RU2742373C2 - Комбинация тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора pd-1 и/или pd-l1 для применения в качестве лекарственного средства - Google Patents
Комбинация тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора pd-1 и/или pd-l1 для применения в качестве лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2742373C2 RU2742373C2 RU2017134148A RU2017134148A RU2742373C2 RU 2742373 C2 RU2742373 C2 RU 2742373C2 RU 2017134148 A RU2017134148 A RU 2017134148A RU 2017134148 A RU2017134148 A RU 2017134148A RU 2742373 C2 RU2742373 C2 RU 2742373C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- treatment
- bladder cancer
- cancer
- combination
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 54
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 54
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- 229950001899 tasquinimod Drugs 0.000 title abstract description 15
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 171
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 112
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 109
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 92
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 109
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 105
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 105
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 41
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 32
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 29
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 28
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 26
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 26
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 21
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 18
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 17
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 17
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 16
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- -1 RAGE Proteins 0.000 description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 12
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 11
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 11
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 10
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 10
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 6
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 6
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 101150034920 Hmbs gene Proteins 0.000 description 5
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 5
- 101150100944 Nos2 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 3
- 101150097262 Cxcl5 gene Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000738 capillary electrophoresis-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N CCOClOC Chemical compound CCOClOC RJSYPKWVIJGNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 101150056612 PPIA gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101150049243 Serpinb2 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 238000010842 high-capacity cDNA reverse transcription kit Methods 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 2
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YBHVIOULDBGUBC-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-3-ylacetamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(CC(=O)N)=CN=C21 YBHVIOULDBGUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHLTMOBLGQWPW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F ODHLTMOBLGQWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDWAPGUYBYXQF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC(F)=CC=C1F FUDWAPGUYBYXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBLDIJJFFEJGC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-ethyl-n-(3-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC(F)=C1 NBBLDIJJFFEJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 description 1
- 102000015279 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101150111331 CCL5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150091609 CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100180402 Caenorhabditis elegans jun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 101100407305 Homo sapiens CD274 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001040875 Homo sapiens Glucosidase 2 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000730665 Homo sapiens Phospholipase D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000730670 Homo sapiens Phospholipase D2 Proteins 0.000 description 1
- 101000609261 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012450 HuMAb Mouse Methods 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 101150108823 LGALS1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- 101000761444 Loxosceles laeta Dermonecrotic toxin Proteins 0.000 description 1
- 101000964266 Loxosceles laeta Dermonecrotic toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100490443 Mus musculus Acvr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100013967 Mus musculus Gata3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100341513 Mus musculus Itgam gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100032967 Phospholipase D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032983 Phospholipase D2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039419 Plasminogen activator inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001190 Q-PCR Methods 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 101150000629 TGFB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000247617 Teramnus labialis var. labialis Species 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710128901 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700041737 bcl-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001528 bladder urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008932 epolamine Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007944 immunity cancer cycle Effects 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- GFRPIRITMNPYQF-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-n-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 GFRPIRITMNPYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSDWFSFDMALPX-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-9-hydroxy-n,6-dimethyl-7-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-f]quinoline-8-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C3OCOC3=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F GUSDWFSFDMALPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEGPKLIGUTZKB-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-difluorophenyl)-4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC(F)=CC=C1F MJEGPKLIGUTZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 208000022159 squamous carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1 для применения в качестве лекарственного средства. Предложено применение комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1, для лечения рака мочевого пузыря. Предложены также фармацевтическая композиция, содержащая указанную комбинацию, комбинированный препарат, набор и способ лечения рака мочевого пузыря с использованием указанной комбинации. Технический результат – предложенная комбинация тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и антитела против PD-1 и/или PD-L1 блокирует пролиферацию опухоли синергичным образом. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 9 ил., 7 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1 для применения в качестве лекарственного средства. Также оно относится к фармацевтической композиции, набору и способу лечения, включающим тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1.
Уровень техники
Рак мочевого пузыря представляет собой один из нескольких типов злокачественной опухоли, возникающих из эпителиальной выстилки (т.е. уротелия) мочевого пузыря. Реже мочевой пузырь вовлекается в неэпителиальные злокачественные опухоли, такие как лимфома или саркома. Он представляет собой заболевание, при котором аномальные клетки бесконтрольно увеличиваются в количестве в мочевом пузыре. Наиболее распространенный тип рака мочевого пузыря воспроизводит нормальную гистологию уротелия и известен как карцинома переходных клеток или вернее карцинома из уротелиальных клеток. Показатели пятилетней выживаемости в США составляют приблизительно 77% (SEER Stat Fact Sheets: Bladder Cancer. NCI, Retrieved 18 June 2014). Рак мочевого пузыря находится на 9-ом месте среди основных случаев злокачественной опухоли, причем в 2012 году произошло 430000 новых случаев (World Cancer Report 2014. World Health Organization, 2014, pp. Chapter 1.1., ISBN 9283204298) и 165000 смертей.
За последние 30 лет не произошло существенных достижений в лечении метастазирующего уротелиального рака мочевого пузыря (UBC). Химиотерапия все еще является стандартном лечения. Исходы у пациентов, особенно у пациентов, у которых химиотерапия является неэффективной или плохо переносится, остаются плохими (Choueiri, T. K. et al. Double-blind, randomized trial of docetaxel plus vandetanib versus docetaxel plus placebo in platinum-pretreated metastatic urothelial cancer. J. Clin. Oncol. 30, 507-512 (2012); Bellmunt, J. et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J. Clin. Oncol., 27, 4454-4461(2009)).
Одним из отличительных признаков UBC является наличие высоких частот соматических мутаций (Cancer Genome Atlas Research Network., Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma, Nature 507,315-322 (2014); Lawrence, M. S. et al., Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes, Nature 499, 214-218 (2013); Kandoth, C. et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types, Nature 502,333-339 (2013)). Эти изменения могут усиливать способность иммунной системы хозяина распознавать опухолевые клетки как чужеродные вследствие увеличенного количества антигенов (Chen, D. S. & Mellman, I.Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle, Immunity39, 1-10 (2013)).
Однако эти злокачественные опухоли также могут ускользать от иммунного надзора и уничтожения посредством экспрессии лиганда 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PD-L1; также называемый CD274 или B7-H1) в микроокружении опухоли (Chen et al., Molecular pathways: next-generation immunotherapy-inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin. Cancer Res., 18, 6580-6587 (2012); Van Rooij, N. et al., Tumor exome analysis reveals neoantigen-specific T-cell reactivity in an ipilimumab-responsive melanoma, J. Clin. Oncol. 31, e439-e442 (2013)).
PD-L1 является отрицательным регулятором иммунной активации посредством ингибирования эффективной функции T-клеток. Коингибирующий рецептор 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PD-1) и его лиганды являются ключевыми регуляторами широкого спектра иммунных ответов и играют ключевую роль в аутоиммунитете и аутотолерантности, а также в иммунологии злокачественной опухоли. Накопленные данные указывают на то, что злокачественные клетки могут использовать каскад PD-1/PD-лиганд (PDL) для ускользания от противоопухолевого иммунитета. Исходя из этих данных, в настоящее время проводится ранняя фаза клинических испытаний у человека, нацеленных на каскад PD-1/PDL, для многих злокачественных опухолей человека. Антитело против PD-L1 находится на фазе II разработки против метастазирующего рака мочевого пузыря (Powles et al., MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer, Nature. 2014 Nov 27;515 (7528):558-62. doi: 10.1038/nature13904.; Errico A., Immunotherapy: PD-1-PD-L1 axis: efficient checkpoint blockade against cancer, Nat Rev Clin Oncol. 2015 Feb;12(2):63. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.221. Epub 2014 Dec 23.; Muenst Set al., The PD-1/PD-L1 pathway: biological background and clinical relevance of an emerging treatment target in immunotherapy., Expert Opin Ther Targets., 2015 Feb;19(2):201-11. doi: 10.1517/14728222.2014.980235., Epub 2014 Dec 10; M. S. Soloway. Intravesical and systemic chemotherapy in the management of superficial bladder cancer. Urol.Clin.North Am. 11 (4):623-635, 1984).
Тасквинимод (иногда обозначаемый как TasQ), являющийся аналогом хинолин-3-карбоксиамида, ингибирует взаимодействие белка, называемого S100A9, с различными рецепторами TLR4, RAGE, EMMPRIN). Тасквинимод имеет иммуномодулирующую, антиангиогенную и антиметастатическую активность. Путем нацеливания на S100A9 тасквинимод модулирует супрессивные миелоидные клетки, в том числе супрессивные клетки миелоидного происхождения и макрофаги (Shen Let al., Tasquinimod Modulates Suppressive Myeloid Cells and Enhances Cancer Immunotherapies in Murine Models., Cancer Immunol Res. 2014 Nov 4.; Jennbacken Ket al., Inhibition of metastasis in a castration resistant prostate cancer model by the quinoline-3-carboxamide tasquinimod (ABR-215050), Prostate. 2012 Jun 1; 72(8):913-24, doi: 10.1002/pros.21495. Epub 2011 Oct 5; Isaacs et al., Identification of ABR-215050 as lead second generation quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent for the treatment of prostate cancer, Prostate. 2006 Dec 1; 66(16):1768-78). Тасквинимод находится на фазе III клинической разработки против рака предстательной железы и других солидных опухолей.
Тасквинимод нацелен на микроокружение опухоли и модулирует регуляторную функцию миелоидных клеток, демонстрируя иммуномодулирующие, антиангиогенные и антиметастатические свойства. Тасквинимод также может подавлять гипоксический ответ опухоли, участвуя в его эффектах на микроокружение опухоли.
В Isaacs et al. (Cancer Res. 73(4) February 15, 2013) описано, на основе доклинических моделей, что тасквинимод является эффективным в качестве монотерапии против ксенотрансплантатов опухолей предстательной железы, молочной железы, мочевого пузыря и толстого кишечника человека, причем его эффективность может быть далее усилена путем комбинирования с направленным пролекарством тапсигаргином (G202), которое селективно уничтожает эндотелиальные клетки опухоли.
Авторы изобретения неожиданно продемонстрировали, что тасквинимод или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1 блокируют пролиферацию опухоли синергичным образом, и их можно использовать вместе в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения злокачественной опухоли и, более конкретно, для лечения рака мочевого пузыря.
Описание изобретения
Таким образом, изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, для применения в качестве лекарственного средства.
В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 и/или PD-L1 выбран из антитела и пептида.
Также изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1, для применения в качестве лекарственного средства.
Также изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, который не является антителом, для применения в качестве лекарственного средства. Предпочтительно, изобретение также относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и пептид в качестве ингибитора PD-1 и/или PD-L1, для применения в качестве лекарственного средства.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор, антитело или пептид ингибирует PD-L1. В другом варианте осуществления ингибитор, антитело или пептид ингибирует PD-1.
Также изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, для применения для лечения злокачественной опухоли.
Также изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1, для применения для лечения злокачественной опухоли.
Также изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, который не является антителом, для применения для лечения злокачественной опухоли. Предпочтительно, также изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и пептид в качестве ингибитора PD-1 и/или PD-L1, для применения для лечения злокачественной опухоли.
В одном варианте осуществления комбинация предназначена для применения для лечения развернутой злокачественной опухоли. Развернутая злокачественная опухоль может быть выбрана, например, из развернутой метастазирующей злокачественной опухоли или злокачественной опухоли поздней стадии.
В частности, указанная злокачественная опухоль выбрана из рака мочевого пузыря, меланомы, рака легкого, такого как NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), рака ободочной и прямой кишки, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, почечноклеточного рака, гематологических злокачественных опухолей, в частности, развернутых гематологических злокачественных опухолей, рака яичника, в частности, резистентного к платине рака яичника, нейроэндокринных опухолей (NET) и нейроэндокринных опухолей из желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы (GEP-NET). Злокачественная опухоль, которую лечат комбинацией по настоящему изобретению, может иметь любую стадию, например, раннюю стадию или позднюю стадию. В некоторых вариантах осуществления лечение приводит к длительному ответу у индивидуума после прекращения лечения. В некоторых вариантах осуществления лечение вызывает полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание у индивидуума.
В предпочтительном варианте осуществления также изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, в частности, антитело против PD-1 и/или PD-L1, для применения для лечения злокачественной опухоли, выбранной из рака мочевого пузыря, меланомы, рака легкого, рака предстательной железы, почечноклеточного рака, гематологических злокачественных опухолей, в частности, развернутых гематологических злокачественных опухолей, рака яичника, в частности, устойчивого к платине рака яичника, нейроэндокринных опухолей (NET), в частности, нейроэндокринных опухолей из желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы (GEP-NET).
В предпочтительном варианте осуществления также изобретение относится к комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, в частности, антитело против PD-1 и/или PD-L1, для применения для лечения злокачественной опухоли, выбранной из рака мочевого пузыря, рака предстательной железы и почечноклеточного рака.
Более конкретно, комбинация для применения, как упоминалось выше, предназначена для лечения рака мочевого пузыря, в частности, не проникающего в мышечный слой рака мочевого пузыря, проникающего в мышечный слой рака мочевого пузыря и метастазирующего и уротелиального рака мочевого пузыря.
В одном варианте осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак мочевого пузыря.
Рак мочевого пузыря определяется стадийной системой, которая является стандартным способом описания группой по лечению злокачественной опухоли того, насколько злокачественная опухоль распространилась. Стадийная система, наиболее часто используемая для рака мочевого пузыря, представляет собой систему TNM от American Joint Committee on Cancer (AJCC), которая основана на 3 ключевых фрагментах данных:
- T описывает, насколько далеко главная (первичная) опухоль проросла через стенку мочевого пузыря, и наличие прорастания в близлежащие ткани.
- N указывает на какое-либо распространение злокачественной опухоли в лимфатические узлы вблизи мочевого пузыря.
- M указывает на то, распространилась ли (метастазировала ли) злокачественная опухоль в отдаленные области, такие как другие органы или лимфатические узлы, которые не находятся вблизи мочевого пузыря.
Номера или буквы после T, N и M предоставляют больше деталей, касающихся каждого из этих факторов. Более высокие номера означают, что злокачественная опухоль является более развернутой.
Более конкретно, категория T описывает, насколько далеко главная опухоль проросла в стенку мочевого пузыря (или за ее пределы).
Стенка мочевого пузыря имеет 4 основных слоя.
- Самая внутренняя выстилка называется уротелием или переходным эпителием.
- Под уротелием находится тонкий слой соединительной ткани, кровеносных сосудов и нервов.
- Далее находится толстый мышечный слой.
- Снаружи этой мышцы слой жирной соединительной ткани отделяет мочевой пузырь от близлежащих органов.
Практические все опухоли рака мочевого пузыря начинаются в уротелии. По мере роста злокачественной опухоли в или через другие слои мочевого пузыря, он становится более развернутым.
- TX: основная опухоль не может быть оценена вследствие недостаточной информации
- T0: нет признаков первичной опухоли
- Ta: неинвазивная папиллярная карцинома
- Tis: неинвазивная плоская карцинома (плоская карцинома in situ или CIS)
- T1: опухоль проросла из слоя клеток, выстилающих мочевой пузырь, в нижележащую соединительную ткань. Она не проросла в мышечный слой мочевого пузыря.
- T2: опухоль проросла в мышечный слой.
- T2a: опухоль проросла только во внутреннюю половину мышечного слоя.
- T2b: опухоль проросла в наружную половину мышечного слоя.
- T3: опухоль проросла через мышечный слой мочевого пузыря в слой жировой ткани, которая окружает его.
