JP2018511586A - 医薬として使用するための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とpd−1および/またはpd−l1阻害剤との組み合わせ剤 - Google Patents
医薬として使用するための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とpd−1および/またはpd−l1阻害剤との組み合わせ剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
膀胱癌は、膀胱の上皮内層(すなわち、尿路上皮)から生じる数種の癌のいずれかである。ごくまれに、膀胱はリンパ腫や肉腫などの非上皮性癌を伴う。これは、異常細胞が膀胱内で制御不能に増殖する疾患である。最も一般的なタイプの膀胱癌は、尿路上皮の正常組織生成を繰り返すため、転移性細胞癌またはより適切には尿路上皮細胞癌として知られている。米国における5年生存率は約77%である(SEER Stat Fact Sheets:Bladder Cancer. NCI、2014年6月18日検索)。膀胱癌は、2012年に43万の新規症例(世界がん報告書2014、世界保健機関、2014年、第1.1章、ISBN 9283204298)および165,000人の死亡者が発生した癌の第9番目の主因である。
したがって、本発明は、薬剤として使用するための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とPD−1および/またはPD−L1阻害剤とを含む組み合わせ剤に関する。
Tは、主な(原発)腫瘍が膀胱壁を通してどれだけ成長したか、およびそれが近くの組織にまで成長したかどうかを示す。
Nは、膀胱付近のリンパ節にまで広がった癌を示す。
Mは、癌が膀胱付近ではない他の器官又はリンパ節などの遠位部位にまで広がっている(転移)かどうかを示す。
・最も内側の内層は、尿路上皮または移行上皮と呼ばれる。
・尿路上皮の下には、結合組織、血管、神経の薄い層がある。
・次が厚い筋肉層である。
・この筋肉の外側では、脂肪結合組織の層が膀胱を他の近くの器官から隔てている。
・TX:情報不足のため主な腫瘍を評価することができない
・T0:原発腫瘍の証拠がない
・Ta:非侵襲性乳頭状癌
・Tis:非侵襲性扁平上皮癌(扁平上皮癌、CIS)
・T1:腫瘍が膀胱を覆う細胞層から下にある結合組織にまで成長した。腫瘍は膀胱の筋肉層までには成長していない。
・T2:腫瘍が筋肉層にまで成長した。
・T2a:腫瘍が筋肉層の内側半分にのみ成長した。
・T2b:腫瘍が筋肉層の外側半分にまで成長した。
・T3:腫瘍が膀胱の筋肉層を通してそれを取り囲む脂肪組織層にまで成長した。
・T3a:脂肪組織への広がりが顕微鏡を使用することによってのみ見ることができる。
・T3b:脂肪組織への広がりが画像検査で見られる又は外科医が見る又は感じる程度に十分大きい。
・T4:腫瘍が脂肪組織を越えて近くの器官または構造にまで広がった。腫瘍が前立腺の間質(主組織)、精嚢、子宮、膣、骨盤壁、または腹壁のいずれかにまで成長している可能性がある。
・T4a:腫瘍が前立腺の間質(男性)あるいは子宮および/または膣(女性)に広がった。
・T4b:腫瘍が骨盤壁または腹壁にまで広がった。
Nカテゴリーは、膀胱(真の骨盤内)付近のリンパ節および一般的な腸骨動脈と呼ばれる血管に沿ったリンパ節にのみ広がることを示す。これらのリンパ節は所属リンパ節と呼ばれる。他のリンパ節は遠位リンパ節とみなされる。遠位リンパ節への広がりは転移とみなされる(Mカテゴリーに記載)。リンパ節への癌の転移は、画像検査ではほとんど見られないため、手術が必要である。
・NX:情報不足のためリンパ節の評価ができない。
・N0:リンパ節転移がない。
・N1:癌が真の骨盤内の単一リンパ節に広がった。
・N2:真の骨盤内の2以上のリンパ節に広がった。
・N3:癌が総腸骨動脈に沿ってリンパ節に広がった。
・M0:遠位に広がる兆候がない。
・M1:癌が身体の遠位部分に広がった(最も一般的な部位は遠位リンパ節、骨、肺、肝臓である。)。
T、NおよびMのカテゴリーを決定したら、この情報を組み合わせて癌ステージ全体を見出す。膀胱癌のステージは、0およびローマ数字I〜IV(1〜4)を用いて定義される。ステージ0は最も早いステージであり、ステージIVは最も進んだステージである。
癌は非侵襲性乳頭癌(Ta)である。これは膀胱の中空中心に向かって成長しているが、膀胱壁の結合組織または筋肉には成長していない。これは近くのリンパ節(N0)または遠位部位(M0)には広がっていない。
