флуоресцентные метки (например, FITC, родамин, лантанидные люминофоры), ферментативные метки (например, пероксидаза хрена, β-галактозидаза, люцифераза, щелочная фосфатаза), хемилюминесцентные, биотинильные группы, определенные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, парные последовательности «лейциновой застежки», сайты связывания для вторичных антител, домены связывания металлов, маркеры эпитопов). В некоторых вариантах осуществления, метки присоединяются с помощью спейсерных ножек различной длины для уменьшения потенциальных пространственных помех. Используемый в настоящем описании термин «фармацевтический агент или лекарственное средство» относится к химическому соединению или композиции, которые способны индуцировать целевой терапевтический эффект при должном введении пациенту.
Используемые в настоящем описании термины «лечить», «лечение» и т. п. относятся к уменьшению и/или ослаблению расстройства и/или симптомов, связанных с ним. С помощью термина «облегчать» и/или «облегчение» обозначают уменьшение, подавление, ослабление, сокращение, блокировку и/или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания, такого как, например, злокачественное новообразование. Понятно, что, хотя это не исключено, лечение расстройства или состояния не требует полного устранения расстройства, состояния или симптомов, связанных с ним.
В настоящем изобретении термины «содержит», «содержащий», «имеющий» и тому подобное, могут иметь значение, приписываемое им в патентном праве США, и они могут означать «включает», «включающий» и т.п.; термины «по существу состоящий из» или «по существу состоит из» также имеют значение, указанное в патентном праве США, и эти термины являются открытыми, что допускает присутствие большего, чем то, что перечислено, при условии, что основные или новые характеристики того, что перечислено, не изменятся присутствием большего, чем перечислено, но исключает воплощения предшествующего уровня техники.
Под «эффективным количеством» подразумевается количество, необходимое для улучшения симптомов заболевания по сравнению с пациентом, не подвергнутым лечению. Эффективное количество активного соединения (соединений), используемое для осуществления настоящего изобретения, для терапевтического лечения заболевания варьируется в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и общего состояния здоровья объекта. В конечном счете, лечащий врач или ветеринар определит подходящее количество и схему введения. Такое количество называют «эффективным» количеством.
Под «пациентом» подразумевается млекопитающее, включая, но не ограничиваясь этим, человека или млекопитающее, не являющееся человеком, такое как крупный рогатый скот, лошади, собачьи, грызуны, овцы, приматы, верблюдовые или кошачьи.
Используемый в настоящем описании термин «введение» относится к любому способу переноса, доставки, введения или транспортировки терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в лечении таким агентом. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, пероральное, местное, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрикожное, интраназальное и подкожное введение.
Под «фрагментом» подразумевается часть полипептида или молекулы нуклеиновой кислоты. Эта часть содержит, предпочтительно, по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% всей длины эталонной молекулы нуклеиновой кислоты или полипептида. Фрагмент может содержать 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 нуклеотидов или аминокислот.
Понятно, что представленные в настоящем описании диапазоны подразумевают все значения в пределах диапазона. Например, под диапазоном от 1 до 50 понимают любое число, комбинацию чисел или субдиапазон, выбранные из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.
Если специально не указано или очевидно не следует из контекста, то используемые в настоящем описании формы единственного числа подразумевают как единственное число, так и множественное число. Если специально не указано или очевидно не следует из контекста, то используемый в настоящем описании термин «или» понимают как включающий.
Если специально не указано или не очевидно из контекста, то используемый в настоящем описании термин «примерно» понимают как диапазон нормального допуска в данной области техники, например, в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения. «Примерно» можно понять, как в пределах 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0. 5%, 0,1%, 0,05%, или 0,01%, заявленной величины. Если иное не ясно из контекста, то все числовые значения, представленные в настоящем описании, модифицируют термином «примерно».
Далее изобретение будет описано в следующих примерах, которые не ограничивают его объем, описанный в формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Молекулы с направленным воздействием на GITR связываются с GITR
Как показано на Фигурах 2А, 2В и 2С, различные слитые белки с направленным воздействием на GITR по изобретению связываются с GITR, экспрессируемыми на клетках СНО согласно оценкам проточной цитометрии. В качестве контроля для этих исследований использовали антитело TRX-518 против GITR.
Аффинности связывания молекул с направленным воздействием на GTRR, обозначенных в настоящем описании как hzC06v1. 1 (SEQ ID NO: 42), hzC06v1.2 (SEQ ID NO: 43), hzC06v1.3 (SEQ ID NO: 44), hzC06v1.4 (SEQ ID NO: 45), hzC06v2.1 (SEQ ID NO: 46), hzC06v2.2 (SEQ ID NO: 47), hzC06v2.3 (SEQ ID NO: 48), hzC06v2.4 (SEQ ID NO: 49), hzC06v3 (SEQ ID NO: 50), hzC06v3.1 (SEQ ID NO: 51), hzC06v3.2 (SEQ ID NO: 52), hzC06v3.3 (SEQ ID NO: 53), hzC06v3.4 (SEQ ID NO: 54), hzC06v3,5 (SEQ ID NO: 55), hzC06v3.6 (SEQ ID NO: 56), hzC06v3.7 (SEQ ID NO: 57), hzC06v3.8 (SEQ ID NO: 58), hzC06v3.9 (SEQ ID NO: 59), hzC06v3.10 (SEQ ID NO: 60), hzC06v3.11 (SEQ ID NO: 61), hzC06v3.12 (SEQ ID NO: 62), hzC04v4.1 (SEQ ID NO: 63), hzC04v4.1.2 (SEQ ID NO: 64), hzC04v4.2 (SEQ ID NO: 65), hzC04v4.2.2 (SEQ ID NO: 66), hzC04v5 (SEQ ID NO: 67), hzC04v1.2.1 (SEQ ID NO: ID NO: 68), hzC04v5.1 (SEQ ID NO: 69), hzC04v5.2 (SEQ ID NO: 70), hzC04v5.3 (SEQ ID NO: 71), hzC04v5.4 (SEQ ID NO: 72), hzC04v5.5 (SEQ ID NO: 73), hzC04v5.6 (SEQ ID NO: 74), hzC04v5.7 (SEQ ID NO: 75), hzC04v5.8 (SEQ ID NO: 76), hzC04v5.9 (SEQ ID NO: 77), hzC04v5.10 (SEQ ID NO: 78), hzC04v5.11 (SEQ ID NO: 79) и hzC04v5.12 (SEQ ID NO: ID NO: 80) для человеческого GITR и GITR яванской макаки, экспрессируемых на поверхности клеток CHO, определяли проточной цитометрией. Результаты показаны на Фигурах 4А-4Е и 5А-5Е.