- T3a: распространение в жировую ткань можно видеть только с использованием микроскопа.
- T3b: распространение в жировую ткань является достаточно большим, чтобы его было видно на визуализирующих исследованиях или чтобы его видел или ощущал наощупь хирург.
- T4: опухоль распространилась за пределы жировой ткани в близлежащие органы или структуры. Она может прорастать в любой из следующих: строма (основная ткань) предстательной железы, семенные пузырьки, матка, влагалище, стенка таза или брюшная стенка.
- T4a: опухоль распространилась в строму предстательной железы (у мужчин) или в матку и/или влагалище (у женщин).
- T4b: опухоль распространилась на стенку таза или стенку брюшной полости.
Рак мочевого пузыря иногда может поражать другие области мочевого пузыря в то же время. Если обнаруживается более одной опухоли, к соответствующей категории T добавляют букву m.
Категории N для рака мочевого пузыря
Категория N описывает распространение только в лимфатические узлы вблизи мочевого пузыря (в малом тазу) и лимфатические вдоль кровеносного сосуда, называемого общей подвздошной артерией. Эти лимфатические узлы называют регионарными лимфатическими узлами. Любые другие лимфатические узлы считаются отдаленными лимфатическими узлами. Распространение в отдаленные узлы считается метастазом (описываемым в категории M). Обычно для поиска распространения злокачественной опухоли в лимфатические узлы требуется хирургическая операция, поскольку его нечасто видно при визуализирующих исследованиях.
- NX: регионарные лимфатические узлы нельзя оценить вследствие недостаточной информации.
- N0: отсутствуют распространение в регионарные лимфатические узлы.
- N1: злокачественная опухоль распространилась в единичный лимфатический узел в малом тазу.
- N2: злокачественная опухоль распространилась в 2 или более лимфатических узлов в малом тазу.
- N3: злокачественная опухоль распространилась в лимфатические узлы вдоль общей подвздошной артерии.
Категории M для рака мочевого пузыря
- M0: отсутствуют признаки отдаленного распространения.
- M1: злокачественная опухоль распространилась в отдаленные части организма (наиболее распространенными областями являются отдаленные лимфатические узлы, кости, легкие и печень)
Стадии рака мочевого пузыря
После определения категорий T, N и M эту информацию комбинируют для определения общей стадии злокачественной опухоли. Стадии рака мочевого пузыря определяют с использованием 0 и римских цифр I-IV (1-4). Стадия 0 является наиболее ранней стадией, в то время как стадия IV является наиболее развернутой.
- Стадия 0a (Ta, N0, M0)
Злокачественная опухоль представляет собой неинвазивную папиллярную карциному (Ta). Она растет в направлении полого центра мочевого пузыря, но не растет в соединительную ткань или мышцу стенки мочевого пузыря. Она не имеет распространения в близлежащие лимфатические узлы (N0) или отдаленные области (M0).
- Стадия 0is (Tis, N0, M0)
Злокачественная опухоль представляет собой плоскую неинвазивную карциному (Tis), также известную как плоская карцинома in situ (CIS). Злокачественная опухоль растет только в слой внутренней выстилки мочевого пузыря. Она не растет внутрь в направлении полой части мочевого пузыря, а также не проникает в соединительную ткань или мышцу стенки мочевого пузыря. Она не распространяется в близлежащие лимфатические узлы (N0) или отдаленные области (M0).
- Стадия I (T1, N0, M0)
Злокачественная опухоль растет в слой соединительной ткани под выстилающим слоем мочевого пузыря, но не достигает слоя мышцы в стенке мочевого пузыря (T1). Злокачественная опухоль не распространилась в близлежащие лимфатические узлы (N0) или в отдаленные области (M0).
- Стадия II (T2a или T2b, N0, M0)
Злокачественная опухоль растет в толстый мышечный слой стенки мочевого пузыря, но не проходит полностью через мышцу и не достигает слой жировой ткани, который окружает мочевой пузырь (T2). Злокачественная опухоль не распространяется в близлежащие лимфатические узлы (N0) или в отдаленные области (M0).
- Стадия III (T3a, T3b или T4a, N0, M0)
Злокачественная опухоль проросла в слой жировой ткани, которая окружает мочевой пузырь (T3a или T3b). Она может распространяться в предстательную железу, мтку или влагалище, но не растет в стенку таза или брюшной полости (T4a). Злокачественная опухоль не распространяется в близлежащие лимфатические узлы (N0) или в отдаленные области (M0).
- Стадия IV
Выполняется одно из следующих:
T4b, N0, M0: злокачественная опухоль проросла через стенку мочевого пузыря и в стенку таза или брюшной полости (T4b). Злокачественная опухоль не распространяется в близлежащие лимфатические узлы (N0) или в отдаленные области (M0).
или
любой T, N1-N3, M0: злокачественная опухоль распространилась в близлежащие лимфатические узлы (N1-N3), но не в отдаленные области (M0).
или
любой T, любой N, M1: злокачественная опухоль распространилась в отдаленные лимфатические узлы или области, такие как кости, печень или легкие (M1).
Комбинация по изобретению предназначена для лечения рака мочевого пузыря, имеющего любую из определенных выше категорий или стадий. Предпочтительно, она предназначена для применения для лечения рака мочевого пузыря стадии I или выше, или стадии II или выше, или stage III.
В одном варианте осуществления комбинация для применения согласно изобретению повышает выживаемость без прогрессирования и/или продолжительность жизни.
В одном варианте осуществления комбинации согласно изобретению тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1 вводят по отдельности, последовательно или одновременно.
В одном варианте осуществления комбинации согласно изобретению тасквинимод, или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1 вводят по отдельности, последовательно или одновременно.
В одном варианте осуществления комбинации согласно изобретению тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и пептид, используемый в качестве ингибитора PD-1 и/или PD-L1, вводят по отдельности, последовательно или одновременно.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и пептид в качестве ингибитора PD-1 и/или PD-L1.
В частности, указанная фармацевтическая композиция, кроме того, содержит фармацевтически приемлемый эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к продуктам, содержащим тасквинимод или его фармацевтически приемлемыую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, в частности, антитело против PD-1 и/или PD-L1, в качестве комбинированного препарата для одновременного применения, отдельного применения или применения, разделенного во времени (т.е. последовательного применения), для лечения злокачественной опухоли, в частности, рака мочевого пузыря. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к продуктам, содержащим тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и пептид в качестве ингибитора PD-1 и/или PD-L1, в качестве комбинированного препарата для одновременного применения, отдельного применения или применения, разделенного во времени, для лечения злокачественной опухоли, в частности, рака мочевого пузыря, включая, например, не проникающий в мышечный слой рак мочевого пузыря, проникающий в мышечный слой рак мочевого пузыря и метастазирующий уротелиальный рак мочевого пузыря и рак мочевого пузыря любой категории или стадии, как описано выше. Предпочтительно, рак мочевого пузыря представляет собой рак мочевого пузыря стадии I или выше, или стадии II или выше, или стадии III.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли, в частности, рак мочевого пузыря, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, в частности, антитело против PD-1 и/или PD-L1 или пептид в качестве ингибитора PD-1 и/или PD-L1.
В другом аспекте изобретение относится к набору, содержащему тасквинимод и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума, страдающего злокачественной опухолью. Набор может содержать ингибитор PD-1 и/или PD-L1 и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению тасквинимода в комбинации с ингибитором PD-1 и/или PD-L1 для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума. Также набор может содержать ингибитор PD-1 и/или PD-L1 и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению ингибитора PD-1 и/или PD-L1 в комбинации с тасквинимодом для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума, страдающего злокачественной опухолью. Также набор может содержать тасквинимод и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению тасквинимода и ингибитора PD-1 и/или PD-L1 для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума.
На вкладыше в упаковке будет указана злокачественная опухоль, подлежащая лечению с использованием набора. В некоторых вариантах осуществления изобретения рак мочевого пузыря включает, например, не проникающий в мышечный слой рак мочевого пузыря, проникающий в мышечный слой рак мочевого пузыря и метастазирующий уротелиальный рак мочевого пузыря и рак мочевого пузыря любой категории или стадии, как описано выше. Предпочтительно, рак мочевого пузыря представляет собой рак мочевого пузыря стадии I или выше, или стадии II или выше, или стадии III.
Тасквинимод, также известный как 4-гидрокси-5-метокси-N,1-диметил-2-оксо-N-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид (номер CAS 254964-60-8), представляет собой соединение формулы (IT):
Это соединение, также как и подобные тасквинимоду соединения и способ их получения, описаны в патентной заявке WO00/03991 (в частности, в примере 8), содержание которой включено в качестве ссылки.
Подобные тасквинимоду соединения представляют собой, например, соединения общей формулы (I):
где
A выбран из водорода и -CORA, где A выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, неопентила, фенила, бензила и фенэтила;
R2 выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и аллила;
R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и -OCHxFy, где x=0-2, y=1-3 при условии, что x+y=3, и при условии, что R' не является водородом, когда R представляет собой метил;
R4 выбран из водорода, фтора и хлора при условии, что R4 выбран только из фтора и хлора, когда R' выбран из фтора и хлора;
R1 выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, трифторметила, диметиламино, -OCHxFy и -OCH2CHxFy, где x=0-2, y=1-3, при условии, что x+y=3;
или любой их таутомер и/или любые их фармацевтически приемлемые соли.
Примерами таких соединений являются следующие: N-этил-N-(3-фторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид; N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид; N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид; N-этил-N-(3-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид; N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид; N-метил-N-(4-трифторметил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид или N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.
Подобные тасквинимоду соединения предпочтительно представляют собой соединения формулы (Ia)
или их фармацевтически приемлемую соль, где
R1 выбран из H, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси;
R2 представляет собой C1-C4 алкил;
R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси;
R4 выбран из водорода, фтора и хлора при условии, что R4 выбран только из фтора и хлора, когда R3 выбран из фтора и хлора; или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин "C1-C4 алкил" относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей 1, 2, 3 или 4 атома углерода, т.е. метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, втор-бутилу, изобутилу или трет-бутилу.
В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси. В некоторых других вариантах осуществления R1 выбран из этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси. В других вариантах осуществления R1 выбран из этила, метокси, хлора и трифторметила. В некоторых конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой метокси.
Часть R2 представляет собой C1-C4 алкильный радикал, который может быть разветвленным или линейным. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1-C3 алкильный радикал. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой метил или этил. В некоторых конкретных вариантах осуществления R2 представляет собой метил.
Часть R3 выбрана из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси. В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, трифторметила и трифторметокси. В некоторых конкретных вариантах осуществления R3 представляет собой трифторметил.
R4 выбран из водорода, фтора и хлора при условии, что R4 выбран только из фтора и хлора, когда R3 выбран из фтора и хлора. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород или фтор. В некоторых конкретных вариантах осуществления R4 представляет собой водород.
В некоторых конкретных вариантах осуществления в соединении формулы (Ia)
R1 и R4 являются такими, как определено в настоящем описании выше;
R2 представляет собой метил или этил, в частности метил; и
R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, трифторметила и трифторметокси.
В некоторых других конкретных вариантах осуществления в соединении формулы (Ia)
R1 является таким, как определено в настоящем описании выше;
R2 представляет собой метил или этил, в частности метил;
R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, трифторметила и трифторметокси; и R4 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления R3 находится в пара-положении, т.е. соединения формулы (Ia) могут соответствовать формуле (Ib)
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в настоящем описании выше.
Например, в некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ib)
R1 и R4 являются такими, как определено в настоящем описании выше;
R2 представляет собой метил или этил, в частности метил; и
R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, трифторметила и трифторметокси.
В некоторых других конкретных вариантах осуществления в соединении формулы (Ib)
R1 является таким, как определено в настоящем описании выше;
R2 представляет собой метил или этил, в частности метил;
R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, трифторметила и трифторметокси; и
R4 представляет собой H.
Как отмечается в настоящем описании выше, в некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород. В этих вариантах осуществления соединение формулы (Ia) может соответствовать формуле (Ic)
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в настоящем описании выше.
Например, в некоторых вариантах осуществления соединения формулы (Ic)
R2 представляет собой метил или этил, в частности метил;
R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, трифторметила и трифторметокси;
и R1 является таким, как определено в настоящем описании выше.
В некоторых конкретных вариантах осуществления соединения формулы (Ia) R3 находится в пара-положении и R4 представляет собой H, и соединение, как определено в настоящем описании, может соответствовать формуле (Id)
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено в настоящем описании выше.
В некоторых конкретных вариантах осуществления соединения формулы (Id) R2 представляет собой метил или этил, в частности метил; R3 выбран из метила, метокси, фтора, хлора, трифторметила и трифторметокси; и R1 является таким, как определено в настоящем описании.
Для целей настоящего изобретения любое упоминание соединения формулы (I) также следует понимать как указание на соединение любой из формул (Ia), (Ib) (Ic) и (Id), если нет иных указаний или если иное не очевидно из контекста.
Предполагается, что любые и все из соединений, подобных тасквинимоду, как определено выше в формулах (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), демонстрируют синергический эффект в комбинации с ингибитором PD-1 и/или PD-L1 для лечения злокачественной опухоли. Таким образом, изобретение также относится к комбинации подобного тасквинимоду соединения и ингибитора PD-1 и/или PD-L1 для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для применения при злокачественной опухоли, и более конкретно для применения при раке мочевого пузыря. Все варианты осуществления, описанные в настоящем описании для комбинации тасквинимода с ингибитором PD-1 и/или PD-L1, в равной степени применимы для комбинации подобного тасквинимоду соединения и ингибитора PD-1 и/или PD-L1. Аналогично, все варианты осуществления, описанные в настоящем описании для фармацевтических композиций, продуктов, наборов, способов лечения и применения, в равной степени применимы для комбинации подобного тасквинимоду соединения и ингибитора PD-1 и/или PD-L1.
Под "фармацевтически приемлемой солью" тасквинимода или подобного тасквинимоду соединения подразумевают, что соединение модифицировано посредством образования его кислотных или основных солей. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли соединения, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, виннокаменная, лимонная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, глюкуроновая, глутаминовая, бензойная, салициловая, толуолсульфоновая, щавелевая, фумаровая, малеиновая и т.п. Кроме того, аддитивные соли включают соли аммония, такие как трометамин, меглумин, эполамин и т.д., соли металлов, таких как натрий, калий, кальций, цинк или магний. Фармацевтически приемлемые соли тасквинимода можно синтезировать из исходного соединения общепринятыми химическими способами. Как правило, такие соли можно получать путем реакции форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей могут быть найдены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.
PD-1 представляет собой трансмембранный белок типа I суперсемейства иммуноглобулинов (Ishida et al., Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J 1992; 11(11):3887-95), структура которого включает внеклеточный домен, сходный с вариабельной областью иммуноглобулина, за которым следует трансмембранная область и цитоплазматическая хвостовая часть (Zhang et al., Structural and functional analysis of the costimulatory receptor programmed death-1. Immunity 2004; 20(3):337-4).