この癌は平坦な非侵襲性癌腫(Tis)であり、平坦上皮内癌(CIS)としても知られている。この癌は膀胱の内層でしか増殖していない。これは膀胱の中空部に向かって内側には成長しておらず、また膀胱壁の結合組織または筋肉には侵入していない。これは近くのリンパ節(N0)または遠位部位(M0)には広がっていない。
この癌は、膀胱の内層下の結合組織層にまで成長しているが、膀胱壁の筋肉層には達していない(T1)。この癌は、近くのリンパ節(N0)または遠位部位(M0)には広がっていない。
この癌は膀胱壁の厚い筋肉層にまで成長しているが、膀胱を取り囲む脂肪組織層に達するまで筋肉を完全に貫通していない(T2)。この癌は、近くのリンパ節(N0)または遠位部位(M0)には広がっていない。
この癌は膀胱を取り囲む脂肪組織の層にまで成長している(T3aまたはT3b)。前立腺、子宮または膣に広がっている場合があるが、骨盤または腹壁には成長していない(T4a)。癌は近くのリンパ節(N0)または遠位部位(M0)には広がっていない。
次のいずれかが適用される:
T4b、N0、M0:癌が膀胱壁を通って骨盤または腹壁にまで成長している(T4b)。この癌は近くのリンパ節(N0)または遠位部位(M0)には広がっていない。
又は、
任意のT、N1〜N3、M0:癌は近くのリンパ節(N1−N3)には広がっているが遠位部位(M0)には広がっていない。
又は
任意のT、任意のN、M1:癌が遠位リンパ節または骨、肝臓若しくは肺(M1)などの部位に広がっている。
Aは水素及び−CORA(ここで、Aはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択される)から選択され;
R2は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチルおよびアリルから選択され;
R3はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびOCHxFy(ここで、x=0〜2、y=1〜3であるが、但し、x+y=3であり、Rがメチルである場合にはR’は水素ではないものとする。)から選択され;
R4は水素、フルオロ及びクロロから選択されるが、但し、R4はR’がフルオロ及びクロロから選択される場合にのみフルオロ及びクロロから選択されるものとし;
R1はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、−OCHxFyおよび−OCH2CHxFy(ここで、x=0〜2、y=1〜3であるが、但しx+y=3であるものとする)から選択される。)
或いは任意の互変異性体および/またはそれらの薬学的に許容される塩である。
R1はH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
R2はC1〜C4アルキルであり;
R3はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
R4は水素、フルオロおよびクロロから選択されるが、但し、R4はR3がフルオロおよびクロロから選択される場合にのみフルオロおよびクロロから選択される;
またはその薬学的に許容される塩である。
R1およびR4は上で定義した通りであり;
R2はメチルまたはエチル、特にメチルであり;
R3はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。
R1は上で定義した通りであり;
R2はメチルまたはエチル、特にメチルであり;
R3は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
R4はHである。
R1およびR4は上で定義した通りであり;
R2はメチルまたはエチル、特にメチルであり;
R3はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。
いくつかの他の特定の実施形態では、式(Ib)の化合物において、
R1は上で定義した通りであり;
R2はメチルまたはエチル、特にメチルであり;
R3はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
R4はHである。
R2はメチルまたはエチル、特にメチルであり;
R3はメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
R1は上で定義した通りである。
・このフェーズ1a試験においてPD−L1発現レベルが最も高い患者の半数以上(57%)が1年生存していた;
・完全応答(CR)が20%の人々で観察された;
・結果は、PD−L1の発現が、以前にアテゾリズマブによる治療を受けた転移性膀胱癌の人々とよく相関することを示した。
(i)該患者から得られた試料において、癌細胞によって発現されたPD−1またはPD−L1またはPDL2の発現レベルを決定すること