Пример 2. Молекулы с направленным воздействием на GITR блокируют взаимодействие между GITR и GITR-L
Как показано на Фигурах 3А, 3В и 3С, различные слитые белки с направленным воздействием на GITR по изобретению способны блокировать взаимодействие между GITRL и GITR. Вкратце, в этих исследованиях для оценки блокирующей способности использовали анализ проточной цитометрии с использованием GITR-экспрессирующих клеток CHO и рекомбинантного GITRL. В качестве контроля для этих исследований использовали антитело TRX-518 против GITR.
Пример 3. Аффинности связывания молекул с направленным воздействием на GITR для GITR человека и яванской макаки
Аффинность связывания молекулы с направленным воздействием на GITR, обозначенной здесь как двухвалентная hzC06v3. 9-hIgG1 или 2x hzC06v3. 9-IgG1 Fc (SEQ ID NO: 93), для слитого белка GITR человека и яванской макаки и внеклеточного домена человеческого IgG1 (GITR -Fc) определяли поверхностным плазмонным резонансом. Вкратце, биотинилированные GITR-Fc человека и яванской макаки захватывали на поверхности чипа, а затем вводили двухвалентный hzC06v3.9-hIgG1 в 10 концентрациях (0нМ - 600нМ) при 40 мкл/мин в течение 120 секунд. Диссоциацию проводили в течение 240 секунд. ka1, kd1 и KD1 приведены в таблице ниже.
GITR-Fc | ka1(1/Мс) | kd1(1/с) | KD1(нМ) |
Cyno | 1,22Е+05 | 1,06Е-02 | 87,1 |
Человеческий | 6,40Е+05 | 4,12Е-03 | 6,4 |
Пример 4. Связывание молекул с направленным воздействием на GITR для первичных человеческих Т-клеток
В настоящем описании оценивали способность анти-GITR молекулы по изобретению, обозначенной в настоящем описании как четырехвалентный hzC06-hIgG1, связываться с первичными человеческими Т-клетками. Четырехвалентный hzC06-hIgG1 конструировали с двумя копиями GITR-связывающей молекулы SEQ ID NO: 93, которую, в свою очередь, конструировали с двумя тандемными копиями однодоменной вариабельной области (sdAb) SEQ ID NO: 59, слитой с Fc-доменом человеческого IgG1 SEQ ID NO: 1.
Суммарные PBMC или очищенные Treg, выделенные путем флуоресцентно-активированной сортировки клеток, получали от здоровых доноров. Клетки активировали in vitro с использованием антител против CD3 и антител против CD28 с добавлением рекомбинантного IL2 человека. Клетки инкубировали с различными концентрациями четырехвалентного hzC06-hIgG1 и коктейлем антител поверхностного фенотипирования. Образцы затем промывали и окрашивали флуоресцентно меченным вторичным антителом против hIgG, а затем оценивали с помощью проточной цитометрии. Активированные CD4 Т-клетки идентифицировали окрашиванием CD3, CD4 и CD25. Результаты этих исследований показаны на Фигуре 7 для активированных CD4 Т-клеток от трех доноров (закрашенные символы, сплошные линии) и для активированных Treg от двух доноров (незакрашенные символы, пунктирные линии).
Пример 5. Молекулы с направленным воздействием на GITR активируют сигнализацию NF-kB
Четырехвалентные анти-GITR молекулы направленного воздействия активировали сигнализацию NF-kB в репортерных клеточных линиях, экспрессирующих GITR. В описанных здесь исследованиях использовали две четырехвалентные молекулы с направленным воздействием на GITR по изобретению. Первая четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR включает две копии GITR-связывающего слитого белка, обозначенные в настоящем описании как 2x hzC06v3.9 IgG1-Fc (SEQ ID NO: 93), которые, в свою очередь, включают две копии hzC06v3.9 GITR-BD (SEQ ID NO: 59) и полипептид IgG1 Fc SEQ ID NO: 1. Вторая четырехвалентная молекула с направленным воздействием на GITR включает две копии GITR-связывающего слитого белка, обозначенные в настоящем описании как 2x C06 IgG1-Fc, которые, в свою очередь, включают две копии C06 GITR-BD (SEQ ID NO: 22) и полипептид IgG1 Fc SEQ ID NO: 1.
Клеточные линии HEK293, содержащие репортерный ген секретируемой щелочной фосфатазы (SEAP) под регуляцией NF-kB, стабильно трансфецировали человеческим GITR (Фигура 8A) или GITR яванской макаки (Фигура 8B). Клеточные линии инкубировали с оттитрованными дозами четырехвалентных антител против GITR в течение ночи при 37 °C. Экспрессию репортерного гена SEAP определяли путем гидролиза субстрата, который измеряли по оптической плотности при 650 нм.
Пример 6. Молекулы с направленным воздействием на GITR в опухолевых моделях
Как показано на Фигурах 9А-9С, обработка молекулой с направленным воздействием на GITR значительно снижала рост опухоли CT26 независимо от дня введения. Мышей BALB/c инокулировали подкожно клетками колоректальной карциномы CT26 и вводили четырехвалентный C06-hIgG1, который включает две копии GITR-связывающего слитого белка, обозначенного здесь как 2x C06-IgG1 Fc, который, в свою очередь, включает две копии GITR-BD SEQ ID NO: 22 и полипептидную последовательность IgG1 Fc человека SEQ ID NO: 1) или IgG1-Fc человека в качестве контроля в день 7 (Фигура 9A), день 9 (Фигура 9B) или день 11 (Фигура 9C), при этом средние объемы опухолей составили 125, 230 или 310 мм3. Обработка четырехвалентным C06-IgG1 Fc приводила к значительному уменьшению роста опухоли по сравнению с Fc человека в течение 6-8 дней после введения независимо от дня обработки (p<0,05, определяли с помощью двухстороннего непарного t-теста).
Как показано на Фигуре 10, обработка молекулой с направленным воздействием на GITR, приводила к дозозависимому подавлении роста опухоли CT26. Мышей BALB/c инокулировали подкожно клетками колоректальной карциномы CT26 и вводили четырехвалентный C06-mIgG2a, который включает две копии GITR-связывающего слитого белка, обозначенные здесь как 2x C06-mIgG1 2a Fc, который, в свою очередь, включает две копии GITR-BD SEQ ID NO: 22 и последовательность IgG2a мыши или неспецифический mIgG2a в качестве контроля в день 9 (приблизительный объем опухоли 260 мм3). Обработка четырехвалентным C06-mIgG2a приводила к значительному уменьшению объема опухоли по сравнению с контролем при введении при 2,5, 0,25, 0,08 или 0,025 мг/кг (p<0,05). Четырехвалентный C06-mIgG2a с дозировкой 0,008 мг/кг не подавлял рост опухоли CT26 в значительной степени. Статистическую значимость определяли с помощью однонаправленного ANOVA с множественным сравнением групп четырехвалентного C06-mIgG2a с mIgG2a.