Он связывает два лиганда, известных как PD-L1 (B7-H1, CD274) и PDL2 (B7-DC, CD273), которые принадлежат семейству белка B7. PD-L1 известен как белок кластера дифференцировки 274 (CD274) или гомолог 1 B7 (B7-H1), он представляет собой белок, который у человека кодируется геном CD274. PD-L1 представляет собой трансмембранный белок 1 типа размером 40 кДа, который, согласно предположениям, играет существенную роль в подавлении иммунной системы в ходе определенных событий, таких как беременность, аллотрансплантация тканей, аутоиммунное заболевание и другие болезненные состояния, такие как гепатит. Обычно иммунная система реагирует на чужеродные антигены, когда происходит некоторое накопление их в лимфатических узлах или селезенке, которое запускает пролиферацию антигенспецифических CD8+ T-клеток. Образование комплекса рецептор PD-1/PD-L1 или рецептор B7.1/лиганд PD-L1 передает ингибирующий сигнал, который снижает пролиферацию этих CD8+ T-клеток в лимфатических узлах, и в дополнение к этому PD-1 также способен контролировать накопление специфичных к чужеродному антигену T-клеток в лимфатических узлах посредством апоптоза, который, кроме того, опосредуется подавлением гена Bcl-2 (Chemnitz et al., (July 2004)., SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of programmed death 1 upon primary human T cell stimulation, but only receptor ligation prevents T cell activation, Journal of Immunology 173 (2): 945-54).
Под "ингибитором PD-1" подразумевают любой ингибитор или антагонист биологического эффекта PD-1, т.е. молекулу, которая блокирует взаимодействие между PD-1 и его лигандами, PD-L1 и PDL2.
Под "ингибитором PD-L1" подразумевают любой ингибитор или антагонист биологического эффекта PD-L1, т.е. молекулу, которая блокирует взаимодействие между PD-L1 и его рецептором или рецепторами, например PD-1 и/или B7.1 (CD80).
Ингибитор PD-1 и/или PD-L1 может представлять собой, например, низкомолекулярное соединение, пептид, белок, антитело, нуклеиновую кислоту-антагонист, такую как миРНК, мкРНК, антисмысловая РНК и т.п.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в комбинации для применения согласно изобретению, или в фармацевтической композиции согласно изобретению, или в продуктах или наборах согласно изобретению, ингибитор PD-1 и/или PD-L1 выбран из антитела или пептида.
Специалисту в данной области известно, как определить то, является ли соединение ингибитором PD-1 и/или PD-L1, посредством исследования его в подходящем анализе. Связывание ингибиторов с PD-1, и/или PD-L1, и/или PDL2 можно измерять, например, в способах анализа типа ELISA, которые хорошо известны в данной области. Биоанализы для измерения биологического эффекта ингибирования PD-1, и/или PD-L1, и/или PDL2 хорошо известны специалисту в данной области. Например, описан анализ, называемый "реакцией смешанных лимфоцитов (MLR)" (Poster LB-266, presented at the 2014 conference of the American Association of Cancer Research, AACR 2014). В этом анализе выделенные моноциты периферической крови донора-человека подвергают дифференцировке в дендритные клетки (DC), а затем смешивают с CD4+ T-клетками, выделенными от второго донора. Через 48 часов измеряют уровни IL-2 в присутствии или в отсутствие возрастающих концентраций ингибитора PD-1 и/или PD-L1 и сравнивают с соответствующим контролем, таким как изотипический контроль, если ингибитор представляет собой антитело.
Примерами подходящих ингибиторов PD-L1, которые представляют собой пептиды, являются, например, пептиды, описанные в WO 2013/144704, в частности, пептид, называемый AUR-012, который описан в Proceedings: AACR Annual Meeting 2014; April 5-9, 2014; San Diego, CA, и который является антагонистом активности как PD-L1, так и PLD2.
Под "антителом против PD-1 и/или PD-L1" подразумевают антитело, способное блокировать каскад PD-1 и/или PD-L1, предпочтительно путем препятствования связыванию между PD-1 и PD-L1. Такие антитела известны специалисту в данной области. Примерами могут быть ниволумаб, торговое название Opdivo®, также известный как ONO-4538, BMS-936558 или MDX1106 (Bristol-Myers Squibb). Ниволумаб представляет собой IgG4, и он ингибирует PD-1. Следующими примерами являются пембролизумаб, также известный как MK-3475 (Merck & Co.), пидилизумаб, также известный как CT-011 (CureTech), оба из которых также ингибируют PD-1. Примерами антител против PD-L1 являются, например, BMS936559, полностью гуманизированное IGG4-антитело, или MPDL3280A или MEDI4736, оба из которых являются IgG1-антителами человека. AMP-224 представляет собой слитый белок B7-DC-Fc, который может конкурентно блокировать рецептор PD-1. Слитые белки, такие как AMP-224, являются ингибиторами PD-1 и/или PD-L1, которые можно использовать в комбинации, фармацевтической композиции, продукте, наборе или способе лечения по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 и/или PD-L1 представляет собой антитело против PD-1 (например, антитело человека, гуманизированное антитело или химерное антитело). В некоторых вариантах осуществления антитело против PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба (MDX-1106), пембролизумаба (Merck 3475) и CT-011. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 и/или PD-L1 представляет собой иммуноадгезин, например, такой как иммуноадгезин, содержащий внеклеточную или связывающую PD-1 часть PD-L1 или PDL2, слитую с константной областью, такой как Fc-область последовательности иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 и/или PD-L1 представляет собой AMP-224. В некоторых вариантах осуществления связывающий PD-L1 антагонист представляет собой антитело против PD-L1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 и/или PD-L1 выбран из группы, состоящей из YW243.55.S70, MPDL3280A (атезолизумаб) и MDX-1105. MDX-1105, также известный как BMS-936559, представляет собой антитело против PD-L1, описанное в WO2007/005874. Антитело YW243.55.S70 представляет собой антитело против PD-L1, описанное в WO 2010/077634. MDX-1106, также известный как MDX-1106-04, ONO-4538 или BMS-936558, представляет собой антитело против PD-1, описанное в WO2006/121168. Merck 3745, также известный как MK-3475 или SCH-900475, представляет собой антитело против PD-1, описанное в WO2009/114335. CT-011, также известный как hBAT или hBAT-1, представляет собой антитело против PD-1, описанное в WO2009/10161 1. AMP-224, также известный как B7-DCIg, представляет собой слитый растворимый рецептор PDL2-Fc, описанный в WO2010/027827 и WO2011/066342. Атезолизумаб (MPDL3280A) представляет собой предпочтительное антитело для применения в рамках настоящего изобретения, поскольку оно продемонстрировало обнадеживающие результаты при метастазирующем раке мочевого пузыря. В частности, компания Roche, производитель атезолизумаба, опубликовала в июле 2015 года, что:
- более половины (57%) людей с наиболее высокими уровнями экспрессии PD-L1 на этой фазе 1a испытания были живы через 1 год;
- полные ответы (CR) наблюдали у 20 процентов человек; и
- результаты показали, что экспрессия PD-L1 коррелировала с тем, насколько хорошо проходило предшествующее лечение атезолизумабом людей с метастсазирующим раком мочевого пузыря.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в комбинации для применения согласно изобретению, или в фармацевтической композиции согласно изобретению, или в продуктах согласно изобретению, или в способах согласно изобретению предпочтительными антителами против PD-1 и/или PD-L1 являются пембролизумаб и ниволумаб. Другим предпочтительным антителом для применения в объеме настоящего изобретения является атезолизумаб.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация для применения согласно изобретению, или фармацевтическая композиция согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, или способы согласно изобретению включают тасквинимод или любые его фармацевтически приемлемые соли и пембролизумаб в качестве антитела против PD-1/PD-L1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация для применения согласно изобретению, или фармацевтическая композиция согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, или способы согласно изобретению включают тасквинимод или любые его фармацевтически приемлемые соли, и пидилизумаб в качестве антитела против PD-1/PD-L1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация для применения согласно изобретению, или фармацевтическая композиция согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, или способы согласно изобретению включают тасквинимод или любые его фармацевтически приемлемые соли, и ниволумаб в качестве антитела против PD-1/PD-L1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация для применения согласно изобретению, или фармацевтическая композиция согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, или способы согласно изобретению включают тасквинимод или любые его фармацевтически приемлемые соли, и атезолизумаб (MPDL3280A) в качестве антитела против PD-1/PD-L1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация для применения согласно изобретению, или фармацевтическая композиция согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, или способы согласно изобретению включают тасквинимод или любые его фармацевтически приемлемые соли, и BMS 936559 в качестве антитела против PD-1/PD-L1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация для применения согласно изобретению, или фармацевтическая композиция согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, или способы согласно изобретению включают тасквинимод или любые его фармацевтически приемлемые соли, и AUR-012 в качестве ингибитора PD-1/PD-L1.
"Антитело" может представлять собой природное или обычное антитело, в котором две тяжелых цепи связаны друг с другом дисульфидными связями и каждая тяжелая цепь связана с легкой цепью дисульфидной связью. Существует два типа легкой цепи: лямбда (l) и каппа (k). Существует пять основных классов тяжелых цепей (или изотипов), которые определяют функциональную активность молекулы антитела: IgM, IgD, IgG, IgA и IgE, которые имеют тяжелые цепи, обозначаемые как α, δ, ε, γ и μ, соответственно. Классы γ и α далее подразделяют на подклассы, исходя из относительно меньших различий в последовательности и функции CH, например, у человека экспрессируются следующие подклассы: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Каждая цепь содержит домены с определенной последовательностью. Легкая цепь включает два домена или области: вариабельный домен (VL) и константный домен (CL). Тяжелая цепь включает четыре домена: вариабельный домен (VH) и три константных домена (CH1, CH2 и CH3, в совокупности, обозначаемые как CH). Вариабельные области как легких (VL), так и тяжелых (VH), цепей определяют распознавание при связывании и специфичность к антигену. Домены константной области легких (CL) и тяжелых (CH) цепей сообщают важные биологические свойства, такие как связывание цепей антител, секреция, трансплацентарная проходимость, связывание комплемента и связывание с Fc-рецепторами (FcR). Fv-фрагмент представляет собой N-концевую часть Fab-фрагмента иммуноглобулина, и он состоит из вариабельных частей одной легкой цепи и одной тяжелой цепи. Специфичность антитела состоит в структурной комплементарности между антигенсвязывающим центром антитела и антигенной детерминантой. Антигенсвязывающие центры антител состоят из остатков, которые в основном происходят из гипервариабельных или определяющих комплементарность областей (CDR). Иногда, остатки из негипервариабельных или каркасных областей (FR) влияют на общую доменную структуру, и, таким образом, активный центр. Определяющие комплементарность области или CDR относятся к аминокислотным последовательностям, которые вместе определяют аффинность и специфичность связывания природной Fv-области нативного связывающего центра иммуноглобулина. Легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов имеют по три CDR, обозначаемых как CDR1-L, CDR2-L, CDR3-L и CDR1-H, CDR2-H, CDR3-H, соответственно. Таким образом, антигенсвязывающий центр обычного антитела включает шесть CDR, содержащих набор CDR из V-области как тяжелой, так и легкой цепи.
"Каркасные области" (FR) относятся к аминокислотным последовательностям, расположенным между CDR, т.е. к тем частям вариабельных областей легкой и тяжелой цепей иммуноглобулина, которые являются относительно консервативными среди различных иммуноглобулинов у одного вида. Легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов имеют по четыре FR, обозначаемых как FR1-L, FR2-L, FR3-L, FR4-L, и FR1-H, FR2-H, FR3-H, FR4-H, соответственно.
Как используют в рамках изобретения, "каркасная область человека" представляет собой каркасную область, которая по существу идентична (приблизительно на 85% или более, в частности, на 90%, 95%, 97%, 99% или 100%) каркасной области встречающегося в природе антитела человека.
Как используют в рамках изобретения, термин "антитело" обозначает обычные антитела и их фрагменты, а также однодоменные антитела и их фрагменты, в частности, вариабельную область тяжелой цепи однодоменных антител, и химерные, гуманизированные, биспецифические и мультиспецифические антитела.
Как используют в рамках изобретения, антитело или иммуноглобулин также включает "однодоменные антитела", которые были описаны относительно недавно и которые представляют собой антитела, определяющие комплементарность области которых являются частью однодоменного полипептида. Примеры однодоменных антител включают антитела из тяжелых цепей, антитела, естественным образом лишенные легких цепей, однодоменные антитела, происходящие из обычных антител с четырьмя цепями, сконструированные однодоменные антитела. Однодоменные антитела могут происходить из любого вида, включая, но не ограничиваясь ими, мышь, человека, верблюда, ламу, козу, кролика и быка. Однодоменные антитела могут представлять собой встречающиеся в природе однодоменные антитела, известные как антитела из тяжелых цепей, лишенные легких цепей. В частности, у видов Camelidae, например верблюда, дромедара, ламы, альпаки и гуанако, продуцируются антитела из тяжелых цепей, естественным образом лишенные легких цепей. Антитела из тяжелых цепей животных семейства верблюжьих также лишены CH1-домена.
Вариабельная область тяжелой цепи этих однодоменных антител, лишенных легких цепей, известна в данной области как "VHH" или "наноантитела". Аналогично обычным VH-доменам, VHH содержит четыре FR и три CDR. Наноантитела имеют преимущества над общепринятыми антителами: они приблизительно в десять раз меньше, чем молекулы IgG, и, следовательно, надлежащим образом свернутые функциональные наноантитела можно получать посредством экспрессии in vitro, достигая высокого выхода. Более того, наноантитела являются в высокой степени стабильными и устойчивыми к действию протеаз. Свойства и продукция наноантител рассмотрены Harmsen и De Haard HJ (Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007 Nov; 77(1): 13-22).
Антитело по изобретению может представлять собой поликлональное антитело или моноклональное антитело. Указанное моноклональное антитело может быть гуманизированным. В другом примере антитело может представлять собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2, диантител и VHH.
Термин "моноклональное антитело" или "mAb", как используют в рамках изобретения, относится к молекуле антитела с индивидуальным аминокислотным составом, которая направлена против специфического антигена, и его не следует истолковывать как требующий получения антитела каким-либо конкретным способом. Моноклональное антитело может продуцироваться единичным клоном B-клеток или гибридомы, а также может быть рекомбинантным, т.е. продуцированным посредством белковой инженерии.
Термин "химерное антитело" относится к сконструированному антителу, которое в его наиболее широком значении содержит одну или несколько областей из одного антитела и одну или несколько областей из одного или нескольких другого антитела(антител). В частности, химерное антитело содержит VH-домен и VL-домен антитела, происходящий из не являющегося человеком животного, связанный с CH-доменом и CL-доменом другого антитела, в частности, антитела человека. В качестве не являющегося человеком животного можно использовать любое животное, такое как мышь, крыса, хомяк, кролик и т.п. Химерное антитело также может обозначать мультиспецифическое антитело, обладающее специфичностью по меньшей мере к двум различным антигенам. В одном варианте осуществления химерное антитело имеет вариабельные домены мыши и константные домены человека.
Термин "гуманизированное антитело" относится к антителу, которое первоначально полностью или частично не является человеческим и которое модифицировано путем замены определенных аминокислот, в частности, в каркасных областях тяжелых и легких цепей, во избежание или для минимизации иммунного ответа у человека. Константные домены гуманизированного антитела в большинстве случаев представляют собой домены CH и CL человека. В одном варианте осуществления гуманизированное антитело имеет константные домены человека.
"Фрагменты" антител содержат часть интактного антитела, в частности, антигенсвязывающую область или вариабельную область интактного антитела. Примеры фрагментов антител включают Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2, диантитела, биспецифические или мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител. Фрагмент антитела также может представлять собой однодоменное антитело, такое как антитело из тяжелых цепей или VHH.
Термин "Fab" обозначает фрагмент антитела, имеющий молекулярную массу приблизительно 50000 Да и активность связывания антигена, в котором приблизительно половина N-концевой стороны H-цепи и целая L-цепь, среди фрагментов, получаемых путем обработки IgG протеазой папаином, связаны через дисульфидную связь.