を含み、基準値と比較した、該患者から得られた試料におけるPD−1またはPD−L1またはPDL2の検出可能なまたは増加したレベルは、該患者が該組み合わせ剤による治療から最も利益を受ける可能性が高いことを示す方法に関するものでもある。
タスキニモドとPD−1/PD−L1抗体との組み合わせ剤の効果を評価するための初期研究を次のとおりに実施した。
マウスおよび細胞株
6〜7週齢のC3H/HeN雄マウスをJANVIER Labsから購入した。MBT−2のマウス膀胱癌細胞株(M.S.Soloway.,Intravesical and systemic chemotherapy in the management of superficial bladder cancer,Urol.Clin.North Am.11(4):623−635,1984)を、JCRB Cell Bankから入手し、そして10%ウシ胎仔血清を補充したイーグル最小必須培地(Life Technologies)中で培養した。
1×106個の細胞をマウスの横腹に皮下注射し、腫瘍が40〜130mm3の体積に達するまで増殖させた(腫瘍細胞接種後約10〜11日)。次いで、腫瘍を有する動物を、表1に示した4つの異なる群に無作為化した。
PD−1/PD−L1抗体またはタスキニモド単独は、MBT−2腫瘍の腫瘍増殖にわずかな非有意な影響を及ぼした(表3および図1参照)。
これに対し、両方の化合物の組み合わせによるマウスの治療は腫瘍増殖を効果的に制御した。
上記のように、タスキニモドとPD−1/PD−L1抗体との組み合わせ剤による治療は、マウスにおける抗腫瘍活性を相乗的に促進する。
方法
定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)
マウスを例1に記載したとおりに治療した。タスキニモドによる治療の10日後、すなわち腫瘍接種20日後に、Trizol試薬(LifeTechnologies)を使用して100μmのOCT包埋腫瘍凍結切片から腫瘍由来のRNAを単離した。RNA濃度および純度を、NanoDrop ND−1000分光光度計を用いてA260/A280比を測定することによって決定した。RNAの完全性を、Agilent 2100 Bioanalyzerを使用して確認した。高容量cDNA逆転写キット(LifeTechnologies)を使用して、製造者の指示に従ってcDNAを調製した。q−PCRを、Taqman遺伝子発現(LifeTechnologies)を使用して3ステップPCRプロトコールで実施した(95℃で10分間、続いて95℃で15秒間、そして60℃で1分間の40サイクル)。発現レベルを、標的遺伝子とTaqman技術に関する2つの「ハウスキーピング」HmbsおよびシクロフィリンAとの間の正規化ΔCt発現値として算出した。データを、対照腫瘍と比較した治療腫瘍の誘導倍率(2ΔΔCt)として示した。実験で使用したプローブは次のとおりである。
マウスを例1に記載したとおりに治療した。タスキニモドによる治療の7日後、すなわち腫瘍接種の17日後に、単一細胞懸濁液を、切断して小片にした腫瘍を8mg/mlコラゲナーゼIV型(lifetechnologies)および0.1%DNアーゼ(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)中において37℃で45分間インキュベートすることによって調製した。腫瘍を70μmの細胞ストレーナで捕捉した。細胞をFc−ブロッカー(クローン2.4G2;BD Biosciences)でブロックし、次いでそれぞれBD Biosciences(San Jose、CA)およびeBioscienceから購入したCD11b APC(クローンM1/70)およびCD274 PE Cy7(クローンMIH5)で染色した。細胞をFortessa X−20(BD Biosciences)により分析した。
M2マクロファージマーカーであるCD206の発現の低下、およびマクロファージM1によって放出されることが知られているnos2およびIl−12bの発現の増加が観察された(図2)。タスキニモドによって誘導されたこのマクロファージのM2からM1への表現型転換は、腫瘍微小環境におけるCd274のmRNA発現の増加と関連していた。興味深いことにかつ予想外のことに、本発明者は、タスキニモドで治療した腫瘍を有するマウスの骨髄細胞で発現されたPD−L1のメジアン蛍光強度が増加することも見出した(図3)。本発明者の知見は、タスキニモドが腫瘍において局部的な前炎症環境を誘導し、これが次にPD−L1の発現を誘導する可能性があることを強く示唆するものである。このタスキニモド治療後のPD−L1増加は、その抗腫瘍免疫応答を減弱させ、かつ、活動的な膀胱癌においてタスキニモドと抗PD−L1とを組み合わせてその抗腫瘍活性を増強することの理論的根拠の洞察を与える。