Как показано на Фигуре 11А-11В, обработка молекулой с направленным воздействием на GITR приводила к дозозависимому подавлению роста опухоли MC38. Мышей C57BL/6 инокулировали подкожно клетками колоректальной карциномы MC38 и вводили четырехвалентный C06-mIgG2a или неспецифический mIgG2a в качестве контроля в день 7 (средний объем опухоли 110-115 мм3). Введение четырехвалентного C06-mIgG2a в дозах 0,08 или выше приводило к значительному уменьшению роста опухоли по сравнению с контролем mIgG2a, начиная с 14-го дня (p<0,05) (Фигура 11A). Обработка четырехвалентным C06-mIgG2a при 0,025 значительно уменьшала рост опухоли по сравнению с контролем mIgG2a, начиная с 18-го дня (p<0,05). Четырехвалентный C06-mIgG2a с дозировкой 0,008 мг/кг не подавлял рост опухоли MC38 в значительной мере. Статистическую значимость определяли с помощью однонаправленного ANOVA с множественным сравнением групп C06 с IgG2a. Индивидуальные объемы опухоли на 20-й день после инокуляции МС38 показаны на Фигуре 11В. Аналогичное снижение роста опухолей происходит в этот момент времени в группах обработки 2,5, 0,25 и 0,08 мг/кг.
Пример 7. Влияние функции Fc на ингибирование роста опухоли CT26
Мышей BALB/c инокулировали подкожно клетками колоректальной карциномы CT26 и вводили четырехвалентный C06-mIgG2a либо с Fc дикого типа, либо с мутацией N297G, чтобы блокировать связывание с Fc-рецепторами (mIgG2a-silent) на 9-й день (средний объем опухоли 260 мм3). В качестве контролей использовались неспецифические mIgG2a, анти-GITR mAb1-mIgG2a и анти-GITR-контроль mAb1-mIgG2a-silent. Как показано на Фигуре 12А, хотя четырехвалентный C06 был наиболее эффективным с Fc дикого типа, при этом оба формата, как дикого типа, так и формат silent значительно уменьшали рост опухоли по сравнению с контролем (p<0,05). mAb1 ингибировал рост CT26 при введении в формате Fc дикого типа. Статистическую значимость определяли с помощью однонаправленного ANOVA с множественным сравнением групп обработки с mIgG2a. Индивидуальные объемы опухолей в день 22 после инокуляции CT26 показаны на Фигуре 12B. Разница в опухолевом росте между Fc дикого типа и форматом silent четырехвалентного C06 незначительна, тогда как формат имел значение для способности mAb1 подавлять рост опухоли. Анализ Каплана-Мейера показал, что обработки четырехвалентным C06 с Fc дикого типа может значительно повысить выживаемость мышей, несущих CT26 (Фигура 12C). Однократное введение четырехвалентного C06-mIgG2a на 10-й день увеличивало медианную выживаемость до 66 дней по сравнению с 20 днями для контрольной группы mIgG2a.
Пример 8. Обработка молекулами с направленным воздействием на GITR приводит к устойчивости к повторной антигенной стимуляции
Мыши, получившие четырехвалентный C20-mIgG2a, который индуцировал отторжение CT26, были устойчивы к повторной антигенной стимуляции. Мышей BALB/c, которые отторгали опухоли CT26 при обработке четырехвалентным C06-mIgG2a, повторно заражали опухолевыми клеточными линиями CT26, Renca или EMT6. Как показано на Фигуре 13А, мыши, которые ранее отторгали CT26, были полностью устойчивы к росту опухоли при последующей повторной инокуляции этой модели. Важно отметить, что наивные мыши того же возраста продемонстрировали рост опухоли CT26. Как показано на Фигуре 13B, опухоли Renca плохо развивались у мышей, которые ранее отторгли CT26. Действительно, две из четырех мышей были полностью устойчивыми, а одна мышь имела заметное снижение роста Renca по сравнению с ранее не обработанными контролями того же возраста. Renca имеет общие с CT26 Т-клеточные эпитопы, что предполагает индукцию иммунитета, опосредованного Т-клетками. Как показано на Фигуре 13C, опухоли EMT6 хорошо растут у мышей BALB/c независимо от того, имела ли место ранее элиминация CT26 при обработке C06 или они ранее не подвергались обработке. EMT6 не имеет общих с CT26 Т-клеточных эпитопов.
Пример 9. Влияние обработки с помощью молекул с направленным воздействием на GITR на Т-клетки
Обработка значительно уменьшала частоту встречаемости Treg и меняла их соотношение с эффекторными Т-клеткам в микроокружении опухоли. Мышей BALB/c инокулировали подкожно клетками колоректальной карциномы CT26 и вводили четырехвалентный C06-mIgG2a 2,5 мг/кг с Fc дикого типа или с мутацией N297G, чтобы блокировать связывание с Fc-рецепторами (mIgG2a-silent) на 9-й день. В качестве контроля использовали неспецифический mIgG2a. Периферическую кровь и опухоли собирали и анализировали с помощью проточной цитометрии через 3 дня после обработки. Как показано на Фигуре 14А, обработка четырехвалентным C06-mIgG2a значительно уменьшала частоту циркулирующих Treg, обычных CD4 T-клеток (4Tcon) и CD8 T-клеток (8T) (p<0,05). Не наблюдали никакого эффекта с форматом mIgG2a-silent. Как показано на Фигуре 14B, обработка четырехвалентом C06-mIgG2a значительно уменьшала частоту внутриопухолевых Treg и обычных CD4 T-клеток (p<0,001), но CD8 T-клетки не изменялись. Никакого эффекта не наблюдали в формате mIgG2a-silent. Как показано на Фигуре 14С, вследствие сильного уменьшения Treg с помощью четырехвалентного C06-mIgG2a, соотношение эффекторных Т-клеток и Treg было значительно увеличено в опухоли (p<0,05). Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего непарного t-теста.
Пример 10. Влияние молекул с направленным воздействием на GITR на активацию и пролиферацию Т-клеток
Обработка значительно индуцировало активацию и пролиферацию CD8 Т-клеток. Мышей BALB/c инокулировали подкожно клетками колоректальной карциномы CT26 и вводили четырехвалентный C06-mIgG2a 2,5 мг/кг с Fc дикого типа или с мутацией N297G дикого типа, чтобы блокировать связывание с Fc-рецепторами (mIgG2a-silent) на 9-й день. В качестве контроля использовали неспецифический mIgG2a. Периферическую кровь анализировали с помощью проточной цитометрии через 12 дней после обработки. Как показано на Фигуре 15А, обработка четырехвалентным C06-mIgG2a значительно индуцировала частоту встречаемости циркулирующих CD8 Т-клеток (p<0,005), но Treg и обычные CD4 Т-клетки не изменялись. Этот эффект не наблюдали в формате mIgG2a-silent. Как показано на Фигуре 15В, CD8 Т-клетки также адаптировали активированный пролиферирующий фенотип (CD62L-Ki67+) после обработки четырехвалентным C06-mIgG2a. Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего непарного t-теста.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> INHIBRX LP
Timmer, John C.