Термин "F(ab')2" относится к фрагменту антитела, имеющему молекулярную массу приблизительно 100000 Да и активность связывания антигена, который имеет несколько больший размер, чем Fab и связан через дисульфидную связь в шарнирной области, среди фрагментов, получаемых обработкой IgG протеазой пепсином.
Термин "Fab'" относится к фрагменту антитела, имеющему молекулярную массу приблизительно 50000 Да и активность связывания антигена, который получен путем расщепления дисульфидной связи шарнирной области F(ab')2.
Одноцепочечный полипептид Fv ("scFv") представляет собой ковалентно связанный гетеродимер VH:VL, который обычно экспрессируется со слитого гена, включающего гены, кодирующие VH и VL, связанные кодирующим пептид линкером. Фрагмент scFv человека по изобретению включает CDR, которые удерживаются в соответствующей конформации, в частности, с использованием способов рекомбинации генов. Двухвалентные и поливалентные фрагменты антител могут образовываться либо самопроизвольно посредством ассоциации одновалентных scFv, либо их можно получать путем связывания одновалентных scFv пептидным линкером, как например, двухвалентный sc(Fv)2. "dsFv" представляет собой гетеродимер VH:VL, стабилизированный дисульфидной связью.
"(dsFv)2" обозначает два dsFv, связанных пептидным линкером.
Термин "биспецифическое антитело" или "BsAb" обозначает антитело, которое объединяет антигенсвязывающие центры двух антител в одной молекуле. Таким образом, BsAb способны связывать два различных антигена одновременно. Генную инженерию все чаще используют для конструирования, модификации и продуцирования антител или производных антител с желаемым набором связывающих свойств и эффекторных функций, как описано, например, в EP 2 050 764 A1.
Термин "мультиспецифическое антитело" означает антитело, которое объединяет антигенсвязывающие центры двух или более антител в одной молекуле.
Термин "диантитела" относится к небольшим фрагментам антител с двумя антигенсвязывающими центрами, которые содержат вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL), в одной полипептидной цепи (VH-VL). С использованием линкера, который является слишком коротким, чтобы обеспечить образование пар между двумя доменами на одной цепи, домены вынуждают образовывать пару с комплементарными доменами другой цепи и формировать два антигенсвязывающих центра.
Как правило, антитела получают с использованием общепринятой методологии. Моноклональные антитела можно получать с использованием способа Kohler и Milstein (Nature, 256:495, 1975). Для получения моноклональных антител, пригодных в рамках настоящего изобретения, мышь или другое подходящее животное-хозяина иммунизируют с подходящими интервалами (например, два раза в неделю, раз в неделю, два раза в месяц или раз в месяц) соответствующими формами антигенов. Животному можно проводить конечную "вспомогательную иммунизацию" антигеном за одну неделю до умерщвления. Часто является желательным использование в ходе иммунизации иммунологического адъюванта. Подходящие иммунологические адъюванты включают полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант Фрейнда, квасцы, адъювант Ribi, Hunter's Titermax, адъюванты на основе сапонина, такие как QS21 или Quil A, или CpG-содержащие иммуностимулирующие олигонуклеотиды. В данной области хорошо известны другие подходящие адъюванты. Животных можно иммунизировать подкожным, внутрибрюшинным, внутримышечным, внутривенным, интраназальным или другими путями. Данное животное можно иммунизировать множеством форм антигена различными путями.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям и способам, которые включают гуманизированные формы антител. Способы гуманизации включают, но не ограничиваются ими, способы гуманизации, описанные в патентах США № 4816567, 5225539, 5585089, 5693761, 5693762 и 5859205, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. В описанных выше патентах США № 5585089 и 5693761, и WO 90/07861 также предлагается четыре возможных критерия, которые можно использовать при конструировании гуманизированных антител. Первым предложением было предложение для акцептора, состоящее в том, чтобы использовать каркасную область из конкретного иммуноглобулина человека, который является необычно гомологичным донорному иммуноглобулину, подлежащему гуманизации, или использовать консенсусную каркасную область из многих антител человека. Второе предложение состояло в том, что, если аминокислота в каркасной области иммуноглобулина человека является необычной и донорная аминокислота в этом положении является типичной для последовательностей человека, тогда можно выбирать аминокислоту донора, а не акцептора. Третье предложение состояло в том, что в положениях, непосредственно соседних с 3 CDR в гуманизированной цепи иммуноглобулина, можно выбирать донорную аминокислоту, а не акцепторную аминокислоту. Четвертым предложением было использовать донорный аминокислотный остаток в положениях каркасной области, в которых аминокислота, согласно прогнозам, имеет атом боковой цепи в пределах 3A от CDR в трехмерной модели антитела и, согласно прогнозам, способна взаимодействовать с CDR. Описанные выше способы являются только иллюстративными для некоторых из способов, которые специалист в данной области может использовать для получения гуманизированных антител. Специалисту в данной области будут известны другие способы гуманизации антител.
В одном варианте осуществления гуманизированных форм антител, некоторые, большинство или все из аминокислот вне областей CDR заменяют аминокислотами из молекул иммуноглобулинов человека, но где некоторые, большинство или все аминокислоты в одной или нескольких областях CDR являются неизмененными. Допустимы небольшие вставки, делеции, инсерции, замены или модификации аминокислот при условии, что они не нарушат способность антитела связывать данный антиген. Подходящие молекулы иммуноглобулина человека включают молекулы IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA и IgM. "Гуманизированное" антитело сохраняет антигенную специфичность, сходную с исходным антителом. Однако с использованием определенных способов гуманизации можно повышать аффинность и/или специфичность антитела, таких как способы "направленного изменения", как описано Wu et al., J. Mol. Biol. 294:151, 1999, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Полностью человеческие моноклональные антитела также можно получать путем иммунизации мышей, трансгенных по большим фрагментам локусов тяжелой и легкой цепей иммуноглобулина человека. См., например, патенты США № 5591669, 5598369, 5545806, 5545807, 6150584 и ссылки в них, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Этих животных генетически модифицировали так, что происходила функциональная делеция продукции эндогенных антител (например, мыши). Животных далее модифицировали так, чтобы они содержали весь или часть локуса гена иммуноглобулина эмбрионального типа человека, так что иммунизация этих животных приводила к продукции полностью человеческих антител к представляющему интерес антигену. После иммунизации этих мышей (например, XenoMouse (Abgenix), мыши HuMAb (Medarex/GenPharm)), можно получать моноклональные антитела с использованием стандартной технологии гибридом. Эти моноклональные антитела будут иметь аминокислотные последовательности иммуноглобулинов человека и, таким образом, они не будут вызывать ответы антител человека против антител мыши (KAMA) при введении человеку.
Также существуют способы in vitro для получения антител человека. Они включают технологию фагового дисплея (патенты США № 5565332 и 5573905) и стимуляцию B-клеток человека in vitro (патенты США № 5229275 и 5567610). Содержание этих патентов включено в настоящее описание в качестве ссылки.
В одном варианте осуществления антитело по изобретению модифицировано для снижения или ингибирования способности антитела опосредовать функциональность антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и/или комплементзависимой цитотоксичности (CDC) (т.е. антитело со сниженной эффекторной функцией Fc). В частности, антитела по настоящему изобретению не имеют участка Fc или имеют участок Fc, который не связывает FcyRI и C1q. В одном варианте осуществления участок Fc антитела не связывает FcyRI, C1q или FcyRIII. Антитела с такой функциональностью обычно известны. Существуют нативные такие антитела, такие как антитела с Fc-областью IgG4. Также существуют антитела с участками Fc, генетически или химически измененными для устранения функциональности антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и/или комплементзависимой цитотоксичности (CDC).
Термины "лечить", "проведение лечения", "подвергнутый лечению" или "лечение", как используют в рамках изобретения, относятся к терапевтическому лечению, где задачей является устранение или уменьшение симптомов. Полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, устранение симптомов, смягчение симптомов, уменьшение степени состояния, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние, отсрочивание или замедление прогрессирования состояния.
Как используют в рамках изобретения и если не определено иначе, "злокачественная опухоль" относится к росту, делению или пролиферации аномальных клеток в организме. Злокачественные опухоли, которые можно лечить комбинациями, фармацевтическими композициями, продуктами и способами, описанными в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, меланому, рак легкого, такой как NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, почечноклеточный рак, гематологические злокачественные опухоли, в частности, развернутые гематологические злокачественные опухоли, рак яичника, в частности, устойчивый к платине рак яичника, нейроэндокринные опухоли (NET) и нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы (GEP-NET). В частности, и как упоминалось ранее, одна из злокачественных опухолей, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой рак мочевого пузыря, например, не проникающий в мышечный слой рак мочевого пузыря, проникающий в мышечный слой рак мочевого пузыря и метастазирующий уротелиальный рак мочевого пузыря.
Изобретение относится к лечению любой из категорий и/или стадий рака мочевого пузыря, как подробно описано выше, в частности, стадии I или более развернутого, или стадии II или более развернутого, или стадии III.
Как показано в примере 2 ниже, данные из экспериментальной модели опухоли указывают на то, что лечение злокачественной опухоли тасквинимодом может увеличивать уровни PD-L1 на миелоидных клетках, что может ослаблять противоопухолевый эффект тасквинимода. Таким образом, добавление ингибитора PD-1/PD-L1 к тасквинимоду может усиливать противоопухолевую активность тасквинимода.
С учетом этих данных, также изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего злокачественной опухолью, при которой злокачественные клетки экспрессируют поддающийся обнаружению или увеличенный уровень PD-1, и/или PD-L1, и/или PDL2 путем введения терапевтически эффективного количества комбинации тасквинимода и ингибитора PD-1 и/или PLD1 пациенту, нуждающемуся в этом.
В одном варианте осуществления пациента сначала лечат тасквинимодом в течение первого периода времени, а затем лечат комбинацией в соответствии с настоящим изобретением в течение второго периода времени. Первый период времени может представлять собой, например, период, в ходе которого злокачественные клетки от пациента не экспрессируют поддающиеся обнаружению уровни PD-1, и/или PD-L1, и/или PDL2. Второй период может представлять собой, например, период, в ходе которого злокачественные клетки от пациента экспрессируют поддающиеся обнаружению уровни PD-1, и/или PD-L1, и/или PDL2.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к комбинации для применения согласно изобретению, или к фармацевтической композиции согласно изобретению, или к продуктам (в том числе к наборам) согласно изобретению для применения для лечения злокачественной опухоли, при которой злокачественные клетки экспрессируют поддающийся обнаружению или увеличенный уровень PD-1, и/или PD-L1, и/или PDL2. Например, комбинацию по изобретению можно использовать для лечения рака мочевого пузыря, при котором злокачественные клетки экспрессируют поддающиеся обнаружению уровни PD-L1.
Кроме того, изобретение относится к способу идентификации пациента, страдающего злокачественной опухолью, например, раком мочевого пузыря, для которого наиболее вероятно будет полезным лечение комбинацией, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, причем указанный способ включает:
i) определение в образце, полученном от пациента, уровня экспрессии PD-1, или PD-L1, или PDL2 злокачественными клетками;
где поддающийся обнаружению или увеличенный уровень PD-1, или PD-L1, или PDL2 в образце, полученном от пациента, по сравнению с эталонной величиной указывает на то, что для пациента наиболее вероятно будет полезным лечение указанной комбинацией.
Уровень экспрессии PD-1, или PD-L1, или PDL2 можно определять, например, любым способом, известным специалисту в данной области, например, посредством анализа экспрессии РНК способом ПЦР, например, таким как количественная ПЦР в реальном времени, или посредством иммуноанализа, например, такого как твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), или посредством проточно-цитометрических способов анализа (FACS), например, способом, таким ак масс-спектрометрия (MS), масс-спектрометрия с капиллярным электрофорезом (CE-MS), жидкостная хроматография, сопряженная с масс-спектрометрии (LC-MS, LC-MS/MS).
Термин "иммуноанализ", как используют в соответствии с настоящим изобретением, включает конкурентную прямую реакцию или анализ сэндвич-типа. Такой анализ включает, но не ограничивается ими, тест агглютинации, иммуноанализы с мечением ферментом или опосредуемые ферментом иммуноанализы, такие как ELISA, анализ типа биотин/авидин, радиоиммунный анализ, иммуноэлектрофорез и иммунопреципитация, и они в большей степени родственны ELISA.
Все из масс-спектрометрии (MS), масс-спектрометрии с капиллярным электрофорезом (CE-MS), жидкостной хроматографии, сопряженной с масс-спектрометрией (LC-MS/MS), являются способами анализа, хорошо известными специалисту в данной области.
Способы, цитированные выше, описаны в качестве подходящих способов для измерения уровня PD-1, или PD-L1, или PDL2, однако объем изобретения не ограничивается этими примерами. Для обнаружения уровня экспрессии PD-1, или PD-L1, или PDL2, можно использовать любой другой способ, известный специалисту в данной области.
Как используют в рамках изобретения, термин "образец" означает материал биологического происхождения. Примеры биологических образцов включают, но не ограничиваются ими, кровь, плазму, сыворотку, биоптат или слюну. Биологический образец согласно изобретению можно получать от индивидуума любыми подходящими способами взятия образцов, известными специалисту в данной области.
Для определения уровня экспрессии PD-1, или PD-L1, или PDL2 в злокачественных клетках образец предпочтительно представляет собой биоптат опухоли, например, опухоли мочевого пузыря.
Предпочтительно эталонную величину измеряют в образце ткани того же происхождения, что и образец пациента на стадии i) вышеупомянутого способа.
Предпочтительно "эталонная величина" соответствует нормальному уровню PD-1, или PD-L1, или PDL2.
Как подразумевается в настоящем описании, "нормальный уровень" PD-1, или PD-L1, или PDL2 означает, что уровень PD-L1 в образце находится в пределах нормальных пороговых величин для PD-1, или PD-L1, или PDL2. Норма зависит от типа образца и от способа, используемого для измерения уровня PD-1, или PD-L1, или PDL2 в образце. В частности, эталонная величина PD-1, или PD-L1, или PDL2, таким образом, может соответствовать отсутствию или исходному уровню экспрессии PD-1, или PD-L1, или PDL2 в нормальных клетках.
Поддающийся обнаружению уровень экспрессии считается статистически значимым, если уровень экспрессии PD-1, или PD-L1, или PDL2 в биологическом образце пациента увеличился от не поддающихся обнаружению до поддающихся обнаружению уровней PD-1, или PD-L1, или PDL2. Увеличенный уровень экспрессии считается статистически значимым, если уровень экспрессии PD-1, или PD-L1, или PDL2 в биологическом образце пациента увеличен по меньшей мере приблизительно на 10, или 15, или 20, или 25, или 30, или 35, или 40, или 45, или 50% по сравнению с эталонной величиной уровня экспрессии.
В этом контексте, способ идентификации пациента, страдающего злокачественной опухолью, например, раком мочевого пузыря, для которого наиболее вероятно будет полезным лечение комбинацией, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, можно проводить с использованием набора. Набор может содержать, например, средство для обнаружения PD-1 и/или PD-L1 в образце пациента. Ингибитор PD-1 и/или PD-L1 предпочтительно представляет собой антитело. Образец пациента выбран из любого подходящего образца опухоли, которую намереваются лечить, например, крови, мочи или биоптата, например, стенки мочевого пузыря. Кроме того, набор может содержать тасквинимод и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, который можно использовать для лечения пациента.