また、本発明者は、タスキニモドが腫瘍移植後の後の時点で与えられたときに、確立された腫瘍で腫瘍の進行を阻害できるかどうかを調査した。この目的のために、MBT−2腫瘍が50〜100mm3の範囲の腫瘍体積に達したときに動物を治療した(図4AおよびB)。この状況において、驚くべきことに、タスキニモド(30mg/kg)は、腫瘍成長を阻害する能力を失った。依然として維持されていたタスキニモドの免疫刺激効果にもかかわらず(表S1)、原発腫瘍を根絶するための適応免疫応答の最適な活性化は損なわれているようである。本発明者は、このタスキニモド治療に対する耐性がPD−1/PD−L1軸などのT細胞阻害経路の誘導に起因する可能性があるとの仮説をたてた。実際に、タスキニモドで治療したMBT−2腫瘍において、PD−L1のmRNA発現が増加することが見出された(表S1)。さらに、本発明者は、MBT−2腫瘍由来の単球性MDSCを含めたCD11b+細胞でゲートされたPD−L1の発現が増加することを観察した(図4CおよびD)。PD−1の発現レベルは、タスキニモド治療の結果として変化しなかった(図示せず)。これらのデータから、PD−L1発現の変化がタスキニモド治療を受けた確立されたMBT−2腫瘍における腫瘍増殖阻害の欠如の原因となる可能性があることが示唆される。本発明者の知見は、腫瘍がタスキニモド治療の効果を逃れる潜在的な耐性機構として骨髄細胞のPD−L1発現の上昇を確認するものであった。これらの知見は、タスキニモド及びPD−L1/PD−1軸遮断を含めた併用治療計画を使用することで、この耐性を克服することができることを示している。
異なる遺伝子の相対的mRNA発現を、対照群と比較してタスキニモドを用いた治療動物のMBT−2腫瘍で調査した。治療は腫瘍細胞接種後11日目に開始し、qRT−PCR分析を15日目に行った。結果を対照と比較した平均倍数変化として表す。P値を、スチューデント試験を使用して評価した。
MBT−2腫瘍モデルにおけるタスキニモド治療で観察されるように、抗PD−L1は、腫瘍細胞接種後1日目に単薬として投与される場合に腫瘍発生を阻害した(図5A)。しかし、抗PD−L1単独の抗腫瘍活性は、潜在的には腫瘍負荷の増加のため、確立された腫瘍の治療の際に失われた(図6Bおよび5A)。したがって、本発明者は、骨髄性細胞機能のモジュレーターと免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせることによって、抗腫瘍応答が増強され得るかどうかを調査した(図6A)。その結果から、タスキニモドと抗PD−L1とを組み合わせて治療したマウスは、単一治療または対照群と比較して、腫瘍増殖および腫瘍重量(図6C)の有意な減速を示すことが示された(図6B;対照413±51mm3;PD−L1 325±52mm3;タスキニモド343±67;組み合わせ剤129±15mm3)。本発明者は、抗腫瘍応答を発揮する際にいずれの薬剤による単独療法よりも優れていることを実証した。
次に、本発明者は、併用療法が適応免疫応答を活性化できるかどうかを調査した。本発明者は、TILの割合およびそれらのエフェクターサイトカイン放出能を分析した。タスキニモドと抗PD−L1との組み合わせ剤は、CD8+TILの2.7倍の増加を誘導した(図7A)。並行して、対照と比較すると併用処置群においてもグランザイムBを産生するリンパ球の割合が有意に増加ずることが観察された(図7B)。また、本発明者は、7日間にわたる治療を受けた腫瘍におけるサイトカイン発現プロファイルも分析した(図7C)。IL−2スーパーファミリーに属するIL−7およびIL−15は、IL−2.31よりもT細胞の生存率および細胞傷害効果をより大きく増大させることが報告されている。対照と比較して、タスキニモドと抗PD−L1との組み合わせ剤で治療した腫瘍においてIL−7、IL−15およびIL−12の産生の顕著な増加が見られた(図7C)。これらのサイトカインは、単一治療群では有意には増加しなかった。
併用群において観察された細胞傷害性サイトカインを産生するCD8+細胞の増加の基礎をなす機構をさらに理解するために、本発明者は、治療を受けた腫瘍に由来する骨髄細胞がT細胞と直接相互作用してそれらの機能に影響を及ぼす可能性があると仮定した。この目的のために、本発明者は、腫瘍から骨髄細胞CD11b+を単離し、未処置マウスの脾臓に由来するT細胞を培養液に入れた。
30mg/kgの用量でのタスキニモド単独では、対照マウスについての29日間(図9)と比較して、マウスのメジアン生存期間を延長させることができなかった(27日間)。しかしながら、抗PD−1治療はマウスの生存期間の中央値を43日まで延長させることができるにもかかわらず、タスキニモドと抗PD−1との組み合わせ剤は単独で使用されたいずれの薬剤よりも極めて優れていた。