Jones, Kyle S.
Razai, Amir S.
Hussain, Abrahim
Willis, Katelyn M.
Deveraux, Quinn
Eckelman, Brendan P.
<120> ПОЛИВАЛЕНТНЫЕ И ПОЛИСПЕЦИФИЧНЫЕ GITR-СВЯЗЫВАЮЩИЕ СЛИТЫЕ БЕЛКИ
<130> INHI-022/001WO
<150> US 62/195,822
<151> 2015-07-23
<160> 150
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 218
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 1
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
35 40 45
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
100 105 110
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
130 135 140
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
145 150 155 160
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
165 170 175
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
180 185 190
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
195 200 205
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 2
<211> 215
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 2
Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
1 5 10 15
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
20 25 30
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
35 40 45
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
50 55 60
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
65 70 75 80
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
85 90 95
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
100 105 110
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
115 120 125
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
130 135 140
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
145 150 155 160
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
165 170 175
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
180 185 190
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
195 200 205
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 3
<211> 217
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 3
Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 4
<211> 218
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 4
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp
35 40 45
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
100 105 110
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
115 120 125
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
130 135 140
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn
145 150 155 160
Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
165 170 175
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
180 185 190
Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr
195 200 205
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 5
<211> 218
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 5
Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
35 40 45
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
85 90 95
Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
100 105 110
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
115 120 125
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
130 135 140
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
145 150 155 160
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
165 170 175
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
180 185 190
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
195 200 205
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215
<210> 6
<211> 218
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 6
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
35 40 45
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
85 90 95
Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
100 105 110
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
115 120 125
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
130 135 140
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
145 150 155 160
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
165 170 175
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
180 185 190
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
195 200 205
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215
<210> 7
<211> 14
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 7
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
1 5 10
<210> 8
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 8
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
1 5
<210> 9
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 9
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys
1 5 10
<210> 10
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 10
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10
<210> 11
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 11
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Glu Pro Gly Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 12
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 13
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 14
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 14
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 15
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 15
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 16
<211> 4
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 16
Gly Gly Gly Gly
1
<210> 17
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 17
Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 18
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 18
Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 19
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<220>
<221> особые признаки
<222> (10)..(10)
<223> Xaa может представлять собой любую природную аминокислоту
<400> 19
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Xaa Leu Val Gln Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Leu Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Met Ser Ser Gly Ser Pro Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Ser Ala Arg Gly Thr Val Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Ala
85 90 95
Asp Val Ala Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala Ser Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 20
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ala Gly Ser Thr Phe Ser Val Asn
20 25 30
Ser Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Phe Thr Gly Gly Ser Thr Met Asn Tyr Ala Ser Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Asn Ala Ala His Thr Val Leu Leu
65 70 75 80
Gln Met Thr Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Glu Val Asn Glu Gly Trp Asn Ala Asp Tyr His Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
20 25 30
His Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Met Val
35 40 45
Ala His Ile Thr Gly Gly Ala Ser Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Leu Asn Thr Val Ser Leu
65 70 75 80
Arg Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Glu Val Asn Glu Gly Trp Asn Ala Asp Tyr Tyr Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Leu Ala Pro Gly Gln Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Asn Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Ser Ala Lys Asn Ala Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asp Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gln Ile Pro Gly Gly Pro Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
50 55 60
Val Ser Gly Asn Ser Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met Asn Thr
65 70 75 80
Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ile Val Ala Ser
85 90 95
Thr Ser Trp Gly Ser Pro Ser Lys Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Ala Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 24
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 25
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Leu Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Ile Asp Gly Val Ser Pro Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Ile Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met His Ser Pro Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala
85 90 95
Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Pro Ala Asp His Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115
<210> 26
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 26
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Leu Ile Thr Gly Gly His Thr Thr Thr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Val His Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Ala Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 27
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 27
Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu Ser Leu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp Ser Val
20 25 30
Ser Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val Ala Leu
35 40 45
Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
50 55 60
Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asn Ala Pro Asn Thr Val His Leu Arg Met
65 70 75 80
Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala Ala
85 90 95
Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser
115
<210> 28
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ile Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Arg Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr Tyr Ser Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Leu Asn Thr Val His Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala Ser Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 29
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
20 25 30
His Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Met Val
35 40 45
Ala His Ile Thr Gly Gly Ala Ser Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Leu Asn Thr Val Ser Leu
65 70 75 80
Arg Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Glu Val Asn Glu Gly Trp Asn Ala Asp Tyr Tyr Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 30
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 30
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Thr Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Ser Ile Ala Ser Ile Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gln His Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Gly Gly Ser Pro Asn Tyr Ala Gly Ser Val Arg
50 55 60
Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asp Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Gly Glu Leu Arg Asp Asp Ser Asn Gly Tyr Leu His Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115
<210> 31
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Val His Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Ala Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 32
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Leu Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val His Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met His Arg Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Ala
85 90 95
Ala Ile Ser Ser Gly Trp Gly Arg Asp Ala Glu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115
<210> 33
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asn Ala Pro Asn Thr Val His Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Ala Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Ser Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 34
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Asn Ala Pro Asn Thr Val His Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Ala Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 35
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Val His Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120
<210> 36
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 36
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 37
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 37
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 38
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 38
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 39
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 39
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 40
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 40
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 41
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 41
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 42
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 42
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ala Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 43
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 43
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ala Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 44
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 44
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ala Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 45
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 45
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ala Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 46
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 46
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 47
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 47
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 48
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 48
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 49
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 49
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 50
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 50
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 51
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 51
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Leu Ala Pro Gly Gln Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 52
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 52
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 53
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 53
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ala Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asp Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 54
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 54
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 55
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 55
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 56
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 56
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 57
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 57
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Ala Ser Ala Pro
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ala Val Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 58
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 58
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Ala Ser Ala Pro
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ala Val Glu Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 59
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 59
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Ala Ser Ala Pro
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 60
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 60
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Asp Ala Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 61
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 61
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Asp Ala Val Glu
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 62
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 62
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Ala Ser Ala Pro
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Ser Ala Pro Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115
<210> 63
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 63
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Asn Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 64
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 64
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Asn Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 65
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 65
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Gln Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 66
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 66
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Asn Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 67
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 67
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Asn Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 68
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 68
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 69
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 69
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 70
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 70
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 71
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 71
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 72
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 72
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 73
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 73
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gln Gln Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 74
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 74
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gln Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 75
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 75
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 76
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 76
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 77
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 77
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Asp Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 78
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 78
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gln Asp Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 79
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 79
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gln Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 80
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 80
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His
20 25 30
Gly Met Asp Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gln Ser Gly Gly Ser Trp Thr Ser Tyr Ala Ser Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Trp Cys
85 90 95
Gln Asn Arg Val Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
<210> 81
<211> 494
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 81
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
<210> 82
<211> 494
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 82
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
<210> 83
<211> 497
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 83
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 84
<211> 497
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 84
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 85
<211> 494
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 85
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
<210> 86
<211> 494
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 86
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
<210> 87
<211> 497
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 87
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 88
<211> 497
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 88
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 89
<211> 494
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 89
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
<210> 90
<211> 494
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 90
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
<210> 91
<211> 497