Как используют в рамках изобретения, термин "пациент" относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, в частности, человек, мужчина или женщина, который страдает или имеет вероятность возникновения одного или нескольких заболеваний и состояний, описанных в настоящем описании.
Как используют в рамках изобретения, "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое является эффективным для снижения, устранения, лечения или контроля симптомов описанных в настоящем описании заболеваний и состояний. "Эффективное количество" представляет собой по меньшей мере минимальную концентрацию, требуемую для достижения поддающегося количественному определению улучшения или предупреждения конкретного нарушения. Эффективное количество в рамках настоящего изобретения варьируется в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст, пол и масса тела пациента и способность антитела индуцировать желаемый ответ у индивидуума. Эффективное количество также представляет собой количество, в котором любые токсические или вредоносные эффекты лечения перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами. Для профилактического применения полезные или желаемые результаты включают такие результаты, как устранение или снижение риска, уменьшение тяжести или замедление возникновения заболевания, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, присутствующие в ходе развития заболевания. Для терапевтического применения полезные или желаемые результаты включают клинические результаты, такие как снижение одного или нескольких симптомов заболевания, повышение качества жизни индивидуумов, страдающих заболеванием, снижение дозы других лекарственных средств, требуемой для лечение заболевания, усиление эффекта другого лекарственного средства, например, посредством нацеливания на заболевания, замедление прогрессирования заболевания и/или продление выживания. В случае злокачественного заболевания или опухоли, эффективное количество лекарственного средства может иметь эффект снижения количества злокачественных клеток; уменьшения размера опухоли; ингибирования (т.е. замедления до некоторой степени или желательно остановки) инфильтрации злокачественных клеток в периферические органы; ингибирования (т.е. замедления до некоторой степени и желательно остановки) метастазирования опухоли; ингибирования до некоторой степени роста опухоли и/или смягчения до некоторой степени одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением. Эффективное количество можно вводить посредством одного или нескольких введений. Для целей настоящего изобретения эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции или их комбинации представляет собой количество, достаточное для проведения профилактического или терапевтического лечения либо прямо, либо непрямо. "Эффективное количество" в контексте введения более чем одного лекарственного средства также относится к количеству одного средства, если, совместно с одним или несколькими другими средствами, может быть достигнут или достигается желаемый результат.
Термин "контроль" относится ко всем процессам, в которых может происходить замедление, отсрочивание, прерывание, приостановка или остановка прогрессирования заболеваний и состояний, описанных в настоящем описании, однако, он не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов заболевания и состояния, и он включает профилактическое лечение и длительное применение.
Как используют в рамках изобретения, "фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к молекулярным структурам и композициям, которые не вызывают неблагоприятную, аллергическую или другую нежелательную реакцию при введении млекопитающему, особенно человеку, соответствующим образом. Фармацевтически приемлемый эксципиент относится к нетоксичному твердому, полутвердому или жидкому наполнителю, разбавителю, инкапсулирующему материалу или добавке в состав любого типа.
В одном варианте осуществления комбинацию для применения согласно изобретению, или фармацевтическую композицию согласно изобретению, или продукты согласно изобретению используют для лечения рака мочевого пузыря у пациентов, которым химиотерапия еще клинически не показана.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации для применения согласно изобретению, или к фармацевтической композиции согласно изобретению, или к продуктам согласно изобретению, для применения для лечения злокачественной опухоли, в частности, рака мочевого пузыря, в качестве терапии 1-й линии.
Таким образом, оно относится к способу лечения согласно изобретению, где комбинация, содержащая тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PD-1 и/или PD-L1, в частности, антитело, представляет собой терапию 1-й линии.
Под "лечением 1-й линии" или "терапией 1-й линии" в контексте изобретения подразумевают первое лечение, назначаемое для лечения злокачественной опухоли, в частности, рака мочевого пузыря. Оно может быть частью стандартного набора способов лечения, таких как хирургическая операция и лучевая терапия. Его можно использовать отдельно. Его также можно называть индуцирующей терапией или первичной терапией.
В другом варианте осуществления комбинацию для применения согласно изобретению, или фармацевтическую композицию согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, используют для лечения злокачественной опухоли, в частности, рака мочевого пузыря, у пациентов, у которых другие способы терапии показаны в качестве предшествующих способов лечения. Такие способы терапии включают хирургическую операцию, химиотерапию, такую как химиотерапия митомицин C, химиотерапия на основе цисплатина, гемцитабин плюс цисплатин или метотрексат, винфлунин, винбластин или доксорубицин, или лучевую терапию.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации для применения согласно изобретению, или к фармацевтической композиции согласно изобретению, или к продуктам согласно изобретению для применения для лечения злокачественной опухоли, в частности, рака мочевого пузыря, в качестве терапии 2-й, 3-й или 4-й линии.
Также оно относится к способу лечения согласно изобретению, где комбинация, содержащая тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль, и антитело против PD-1 и/или PD-L1 представляет собой лечение 2-й, 3-й или 4-й линии.
Под "лечением 2-й линии" или "терапией 2-й линии" подразумевают лечение, которое назначают, когда первоначальное лечение, такое как химиотерапевтическое лечение (лечение 1-й линии) не действует или прекращает действовать.
Под "лечением 3-й линии" или "терапией 3-й линии" подразумевают лечение, которое назначают, когда как первоначальное лечение, такое как химиотерапевтическое лечение (лечение 1-й линии), так и последующее лечение (лечение 2-й линии) не действует или прекращает действовать.
Под "лечением 4-й линии" или "терапией 4-й линии" подразумевают лечение, которое назначают, когда как первоначальное лечение, такое как химиотерапевтическое лечение (лечение 1-й линии), так и последующее лечение (лечение 2-й и 3-й линии) не действует или прекращает действовать.
В одном варианте осуществления комбинация для применения согласно изобретению состоит из тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и антитела против PD-1/PD-L1PD-1 и/или PD-L1, в частности, пембролизумаба (Keytruda®, MK-3475, Merck) или ниволумаба (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) или атезолизумаба (MPDL3280A).
Соединения комбинаций, фармацевтических композиций и продуктов по изобретению можно получать различными способами синтеза. Реагенты и исходные материалы являются коммерчески доступными или без труда синтезируются способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Идентификация индивидуумов, которые нуждаются в лечении описанных в настоящем описании заболеваний и состояний, входит в пределы способности и знаний специалиста в данной области. Специалист в области клинической медицины может без труда идентифицировать с использованием клинических тестов, физикального обследования и медицинского/семейного анамнеза, индивидуумов, которые нуждаются в таком лечении.
Терапевтически эффективное количество может без труда определить лечащий врач или специалист по диагностике, являющийся специалистом в данной области, с использованием общепринятых способов и путем наблюдения результатов, полученных в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества лечащим врачом или специалистом по диагностике учитывается ряд факторов, включая, но не ограничиваясь ими: вид индивидуума; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное вовлеченное заболевание; степень вовлечения или тяжесть заболевания; ответ отдельного индивидуума; конкретное вводимое соединение; способ введения; биодоступность, характерная для вводимого препарата; выбранный режим дозирования; использование сопутствующего лечения и другие значимые обстоятельства.
Количество каждого соединения в комбинациях, фармацевтических композициях и продуктах по изобретению, которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, варьируется в зависимости от ряда факторов, включая дозировку вводимого лекарственного средства, химические характеристики (например, гидрофобность) используемых соединений, эффективность соединений, тип заболевания, болезненное состояние пациента и путь введения.
В частности, комбинации для применения согласно изобретению, или фармацевтические композиции согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, содержат дозу, известную в качестве активной для ингибитора PD-1 и/или PD-L1 при подвергаемом лечению заболевании, в частности, при злокачественной опухоли.
В частности, комбинации для применения согласно изобретению, или фармацевтические композиции согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, содержат от 0,001 до 50, более конкретно от 0,01 до 20, и в предпочтительном варианте осуществления от 0,1 до 5 мг/сутки тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления тасквинимод используют в количестве, равном или приблизительно равном 0,25 мг, или в количестве, равном или приблизительно равном 0,5 мг, или в количестве, равном или приблизительно равном 1,0 мг, предпочтительно каждые сутки и предпочтительно перорально, в рамках настоящего изобретения.
Более конкретно, комбинации для применения согласно изобретению, или фармацевтические композиции согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, содержат от 0,1 до 1 или 5 мг/сутки тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и дозу, соответствующую активной дозе ингибитора PD-1 и/или PD-L1 при подвергаемом лечению заболевании и, в частности, злокачественной опухоли.
Соединения комбинаций согласно изобретению можно вводить по отдельности, последовательно или одновременно. При одновременном введении, соединения комбинаций по изобретению можно составлять, например, в качестве одной фармацевтической композиции. Альтернативно, каждое соединение можно составлять и вводить независимо.
Таким образом, изобретение, кроме того, относится к комбинации для применения, как определено выше, где тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор PD-1 и/или PD-L1 вводят по отдельности, последовательно или одновременно.
При последовательном введении порядок введения является нестрогим. Например, ингибитор PD-1 и/или PD-L1 можно вводить до введения тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно введение тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли может предшествовать введению ингибитора PD-1 и/или PD-L1.
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит приблизительно 0,5 мг тасквинимода и приблизительно 5 мг/кг ингибитора PD-1 и/или PD-L1, например, такого как ниволумаб, имилимумаб или атезолизумаб.
В одном варианте осуществления комбинация по изобретению содержит приблизительно 0,25 мг тасквинимода и приблизительно 3 мг/кг ингибитора PD-1 и/или PD-L1, например, такого как ниволумаб, ипилимумаб и атезолизумаб.
В другом варианте осуществления комбинация по изобретению содержит приблизительно 0,1 мг тасквинимода и приблизительно 1 мг/кг ингибитора PD-1 и/или PD-L1, такого как ниволумаб, ипилимумаб или атезолизумаб.
При введении по отдельности, их можно вводить одним и тем же или различными путями введения. Примеры путей введения включают перентеральное, например, подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное, а также пероральное введение. В одном варианте осуществления изобретения ингибитор PD-1 и/или PD-L1 вводят парентерально и тасквинимод вводят перорально.
В другом варианте осуществления комбинации для применения согласно изобретению, или фармацевтические композиции согласно изобретению, или продукты согласно изобретению, предназначены для перорального введения.
Независимо от того, вводят ли комбинации, фармацевтические композиции и продукты, как определено выше, по отдельности, последовательно или одновременно, композиции, комбинации и продукты могут иметь различные формы. Их можно получать любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области, например, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. В качестве части композиции могут быть включены фармацевтически совместимые связующие вещества и/или адъювантные материалы. Пероральные композиции, как правило, включают инертный разбавитель, носитель или пищевой носитель. Их можно вводить в единичных дозированных формах, где термин "единичная доза" означает однократную дозу, которую можно вводить пациенту, и которую можно без труда перерабатывать и упаковывать, и она остается как физически, так и химически стабильной единичной дозой, содержащей активное соединение либо непосредственно, либо в качестве фармацевтически приемлемой композиции, как описано в настоящем описании.
Соединения, описанные в настоящем описании, можно составлять в фармацевтические композиции путем смешения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие композиции можно получать для применения путем перорального введения, в частности, в форме таблеток или капсул, в частности, в качестве распадающихся в полости рта (lyoc) таблеток; или путем парентерального введения, в частности, в форме жидких растворов, суспензий или эмульсий.
В частности, антитело против PD-1 и/или PD-L1 составляют в форме для инъекций. В частности, антитело против PD-1 и/или PD-L1 вводят раз в две или три недели. Например, пембролизумаб составляют в виде лиофилизированного порошка для инъекций и вводят в дозе 2 мг/кг каждые три недели. Ниволумаб составляют в жидкой форме для инъекций и вводят в дозе 3 мг/кг каждые две недели.
В частности, тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль составляют в форме таблетки или твердых желатиновых капсул, более конкретно, содержащих от 0,1 до 10 мг, еще более конкретно от 0,2 до 1,5 мг тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли, например, в таблетке с 0,25, 0,5 или 1 мг указанного соединения. В частности, тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль вводят два раза в сутки.
Таблетки, пилюли, порошки, капсулы, лепешки и т.п. могут содержать один или несколько из следующих любых ингредиентов или соединений сходной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза или трагакантовая камедь; разбавитель, такой как крахмал или лактоза; разрыхлитель, такой как крахмал и производные целлюлозы; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовая добавка, такая как мята перечная или метилсалицилат. Капсулы могут иметь форму твердой капсулы или мягкой капсулы, которые обычно состоят из желатиновых смесей, необязательно с пластификаторами, а также крахмальной капсулы. Кроме того, единичные дозированные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например, покрытия из сахара, шеллака или кишечно-растворимых веществ. Другие пероральные дозированные формы, сироп или эликсир, могут содержать подсластители, консерванты, пигменты, красители и вкусовые добавки. Кроме того, активные соединения могут быть включены в быстрорастворимые препараты и составы, препараты и составы с модифицированным высвобождением или препараты и составы с замедленным высвобождением, и где такие составы с замедленным высвобождением предпочтительно являются бимодальными.
Например, тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль можно составлять в форме таблетки или твердых желатиновых капсул.
Например, ингибитор PD-1 и/или PD-L1 можно составлять в форме жидкости или лиофилизированного порошка, восстанавливаемого и/или разбавляемого для введения путем инъекции.
Жидкие препараты для введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Жидкие композиции также могут включать связующие вещества, буферы, консерванты, хелатирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и красители, и т.п. Неводные растворители включают спирты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, акрилатные сополимеры, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают смеси спиртов и воды, гидрогели, забуференные среды и физиологический раствор. В частности, биосовместимый биодеградируемый полимер лактида, сополимер лактид/гликолид или сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен могут быть пригодными эксципиентами для контроля высвобождения активных соединений. Внутривенные носители могут включать жидкости и средства для восполнения питательных веществ, средства для восполнения электролитов, такие как средства на основе декстрозы Рингера и т.п.
Комбинация для применения, фармацевтическая композиция, продукт, набор или способ лечения по настоящему изобретению, кроме того, могут быть комбинированы с дополнительным подходящим способом лечения злокачественной опухоли, например, рака мочевого пузыря, такого как развернутый рак мочевого пузыря, например, таким как химиотерапия или цистэктомия.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими чертежами и примерами.
Краткое описание чертежей
Фигура 1: Комбинация тасквинимода и антитела против PD-1/PD-L1 синергично усиливает противоопухолевый эффект по сравнению с монотерапией.
Фигура 2: Определение профиля экспрессии генов в опухолях MBT-2, полученных от мышей, которым вводили 30 мг/кг п/о тасквинимода два раза в сутки, начиная с 10 суток после инокуляции опухоли. Введение тасквинимода проводили в течение 10 суток. Данные представлены в качестве кратности изменения для опухолей, которые подвергали лечению, по сравнению с контрольными опухолями.
Фигура 3: Средняя интенсивность флуоресценции (MFI) PD-L1 в CD11b+ клетках, полученных от мышей, имеющих опухоли, которые лечили тасквинимодом. Мышам вводили 30 мг/кг п/о тасквинимода два раза в сутки, начиная с 10 суток после инокуляции опухоли. Лечение тасквинимодом проводили в течение 7 суток. Этот анализ проводили посредством цитометрии.