細胞株
MBT−2をJCRB Cell Bankから購入し、10%ウシ胎仔血清を補充したEMEM(Life Technologies)中で培養した。AY−27をOncodesign(Dijon、France)から入手し、10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI 1640中で維持した。これらの細胞株にマイコプラズマ汚染はなかった。他の認証アッセイは実施しなかった。
6〜7週齢の雄のC3H/HeNRjマウスをJANVIER Labsから購入した。5〜6週齢の雌フィッシャー344(F344/IcoCrl)ラットをCHARLES RIVERから得た。
小片にクロスカットした腫瘍を8mg/mlコラゲナーゼIV(Life Technologies)および0.1%DNアーゼ(Sigma−Aldrich)中において37℃で45分間インキュベートすることによって、腫瘍から単一細胞懸濁液を調製した。細胞をFc−ブロッカー(2.4G2)でブロックし、その後、BD Biosciences、eBioscienceおよびBioLegendから購入したCD11b(M1/70)、F4/80(クローンBM8)、CD206(C068C2)、Ly6C(AL−21)、Ly6G(1A8)、CD4 (RM4−5)、CD3ε(145−2C11)、NK−1.1(PK136)及びCD8a(53−6.7)に対する様々な抗体で染色した。サイトカイン染色については、細胞をGolgiPlug(商標)(BD Biosciences)の存在下で4時間にわたって白血球活性化カクテルにより試験管内で刺激し、BD Cytofix/Cytoperm(商標)(BD Biosciences)を使用して浸透させて固定し、次いでeBioscienceから購入した抗IL−2(JES6−5H4)、抗TNF−α(MP6−XT22)および抗IFN−γ(XMG1.2)抗体で染色した。フローサイトメトリー分析を、BD FortessaX−20(BD Biosciences)を用いて行った。FlowJoソフトウェア(Tree Star Inc.)を使用してデータを分析した。CD11b+選別を、キューリー研究所コア施設(フランスOrsay)の支援を受けて、BD FACSAria(商標)II(BD Biosciences)で実施したところ、到達した最終純度は95%を超えた。あるいは、CD11b+細胞を、MACS(登録商標)マイクロビーズ(Miltenyi)を使用して分離した。この手順により、FACS分析によって評価したときに主として80%を超える純度のCD11b+細胞が得られた。
T細胞(1×105)を、汎T細胞単離キット(Miltenyi)を使用してナイーブマウスの脾臓から単離した。T細胞をCellTrace(商標)CFSE細胞増殖キット(Life Technologies)で標識し、Dynabeads(登録商標)マウスT−アクティベーターCD3/CD28(Life Technologies)によって1:1のビーズ対細胞比で活性化した。腫瘍由来の単離CD11b+細胞(1×105)を1:1のCD11b:T細胞比で標識T細胞に添加し、72時間にわたって培養液中でインキュベートした。
脾細胞(1×106)をGolgiPlug(商標)(BD Biosciences)の存在下でPMAとイオノマイシンとの混合物により4時間刺激した。細胞を採取し、表面マーカーについて染色し、その後透過性にし、固定し、そして抗IL−2(JES6−5H4)、抗TNF−α(MP6−XT22)および抗IFN−γ(XMG1)により細胞内サイトカインに対して染色した。
S100A9染色を、複数の癌組織(がん実態調査、AsterandからのOrigenおよびTop4多発腫瘍)またはBCa腫瘍(FFPE TMA、#BLC241および膀胱癌腫切片#HuCAT416、Usbiomax)からなるヒト組織マイクロアレイ(TMA)からのFFPEで実施した。低pH溶液(Dako)およびペルオキシダーゼ/ジアミノベンジジン反応で抗原回収した後、腫瘍切片をS100A9に対する抗体(1:5000;Abcam#ab92507)と共にインキュベートした。染色強度を半定量的に評価した。
サイトカインを、凍結OCT化合物(フランスVWR)包埋腫瘍の厚さ1mmの切片から抽出した。PBSで3回洗浄した後、ペレットをPBS+プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)に再懸濁し、ホモジナイザー(Fastprep(登録商標)、MP Biomedicals)中においてセラミックビーズで粉砕した。異なる試料についてタンパク質濃度をアッセイした。サイトカインを、多重免疫アッセイキット(Merck−Millipore)を使用して、製造者の指示に従って測定した。シグナル検出をLuminex 200(Luminex)で行い、メジアン蛍光強度(MFI)を記録した。
がん実態調査cDNAアレイをOrigeneから購入し、これは正常領域または疾患領域のいずれかの17種のヒト組織型からの381cDNA(2〜3ng/ウェル)を含むものであった。
Prism6.0ソフトウェア(GraphPad Software)を使用してデータを分析し、生物統計学者が検証した。実験を必要に応じて2〜4回繰り返した。データ正規分布を、Shapiro−Wilk検定を使用して評価した。その際、P値をスチューデントt検定または分散分析(ANOVA)のいずれかによって評価した。他のデータ分布については、Mann−WhitneyまたはKruskal−Wallis検定を使用した。0.05未満のP値を統計的に有意であるとみなした(*、P<0.05;**、P<0.01;***、P<0.001)。
Claims (18)
- 薬剤として使用するための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とPD−1および/またはPD−L1阻害剤とを含む組み合わせ剤。
- 癌の治療に使用するための、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とPD−1および/またはPD−L1阻害剤とを含む組み合わせ剤。
- 前記癌が、膀胱癌、黒色腫、肺癌、前立腺癌、腎細胞癌、血液悪性腫瘍および卵巣癌、神経内分泌腫瘍(NET)および胃腸膵臓神経内分泌腫瘍(GEP−NET)から選択される、請求項2に記載の組合せ剤。
- 膀胱癌の治療のための、請求項1〜3のいずれかに記載の組み合せ剤。
- 非筋肉浸潤性膀胱癌、筋肉浸潤性膀胱癌または転移性尿路上皮膀胱癌の治療のための、請求項2〜4のいずれかに記載の組み合せ剤。
- ステージI、ステージIIまたはステージIIIの膀胱癌の治療のための、請求項4または5に記載の組み合わせ剤。
- 前記組み合わせ剤が無増悪生存期間および/または平均余命を改善する、請求項1〜6のいずれかに記載の組み合わせ剤。
- タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とPD−1および/またはPD−L1抗体とが別々に、連続的にまたは同時に投与されるものである、請求項1〜7のいずれかに記載の組み合わせ剤。
- 前記PD−1および/またはPD−L1阻害剤がPD−1および/またはPD−L1抗体である、請求項1〜8のいずれかに記載の組み合わせ剤。
- タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩と、PD−1および/またはPD−L1阻害剤とを含む医薬組成物。
- 前記PD−1および/またはPD−L1阻害剤がPD−1および/またはPD−L1抗体である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 癌の治療のための同時使用、別々の使用又は連続的使用用の組み合わせ製剤としての、タスキニモドまたはその薬学的に許容される塩とPD−1および/またはPD−L1阻害剤とを含む製品。
- 癌、特に膀胱癌の第一選択治療としての治療に使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の組み合わせ剤、または請求項9若しくは10に記載の医薬組成物、または請求項11に記載の製品。
- 癌細胞が高レベルのPD−1および/またはPD−L1を発現する癌、特に癌細胞が検出可能な又は増加レベルのPD−1および/またはPD−L1を発現する膀胱癌の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の組み合わせ剤、または請求項9若しくは10に記載の医薬組成物、または請求項11に記載の製品。
- タスキニモドと、タスキニモドをPD−1および/またはPD−L1阻害剤と併用して個体における癌を治療するための説明書を含む添付文書とを備えるキット。
- 治療が必要な患者にタスキニモドとPD−1および/またはPD−L1阻害剤との有効量を投与することを含む、該患者の癌を治療する方法。
- PD−1阻害剤を含む、請求項1〜16のいずれかに記載の組合せ剤、医薬組成物、製品、キットまたは方法。
- PD−L1阻害剤を含む、請求項1〜16のいずれかに記載の組合せ、医薬組成物、製品、キットまたは方法。
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