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 91
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 92
<211> 497
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 92
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
305 310 315 320
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
325 330 335
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
340 345 350
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
355 360 365
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
370 375 380
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
385 390 395 400
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
Lys
<210> 93
<211> 479
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 93
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Ala Ser Ala Pro
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp Ala
145 150 155 160
Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala
165 170 175
Val Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys Tyr Ala Ala Ser Ala Pro Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Ala
210 215 220
Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His
245 250 255
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
385 390 395 400
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475
<210> 94
<211> 621
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 94
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
405 410 415
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
420 425 430
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
435 440 445
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
450 455 460
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
485 490 495
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
500 505 510
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
515 520 525
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
530 535 540
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
545 550 555 560
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
565 570 575
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
580 585 590
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
595 600 605
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 95
<211> 621
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 95
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
405 410 415
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
420 425 430
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
435 440 445
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
450 455 460
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
485 490 495
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
500 505 510
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
515 520 525
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
530 535 540
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
545 550 555 560
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
565 570 575
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
580 585 590
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
595 600 605
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 96
<211> 624
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 96
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Ser Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
405 410 415
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
420 425 430
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
435 440 445
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
465 470 475 480
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
485 490 495
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
500 505 510
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
515 520 525
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
530 535 540
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
545 550 555 560
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
565 570 575
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
580 585 590
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
595 600 605
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 97
<211> 624
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 97
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Cys Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
405 410 415
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
420 425 430
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
435 440 445
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
465 470 475 480
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
485 490 495
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
500 505 510
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
515 520 525
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
530 535 540
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
545 550 555 560
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
565 570 575
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
580 585 590
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
595 600 605
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 98
<211> 621
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 98
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
405 410 415
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
420 425 430
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
435 440 445
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
450 455 460
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
485 490 495
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
500 505 510
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
515 520 525
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
530 535 540
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
545 550 555 560
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
565 570 575
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
580 585 590
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
595 600 605
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 99
<211> 621
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 99
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
405 410 415
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
420 425 430
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
435 440 445
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
450 455 460
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
485 490 495
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
500 505 510
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
515 520 525
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
530 535 540
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
545 550 555 560
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
565 570 575
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
580 585 590
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
595 600 605
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 100
<211> 624
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 100
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
405 410 415
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
420 425 430
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
435 440 445
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
465 470 475 480
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
485 490 495
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
500 505 510
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
515 520 525
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
530 535 540
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
545 550 555 560
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
565 570 575
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
580 585 590
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
595 600 605
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 101
<211> 624
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 101
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ser Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
405 410 415
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
420 425 430
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
435 440 445
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
465 470 475 480
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
485 490 495
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
500 505 510
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
515 520 525
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
530 535 540
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
545 550 555 560
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
565 570 575
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
580 585 590
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
595 600 605
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 102
<211> 621
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 102
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
405 410 415
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
420 425 430
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
435 440 445
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
450 455 460
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
485 490 495
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
500 505 510
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
515 520 525
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
530 535 540
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
545 550 555 560
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
565 570 575
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
580 585 590
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
595 600 605
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 103
<211> 621
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 103
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
405 410 415
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
420 425 430
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
435 440 445
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
450 455 460
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
465 470 475 480
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
485 490 495
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
500 505 510
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
515 520 525
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
530 535 540
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
545 550 555 560
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
565 570 575
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
580 585 590
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
595 600 605
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 104
<211> 624
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 104
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Ser Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
405 410 415
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
420 425 430
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
435 440 445
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
465 470 475 480
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
485 490 495
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
500 505 510
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
515 520 525
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
530 535 540
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
545 550 555 560
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
565 570 575
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
580 585 590
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
595 600 605
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 105
<211> 624
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 105
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ile Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Leu Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile
165 170 175
Asp Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
180 185 190
Val Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Ser Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
275 280 285
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp
290 295 300
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
305 310 315 320
Cys Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
340 345 350
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
355 360 365
Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp Gly
370 375 380
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
405 410 415
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
420 425 430
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
435 440 445
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
450 455 460
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
465 470 475 480
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
485 490 495
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
500 505 510
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
515 520 525
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
530 535 540
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
545 550 555 560
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
565 570 575
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
580 585 590
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
595 600 605
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 106
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 106
Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp Ala Met
1 5
<210> 107
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 107
Val Met Ser Ser Gly Ser Pro Lys
1 5
<210> 108
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 108
Tyr Ala Asp Val Ala Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala Ser Ala Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 109
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 109
Ala Gly Ser Thr Phe Ser Val Asn Ser Met
1 5 10
<210> 110
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 110
Phe Thr Gly Gly Ser Thr Met Asn
1 5
<210> 111
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 111
Asn Ala Glu Val Asn Glu Gly Trp Asn Ala Asp Tyr His Asp Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 112
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 112
Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn His Met
1 5 10
<210> 113
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 113
His Ile Thr Gly Gly Ala Ser Thr Lys
1 5
<210> 114
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 114
Asn Ala Glu Val Asn Glu Gly Trp Asn Ala Asp Tyr Tyr Asp Val Trp
1 5 10 15
<210> 115
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 115
Val Leu Asn Gly Ile Ser Ser Ala Lys
1 5
<210> 116
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 116
Tyr Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 117
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 117
Ser Gly Asn Ile Phe Ser Ile Asp Ala Met
1 5 10
<210> 118
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 118
Gln Ile Pro Gly Gly
1 5
<210> 119
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 119
Asn Ile Val Ala Ser Thr Ser Trp Gly Ser Pro Ser Lys Val Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 120
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 120
Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp Ser Met
1 5 10
<210> 121
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 121
Leu Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr
1 5
<210> 122
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 122
Asn Ala Val Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 123
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 123
Val Ile Asp Gly Val Ser Pro Asn
1 5
<210> 124
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 124
Asn Ala Ala Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asp Asp Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 125
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 125
Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp Ser Val
1 5 10
<210> 126
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 126
Asn Ala Ala Leu Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala Ser Ala Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 127
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 127
Ala Glu Val Asn Glu Gly Trp Asn Ala Asp Tyr Tyr Asp Val Trp
1 5 10 15
<210> 128
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 128
Ile Thr Ser Gly Gly Ser Pro Asn
1 5
<210> 129
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 129
Ala Gly Glu Leu Arg Asp Asp Ser Asn Gly Tyr Leu His Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 130
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 130
His Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr
1 5
<210> 131
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 131
Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asp Asp Met
1 5 10
<210> 132
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 132
Val His Ser Gly Ser Ser Thr Asn
1 5
<210> 133
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 133
Tyr Ala Ala Ile Ser Ser Gly Trp Gly Arg Asp Ala Glu Asp Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 134
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 134
Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Thr
1 5
<210> 135
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 135
Asn Ala Ala Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Ser Ala Asp Asp Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 136
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 136
Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr
1 5
<210> 137
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 137
Ala Ile Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr
1 5
<210> 138
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 138
Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asp Ala Met
1 5 10
<210> 139
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 139
Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Thr
1 5
<210> 140
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 140
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 141
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 141
Leu Ser Gly Ile Ser Ser Ala Lys
1 5
<210> 142
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 142
Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Asp Ala His Gly Tyr Trp
1 5 10 15
<210> 143
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 143
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr His Gly Met
1 5 10
<210> 144
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 144
Ala Ile Asn Asn Gly Gly Ser Trp Thr Ser
1 5 10
<210> 145
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 145
Cys Gln Asn Arg Val Thr Arg
1 5
<210> 146
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 146
Gln Asn Arg Val Thr Arg
1 5
<210> 147
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 147
Ile Asn Gln Gly Gly Ser Trp Thr Ser
1 5
<210> 148
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 148
Ser Arg Ser Ile Ala Ser Ile Asn Val Met
1 5 10
<210> 149
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 149
Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asp Ala Met
1 5 10
<210> 150
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 150
Asn Ala Asp Val Ser Thr Gly Trp Gly Arg Pro Ala Asp His Tyr Trp
1 5 10 15
<---
Claims (21)
1. Выделенный полипептид, который связывается с глюкокортикоид-индуцированным TNFR-родственным белком (GITR), включающий по меньшей мере один GITR-связывающий домен (GITR-BD), содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80.