Фигура 4: лечение тасквинимодом не имело эффекта на рост развернутой опухоли MBT-2 и индуцировало изменение профиля оси PD-1/PD-L1. (A) Кривые роста и (B) масса опухоли для опухолей MBT-2, которые лечили тасквинимодом в дозе 30 мг/кг (пероральный зонд, два раза сутки) после рандомизации на 11 сутки после инокуляции опухолевых клеток (n=12). Мышей умерщвляли. Опухоли извлекали, расщепляли, а затем подвергали поверхностному окрашиванию. (C) Экспрессия PD-L1 на миелоидных клетках, обработанных носителем (контролем), или тасквинимодом, 30 мг/кг на 15 сутки. (D) Количественные данные о средней интенсивности флуоресценции PD-L1, гейтированного на инфильтрирующих миелоидных клетках CD11b+ (*, P<0,05; критерий Манна-Уитни, n=5 мышей на группу).
Фигура 5: 106 клеток MBT-2 инъецировали подкожно мышам C3H/HeNRj. Животным вводили антитело против PD-L1 или его изотипическое антитело (IgG2B) в дозе 200 мкг посредством внутрибрюшинной инъекции. Введение начинали (A) на 1 сутки (критерий Стьюдента; левая панель: *, P=0,0223), или (B) на 11 сутки после инокуляции опухолевых клеток. Соответствующее среднее значение±SEM для массы опухоли представлено на правых панелях: (A) 1 сутки: антитело против PD-L1-448±258,3 мг против IgG2B - 1535±289,9 мг (критерий Стьюдента; правая панель: *, P=0,0188); (B) 11 сутки: антитело против PD-L1-806±400,2 мг против IgG2B - 1180±367,4 мг.
Фигура 6: Комбинация тасквинимода с терапией антителом против PD-L1 синергично снижает рост опухоли. (A) Схема исследования: подкожным опухолям MBT-2 позволяли расти до достижения среднего размера от 50 до 100 мм3 (8 сутки). Мышам (n=16) вводили IgG2B (контроль), антитело против PD-L1, тасквинимод или комбинацию тасквинимод+антитело против PD-L1. (B) Кривые роста опухоли соответствуют серийным измерениям толщиномером. Планки погрешностей указывают на среднее значение±SEM (односторонний ANOVA; **, P<0,005, ***, P<0,001). Массы опухолей в конечный момент времени (15 сутки) представлены в (C) (критерий Крускала-Уоллиса; *, P<0,05, **, P<0,005, ***, P<0,001). Эксперименты повторяли по меньшей мере четыре раза. Показаны результаты репрезентативного эксперимента.
Фигура 7: Комбинация тасквинимода с антителом против PD-L1 повышает активность цитотоксических T-клеток. (A) Количественные данные о проценте инфильтрирующих опухоль CD8+ клеток на 15 сутки после введения (n=6). (B) Левая панель: репрезентативные изображения, демонстрирующие иммунное окрашивание на гранзим B (коричневый цвет) в опухолях из контрольных групп и групп, в которых проводили введение. Первоначальное увеличение: X200, вставка: изображение опухоли. Масштабная метка: 50 мкм. Правая панель: количественное определение положительных по гранзиму B клеток на срезах опухоли, выраженное в качестве процента от всех клеток, с использованием антитела против гранзима B (критерий Крускала-Уоллиса; *, P=0,0326). (C) Уровни концентраций (пг/мл) следующих цитокинов: IL-1β, IL-7, IL-12(p70) и IL-15 в лизате опухоли из каждой группы количественно определяли с использованием технологии Luminex (n=5). (D) Спленоциты (n=5) из каждой группы стимулировали PMA/иономицином в присутствии брефелдина A. Продукцию IL-2, TNF-α и IFN-γ изучали посредством внутриклеточного окрашивания. Репрезентативные данные (средние значения±SEM) продемонстрировали процент различных цитокинов вклетках, гейтированных по CD8+, проанализированных посредством проточной цитометрии. Звездочки обозначают статистическую значимость с использованием одностороннего ANOVA (*, P<0,05; **, P<0,005). (E) Планки соответствуют концентрациям IFN-γ в сыворотке 10 мышей из каждой группы введения. Значения P вычисляли на основе критерия Крускала-Уоллиса между различными группами (*, P<0,05; **, P<0,005).
Фигура 8: Комбинация модулятора инфильтрирующих миелоидных клеток и ингибитора оси PD-1/PD-L1 усиливает пролиферацию T-клеток и продукцию T-клетками IFN-γ. Миелоидные клетки CD11b+ выделяли из опухолей с использованием BD FACSAria II (BD Biosciences). T-клетки выделяли из селезенки наивных мышей с использованием набора для выделения общих T-клеток мыши (Miltenyei). Меченные CFSE T-клетки стимулировали гранулами CD3/CD28 в соотношении 1:1 (Life Technologies). Стимулированные T-клетки культивировали с CD11b+ (в соотношении CD11b:T-клетки 1:1) и инкубировали в течение 72 часов при 37°C. (A) Репрезентативные гистограммы, полученные посредством FACS-анализа, демонстрирующие интенсивность флуоресценции CFSE-T-клеток, гейтированных по CD8+. (B) Показан процент пролиферирующих CD8+ клеток из различных групп введения. (C) Секрецию IFN-γ в супернатанте сокультуры измеряют через 72 часа после инкубации при 37°C с использованием технологии Luminex. Эксперименты повторяли два раза (критерий Крускала-Уоллиса, *, P<0,05).
Фигура 9: Опухолевые клетки MBT-2 инъецировали ортотопически самкам мышей C3H/HeJ. В кратком изложении, после периода лишения воды, составляющего 4 часа, мышей подвергали анестезии с использованием смеси кетамина и ксилазина. Катетер (ref: 381212 24G, BD Insyte) устанавливали в мочевой пузырь через уретру и 30 мкл 1 Н HCl инъецировали в течение 15 секунд, затем ее заменяли 30 мкл 0,1 Н NaOH в течение 15 секунд. Опухолевые клетки MBT-2 (2×106) вливали в мочевой пузырь в течение 45 минут. Лечение начинали на 3 сутки. Тасквинимод вводили в дозе 30 мг/кг посредством перорального зонда два раза в сутки в течение 21 последовательных суток. Антитело против PD1 (клон: RMP1-14) или его изотипический контроль (клон 2A3) инъецировали внутрибрюшинным путем в дозе 10 мг/кг два раза в неделю в течение двух последовательных недель (на D4, D7, D11 и D14). Выживание мышей, имеющих опухоль MBT-2, которым вводили антитело против PD1, тасквинимод, комбинацию или контрольный IgG, представлена на фиг.9 (n=13). Для сравнения общей выживаемости между группами использовали критерий Даннетта-Сюй.
Пример 1: Синергический эффект комбинации тасквинимода и антитела против PD-1/PD-L1 на уменьшение объема опухоли в модели злокачественной опухоли у мышей
Первоначальное исследование для оценки эффекта комбинации тасквинимода и антитела против PD-1/PD-L1 проводили следующим образом.
Методики эксперимента
Мыши и клеточная линия
Самцов мышей C3H/HeN в возрасте от шести до семи недель приобретали от JANVIER Labs. MBT-2, клеточная линия рака мочевого пузыря мыши (M. S. Soloway., Intravesical and systemic chemotherapy in the management of superficial bladder cancer, Urol.Clin.North Am. 11 (4):623-635, 1984), была предоставлена JCRB Cell Bank, ее культивировали в минимальной поддерживающей среде Игла (Life Technologies), дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой.
Рост опухоли и лечение
1×106 клеток инъецировали подкожно в бок мышей, и им позволяли расти до тех пор, пока опухоли не достигали объема от 40 до 130 мм3 (приблизительно на 10-11 после инокуляции опухолевых клеток). Затем животных с опухолями случайным образом распределяли на 4 различных группы, как указано в таблице 1.
Таблица 1: группа животных, включенных в исследование.
Группа | Количество животных | Лечение |
1 | 10-12 | Носитель+IgG2B (контроль) |
2 | 10-11 | Тасквинимод+IgG2B |
3 | 10-11 | Носитель+антитело против PD-1/PD-L1 |
4 | 10-11 | Тасквинимод+антитело против PD-1/PD-L1 |
Объемы опухоли в мм3 оценивали путем измерения с помощью толщиномера, и их вычисляли по формуле=(ширина)2×длина/2.
Как упоминалось в таблице 2, мышам вводили тасквинимод (30 мг/кг) п/о (per os, т.е. пероральное введение) два раза в сутки. Для блокады PD-L1, 200 мкг антитела против PD-1/PD-L1 (клон 10F.9G2; Bio-XCell) вводили в/б (внутрибрюшинно) мышам каждые 3 суток. Все исследования были одобрены Комитетом по биоэтике IPSEN (CE2A) и ветеринарными службами French Ministry of Agriculture and Fisheries.
Таблица 2: Перечень применяемого лечения и соответствующие дозы.
Лечение | Справочная информация | Введение на животное |
Антитело против PD-1/PD-L1 (клон 10F.9G2: IgG2b крысы) |
BioXCell BE0101 | 200 мкг (в/б) |
IgG2b крысы (клон LTF-2) |
BioXCell BE0090 | 200 мкг (в/б) |
Тасквинимод (Партия 62) |
30 мг/кг в 10 мл/кг (п/о) | |
носитель | Вода (pH=8,8-9,2) | 10 мл/кг в 10 мл/кг (п/о) |
Результаты
Антитело против PD-1/PD-L1 или тасквинимод отдельно имели небольшое незначительное воздействие на рост опухолей MBT-2 (см. таблицу 3 и фиг.1).
Однако лечение мышей комбинацией обоих соединений эффективно контролировало рост опухоли.
Таблица 3: Среднее значение объемов опухолей±SEM (стандартная ошибка среднего значения) (мм3) в различных группах введения. Значения P соответствуют T-критерию в каждой группе по сравнению с контрольной группой.
Сутки после инокуляции опухолевых клеток | 0 | 10 | 11 | 13 | 14 | 15 | 17 | ||
4 | Тасквинимод+антитело против PD-1/PD-L1 | Среднее значение SEM P | 0 | 46 | 68 | 99 | 156 | 188 | 238 |
0 | 9 | 7 | 19 | 31 | 24 | 47 | |||
0,665 | 0,796 | 0,004 | 0,046 | 0,003 | 0,013 | ||||
3 | Тасквинимод | Среднее значение SEM P | 0 | 49 | 61 | 180 | 225 | 309 | 390 |
0 | 6 | 7 | 41 | 56 | 65 | 97 | |||
0,402 | 0,403 | 0,676 | 0,558 | 0,171 | 0,417 | ||||
2 | Антитело против PD-1/PD-L1 | Среднее значение SEM P | 0 | 47 | 70 | 158 | 229 | 318 | 400 |
0 | 7 | 9 | 25 | 38 | 63 | 85 | |||
0,550 | 0,930 | 0,247 | 0,506 | 0,194 | 0,425 | ||||
1 | Контроль | Среднее значение SEM | 0 | 41 | 71 | 201 | 266 | 440 | 493 |
0 | 7 | 9 | 25 | 39 | 65 | 76 |
Заключение
Как показано выше, лечение комбинацией тасквинимода и антитела против PD-1/PD-L1 синергично стимулирует противоопухолевую активность у мышей.
Пример 2: Определение профиля экспрессии генов в опухолях и экспрессия PD-L1 в миелоидных клетках, полученных из мышей, которым вводили тасквинимод
Способы
Количественная ПЦР в реальном времени (кОТ-ПЦР)
Мышам проводили введение, как описано в примере 1. После введения тасквинимода в течение 10 суток, т.е. через 20 суток после инокуляции опухоли, РНК опухолей выделяли из 100-мкм залитых OCT криосрезов опухоли с использованием реагента Trizol (LifeTechnologies). Концентрацию РНК и чистоту определяли путем измерения соотношений A260/A280 с использованием спектрофотометра NanoDrop ND-1000. Целостность РНК проверяли с использованием устройства для анализа Agilent 2100 Bioanalyzer. кДНК получали с использованием набора High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (LifeTechnologies) в соответствии с инструкциями изготовителя. К-ПЦР проводили с использованием трехстадийного протокола ПЦР (95°C в течение 10 мин, затем 40 циклов при 95°C в течение 15 с и 60°C в течение 1 мин) с использованием набора для анализа экспрессии генов Taqman (LifeTechnologies). Уровни экспрессии вычисляли в качестве нормализованных величин экспрессии ΔCt между геном-мишенью и двумя генами "домашнего хозяйства", Hmbs и геном циклофилина A, для технологии Taqman. Данные были представлены в качестве кратности индукции (2ΔΔCt) для опухолей, для которых проводили лечение, по сравнению с контрольными опухолями. Зонды, использованные в этих экспериментах, являются следующими:
Гены мыши | Ссылка на анализ (lifetechnologies) |
Il12b | Mm00434174_m1 |
Mrc1 | Mm00485172_m1 |
Nos2 | Mm00440502_m1 |
Cd274 | Mm00452054_m1 |
Ppia | Mm03302254_g1 |
Hmbs | Mm01143545_m1 |
FACS-анализ
Мышам проводили введение, как описано в примере 1. После лечения в течение 7 суток тасквинимодом, т.е. через 17 суток после инокуляции опухоли, из опухолей получали суспензии отдельных клеток путем инкубации опухолей, нарезанных на небольшие фрагменты, в 8 мг/мл коллагеназы типа IV (lifetechnologies) и 0,1% ДНК-азе (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) в течение 45 минут при 37°C. Опухоли пропускали через сито с ячейками размером 70 мкм. Клетки блокировали Fc-блокаторами (клон 2.4G2; BD Biosciences), а затем окрашивали CD11b APC (клон M1/70) и CD274 PE Cy7 (клон MIH5), приобретенными от BD Biosciences (San Jose, CA) и eBioscience, соответственно. Клетки анализировали посредством Fortessa X-20 (BD Biosciences).
Результаты
Наблюдали снижение экспрессии CD206, маркера макрофагов M2, и повышение экспрессии nos2 и Il-12b, оба из которых, как известно, высвобождаются макрофагами M1 (фиг.2). Это переключение фенотипов макрофагов с M2 на M1, индуцированное тасквинимодом, было ассоциировано с повышением экспрессии мРНК Cd274 в микроокружении опухоли. Интересно и неожиданно, что авторы настоящего изобретения также обнаружили увеличение средней интенсивности флуоресценции PD-L1, экспрессированного на миелоидных клетках мышей, имеющих опухоли, при которых вводили тасквинимод (фиг.3). Данные авторов настоящего изобретения строго показывают, что тасквинимод индуцирует локальную провоспалительную среду в опухолях, которая в свою очередь может индуцировать экспрессию PD-L1. Это повышение уровня PD-L1 после лечения тасквинимодом может снижать его противоопухолевый ответ и дает основание для комбинирования тасквинимода со антителом против PD-L1 при агрессивном раке мочевого пузыря для усиления противоопухолевой активности.
