RU2726195C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Download PDF

Info

Publication number
RU2726195C2
RU2726195C2 RU2018144401A RU2018144401A RU2726195C2 RU 2726195 C2 RU2726195 C2 RU 2726195C2 RU 2018144401 A RU2018144401 A RU 2018144401A RU 2018144401 A RU2018144401 A RU 2018144401A RU 2726195 C2 RU2726195 C2 RU 2726195C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nona
trienes
bicyclo
acac
antitumour activity
Prior art date
Application number
RU2018144401A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018144401A3 (ru
RU2018144401A (ru
Inventor
Усеин Меметович Джемилев
Владимир Анатольевич Дьяконов
Гульнара Назифовна Кадикова
Лиля Усеиновна Джемилева
Рамиль Нурфаизович Насретдинов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority to RU2018144401A priority Critical patent/RU2726195C2/ru
Publication of RU2018144401A3 publication Critical patent/RU2018144401A3/ru
Publication of RU2018144401A publication Critical patent/RU2018144401A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2726195C2 publication Critical patent/RU2726195C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2/00—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms
    • C07C2/02—Preparation of hydrocarbons from hydrocarbons containing a smaller number of carbon atoms by addition between unsaturated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0805—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising only Si, C or H atoms

Abstract

Изобретение относится к области органического синтеза. Предложены Si-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1). Предложен также способ их получения взаимодействием Si-содержащих алкинов с 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триеном в присутствии каталитической системы Ti(acac)Cl-EtAlCl при температуре 20-80°С в бензоле в течение 8-48 ч, также применение соединений формулы (1) в качестве средств с противоопухолевой активностью. Технический результат – получение новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1):
Figure 00000001
Указанное соединение относится к классу напряженных энергоемких систем и может найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем (G.W. Burdette, H.R. Lander, J.R. McCoy, J. Energy. 1978, 2, 289), полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072).
Известен способ [V.A. Dyakonov, D.I. Kolokoltsev, G.N. Kadikova, U.M. Dzhemilev. Синтез Si- и N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов // Известия АН, Сер. хим., 2013, 4, 1015] получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (2) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения алкинил(фенил)триметилсиланов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы Ti(асас)2Cl-Et2AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:
Figure 00000002
Известным способом не могут быть получены бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1).
Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.I. Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения алкинил(фенил)триметилсиланов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:
Figure 00000003
Известным способом не могут быть получены бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1).
Предлагается новый способ синтеза Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1).
Сущность способа заключается во взаимодействии Si-содержащих алкинов общей формулы (4) с 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триеном (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl, при мольном соотношении Si-содержащий алкин : ЦГТ : Ti(acac)2Cl2 : Et2AlCl = (1.7-2.4):2:(0.05-0.2):2, предпочтительно 2:2:0.1:2. Реакцию проводят в ампуле при 20-120°С. Время реакции 8-48 ч, выход целевого продукта 46-85%. В качестве растворителя необходимо использовать бензол. Реакция протекает по схеме:
Figure 00000004
Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием Si-содержащих алкинов, 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триена и каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Fe(acac)3) целевые продукты (1) не образуются.
Проведение реакции в присутствии катализатора Ti(acac)2Cl2 больше 0.2 ммоль на 2 ммоль 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триена не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1). Использование в реакции катализатора Ti(acac)2Cl2 менее 0.05 ммоль на 2 ммоль 1-метил(пропил)циклогептатриен-1,3,5-триена снижает выход аддукта (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 120°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Способ позволяет получать с высокими выходами индивидуальные Si-содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1), синтез которого в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами:
ПРИМЕР 1. В термостатированную (~0°С) стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.2 г (2 ммоль) 1-метилциклогепта-1,3,5-триена, 0.3 г (2 ммоль) триметил(1-гексинил)силана, 0.032 г (0.1 ммоль) Ti(acac)2Cl2 и 2 мл сухого бензола. Ампулу охлаждали до температуры жидкого азота, загружали 0.3 мл (2 ммоль, 90.2%) Et2AlCl в 1 мл бензола и запаивали. После нагревания при 80°С в течение 8 ч, ампулу вскрывали, содержимое обрабатывали 7-10% раствором HCl. Продукты реакции экстрагировали бензолом, сушили над MgSO4. Получали (8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)триметилсилансилан (1) с выходом 83%.
Спектральные характеристики аддукта (1):
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) (8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)триметилсилана (1): 0.18 (с, 9Н, SiMe3); 0.94 (т, 3Н, С(14)Н3, J=7.3 Гц); 1.31 (с, 3Н, С(10)Н3); 1.33-1.51 (м, 4Н, С(12,13)Н2); 1.57 (д, 1H, С(9)Н2, J=11.3 Гц); 1.79 (дд, 1Н, С(9)Н2, J=11.3 Гц, J=7 Гц); 2.11-2.17 (м, 1Н, С(11)Н2); 2.25-2.31 (м, 1Н, С(11)Н2); 3.19 (т, 1Н, С(1)Н, J=7.2 Гц); 5.67 (дд, 1H, С(4)Н, J=11.2 Гц, J=7.4 Гц); 5.79 (дд, 1Н, С(3)Н, J=11.1 Гц, J=7.3 Гц); 5.91 (д, 1Н, С(5)Н, J=11.3 Гц); 6.07 (дд, 1H, С(2)Н, J=11.1 Гц, J=7.6 Гц).
Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.) (8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)триметилсилана (1): 2.28 (SiMe3); 14.11 (С(14)); 23.00 (С(13)); 27.40 (С(10)); 29.49 (С(11)); 32.71 (С(12)); 39.98 (С(9)); 47.45 (С(6)); 53.53 (С(1); 121.18 (С(4)); 123.94 (С(3)); 135.65 (С(7)); 139.07 (С(2)); 146.30 (С(5)); 149.51 (С(8)).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Figure 00000005
Figure 00000006
ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937.
Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации СС50 для триметил(6-метил-8-фенилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)силана (R1=Me, R2=Ph) и триметил(8-фенил-6-пропилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)силана (R1=Pr, R2=Ph), полученные в результате экспозиции исследуемых соединений на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в близких интервалах. Соединение (8-бутил-6-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)триметилсилан (R1=Me, R2=Bu) менее активно как в отношении клеточной линии Jurkat, так и в отношении К562 и U937 по сравнению с триметил(6-метил-8-фенилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)силаном (R1=Me, R2=Ph) и триметил(8-фенил-6-пропилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-7-ил)силаном (R1=Pr, R2=Ph), однако все исследуемые соединения проявляют более высокую цитотоксическую активность по сравнению с этопозидом.
Figure 00000007

Claims (4)

1. Si-Содержащие бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1)
Figure 00000008
2. Способ получения Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) каталитическим взаимодействием 1,3,5-циклогептатриена с Si-содержащими алкинами в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl, отличающийся тем, что в качестве 1,3,5-циклогептатриена используют 1-метил(пропил)циклогепта-1,3,5-триен, реакцию 1-метил(пропил)циклогепта-1,3,5-триена (ЦГТ) с Si-содержащим алкином общей формулы
Figure 00000009
(где R - указанные выше) проводят при мольном соотношении Si-содержащий алкин : ЦГТ : Ti(acac)2Cl2 : Et2AlCl = (1.7-2.4):2:(0.05-0.2):2 в ампуле при 20-120°С в бензоле в течение 8-48 ч.
3. Применение Si-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов в качестве средств с противоопухолевой активностью.
RU2018144401A 2018-12-14 2018-12-14 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ RU2726195C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018144401A RU2726195C2 (ru) 2018-12-14 2018-12-14 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018144401A RU2726195C2 (ru) 2018-12-14 2018-12-14 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018144401A3 RU2018144401A3 (ru) 2020-06-15
RU2018144401A RU2018144401A (ru) 2020-06-15
RU2726195C2 true RU2726195C2 (ru) 2020-07-09

Family

ID=71095400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018144401A RU2726195C2 (ru) 2018-12-14 2018-12-14 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2726195C2 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2541530C1 (ru) * 2013-11-18 2015-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИС-(ЭНДО-БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ)
RU2551278C1 (ru) * 2013-11-06 2015-05-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов
RU2559365C2 (ru) * 2013-11-18 2015-08-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2551278C1 (ru) * 2013-11-06 2015-05-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук Способ получения бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов
RU2541530C1 (ru) * 2013-11-18 2015-02-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИС-(ЭНДО-БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ)
RU2559365C2 (ru) * 2013-11-18 2015-08-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes. Vladimir A. D'yakonov et al. Eur. J. Org. Chem., 2015, pp.4464-4470. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018144401A3 (ru) 2020-06-15
RU2018144401A (ru) 2020-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tebbe et al. Olefin homologation with titanium methylene compounds
Davison et al. Fluxional behavior of cyclopentadienyl, methylcyclopentadienyl, and pentamethylcyclopentadienyl compounds of silicon, germanium, and tin
Fedushkin et al. Addition of diphenylacetylene and methylvinylketone to aluminum complex of redox-active diimine ligand
Motolko et al. Rigid NON-donor pincer ligand complexes of lutetium and lanthanum: synthesis and hydroamination catalysis
RU2726195C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ
Chen et al. Synthesis, characterization and catalytic studies of aluminium complexes containing sulfonamido–oxazolinate or–pyrazolinate ligands
RU2561500C1 (ru) Способ получения 1-фтор-2-алкилборациклопропанов
RU2735662C1 (ru) Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
RU2559365C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ
RU2440356C2 (ru) Способ получения 1-фтор-3-алкилбороциклопентанов
RU2541530C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИС-(ЭНДО-БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ)
Hevia et al. New insights into addition reactions of dialkylzinc reagents to trifluoromethyl ketones: Structural authentication of a β-hydride elimination product containing a tetranuclear zinc chain
RU2735661C1 (ru) Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
RU2551278C1 (ru) Способ получения бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов
RU2735663C1 (ru) Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Ni et al. N-alkylpiperidineĚalane compounds and their applications in alane regeneration
RU2751350C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2751352C1 (ru) Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2746853C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2532925C2 (ru) Способ получения пиридинатов 1-фтор(хлор)-3-алкил(арил)бороланов
RU2742772C1 (ru) 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2640209C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 1-ХЛОР-2-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)БОРИРАНОВ с SMe2
RU2541792C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИС-(ЭНДО-БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ)
RU2605428C2 (ru) Способ получения (е)-бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов
RU2375367C2 (ru) Способ получения 3-этил-3-алюминатетрацикло[12.2.1.02,13.04,12]гептадец-4-ена

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201215