2. Выделенный полипептид по п.1, причем полипептид содержит два или более GITR-связывающих доменов (GITR-BD), которые специфически связывают GITR.
3. Выделенный полипептид по п.2, в котором указанные два или более GITR-связывающих доменов функционально связаны через линкерный полипептид.
4. Выделенный полипептид по любому из пп. 2, 3, в котором каждый GITR-BD содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 19-80.
5. Выделенный полипептид по п.4, причем полипептид содержит по меньшей мере две или по меньшей мере три копии одного и того же GITR-BD.
6. Выделенный полипептид по п.3, причем полипептид является четырехвалентным, для связывания GITR, причем необязательно полипептид содержит две копии слитого белка, который включает структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc.
7. Выделенный полипептид по п.3, причем полипептид является шестивалентным, для связывания GITR, причем необязательно полипептид содержит две копии слитого белка, который включает структуру: (GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-(GITR-BD)-Линкер-Шарнир-Fc.
8. Выделенный полипептид по п.1, причем GITR-BD представляет собой последовательность sdAb и содержит область 1, определяющую комплементарность (CDR1), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 138; область 2, определяющую комплементарность, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 141; и область 3, определяющую комплементарность (CDR3), содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 116, причем необязательно каждый GITR-BD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 50-59 и 61-62.
9. Выделенный полипептид по п.8, причем полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93.
10. Выделенный полипептид по п.1, содержащий один или более дополнительных связывающих доменов.
11. Выделенный полипептид по п.1, в котором GITR-BD содержит однодоменное антитело (sdAb).
12. Выделенный полипептид по п.11, в котором GITR-BD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 42-62, и/или в котором GITR-BD содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 63-80.
13. Выделенный полипептид по п.1, причем полипептид содержит полипептид Fc-области иммуноглобулина.
14. Выделенный полипептид по п.13, причем выделенный полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 81-105, или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 95% идентичную аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 81-105.
15. Выделенный полипептид по п.10, в котором один или более дополнительных связывающих доменов связываются с мишенью, отличной от GITR, причем необязательно один или более дополнительных связывающих доменов связываются с суперсемейством рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF), причем необязательно член TNFRSF выбран из группы, состоящей из OX40, CD27, медиатора проникновения вируса герпеса (HVEM), CD40, бета-рецептора лимфотоксина (LTBR), рецептора A2 эктодисплазина (ED2R), рецептора A эктодисплазина (EDAR), TweakR, антигена созревания B-клеток (BCMA), рецептора фактора, активирующего B-клетки (BAFFR), рецептора смерти 3 (DR3), рецептора смерти 6 (DR6) и CD137.
16. Выделенный полипептид по п.10, в котором один или более дополнительных связывающих доменов связываются с не-членом TNFRSF.
17. Выделенный полипептид по п.10, в котором один или более дополнительных связывающих доменов содержат антитело или его антиггенсвязывающий фрагмент, причем необязательно антитело или его антиггенсвязывающий фрагмент представляет собой scFv, Fab, однодоменное антитело (sdAb), VNAR или VHH.
18. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая выделенный полипептид по п.1.
19. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.18.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид по п.1, для лечения злокачественного новообразования у пациента, причем злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака матки, рака шейки матки, рака яичников, рака предстательной железы, рака яичек, рака пищевода, рака желудочно-кишечного тракта, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака толстой кишки, рака почки, рака головы и шеи, рака легких, рака желудка, герминогенного рака, рака кости, рака печени, рака щитовидной железы, рака кожи, новообразования центральной нервной системы, лимфомы, лейкоза, миеломы, саркомы и рака вирусного происхождения, причем необязательно злокачественное новообразование представляет собой метастатическое злокачественное новообразование, рефрактерное злокачественное новообразование или рецидивирующее злокачественное новообразование.
21. Фармацевтическая композиция по п.20 или выделенный полипептид по п.17 для применения в комбинации с антителом к PD1 или к PDL1, причем необязательно антитело представляет собой антитело к PD1, и антитело к PD1 представляет собой BMS-936558.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562195822P | 2015-07-23 | 2015-07-23 | |
US62/195,822 | 2015-07-23 | ||
PCT/US2016/043717 WO2017015623A2 (en) | 2015-07-23 | 2016-07-22 | Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018106452A RU2018106452A (ru) | 2019-08-26 |
RU2018106452A3 RU2018106452A3 (ru) | 2019-12-26 |
RU2753439C2 true RU2753439C2 (ru) | 2021-08-16 |
Family
ID=57835278
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018106452A RU2753439C2 (ru) | 2015-07-23 | 2016-07-22 | Поливалетные и полиспецифичные gitr-связывающие слитые белки |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10093742B2 (ru) |
EP (1) | EP3325512B1 (ru) |
JP (1) | JP6913682B2 (ru) |
KR (1) | KR20180031728A (ru) |
CN (1) | CN108650886B (ru) |
AR (1) | AR105767A1 (ru) |
AU (1) | AU2016297249B2 (ru) |
BR (1) | BR112018001161A2 (ru) |
CA (1) | CA2992298A1 (ru) |
IL (1) | IL257030B2 (ru) |
MX (1) | MX2018000948A (ru) |
RU (1) | RU2753439C2 (ru) |
SG (1) | SG10201913807QA (ru) |
TW (1) | TWI745296B (ru) |
WO (1) | WO2017015623A2 (ru) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA41460A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Oncomed Pharm Inc | Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations |
CA2992298A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Inhibrx Lp | Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins |
WO2017068186A1 (en) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Ablynx Nv | Gitr agonists |
WO2018005950A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combined anti tumor therapy with a gitr agonist and cpg |
CA3057687A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
EP3619235A1 (en) | 2017-04-11 | 2020-03-11 | Inhibrx, Inc. | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
WO2018213297A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer with anti-gitr agonist antibodies |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
WO2018237157A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF |
WO2018235056A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
WO2018234879A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | USE OF IL-1β BINDING ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER |
CA3066747A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof |
CN111163798A (zh) | 2017-07-20 | 2020-05-15 | 诺华股份有限公司 | 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途 |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
JP7437301B2 (ja) | 2017-08-25 | 2024-02-22 | ファイヴ プライム セラピューティクス インク | B7-h4抗体及びその使用方法 |
US20210040205A1 (en) | 2017-10-25 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
CA3081602A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
EA202091810A1 (ru) | 2018-03-02 | 2021-01-29 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Антитела к b7-h4 и способы их применения |
CN110357958A (zh) * | 2018-03-26 | 2019-10-22 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)的小型化抗体、其聚合物及应用 |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
EP3818083A2 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
SG11202011872QA (en) | 2018-07-10 | 2021-01-28 | Novartis Ag | 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases |
US20200048350A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-02-13 | Inhibrx, Inc. | Multispecific polypeptide constructs containing a constrained cd3 binding domain and a receptor binding region and methods of using the same |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
US20210340273A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-11-04 | Inhlbrx, inc. | 5t4 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof |
US20210380679A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-12-09 | Inhibrx, Inc. | Dll3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof |
WO2020077257A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Inhibrx, Inc. | Pd-1 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof |
WO2020076970A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Inhibrx, Inc. | B7h3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof |
EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
JP2022514315A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ |
WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
AU2019406840A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-06-03 | Novartis Ag | Use of IL-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome |
EP3897613A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Novartis AG | Use of il-1beta binding antibodies |
WO2020128620A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
KR20210129672A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
CA3124935A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
KR20220103947A (ko) | 2019-10-21 | 2022-07-25 | 노파르티스 아게 | 베네토클락스 및 tim-3 억제제를 사용한 조합 요법 |
BR112022007179A2 (pt) | 2019-10-21 | 2022-08-23 | Novartis Ag | Inibidores de tim-3 e usos dos mesmos |
CN115052662A (zh) | 2019-12-20 | 2022-09-13 | 诺华股份有限公司 | 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途 |
MX2022008763A (es) | 2020-01-17 | 2022-07-27 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un inhibidor de tim-3 y un agente hipometilante para usarse en el tratamiento del sindrome mielodisplasico o leucemia mielomonocitica cronica. |
JP2023529211A (ja) | 2020-06-11 | 2023-07-07 | ノバルティス アーゲー | Zbtb32阻害剤及びその使用 |
JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン誘導体を含む投与レジメン |
CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
EP4204020A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AU2022255506A1 (en) | 2021-04-08 | 2023-11-09 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040220388A1 (en) * | 2000-06-30 | 2004-11-04 | Nico Mertens | Novel heterodimeric fusion proteins |
US20070009523A1 (en) * | 1999-01-15 | 2007-01-11 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
WO2012162583A1 (en) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Design and construction of novel multivalent antibodies |
RU2487888C2 (ru) * | 2006-06-12 | 2013-07-20 | ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ, ЭлЭлСи | Одноцепочечные мультивалентные связывающие белки с эффекторной функцией |
US20150064204A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Amgen Inc. | Gitr antigen binding proteins |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
NZ521540A (en) | 2000-04-11 | 2004-09-24 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses therefor |
AUPS054702A0 (en) | 2002-02-14 | 2002-03-07 | Immunaid Pty Ltd | Cancer therapy |
US7314974B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-01-01 | Monsanto Technology, Llc | Expression of microbial proteins in plants for production of plants with improved properties |
EP1578419A4 (en) | 2002-12-30 | 2008-11-12 | 3M Innovative Properties Co | IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS |
EP2246333B1 (en) | 2003-05-22 | 2012-10-24 | Abbott Laboratories | Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors |
ES2432091T5 (es) | 2005-03-25 | 2022-03-18 | Gitr Inc | Moléculas de unión GITR y usos de las mismas |
CN101218257A (zh) * | 2005-03-25 | 2008-07-09 | 托勒克斯股份有限公司 | Gitr结合分子及其用途 |
CA2605024C (en) * | 2005-04-15 | 2018-05-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
EP1981969A4 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-03 | Genzyme Corp | ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2008071447A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system |
ES2591281T3 (es) * | 2007-07-12 | 2016-11-25 | Gitr, Inc. | Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR |
KR20100052545A (ko) * | 2007-08-28 | 2010-05-19 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | Igf―1r의 다중 에피토프에 결합하는 조성물 |
WO2009068630A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin constructs |
US20110008345A1 (en) * | 2007-11-30 | 2011-01-13 | Claire Ashman | Antigen-binding constructs |
WO2010030002A1 (ja) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | 国立大学法人三重大学 | 外来性gitrリガンド発現細胞 |
US20110182862A1 (en) * | 2009-04-03 | 2011-07-28 | Green Wayne A | Endophytic fungus and uses therefor |
US8709424B2 (en) | 2009-09-03 | 2014-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-GITR antibodies |
JP5950824B2 (ja) | 2009-12-07 | 2016-07-13 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 抗腫瘍抗体療法を増強するための方法 |
EP2550529B1 (en) | 2010-03-23 | 2021-11-17 | Iogenetics, LLC. | Bioinformatic processes for determination of peptide binding |
CA2822939A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Apo-T B.V. | A cross-linking polypeptide that induces apoptosis |
US20120196339A1 (en) * | 2011-01-31 | 2012-08-02 | Los Alamos National Security Llc | Production of industrially relevant compounds in prokaryotic organisms |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
TWI476001B (zh) | 2011-12-26 | 2015-03-11 | Ind Tech Res Inst | 三倍體Fc融合蛋白及其用途 |
MX349192B (es) * | 2012-02-27 | 2017-07-18 | Boehringer Ingelheim Int | Polipeptidos de union a cx3cr1. |
KR101566538B1 (ko) | 2012-06-08 | 2015-11-05 | 국립암센터 | 신규한 Th17 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도 |
EP3508215A3 (en) * | 2012-12-03 | 2019-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Enhancing anti-cancer activity of immunomodulatory fc fusion proteins |
EP2970436B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-05 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
AU2014229952B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-10-04 | Vib Vzw | Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for use in cardiovascular diseases |
JP6449272B2 (ja) * | 2013-07-08 | 2019-01-09 | ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー,リミテッドNanjing Legend Biotech Co.,Ltd. | タンパク質の血清半減期を増加する組成物及び方法 |
EP3033355A1 (en) * | 2013-08-16 | 2016-06-22 | Medimmune Limited | Gip and glp-1 receptor dual-agonists for the treatment of diabetes |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
NZ726513A (en) | 2014-05-28 | 2023-07-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-gitr antibodies and methods of use thereof |
SG11201610074YA (en) | 2014-06-06 | 2016-12-29 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
EP3191126B1 (en) | 2014-09-13 | 2020-05-13 | Novartis AG | Combination therapies of alk inhibitors |
AU2015327868A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-04-20 | Novartis Ag | Combination therapies |
AU2015327781A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-04-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) antibodies and methods of use thereof |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
JP6812364B2 (ja) | 2015-06-03 | 2021-01-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 癌診断用抗gitr抗体 |
CA2988119A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce conversion of regulatory t cells into effector t cells for cancer immunotherapy |
CA2992298A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Inhibrx Lp | Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins |
WO2017068186A1 (en) * | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Ablynx Nv | Gitr agonists |
WO2018005950A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combined anti tumor therapy with a gitr agonist and cpg |
-
2016
- 2016-07-22 CA CA2992298A patent/CA2992298A1/en active Pending
- 2016-07-22 KR KR1020187004964A patent/KR20180031728A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-07-22 US US15/217,754 patent/US10093742B2/en active Active
- 2016-07-22 IL IL257030A patent/IL257030B2/en unknown
- 2016-07-22 RU RU2018106452A patent/RU2753439C2/ru active
- 2016-07-22 SG SG10201913807QA patent/SG10201913807QA/en unknown
- 2016-07-22 BR BR112018001161A patent/BR112018001161A2/pt active Search and Examination
- 2016-07-22 MX MX2018000948A patent/MX2018000948A/es unknown
- 2016-07-22 EP EP16828658.1A patent/EP3325512B1/en active Active
- 2016-07-22 AU AU2016297249A patent/AU2016297249B2/en active Active
- 2016-07-22 WO PCT/US2016/043717 patent/WO2017015623A2/en active Application Filing
- 2016-07-22 JP JP2018523387A patent/JP6913682B2/ja active Active
- 2016-07-22 CN CN201680055497.4A patent/CN108650886B/zh active Active
- 2016-07-25 TW TW105123463A patent/TWI745296B/zh active
- 2016-07-25 AR ARP160102253A patent/AR105767A1/es unknown
-
2017
- 2017-06-09 US US15/618,922 patent/US20170320958A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-31 US US16/119,950 patent/US10844129B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070009523A1 (en) * | 1999-01-15 | 2007-01-11 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US20040220388A1 (en) * | 2000-06-30 | 2004-11-04 | Nico Mertens | Novel heterodimeric fusion proteins |
RU2487888C2 (ru) * | 2006-06-12 | 2013-07-20 | ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ, ЭлЭлСи | Одноцепочечные мультивалентные связывающие белки с эффекторной функцией |
WO2012162583A1 (en) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Design and construction of novel multivalent antibodies |
US20150064204A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Amgen Inc. | Gitr antigen binding proteins |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
COHEN AD., et al., Agonist anti-GITR antibody enhances vaccine-induced CD8(+) T-cell responses and tumor immunity.Cancer Res. 2006 May 1;66(9):4904-12. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017015623A2 (en) | 2017-01-26 |
EP3325512A2 (en) | 2018-05-30 |
WO2017015623A3 (en) | 2017-03-23 |
MX2018000948A (es) | 2018-09-27 |
US20190100594A1 (en) | 2019-04-04 |
IL257030B (en) | 2022-11-01 |
IL257030B2 (en) | 2023-03-01 |
EP3325512B1 (en) | 2023-09-06 |
RU2018106452A (ru) | 2019-08-26 |
US10093742B2 (en) | 2018-10-09 |
CN108650886B (zh) | 2022-07-05 |
CA2992298A1 (en) | 2017-01-26 |
BR112018001161A2 (pt) | 2018-09-18 |
SG10201913807QA (en) | 2020-03-30 |
CN108650886A (zh) | 2018-10-12 |
AR105767A1 (es) | 2017-11-08 |
JP6913682B2 (ja) | 2021-08-04 |
TWI745296B (zh) | 2021-11-11 |
AU2016297249B2 (en) | 2020-11-12 |
JP2018523493A (ja) | 2018-08-23 |
RU2018106452A3 (ru) | 2019-12-26 |
IL257030A (en) | 2018-03-29 |
EP3325512A4 (en) | 2019-03-06 |
US10844129B2 (en) | 2020-11-24 |
KR20180031728A (ko) | 2018-03-28 |
US20170320958A1 (en) | 2017-11-09 |
NZ739130A (en) | 2023-08-25 |
US20170022284A1 (en) | 2017-01-26 |
TW201718630A (zh) | 2017-06-01 |
AU2016297249A1 (en) | 2018-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2753439C2 (ru) | Поливалетные и полиспецифичные gitr-связывающие слитые белки | |
JP7453219B2 (ja) | Pd-1単一ドメイン抗体およびその治療用組成物 | |
AU2024201912A1 (en) | Antibodies specific to human poliovirus receptor (PVR) | |
CA3115082A1 (en) | B7h3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof | |
KR20190095941A (ko) | 신규 tnfr 효능제 및 이의 용도 | |
RU2748620C2 (ru) | Мультивалентные и мультиспецифические гибридные белки, связывающиеся с dr5 | |
US11919963B2 (en) | CD123-binding polypeptides and uses thereof | |
CA3114693A1 (en) | 5t4 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof | |
CA3138972A1 (en) | Clec12a-binding polypeptides and uses thereof | |
CA3138969A1 (en) | Cd33-binding polypeptides and uses thereof | |
US20190263919A1 (en) | Combined anti tumor therapy with a gitr agonist and cpg | |
US20160017024A1 (en) | Fam150a, fam150b, and fam150 antagonists and uses thereof | |
US20200031944A1 (en) | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies | |
EA046221B1 (ru) | Cd33-связывающие полипептиды и их применение | |
EA046257B1 (ru) | Clec12a-связывающие полипептиды и их применение |