Пример 3: Экспрессия PD-L1 возрастает в опухолевой ткани после введения тасквинимода
Также авторы настоящего изобретения исследовали, способен ли тасквинимод ингибировать прогрессирование развернутых опухолей, когда его вводят в более поздний момент времени после имплантации опухоли. Для этого животным проводили лечение, когда опухоли MBT-2 достигали объема опухоли в диапазоне от 50 до 100 мм3 (фиг.4A и B). В этих условиях, неожиданно, тасквинимод (30 мг/кг) утрачивал его способность ингибировать рост опухоли. Несмотря на иммуностимулирующие эффекты тасквинимода, которые все еще сохранялись (таблица S1), оптимальная активация адаптивного иммунного ответа для устранения первичных опухолей, по-видимому, снижалась. Авторы настоящего изобретения предположили, что эта устойчивость к лечению тасквинимодом может быть следствием индукции T-клеточных ингибиторных путей, таких как ось PD-1/PD-L1. Действительно, было обнаружено, что экспрессия мРНК PD-L1 была увеличена в опухолях MBT-2, при которых вводили тасквинимод (таблица S1). Кроме того, авторы настоящего изобретения наблюдали повышение экспрессии PD-L1 в клетках, гейтированных по CD11b+, включая моноцитарные MDSC, происходящие из опухолей MBT-2 (фиг.4C и D). Уровень экспрессии PD-1 не изменялся в результате лечения тасквинимодом (не показан). Эти данные указывают на то, что изменение экспрессии PD-L1 может быть ответственным за недостаточность ингибирования роста опухоли при развернутых опухолях MBT-2, при которых проводили лечение тасквинимодом. Данные авторов настоящего изобретения идентифицировали повышенную экспрессию PD-L1 на миелоидных клетках в качестве потенциального механизма устойчивости, посредством которого опухоли ускользают от эффектов лечения тасквинимодом. Эти данные указывают на то, что применение комбинированного режима лечения, включающего тасквинимод и блокаду оси PD-L1/PD-1, может преодолеть эту устойчивость.
Таблица S1: Дифференциальная экспрессия мРНК после введения тасквинимода
Относительную экспрессию мРНК различных генов исследовали в опухолях MBT-2 животных, подвергнутых лечению тасквинимодом, по сравнению с контрольной группой. Лечение начинали на 11 сутки после инокуляции опухолевых клеток и анализ кОТ-ПЦР проводили на 15 сутки. Результаты представлены в качестве средней кратности изменений по сравнению с контролем. Значения P оценивали с использованием критерия Стьюдента.
Гены | Кратность изменений тасквинимод/контроль | p |
Il-12b | 1,71 | 0,09 |
Nos2 | 1,76 | 0,03 |
Cxcl11 | 1,63 | 0,08 |
Cxcl5 | 2,31 | 0,003 |
Cxcl9 | 0,80 | 0,45 |
Ifng | 1,53 | 0,34 |
Tnf | 1,19 | 0,33 |
Mrc1/CD206 | 0,90 | 0,46 |
Ccl2 | 0,86 | 0,11 |
CCL5 | 0,88 | 0,25 |
CCL7 | 0,90 | 0,37 |
Serpinb2 | 3,65 | 0,0001 |
Cd274/PD-L1 | 1,46 | 0,03 |
Пример 4: Лечение комбинацией тасквинимод/антитело против PD-L1 усиливает противоопухолевые эффекты в случае BCa
Как наблюдали для лечения тасквинимодом в модели с опухолью MBT-2, антитело против PD-L1 препятствовало развитию опухоли при введении в качестве единственного средства на 1 сутки после инокуляции опухолевых клеток (фиг.5A). Однако противоопухолевая активность средства против PD-L1 отдельно утрачивалась при лечении развернутых опухолей, потенциально вследствие увеличения опухолевой нагрузки (фиг.6B и 5A). Таким образом, авторы настоящего изобретения исследовали, может ли комбинация модулятора функций миелоидных клеток и ингибитора иммунной точки контроля усиливать противоопухолевый ответ (фиг.6A). Результаты показали, что мыши, которых лечили тасквинимодом в комбинации с антителом против PD-L1, продемонстрировали значительное замедление роста опухоли (фиг.6B; контроль 413±51 мм3; антитело против PD-L1 325±52 мм3; тасквинимод 343±67; комбинация 129±15 мм3) и уменьшение массы опухоли (фиг.6C) по сравнению с отдельными способами лечения или контрольной группой. Авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что комбинация была лучше монотерапии любым из средств в отношении достижения противоопухолевого ответа.
Пример 5: Комбинация способов лечения повышает активацию T-клеток
Далее авторы настоящего изобретения исследовали, могут ли комбинированные способы лечения активировать адаптивный иммунный ответ. Они проанализировали процент TIL и их способность высвобождать эффекторные цитокины. Комбинация тасквинимода со средством против PD-L1 индуцировала повышение в 2,7 раза уровня CD8+ TIL (фиг.7A). Параллельно, также в группе лечения комбинацией наблюдали значимое повышение процента лимфоцитов, продуцирующих гранзим B, по сравнению с контролем (фиг.7B). Также авторы изобретения проанализировали профиль экспрессии цитокинов в опухолях, при которых проводили лечение в течение 7 суток (фиг.7C). Было описано, что IL-7 и IL-15, оба из которых принадлежали суперсемейству IL-2, повышали выживаемость и цитотоксические эффекты T-клеток в большей степени, чем IL-2.31. Неожиданно, значительное увеличение продукции IL-7, IL-15 и IL-12 было обнаружено в опухолях, при которых проводили лечение комбинацией тасквинимода и средства против PD-L1, по сравнению с контролем (фиг.7C). Уровни этих цитокинов не возрастали на значимом уровне в группах лечения по отдельности.
Для дальнейшего исследования иммунных ответов, которые индуцировались комбинацией тасквинимода с антителом против PD-L1 в модели с опухолью MBT-2, авторы настоящего изобретения выделили спленоциты от имеющих опухоль мышей, и подвергли их стимуляции посредством PMA/иономицина в течение 4 ч. Повышение внутриклеточной экспрессии IL-2, IFN-γ и TNF-α в клетках, гейтированных по CD8+, было обнаружено в группе лечения комбинацией по сравнению с контрольной группой (фиг.7D). Уровень CD8+ клеток, продуцирующих IFN-γ, также возрастал в опухолях, при которых проводили лечение только антителом против PD-L1. Кроме того, были обнаружены высокие количества IFN-γ в сыворотке мышей, которых лечили комбинированной терапией, по сравнению со средствами по отдельности или с контрольной группой (фиг.7E). Все эти данные вместе указывают на то, что комбинация тасквинимода с лечением антителом против PD-L1 активировала адаптивную иммунную систему для осуществления цитотоксического иммунного ответа.
Пример 6: Активация клеток как врожденного, так и адаптивного, иммунитета требуется для индукции мощного иммунного ответа
Для дальнейшего понимания механизма, который лежит в основе наблюдаемого повышения продукции CD8+ клетками цитотоксических цитокинов в группах введения комбинации, авторы настоящего изобретения предположили, что миелоидные клетки, происходящие из подвергнутых лечению опухолей, могут прямо взаимодействовать с T-клетками и влиять на их функцию. В связи с этим, авторы настоящего изобретения выделили миелоидные CD11b+ клетки из опухолей и поместили их в культуру с T-клетками, происходящими из селезенки наивных мышей.
Иммунное модулирование CD11b+ клеток, происходящих из развернутых опухолей, при которых проводили лечение тасквинимодом, имеет ограниченную способность к повышению пролиферации стимулированных CD8+ T-клеток ex vivo (фиг.8A и B). Кроме того, блокада PD-L1 в CD11b+ клетках, происходящих из опухолей, при которых вводили антитело против PD-L1, также имела умеренную способность активировать T-клетки ex vivo. Важно, что комбинирование модуляторов как миелоидных клеток, так и T-клеточных ингибиторных функций, значительно повышало процент пролиферирующих CD8+ клеток. Это сопровождалось выраженной секрецией IFN-γ в супернатант по сравнению контролем, тасквинимодом отдельно или антителом против PD-L1 отдельно (фиг.8C). Таким образом, авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинация тасквинимода с антителом против PD-L1 при опухолях MBT-2 модулирует иммуносупрессивные миелоидные клетки, влияющие на пролиферацию CD8-положительных T-клеток и продукцию IFN-γ. Эти данные далее подтверждают синергическое взаимодействие между миелоидными клетками и T-клетками и указывают на терапевтические противоопухолевые взаимодействия, нацеленные на модулирование взаимодействия между популяциями клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы.
Пример 7: Комбинация тасквинимода и антитела против PD-1 продлевает выживание мышей в модели опухоли в значительно большей степени, чем выживание после лечения каждым средством, используемым отдельно
Тасквинимод отдельно в дозе 30 мг/кг не был способен увеличивать среднюю выживаемость мышей (на 27 суток) по сравнению с 29 сутками для контрольных мышей (фиг.9). Однако, несмотря на способность лечения антителом против PD-1 увеличивать среднюю выживаемость мышей до 43 суток, комбинация тасквинимода с антителом против PD-1 была значительно лучшей, чем каждое из средств, использованное отдельно.
Материалы и способы
Клеточные линии
MBT-2 приобретали в JCRB Cell Bank и культивировали в EMEM (Life Technologies), дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой. AY-27 были предоставлены Oncodesign (Dijon, Франция), и их поддерживали в RPMI 1640, дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой. Клеточные линии были свободными от заражения микоплазмой. Никаких других опознавательных анализов не проводили.
Эксперименты in vivo
Самцов мышей C3H/HeNRj в возрасте от шести до семи недель приобретали от JANVIER Labs. Самок крыс Fischer 344 (F344/IcoCrl) в возрасте от пяти до шести недель приобретали от CHARLES RIVER.
Клетки MBT-2 (1×106) инъецировали подкожно в бок мышей и полученным опухолям позволяли расти в течение 21 суток. Опухоли измеряли с помощью толщиномера и объем опухоли (мм3) вычисляли с использованием формулы=(ширина) 2×длина/2.
Животных лечили различными дозами тасквинимода (0,1, 1, 10 и 30 мг/кг) через пероральный зонд в объеме 10 мл/кг два раза в сутки в течение 21 суток. Для блокирования PD-L1, 200 мкг антитела против PD-L1 (10F.9G2; BioXCell) или его изотипического контроля (LTF-2; BioXCell) вводили в объеме 100 мкл внутрибрюшинным путем мышам каждые 3 суток всего в от трех до четырех инъекций для каждого эксперимента.
Процедуры для модели внутрипузырного рака AY-27 проводились Oncodesign (Dijon, France). Опухолевые клетки (1×106) инъецировали ортотопически во внутреннюю поверхность стенки мочевого пузыря. Лечение тасквинимодом начинали на 4 сутки в дозе 2 мг/кг два раза в сутки на протяжении 28 последовательных суток. Цисплатин (CDDP, EBEVE) вводили в дозе 2 мг/кг один раз в сутки каждые 7 суток, начиная на 4 сутки после инокуляции опухолевых клеток. Все изображения магнитно-резонансной томографии (МРТ) получали с использованием ParaVision® (Bruker Biospin).
Все процедуры с использованием животных были проверены Animal Care and Use Committee of Oncodesign (Oncomet) и IPSEN (C2EA), и были одобрены French Ministry of Research.
FACS-анализ
Суспензии единичных клеток получали из опухолей путем инкубации опухолей, нарезанных на небольшие фрагменты, в 8 мг/мл коллагеназы IV (Life Technologies) и 0,1% ДНК-азы (Sigma-Aldrich) в течение 45 мин при 37°C. клетки блокировали блокаторами Fc (2.4G2), а затем окрашивали различными антителами против CD11b (M1/70), F4/80 (клон BM8), CD206 (C068C2), Ly6C (AL-21), Ly6G (1A8), CD4 (RM4-5), CD3ε (145-2C11), NK-1.1 (PK136) и CD8a (53-6.7), приобретенными в BD Biosciences, eBioscience и BioLegend. Для окрашивания на цитокины клетки стимулировали in vitro коктейлем для активации лейкоцитов в течение 4 ч в присутствии GolgiPlugTM (BD Biosciences), повышали их проницаемость и фиксировали с использованием BD Cytofix/CytopermTM (BD Biosciences), а затем окрашивали антителами против IL-2 (JES6-5H4), против TNF-α (MP6-XT22) и против IFN-γ (XMG1.2), приобретенными от eBioscience. Проточно-цитометрический анализ проводили с использованием BD Fortessa X-20 (BD Biosciences). Данные анализировали с использованием программного обеспечения FlowJo (Tree Star Inc.). Сортировку по CD11b+ проводили на BD FACSAriaTM II (BD Biosciences) при поддержке Curie Institute core Facility (Orsay, Франция) и конечная достигаемая чистота составляла более 95%. Альтернативно CD11b+ клетки разделяли с использованием микрогранул MACS® (Miltenyi). Эта процедура обеспечивала в основном CD11b+ клетки с чистотой более 80% согласно оценке посредством FACS-анализа.
Анализ пролиферации
T-клеток ex vivo
T-клетки (1×105) выделяли из селезенки наивных мышей с использованием набора для выделения общих T-клеток (Miltenyi). T-клетки метили с использованием набора CellTraceTM CFSE Cell Proliferation Kit (Life Technologies) и активировали посредством Dynabeads® Mouse T-Activator CD3/CD28 (Life Technologies) при соотношении гранул и клеток 1:1. Выделенные CD11b+ клетки (1×105) из опухолей добавляли к меченым T-клеткам в соотношении CD11b:T-клетки 1:1 и инкубировали в культуре в течение 72 ч.
Анализ индукции цитокинов
Спленоциты (1×106) стимулировали смесью PMA и иономицина в присутствии GolgiPlugTM в течение 4 ч (BD Biosciences). Клетки собирали и окрашивали на поверхностные маркеры, затем повышали их проницаемость, фиксировали и окрашивали в отношении внутриклеточных цитокинов с использованием антител против IL-2 (JES6-5H4), антител против TNF-α (MP6-XT22) и антител против IFN-γ (XMG1.2).
Иммунохимия
Окрашивание на S100A9 проводили на срезах тканей FFPE из микрочипа тканей человека (TMA), состоящего из множества злокачественных тканей (онкологическое обследование, Origen and Top 4 multi tumor от Asterand) или опухолей BCa (FFPE TMA, #BLC241 и срез карциномы мочевого пузыря #HuCAT416, Usbiomax). Срезы опухолей инкубировали с антителом против S100A9 (1:5000; Abcam #ab92507) после демаскирования антигена в растворе с низким значением pH (Dako) и реакции с пероксидазой/диаминобензидином. Интенсивность окрашивания оценивали полуколичественно.
Проводили взятие образцов опухолей животных, нарезали их на фрагменты и либо заливали соединением OCT, либо фиксировали погружением в формалин в течение 24 ч и заливали парафином. Срезы FFPE (5 мкм) инкубировали с гранзимом B (1:100; Abcam #ab4059), антителом против S100A9 (1:1000; R&D systems #AF2065/ Abcam #ab62227) или антителом против CD8 (1:200; AbD Serotec #MCA48R) после демаскирования антигена в растворе с низким значением pH (Dako). Окрашивание проявляли посредством реакции пероксидазы/диаминобензидина. Анализ изображений проводили на сканированных изображениях предметных стекол с использованием программного обеспечения Halo (Indica labs). Окрашенные гранзимом B клетки подсчитывали, и результат сообщали относительно общего количества клеток в срезе опухоли.
Определение цитокинов посредством мультиплексного анализа
Цитокины экстрагировали из среза толщиной 1 мм замороженных залитых соединением OCT (VWR, Франция) опухолей. После трех промываний PBS, осадок ресуспендировали в PBS+коктейль ингибиторов протеаз (Roche) и растирали посредством керамических гранул в гомогенизаторе (Fastprep®, MP Biomedicals). Различные образцы анализировали в отношении концентрации белка. Уровни цитокинов измеряли с использованием мультиплексных наборов для иммуноанализа (Merck-Millipore) согласно инструкциям изготовителя. Обнаружение сигнала проводили на Luminex 200 (Luminex) и регистрировали среднюю интенсивность флуоресценции (MFI).
Количественная ПЦР в реальном времени (кОТ-ПЦР)
кДНК-чип для онкологического обследования приобретали от Origene, и он содержал 381 кДНК (2-3 нг/лунка) из 17 типов тканей человека, либо из нормальной области, либо из пораженной заболеванием области.
Экстракцию РНК CD11b+ клеток мыши проводили с использованием набора PicoPure® RNA Isolation Kit (Life Technologies). РНК в опухолях выделяли из криосрезов толщиной 100 мкм залитых OCT опухолей с использованием реагента Trizol (Life Technologies). кДНК получали с использованием набора High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Life Technologies) в соответствии с инструкциями изготовителя. кДНК из выделенных CD11b+ клеток предварительно амплифицировали (14 циклов) с использованием основной смеси TaqMan PreAmp Master Mix (Life Technologies). ПЦР в реальном времени (к-ПЦР) проводили с использованием двухстадийного протокола ПЦР (95°C в течение 10 мин, затем 40 циклов при 95°C в течение 15 c и 60°C в течение 1 мин) с использованием набора для определения экспрессии генов Taqman (Life Technologies). Зонды, которые использовали, приведены в таблице S2. Hmbs использовали в качестве гена "домашнего хозяйства", экспрессию которого сопоставляли с другими количественно определенными генами домашнего хозяйства (например, циклофилин A). Уровни экспрессси вычисляли в качестве нормализованных величин экспрессии ΔCt между геном-мишенью и генами "домашнего хозяйства".
Таблица S2: зонды, использованные для кОТ-ПЦР
Обозначения генов и ссылки на соответствующие зонды, которые использовали для определения профиля экспрессии генов с использованием технологии Taqman
Обозначение гена | Вид | Обозначение зонда (Life technologies) |
Arg-1 | Мышь | Mm00475991_m1 |
Ccl2 | Мышь | Mm00441242_m1 |
Ccl5 | Мышь | Mm01302428_m1 |
ccl7 | Мышь | Mm01308393_g1 |
Cd274/PDL1 | Мышь | Mm00452054_m1 |
Cxcl11 | Мышь | Mm00444662_m1 |
Cxcl5/LIX | Мышь | Mm00436451_g1 |
Cxcl9 | Мышь | Mm00434946_m1 |
F13a1 | Мышь | Mm00472334_m1 |
Fn1 | Мышь | Mm01256734_m1 |
hmbs1 | Мышь | Mn01143545_m1 |
Ifng | Мышь | Mm01168134_m1 |
Il12b | Мышь | Mm00434174_m1 |
Lgals1 | Мышь | Mm00839408_g1 |
Mrc1/CD206 | Мышь | Mm00485172_m1 |
Nos2 | Мышь | Mm00440502_m1 |
PDCD1/PD1/Cd279 | Мышь | Mm00435532_m1 |
Ppia (Cyclophilin) | Мышь | Mm03302254_g1 |
Serpinb2/PAI2 | Мышь | Mm00440905_m1 |
Tgfb1 | Мышь | Mm00441729_g1 |
Tnf | Мышь | Mm00443258_m1 |
Hmbs | Человек | Hs00609296_g1 |
S100A9 | Человек | Hs00610058_m1* |
Hmbs | Крыса | Rn01421873_g1 |
Pdcd1 | Крыса | Rn01427133_m1 |
Cd274 | Крыса | Rn01760313_m1 |
Cxcl11 | Крыса | Rn01414027_m1 |
Cxcl9 | Крыса | Rn00595504_m1 |
Cxcl5 | Крыса | Rn00573587_g1 |
Gata3 | Крыса | Rn00484683_m1 |
Ifng | Крыса | Rn00594078_m1 |
Il12b | Крыса | Rn00575112_m1 |
Nos2 | Крыса | Rn00561646_m |
Tbx21 | Крыса | Rn01461633_m1 |
Tnf | Крыса | Rn99999017_m1 |
Статистика
Данные анализировали с использованием программного обеспечения Prism 6.0 (GraphPad Software), и их валидировал специалист по медицинской статистике. Эксперименты повторяли от двух до четырех раз, в зависимости от ситуации. Нормальное распределение данных оценивали с использованием критерия Шапиро-Уилка. В этом случае значения P оценивали либо посредством t-критерия Стьюдента, либо посредством дисперсионного анализа (ANOVA). Для других распределений данных использовали критерий Манна-Уитни или критерий Крускала-Уоллиса. Значение P менее 0,05 считали статистически значимым (*, P <0,05; **, P<0,01; ***, P<0,001).
Claims (23)
1. Применение комбинации, содержащей тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1 для лечения рака мочевого пузыря.
2. Применение по п. 1 для лечения не проникающего в мышечный слой рака мочевого пузыря, проникающего в мышечный слой рака мочевого пузыря или метастазирующего уротелиального рака мочевого пузыря.
3. Применение по п. 1 или 2 для лечения рака мочевого пузыря стадии I, стадии II или стадии III.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где комбинация повышает выживаемость без прогрессирования и/или предполагаемую продолжительность жизни.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1 вводят по отдельности, последовательно или одновременно.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где антитело представляет собой антитело против PD-1.
7. Применение по любому из пп. 1-5, где антитело представляет собой антитело против PD-L1.
8. Применение по любому из пп. 1-7 для лечения рака мочевого пузыря, при котором раковые клетки экспрессируют поддающийся определению или повышенный уровень PD-1 и/или PD-L1.
9. Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря, содержащая тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где антитело представляет собой антитело против PD-1.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где антитело представляет собой антитело против PD-L1.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 9-11 для лечения рака мочевого пузыря, при котором раковые клетки экспрессируют поддающийся обнаружению или повышенный уровень PD-1 и/или PD-L1.
13. Комбинированный препарат для лечения рака мочевого пузыря, содержащий тасквинимод или его фармацевтически приемлемую соль и антитело против PD-1 и/или PD-L1 для одновременного применения, раздельного применения или последовательного применения.
14. Комбинированный препарат по п. 13 для применения для лечения рака мочевого пузыря, в качестве лечения 1-й линии.
15. Комбинированный препарат по п. 14 для применения для лечения рака мочевого пузыря, при котором раковые клетки экспрессируют поддающийся обнаружению или повышенный уровень PD-1 и/или PD-L1.
16. Комбинированный препарат по любому из пп. 13-15, в котором антитело представляет собой антитело против PD-1.
17. Комбинированный препарат по любому из пп. 13-15, в котором антитело представляет собой антитело против PD-L1.
18. Набор для лечения рака мочевого пузыря у индивидуума, содержащий тасквинимод и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по применению тасквинимода в комбинации с антителом против PD-1 и/или PD-L1.
19. Набор по п. 18, где антитело представляет собой антитело против PD-1.
20. Набор по п. 18, где антитело представляет собой антитело против PD-L1.
21. Способ лечения рака мочевого пузыря у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму эффективного количества тасквинимода и антитела против PD-1 и/или PD-L1.
22. Способ по п. 21, где антитело представляет собой антитело против PD-1.
23. Способ по п. 21, где антитело представляет собой антитело против PD-L1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15290069.2A EP3067062A1 (en) | 2015-03-13 | 2015-03-13 | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament |
EP15290069.2 | 2015-03-13 | ||
PCT/EP2016/053288 WO2016146329A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-02-16 | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd-1 and/or pd-l1 inhibitor, for use as a medicament |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017134148A RU2017134148A (ru) | 2019-04-03 |
RU2017134148A3 RU2017134148A3 (ru) | 2019-08-27 |
RU2742373C2 true RU2742373C2 (ru) | 2021-02-05 |
Family
ID=52780979
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017134148A RU2742373C2 (ru) | 2015-03-13 | 2016-02-16 | Комбинация тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора pd-1 и/или pd-l1 для применения в качестве лекарственного средства |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20180050030A1 (ru) |
EP (2) | EP3067062A1 (ru) |
JP (1) | JP6879924B2 (ru) |
CN (1) | CN107427583B (ru) |
ES (1) | ES2847001T3 (ru) |
HK (1) | HK1249055A1 (ru) |
PL (1) | PL3268031T3 (ru) |
RU (1) | RU2742373C2 (ru) |
WO (1) | WO2016146329A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10441654B2 (en) | 2014-01-24 | 2019-10-15 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | SMC combination therapy for the treatment of cancer |
EP3268392A2 (en) | 2015-03-13 | 2018-01-17 | CytomX Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
SG10201913303XA (en) | 2015-07-13 | 2020-03-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
AU2018278327B2 (en) | 2017-06-01 | 2023-03-16 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-pdl1 antibodies and methods of use thereof |
WO2021175924A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination therapy |
MX2023008016A (es) | 2021-01-18 | 2023-07-13 | Active Biotech Ab | Tasquinimod o una sal farmaceutica aceptable para su uso en el tratamiento del sindrome mielodisplasico. |
US20240285532A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-08-29 | Active Biotech Ab | A plurality of tasquinimod particles and use thereof |
KR20240029029A (ko) | 2021-07-02 | 2024-03-05 | 액티브 바이오테크 에이비 | 타스퀴니모드를 함유한 약학적 제품 및 이러한 제품의 순도 평가 방법 |
CN114533884A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-05-27 | 澳门大学 | 一种联合治疗癌症的药物及s100a9-cxcl12信号抑制剂的应用 |
CN114848826B (zh) * | 2022-07-06 | 2023-03-28 | 北京天宇恒泰科技有限公司 | 用于治疗胰腺癌的组合物及用途和评价系统 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012175541A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Active Biotech Ab | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
RU2011128399A (ru) * | 2008-12-09 | 2013-01-20 | Дженентек, Инк. | Антитела к pd-l1 и их применение для усиления функции т-клеток |
WO2015134605A1 (en) * | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
EP0690452A3 (en) | 1994-06-28 | 1999-01-07 | Advanced Micro Devices, Inc. | Electrically erasable memory and method of erasure |
SE9802549D0 (sv) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Active Biotech Ab | Quinoline derivatives |
NZ563193A (en) | 2005-05-09 | 2010-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
SI1907424T1 (sl) * | 2005-07-01 | 2015-12-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1) |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
JP2011512332A (ja) | 2008-02-11 | 2011-04-21 | キュアー テック リミテッド | 腫瘍治療のためのモノクローナル抗体 |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
US20110159023A1 (en) | 2008-08-25 | 2011-06-30 | Solomon Langermann | Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
EA036814B9 (ru) * | 2011-11-28 | 2021-12-27 | Мерк Патент Гмбх | Антитело против pd-l1 (варианты), композиция, содержащая это антитело, и их применение |
CA2868408A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunomodulating cyclic compounds from the bc loop of human pd1 |
MX363188B (es) * | 2012-11-30 | 2019-03-13 | Hoffmann La Roche | Identificación de pacientes con necesidad de coterapia del inhibidor de pd-l1. |
AU2014276440A1 (en) * | 2013-06-03 | 2015-11-05 | Novartis Ag | Combinations of an anti-PD-L1 antibody and a MEK inhibitor and/or a BRaf inhibitor |
JOP20200094A1 (ar) * | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
-
2015
- 2015-03-13 EP EP15290069.2A patent/EP3067062A1/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-02-16 CN CN201680012114.5A patent/CN107427583B/zh active Active
- 2016-02-16 RU RU2017134148A patent/RU2742373C2/ru active
- 2016-02-16 WO PCT/EP2016/053288 patent/WO2016146329A1/en active Application Filing
- 2016-02-16 PL PL16705122T patent/PL3268031T3/pl unknown
- 2016-02-16 ES ES16705122T patent/ES2847001T3/es active Active
- 2016-02-16 JP JP2017548203A patent/JP6879924B2/ja active Active
- 2016-02-16 EP EP16705122.6A patent/EP3268031B1/en active Active
- 2016-02-16 US US15/557,284 patent/US20180050030A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-10 HK HK18108948.6A patent/HK1249055A1/zh unknown
-
2019
- 2019-12-17 US US16/716,833 patent/US20200129499A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-11 US US18/315,633 patent/US20240122915A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2011128399A (ru) * | 2008-12-09 | 2013-01-20 | Дженентек, Инк. | Антитела к pd-l1 и их применение для усиления функции т-клеток |
WO2012175541A1 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Active Biotech Ab | Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide |
WO2015134605A1 (en) * | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
J. T. ISAACS et al. Tasquinimod Is an Allosteric Modulator of HDAC4 Survival Signaling within the Compromised Cancer Microenvironment // CANCER RESEARCH, (20121113), vol. 73, no. 4, pages 1386-1399. * |
J. T. ISAACS et al. Tasquinimod Is an Allosteric Modulator of HDAC4 Survival Signaling within the Compromised Cancer Microenvironment // CANCER RESEARCH, (20121113), vol. 73, no. 4, pages 1386-1399. THOMAS POWLES et al. "MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer", NATURE, (20141126), vol. 515, no. 7528, pages 558-562. * |
THOMAS POWLES et al. "MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer", NATURE, (20141126), vol. 515, no. 7528, pages 558-562. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2017134148A (ru) | 2019-04-03 |
PL3268031T3 (pl) | 2021-06-28 |
CN107427583B (zh) | 2020-12-29 |
RU2017134148A3 (ru) | 2019-08-27 |
US20240122915A1 (en) | 2024-04-18 |
EP3268031A1 (en) | 2018-01-17 |
WO2016146329A1 (en) | 2016-09-22 |
US20180050030A1 (en) | 2018-02-22 |
JP2018511586A (ja) | 2018-04-26 |
EP3067062A1 (en) | 2016-09-14 |
JP6879924B2 (ja) | 2021-06-02 |
HK1249055A1 (zh) | 2018-10-26 |
CN107427583A (zh) | 2017-12-01 |
ES2847001T3 (es) | 2021-07-30 |
EP3268031B1 (en) | 2020-11-04 |
US20200129499A1 (en) | 2020-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20240122915A1 (en) | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd-1 and/or pd-l1 inhibitor, for use as a medicament | |
CN105189554B (zh) | 用于治疗癌症的涉及抗密蛋白18.2的抗体的疗法 | |
JP2022071038A (ja) | Pd-1/pd-l1シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 | |
JP5859434B2 (ja) | invivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトTROP−2抗体 | |
JP2022116095A (ja) | Cd47及びegfrの二重標的化による癌治療 | |
TWI821748B (zh) | 使用抗pd-1抗體與抗ctla-4抗體之組合以治療肺癌 | |
KR20170008202A (ko) | 흑색종에 사용하기 위한 항-dll3 항체 및 약물 접합체 | |
US20220144959A1 (en) | Amhrii-binding compounds for preventing or treating cancers | |
US20230227566A1 (en) | Amhrii-binding compounds for preventing or treating lung cancers | |
KR20200070341A (ko) | 항-cd47 및 항-pd-l1로 난소암의 치료 | |
CN116209461A (zh) | Cd-30阳性癌症的治疗 | |
TW202227140A (zh) | 抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體之組合 | |
CN111315397A (zh) | 治疗肿瘤的方法 | |
KR20190067897A (ko) | 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 | |
WO2021088846A1 (en) | Fgfr4/pd-1 combination treatments | |
RU2797506C2 (ru) | Соединения, связывающие AMHRII, для профилактики или лечения раковых заболеваний легкого | |
BR122024000362A2 (pt) | Anticorpos monoclonais, kit para o tratamento de um indivíduo afligido com um câncer, processo para medir pd-l1 membranoso em células tumorais isoladas e uso do anticorpo ou uma porção que se liga ao antígeno do mesmo | |
EA045764B1 (ru) | Иммунотерапия злокачественных опухолей путем нарушения передачи сигналов pd-1/pd-l1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |