RU2571211C2 - Бактериальные композиции для профилактики и лечения дегенеративного заболевания - Google Patents
Бактериальные композиции для профилактики и лечения дегенеративного заболевания Download PDFInfo
- Publication number
- RU2571211C2 RU2571211C2 RU2011148944/10A RU2011148944A RU2571211C2 RU 2571211 C2 RU2571211 C2 RU 2571211C2 RU 2011148944/10 A RU2011148944/10 A RU 2011148944/10A RU 2011148944 A RU2011148944 A RU 2011148944A RU 2571211 C2 RU2571211 C2 RU 2571211C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bacteria
- oral composition
- bsh
- activity
- μmol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 130
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 title claims description 20
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 144
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 142
- 241000186604 Lactobacillus reuteri Species 0.000 claims abstract description 119
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 108
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 claims abstract description 77
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 claims abstract description 74
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 67
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 claims description 63
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 claims description 62
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 46
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 44
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 44
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 36
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 35
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 35
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 34
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 33
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 32
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 30
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 30
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 claims description 28
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 claims description 27
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 claims description 27
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 25
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 25
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 21
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 21
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 21
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 16
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 16
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 15
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 15
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 14
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 14
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 13
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 13
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 claims description 10
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 9
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 8
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 8
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims description 7
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 7
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 6
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 6
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 4
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 claims description 4
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 4
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 4
- AKXKFZDCRYJKTF-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxypropionaldehyde Chemical compound OCCC=O AKXKFZDCRYJKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 3
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003071 maltose group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 3
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 2
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 claims description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 2
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 claims description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000008373 cell-cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108040002566 cell-cell adhesion mediator activity proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 108010000231 Choloylglycine hydrolase Proteins 0.000 abstract description 3
- 229940001882 lactobacillus reuteri Drugs 0.000 description 91
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 23
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 21
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 17
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 16
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 16
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 16
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 14
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 14
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 14
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 108700023471 alginate-polylysine-alginate Proteins 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 13
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 11
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 10
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 9
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N flutolanil Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 optionally 1-3% Polymers 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 8
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 8
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 8
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 7
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 7
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 7
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 7
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229950005578 tidiacic Drugs 0.000 description 7
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 6
- 241000186840 Lactobacillus fermentum Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 239000006872 mrs medium Substances 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229940012969 lactobacillus fermentum Drugs 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PKBSGDQYUYBUDY-UHFFFAOYSA-N 1-nonacosanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO PKBSGDQYUYBUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 4
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 4
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 4
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- QOEHNLSDMADWEF-UHFFFAOYSA-N I-Dotriacontanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO QOEHNLSDMADWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 4
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 4
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 4
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 4
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 4
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 4
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 4
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 4
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- ULCZGKYHRYJXAU-UHFFFAOYSA-N heptacosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO ULCZGKYHRYJXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRHTZOCLLONTOC-UHFFFAOYSA-N hexacosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO IRHTZOCLLONTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- CNNRPFQICPFDPO-UHFFFAOYSA-N octacosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO CNNRPFQICPFDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 4
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 4
- TYWMIZZBOVGFOV-UHFFFAOYSA-N tetracosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO TYWMIZZBOVGFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 3
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 3
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 3
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002338 cryopreservative effect Effects 0.000 description 3
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical compound CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229940045184 malt extract Drugs 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 108010009004 proteose-peptone Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002666 1-octacosanol Drugs 0.000 description 2
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 2
- QFPGUCFWEKTGPD-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C(C)=C.OCOC(=O)C=C Chemical compound COC(=O)C(C)=C.OCOC(=O)C=C QFPGUCFWEKTGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241001377038 Dipturus trachyderma Species 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 2
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015532 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 241000192001 Pediococcus Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 108010011964 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000007156 Resistin Human genes 0.000 description 2
- 108010047909 Resistin Proteins 0.000 description 2
- 102100038246 Retinol-binding protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710137011 Retinol-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 2
- KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000009604 anaerobic growth Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001678 colestyramine Drugs 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 description 2
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 2
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 2
- VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M sodium glycodeoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 VMSNAUAEKXEYGP-YEUHZSMFSA-M 0.000 description 2
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 2
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 description 2
- YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M sodium;2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 YXHRQQJFKOHLAP-FVCKGWAHSA-M 0.000 description 2
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 2
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800000267 CD40 ligand, soluble form Proteins 0.000 description 1
- 102400000432 CD40 ligand, soluble form Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241001302654 Escherichia coli Nissle 1917 Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017913 Gastroenteritis rotavirus Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000020974 cholesterol intake Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000002387 hesperetin Chemical class 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000004609 intestinal homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960001109 policosanol Drugs 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 108010050918 polyhemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 108010068815 steroid hormone 7-alpha-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 235000010692 trans-unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
- A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
- A23C9/1234—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt characterised by using a Lactobacillus sp. other than Lactobacillus Bulgaricus, including Bificlobacterium sp.
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
- C12N11/02—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
- C12N11/10—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier the carrier being a carbohydrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C2220/00—Biochemical treatment
- A23C2220/20—Treatment with microorganisms
- A23C2220/204—Use of bacteria which are encapsulated, entrapped or immobilised; Fermentation with these bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/173—Reuteri
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/225—Lactobacillus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии, а именно к пероральной композиции для снижения холестерина в сыворотке у субъекта. Данная композиция содержит пробиотические бактерии Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 с высокой активностью гидролазы солей желчных кислот bsh, их изолят или супернатант и носитель. Бактерии с высокой активностью bsh имеют активность bsh, которая деградирует >2000 мкмоль гликодезоксихолевой кислоты (GDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час и >500 мкмоль тауродезоксихолевой кислоты (TDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час при измерении через 30 минут. Предложенное изобретение позволяет эффективно снижать уровень холестерина в сыворотке, липидов в сыворотке, жировой ткани или индекса атерогенности. 10 н. и 31 з.п. ф-лы, 10 ил., 13 табл., 2 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет находящейся одновременно на рассмотрении Предварительной заявки США No. 61/174740, поданной 1 мая 2009 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее описание относится к улучшенной пероральной композиции бактерий с высокой активностью bsh, их изоляту или супернатанту и к способам получения улучшенной композиции. Настоящее описание относится также к способам и применениям улучшенной пероральной композиции для снижения уровня холестерина в сыворотке, уровня липидов в сыворотке, количества жировой ткани или индекса атерогенности, и для профилактики и лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Гиперхолестеринемия и болезнь коронарных артерий
Болезнь коронарных артерий (CAD) является лидирующей причиной смерти, наиболее распространенной формой заболевания сердца и наиболее распространенной причиной внезапной смерти в западном мире. Клинические и эпидемиологические свидетельства установили явную связь между повышенным уровнем холестерина в сыворотке и CAD. Внутри практически здоровых популяций существует экспоненциальная зависимость между уровнем холестерина в сыворотке и риском болезни коронарных артерий. В среднем возрасте риск CAD увеличивается на 2-3% на каждый 1% увеличения уровней холестерина.
По оценкам 107 миллионов взрослых американцев имеют общий уровень холестерина в сыворотке 5,18 ммоль/л (200 мг/дл) и выше. Из них, приблизительно 37 миллионов имеют уровни 6,22 ммоль/л (240 мг/дл) или выше. У взрослых общие уровни холестерина 6,22 ммоль/л или выше рассматривают как высокий риск связанных с сердечно-сосудистой системой патологий, в то время как уровни между 5,18 и 6,22 ммоль/л рассматривают как находящиеся на грани высокого риска. Согласно рекомендациям Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP), первоочередной целью любой терапии является снижение уровней холестерина ЛНП (Third Report of the NCEP Expert Panel 2002). Новые руководства в настоящее время рассматривают другие факторы риска, такие как возраст, семейная история, курение, гипертензия, низкий уровень ЛВП и сахарный диабет, при определении пороговых уровней холестерина, требующих вмешательства. Таким образом, целевые ЛНП при первичной профилактике зависят от абсолютного риска связанных с CAD событий у пациента в течение короткого времени или длительного времени. В настоящее время, согласно недавно пересмотренным рекомендациям NCEP, дополнительно 36 миллионов граждан США следует лечить из-за высокого уровня холестерина. В настоящее время менее половины пациентов с основаниями для модифицирующей липиды терапии получают ее, и только треть пациентов после лечения достигают своего целевого холестерина ЛНП.
Патогенез атеросклероза
Вовлечение повышенных уровней холестерина ЛНП в атеросклероз и CAD хорошо документировано. Атеросклероз начинается с удержания содержащих аполипопротеин B липопротеинов (например, холестерина ЛНП) в артериальной стенке. С течением времени липопротеины, удержанные в артериальной стенке, становятся модифицированными (например, подвергаются агрегации и окислению) и вызывают каскад биологических ответов, развивающийся в недостаточно адаптируемый воспалительный ответ (Tabas et al 2007) В частности, моноциты входят в субэндотелий, дифференцируются в макрофаги и поглощают остаточные модифицированные липопротеины, становясь нагруженными холестерином пенистыми клетками. С течением времени воспалительные клетки входят в очаги и способствуют вкладу в вышеупомянутый недостаточно адаптируемый воспалительный ответ, этот процесс усиливается умножением удержания липопротеинов в развившихся очагах. Процесс, опосредованный цитокинами и факторами роста, заставляет гладкомышечные клетки мигрировать и формировать коллагеновое фиброзное утолщение (зрелая атеросклеротическая бляшка), наиболее вероятно, в качестве подобного шраму ответа, чтобы отгородить очаг (Tabas et al 2007). Однако, при прогрессировании очага, макрофаги погибают, образуя области некроза, содержащие внеклеточный дебрис, кристаллы холестерина, протеазы и тромботический материал. В этой точке фиброзное утолщение утончается, может произойти разрыв или эрозия бляшки, потенциально приводящие к острым тромботическим сосудистым событиям, таким как инфаркт миокарда и удар.
Липопротеины высокой плотности играют ключевую роль в «обратном транспорте холестерина», пути, посредством которого избыточный холестерин выводится из внепеченочных клеток и возвращается в печень для выведения из организма. Считают, что в периферических тканях ЛВП удаляют клеточный холестерин посредством множества механизмов, включая взаимодействие аполипопротеинов ЛВП с участками связывания или рецепторами на поверхности клеток (Tall, 1998). Действие лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (LCAT) превращает абсорбированный холестерин в эфиры холестерина и в свою очередь, может увеличивать всасываемость ЛВП. При возвращении в печень холестерин может подвергаться метаболизму до солей желчных кислот и выведению из организма. Холестерин ЛНП и ЛВП являются главными факторами в поддержании баланса холестерина в организме, и высокое отношение ЛВП к ЛНП коррелирует с более низкой заболеваемостью CAD у человека
Высокие уровни триглицеридов в сыворотке сходным образом являются факторами риска для атеросклероза и CAD. Конкретные причины этого включают увеличенную продукцию атерогенных хиломикрон и остатков ЛПОНП, обратную зависимость, существующую между сывороточным уровнем триглицеридов и ЛПВП, возможное суммарное увеличение ЛПНП, обусловленное снижаемыми остатками уровнями рецепторов ЛПНП, а также формированием более плотных и, таким образом, более атерогенных, ЛПНП и взаимодействием между сывороточными триглицеридами и системой фибринолиза/свертывания. Из-за множества связей между повышенными уровнями триглицеридов и риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, скрининг по гипертриглицеридемии является важным при определении риска у пациента риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания.
Иммунные ответы при атеросклерозе
Считают, что патогенез атеросклероза включает в себя дислипидемию, дисфункцию эндотелия сосудов и хронический воспалительный процесс. Показано, что несколько медиаторов вовлечены во внутриклеточную передачу сигналов при атеросклерозе, включая малые молекулы, такие как оксид азота, липидные медиаторы, такие как эйкозаноиды и стерины, и цитокины. Воспаление опосредовано цитокинами, гликопролтеинами, вовлеченными в передачу сигнала от клетки к клетке, продуцируемыми макрофагами и дендритными клетками в эпителии в ответ на стимуляцию антигеном или чужеродным телом. Иммунный ответ вовлечен в формирование ранних жировых прожилок, когда эндотелий активируется и экспрессирует хемокины и молекулы адгезии, что приводит к рекрутированию моноцитов/лимфоцитов и инфильтрации в субэндотелий. Он также действует в начале неблагоприятных клинических сосудистых событий, когда активированные клетки внутри плашки секретируют матриксные протеазы, вызывающие деградацию белков внеклеточного матрикса и ослабление фиброзного утолщения, приводя к разрыву и образованию тромба. Недавно показали связь toll-подобных рецепторов (TLR) на поверхности эпителия желудка и кишечника с индукцией воспалительного ответа, помогающей вызывать сигнал запуска продукции провоспалительных цитокинов (Tobias and Curtiss, 2007).
Особое значение придают вкладу про- и антивоспалительных цитокинов в патогенный (врожденный и приобретенный) и регуляторный иммунитет в контексте атеросклероза. Цитокины можно разделить на цитокины в основном с провоспалительным образом действия, включая фактор некроза опухоли (TNF-альфа), интерлейкин-12, IL-18 и интерферон гамма, и цитокины с противовоспалительнм образом действия, включая IL-4, IL-10, IL-13 и эндогенный антагонист рецепторов IL-1 IL-1ra. В ответ на местное окружение цитокинов, CD4+ клетки подвергаются дифференцировке в линию Th1 (провоспалительных) или Th2 (противовоспалительных). Среди принципиальных индукторов Th1 и Th2 клеток присутствуют IL-12 и IL-10, соответственно. Цитокины, вовлеченные в процесс Th1, включают в себя IL-2, IFN-гамма и TNF, в то время как цитокины, вовлеченные в процесс Th2, включают в себя IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13. Идентифицировано более 30 главных членов семейства интерлейкина, большинство из которых играют роль в атерогенезе. Конкретно, им приписывают первичные антиатерогенные (IL-1ra, IL-9, IL-10, IL-11) и проатерогенные (IL-1, IL-2, IL-6, IL-18) свойства. Модуляция этих интерлейкинов представляет собой способ иммунотерапии при атеросклерозе, наиболее ожидаемый для применения. Считают, что бактерии кишечника инициируют воспалительный ответ, когда TLR эпителия узнают мотивы не относящихся к симбионитам микроорганизмов, и этот цитокиновый сигнал может передаваться с увеличением риска атеросклероза. Последствием этого ответа является то, что необходима симбиотическая микрофлора для поддержания гомеостаза кишечника посредством узнавания ее невоспалительных мотивов посредством TLR. Недавние исследования показали, что количество провоспалительных цитокинов, продуцируемых в кишечнике, можно сильно уменьшать введением симбиотических бактерий (Lactobacillus acidophilus), вводимых в свободном состоянии в солевом растворе или в кисломолочных продуктах (Urbanska et al 2009). Эти исследования показали, что L. acidophilus уменьшали уровни IL-6, IL-12, TNF-альфа и IFN-гамма при пероральном введении в солевом растворе и в кисломолочных продуктах (опубликованы только данные для IL-6) (Prakash and Urbanska 2007).
В дополнение к про- и противовоспалительным цитокинам, высокая чувствительность C-реактивного белка, возможно, является наиболее важным маркером воспаления в сыворотке для риска коронарного заболевания. Недавние исследования позволяют предполагать, что пациенты с увеличенными исходными уровнями CRP подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, так же как диабета и гипертензии. Клиническое исследование. Клиническое исследование, проведенное для 700 медсестер, показало, что субъекты в наивысшей квартили потребления трансжира имеют уровни C-реактивного белка в крови, на 73% выше уровней в наименьшей квартили (Lopez-Garcia, 2005). Другие исследователи показали, что CRP может обострять ишемический некроз зависимым от комплемента образом, и что ингибирование CRP может представлять собой безопасную и эффективную терапию для инфарктов миокарда и головного мозга (Pepys et al 2006).
Метаболический синдром
Дислипидемия, атеросклероз и хроническое воспаление связаны с другими дегенеративными заболеваниями через метаболический синдром. Метаболический синдром характеризуется группой метаболических факторов риска у одного индивидуума и увеличивает риск развития у индивидуума атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, цереброваскулярного заболевания и диабета. Эта совокупность признаков и симптомов поражает одного из пяти человек, и распространенность увеличивается с увеличением возраста. В некоторых исследованиях оценивают распространенность в США как вплоть до 25% популяции (Ford et al, 2002). Симптомы и признаки включают в себя: гипергликемию при голодании - сахарный диабет типа 2 или нарушение количества глюкозы при голодании, нарушение толерантности к глюкозе или устойчивость к инсулину, высокое кровяное давление, Центральное ожирение (известное также как висцеральное ожирение, ожирение мужского типа или ожирение в форме яблока), избыточная масса тела с жировыми отложениями преимущественно вокруг талии.
Заболевание неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD)
Заболевание неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD) рассматривают как печеночное проявление метаболического синдрома. NAFLD определяют как воспаление печени на фоне жирового перерождения, которое не вызвано избыточным потреблением алкоголя. NAFLD сильно ассоциировано с ожирением, дислипидемией, устойчивостью к инсулину (IR) и сахарным диабетом II типа (инсулиннезависимым). NAFLD покрывает полный спектр метаболических нарушений с жировой инфильтрацией печени, в частности, с неопределенной гистологией. NAFLD может проявляться как простой стеатоз (жировая инфильтрация печени) в случае наименьшего клинического проявления, или может прогрессировать до стеатоза с воспалением или фиброзом, в этом случае его называют NASH. Однако даже стабильные формы NAFLD могут приводить к еще неидентифицированной смертности, поскольку печень при жировой инфильтрации, как правило, функционирует менее эффективно, чем печень без жировой инфильтрации. NASH, по-видимому, представляет собой промежуточную стадию, характеризующуюся стеатозом с лобулярным воспалением. Известно, что NAFLD поражает 10-39% из общемировой популяции со средней заболеваемостью 20% (Angulo 2002).
Существует несколько факторов риска, ассоциированных с NAFLD. Эти факторы включают в себя общие условия жизни и такие заболевания, как ожирение, гипергликемия, сахарный диабет 2 типа и гипертриглицеридемия. Помимо этого, NAFLD сильно ассоциирован с центральным ожирением и висцеральным ожирением. Генетические и расовые факторы также ассоциированы с NAFLD/NASH. Это нарушение, таким образом, вносит значительный вклад в нагрузку хронического заболевания печени в последующие десятилетия.
Лечение и предотвращение гиперхолестеринемии и дислипидемии
Способы снижения уровней холестерина у человека включают в себя управление диетой, изменение поведения, и лечебную физкультуру и терапию лекарственными средствами. Одно воздействие на диету является недостаточным для большинства индивидуумов. Исследования показали, что полное исключение холестерина в диете и уменьшение содержания жира до менее десяти процентов суточного потребления калорий приводит только к четырем процентам регрессии атеросклеротических бляшек через пять лет при сочетании с управлением стрессовыми ситуациями и аэробными упражнениями (Ornish et al. 1990).
Предложены дополнительные возможности диеты для снижения уровня холестерина ЛНП, включая растворимые волокна, растительные стеролы и станолы, и соевый белок. В недавних публикациях указано, что растворимые формы пищевых волокон в количестве 5-10 г в сутки могут уменьшать холестерин ЛНП приблизительно на 5% (Third Report of the NCEP Expert Panel 2002). Опубликованы небольшие эффекты, отсутствие эффектов или противоречивые эффекты по отношению к холестерину ЛВП; однако, по-видимому, модуляция путей метаболизма холестерина и компонентов желчи может являться необходимой по многочисленным данным исследований, что попытки снижения потребления холестерина с пищей или увеличения катаболизма холестерина приводят к уменьшению уровня ЛВП, если не используются в сочетании с понижающими уровень холестерина лекарственными средствами, влияющими на ферменты печени. Более того, не показано, что нерастворимые волокна значительно влияют на уровни циркулирующего холестерина. Исследования на животных и человеке показали, что растительные станолы и стеролы уменьшают уровни в плазме общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Данные показали, что полученные из растений сложные эфиры стеролов и станолов в дозах 2-3 г/сутки уменьшают уровни холестерина ЛНП на 6-15% без значительных изменений уровней триглицеридов или холестерина ЛВП (Hallikainen and Uusitupa, 1999). И снова, часто исследования, показывающие отсутствие уменьшения уровней ЛВП или статистически не значимое уменьшение уровней ЛВП, включают пациентов, принимающих понижающие уровень холестерина лекарственные средства, изменяющие пути ферментов печени, такие как статины. Показано, что белок сои, включенный в диету с низким содержанием насыщенных жирных кислот и холестерина, снижает уровень холестерина ЛНП приблизительно на 5%, однако, требования к дозированию хорошо не изучены (Jenkins et al. 2000).
Статины могут значительно уменьшать эндогенный синтез холестерина посредством ингибирования HMG-CoA-редуктазы и осуществлять повышающую регуляцию рецепторов липопротеинов низкой плотности в печени, приводя к уменьшению уровней ЛНП-Х на 20-30%. Эффективность статинов тщательно изучена во множестве клинических исследований (Pedersen et al. 1994). Однако показано, что статины оказывают редкие, но потенциально тяжелые побочные эффекты. Наиболее распространенными из них являются миопатия, которая может развиваться в опасный для жизни рабдомиолиз, и полиневропатия (Gaist et al 2001, Gaist et al 2002, Omar and Wilson 2002, Staffa et al 2002).
Показано также, что терапия фибратами предоставляет долговременные преимущества для пациентов, подверженных высокому риску, с дислипидемией с низким уровнем холестерина ЛВП - высоким уровнем триглицеридов (Goldenberg et al 2008). Однако фибраты ассоциированы также с множеством неблагоприятных эффектов, включая увеличенный риск желчных камней, миопатию и расстройство желудка (Sgro and Escousse, 1991).
Ниацин к настоящему времени использовался в течение достаточно долгого времени, в дозах 1-2 грамма в сутки, для снижения уровней триглицеридов и снижения уровней ЛНП-Х. Интересно, что показано, что витамин B3 также увеличивает уровень ЛВП-Х на этих уровнях, и его прописывали пациентам с низким уровнем ЛВП-Х, подверженным риску страдать от кардиологических событий. К сожалению, некомфортабельные и тяжелые побочные эффекты, включая покраснение лица и всего тела, наблюдают при регулярном использовании.
Секвестранты желчных кислот (BAS) использовали в клинике с 1960 гг. для снижения уровней холестерина ЛНП. Секвестранты желчных кислот обладают низким соблюдением пациентами условий лечения, вызванным, частично, желудочно-кишечными побочными эффектами (Probstfiled and Rifkind, 1991).
Пробиотики
Опубликовано, что пробиотики ассоциированы с рядом клинически важных преимуществ для здоровья. Различные штаммы молочнокислых бактерий особенно хорошо изучены у человека и животных. Клинические исследования с контролем плацебо показали, что L. reuteri, L rhamnosus GG, L casei и S boulardii являются эффективными для уменьшения продолжительности острой диареи (Huang et al 2002). L rhamnosus GG при введении грудным детям уменьшает риск нозокомиальной диареи и ротавирусного гастроэнтерита (Szajewska et al 2001). Исследования Aso et al. выявили, что L casei Shirota увеличивает процент клеток T-хелперов и клеток NK у взрослых пациентов с колоректальным раком и оказывает защитный эффект по отношению к рецидиву поверхностного рака мочевого пузыря (Aso et al, 1995). Кроме того, показано, что избранные штаммы лактобацилл значительно супрессируют вызванные химическими мутагенами опухоли желудка и кишечника (Mclntosh et al 1999). Молочнокислые бактерии вводили для предотвращения сепсиса у пациентов с тяжелым острым панкреатитом. Рандомизированное исследование Rayes et al, включающее пациентов с трансплантатами печени, выявило значительное уменьшение послеоперационных инфекций при принятии с пищей живых клеток L plantarum по сравнению со стандартным лечением антибиотиками (Rayes et al 2002). В качестве средства для предотвращения аллергии, в рандомизированном котролируемом исследовании Lodinova-Zadnikova et al. исследовали эффект колонизации при рождении непатогенными Escherichia coli Nissle 1917 (Lodinova-Zadnikova and Sonnenborn 1997). Для субъектов после инокуляции штаммом E coli показали значительно уменьшенную колонизацию бактериальными патогенами, так же как значительно меньшую заболеваемость аллергией через 10 и 20 лет по сравнению с контрольными субъектами. Пробиотики использовали также в качестве вариантов лечения для управления течением воспалительных заболеваний кишечника (IBD), таких как Болезнь Крона, язвенный колит и поучит.
L. reuteri хорошо изучен как один из наиболее распространенных членов встречающихся в природе бактерий кишечника. Документировано, что специфические для хозяев штаммы L. reuteri обеспечивают широкий спектр защиты от ряда ассоциированных с микроорганизмами и химическими веществами заболеваний у человека и животных (Dobrogosz, 2005). Однако традиционная терапия пробиотиками включает в себя введение бактерий в надежде, что некоторые бактерии переживут жесткие условия желудка и колонизируют ободочную кишку, где бактерии могут размножаться и жить неопределенно долго. Гораздо меньше бактерий выживает в двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке или подвздошной кишке из-за таких факторов, как кислотность, иммунный ответ и концентрация желчи. Бактерии должны присутствовать в двенадцатиперстной кишке или тонкой кишке тонкого кишечника для снижения уровня холестерина и особенно желчной кислоты.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ
Авторы настоящего изобретения определили, что бактерии с высокой активностью гидролазы солей желчных кислот (bsh) обеспечивают улучшенное средство для снижения уровня холестерина в сыворотке, липидов в сыворотке, жировой ткани и индекса атерогенности, и для профилактики и лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Соответственно, в одном аспекте настоящее описание относится к пероральной композиции, содержащей бактерии с высокой активностью bsh, их изолят или супернатант; где бактерии с высокой активностью bsh деградируют >50 мкмоль гликодезоксихолевой кислоты (GDCA)/грамм/час и >2 мкмоль тауродезоксихолевой кислоты (TDCA)/грамм/час при измерении через 1 час и 5 часов, соответственно; или деградируют >65 мкмоль GDCA/г/час и >7 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут. В одном варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh деградируют >300 мкмоль GDCA/г/час и >40 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут. В другом варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh деградируют >2000 мкмоль GDCA/г/час и >500 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут. В другом варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh деградируют >15000 мкмоль GDCA/г/час и >2000 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут.
В одном варианте осуществления бактерии представляют собой Lactobacillus, Bifidobacteria, Pediococcus, Streptococcus, Enterococcus или Leuconostoc. В другом варианте осуществления Lactobacillus представляет собой Lactobacillus reuteri, необязательно, Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359), Lactobacillus reuteri (NCIMB 701089), Lactobacillus reuteri (ATCC 55148), Lactobacillus reuteri (ATCC 23272), Lactobacillus reuteri (NCIMB 702655), Lactobacillus reuteri (LMG 18238), Lactobacillus reuteri (CCUG 32271), Lactobacillus reuteri (CCUG 32305), Lactobacillus reuteri (CCUG 37470), Lactobacillus reuteri (CCUG 44001) или Lactobacillus reuteri (CCUG 44144). В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит носитель.
В другом варианте осуществления концентрация бактерий составляет 106 - 1012 колониеобразующих единиц (КОЕ)/грамм.
Бактерии по настоящему описанию, необязательно, заключены в полимер или микрокапсулу, или нанокапсулу.
В другом варианте осуществления пероральную композицию, описанную в настоящем документе, выращивают в условиях ферментации, включающих в себя источник углерода, источник азота, pH 4-7, необязательно, 5, и время сбора 12-24 часов, необязательно, 12-16 часов. В одном варианте осуществления источник углерода содержит мальтозу, сахарозу, декстрин, комбинацию сорбита и глюкозы или комбинацию инулина и глюкозы. В другом варианте осуществления источник азота содержит (i) дрожжевой экстракт и солодовый экстракт, дрожжевой экстракт и говяжий экстракт, или гидролизат казеина и солодовый экстракт, и (ii) пептон или триптон.
В другом варианте осуществления пероральная композиция, описанная в настоящем документе, является лиофилизированной с лиопротекторами. В одном варианте осуществления лиопротекторы содержат конечную концентрацию 0,2-10% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта или 0,05-2,5% инулина и 0,05-0,1% дрожжевого экстракта. В одном варианте осуществления лиопротекторы содержат конечную концентрацию 2-4% мальтодекстрина и 0,1% дрожжевого экстракта, 0,3% инулина и 0,1% дрожжевого экстракта, или 0,3% инулина.
В следующем варианте осуществления пероральную композицию, описанную в настоящем документе, сохраняют в жидкости, где условия хранения в жидкости включают в себя конечный раствор консерванта, содержащий 2,5-10% культуральной среды, 50-99,99% йогурта или других кисломолочных продуктов, 50-99,99% культурального супернатанта или 5% MRS.
В следующем варианте осуществления пероральная композиция, описанная в настоящем документе, является сверхбыстрозамороженной в конечном растворе криопротектора, такого как 0,2-10% мальтодекстрина, необязательно 1-3%, мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта, необязательно, 0,1-0,2% дрожжевого экстракта, 0,05-2,5% инулина, необязательно, по меньшей мере 0,2% инулина, 0,5 М трегалоза, 0,5 М фруктоза, 0,5 М лактоза, 0,5 М мальтоза или 50-99,99%, необязательно, 50%, среды после культивирования.
В другом аспекте пероральная композиция по настоящему описанию дополнительно содержит снижающее уровень триглицеридов средство, средство для увеличения уровня ЛВП или ограничения снижения уровня ЛВП, снижающее уровень холестерина средство, средство для сохранения активности bsh, средство для модуляции адипокинов или гормонов ожирения, гипогликемическое средство, или лекарственное средство для уменьшения уровней провоспалительных цитокинов IL-1α/β, IL-2, IL-15, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IFN-гамма, TNF-альфа, или для увеличения уровня противовоспалительных цитокинов IL-1ra, IL-9, IL-10, IL-11.
В другом аспекте по настоящему описанию авторы настоящего изобретения предоставляют способы и применения пероральных композиций для снижения уровня холестерина в сыворотке, липидов в сыворотке, жировой ткани или индекса атерогенности и для профилактики и лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний у животного, необязательно, млекопитающего, такого как человек.
В настоящем документе представлены также способы получения бактерий с высокой активностью bsh, включающие в себя выращивание бактерий в условиях ферментации, лиофилизацию бактерий с лиопротектором, хранение бактерий в условиях хранения жидкостей и сверхбыстрого замораживания бактерий с криопротекторами.
Другие признаки и преимущества по настоящему описанию очевидны из следующего подробного описания. Следует понимать, однако, что подробное описание и конкретные примеры, в то время как указывают на предпочтительные варианты осуществления описания, приведены только с целью иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема описания очевидны специалистам в данной области из этого подробного описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Варианты осуществления описания в настоящее время описаны в отношении рисунков, на которых:
На фиг. 1 показана деконъюгация TDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (ATCC 53608, ATCC 53609, ATCC 55148, ATCC 55739 и NCIMB 701359) с течением времени. Эксперимент проводили в трех повторах, и планки погрешностей представляют одно стандартное отклонение от среднего.
На фиг. 2 показана деконъюгация GDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (ATCC 53608, ATCC 53609, ATCC 55148, ATCC 55739 и NCIMB 701359) с течением времени. Эксперимент проводили в трех повторах, и планки погрешностей представляют одно стандартное отклонение от среднего.
На фиг. 3 показана деконъюгация TDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri и Lactobacillus fermentum с течением времени. Эксперимент проводили в трех повторах, и планки погрешностей представляют одно стандартное отклонение от среднего.
На фиг. 4 показана деконъюгация GDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (LabMet, NCIMB 701359) и Lactobacillus fermentum (ATCC 11976) с течением времени. Эксперимент проводили в трех повторах, и планки погрешностей представляют одно стандартное отклонение от среднего.
На фиг. 5 показана деконъюгация TDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (LMG 9213, NCIMB 11951, ATCC 23272, NCIMB 702656, NCIMB 701359 и NCIMB 701089) с течением времени. Эксперимент проводили в трех повторах, и планки погрешностей представляют одно стандартное отклонение от среднего.
На фиг. 6 показана деконъюгация GDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (LMG 9213, NCIMB 11951, ATCC 23272, NCIMB 702656, NCIMB 701359 и NCIMB 701089) с течением времени. Эксперимент проводили в трех повторах, и планки погрешностей представляют одно стандартное отклонение от среднего.
На фиг. 7 показан размер зоны преципитации 3 Lactobacillus reuteri с активностью bsh: Lr010: Lactobacillus reuteri (LabMet), Lr052: Lactobacillus reuteri (NCIMB 701089) и Lr050: Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359).
На фиг. 8 показана деконъюгация TDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (ATCC 55148, ATCC 55739, NCIMB 701359, NCIMB 701089, NCIMB 702655, LMG 18238, LMG 22877, LMG 22878, LMG 22879, CCUG 32305, CCUG 37470, CCUG 44001, CCUG 44144, CCUG 47824) с течением времени. Эксперимент проводили в трех повторах, и планки погрешностей представляют одно стандартное отклонение от среднего.
На фиг. 9 показана деконъюгация GDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (ATCC 55148, ATCC 55739, NCIMB 701359, NCIMB 701089, NCIMB 702655, LMG 18238, LMG 22877, LMG 22878, LMG 22879, CCUG 32305, CCUG 37470, CCUG 44001, CCUG 44144, CCUG 47824) с течением времени. Эксперимент проводили в трех повторах, и планки погрешностей представляют одно стандартное отклонение от среднего.
На фиг. 10 показан репрезентативный набор микрофотографий морфологии микрокапсул с использованием различных условий для лиопротектора при 7:3 микрокапсул к лиопротектора для солевого раствора, 1 M трегалозы, и 10% обезжиренного молока, используемых для лиофилизации и регидратации микрокапсулированных Lactobacillus.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Авторы настоящего изобретения показали, что бактерии с высокой активностью bsh обеспечивают улучшенную пероральную композицию для снижения уровня холестерина в сыворотке, липидов в сыворотке, жировой ткани и индекса атерогенности, и для профилактики и лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Композиции
Соответственно, представлена пероральная композиция для снижения уровня холестерина в сыворотке, липидов в сыворотке, жировой ткани или индекса атерогенности, или для профилактики и лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, где композиция содержит бактерии с высокой активностью bsh, их изолят или супернатант; где бактерии с высокой активностью bsh деградируют >50 мкмоль гликодезоксихолевой кислоты (GDCA)/грамм/час и >2 мкмоль тауродезоксихолевой кислоты (TDCA)/грамм/час при измерении через 1 час и 5 часов, соответственно; или деградируют >65 мкмоль GDCA/г/час и >7 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут. В одном варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh деградируют >300 мкмоль GDCA/г/час и >40 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут. В другом варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh деградируют >2000 мкмоль GDCA/г/час и >500 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут. В другом варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh деградируют >15000 мкмоль GDCA/г/час и >2000 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут.
В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит носитель.
Бактерии с высокой активностью bsh, как применяют в настоящем документе, относится к бактериям, которые деградируют >50 мкмоль GDCA/грамм/час и >2 мкмоль TDCA/грамм/час при измерении через 1 час и 5 часов, соответственно, или деградируют >65 мкмоль GDCA/г/час и >7 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут, необязательно, >300 мкмоль GDCA/г/час и >40 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут, или >2000 мкмоль GDCA/г/час и >500 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут или >15000 мкмоль GDCA/г/час и >2000 мкмоль TDCA/г/час при измерении через 30 минут, и их легко идентифицируют специалисты в данной области на основании способов, описанных в примерах. В одном варианте осуществления деградацию GDCA и TDCA измеряют посредством HPLC. Определение солей желчных кислот посредством HPLC, как описано в Scalia 1988 and Jones et al 2003.
Термин «изолят», как применяют в настоящем документе, относится к отделенной, выделенной или фракционированной части культуры клеток или продукта ферментации, которая может являться более чистой или более активной, чем неочищенный образец. Термин «супернатант», как применяют в настоящем документе, относится к жидкости, расположенной выше материала, собранного осаждением, преципитацией или центрифугированием.
В одном варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh представляют собой живые бактерии. Термин «живые бактерии», как применяют в настоящем документе, относится к биомассе осуществляющих метаболизм питательных веществ и утилизирующих отработанные вещества бактерий. В одном варианте осуществления живые бактерии представляют собой пробиотические бактерии. Термин «пробиотические бактерии», как применяют в настоящем документе, относится к живым микроорганизмам, которые при введении в адекватных количествах обеспечивают преимущества для здоровья хозяина.
Бактерии с высокой активностью bsh, необязательно, представляют собой Lactobacillus, Bifidobacteria, Pediococcus, Streptococcus, Enterococcus или Leuconostoc. В одном варианте осуществления Lactobacillus представляет собой Lactobacillus reuteri, необязательно, Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359), Lactobacillus reuteri (NCIMB 701089), Lactobacillus reuteri (ATCC 55148), Lactobacillus reuteri (ATCC 23272), Lactobacillus reuteri (NCIMB 702655), Lactobacillus reuteri (LMG 18238), Lactobacillus reuteri (CCUG 32271), Lactobacillus reuteri (CCUG 32305), Lactobacillus reuteri (CCUG 37470), Lactobacillus reuteri (CCUG 44001) или Lactobacillus reuteri (CCUG 44144).
В другом варианте осуществления Lactobacillus reuteri проявляет адгезию к эпителиальным клеткам желудка и кишечника, конкурирует за адгезию с другими бактериями или ингибирует связывание других бактерий благодаря белкам поверхности клеток.
В одном из вариантов осуществления концентрация бактерий в пероральных композициях, описанных в настоящем документе, составляет 106-1012 колониеобразующих единиц (КОЕ)/грамм, необязательно, 108-1012 КОЕ/грамм. В другом варианте осуществления композиция, представленная в настоящем документе, содержит 106-1014 КОЕ, необязательно, 108-1013 КОЕ.
Термин «bsh» или «гидролаза солей желчных кислот», как применяют в настоящем документе, относится к ферменту, способному гидролизовать соли желчных кислот, продуцируемому бактериями.
Бактерии с высокой активностью bsh можно выращивать в условиях ферментации, улучшающих продукцию биомассы и активность bsh. В одном варианте осуществления условия ферментации включают в себя инокуляцию в среду, содержащую источники углерода и азота, и обладающую pH 4-7, и время сбора 12-24 часа. В конкретном варианте осуществления pH в условиях ферментации составляет 5. В другом варианте осуществления время сбора составляет 12-16 часов.
В одном варианте осуществления источник углерода содержит мальтозу, сахарозу, декстрин, комбинацию сорбита и глюкозы или комбинацию инулина и глюкозы. В конкретном варианте осуществления источник углерода представляет собой мальтозу. В одном варианте осуществления источники углерода добавляют до конечной концентрации 2%, например, при использовании инулина и глюкозы, добавляют 1% каждого до конечной концентрации 2%.
В другом варианте осуществления источник азота содержит (i) дрожжевой экстракт и солодовый экстракт, дрожжевой экстракт и говяжий экстракт, или гидролизат казеина и солодовый экстракт, и (ii) пептон или триптон. В одном из вариантов осуществления источник азота дополнительно содержит цистеин. Пептон может представлять собой любой пептон, включая, без ограничения, пептон no. 3, рыбный пептон, соевый пептон, протеозный пептон и казеиновый пептон. В конкретном варианте осуществления пептон представляет собой пептон no. 3. В одном варианте осуществления добавляют источник азота в сумме до 2,5%, например, при использовании в качестве источников пептона, дрожжевого и солодового экстракта, добавляют 1% пептона, 0,5% дрожжевого экстракта и 1% солодового экстракта до конечной концентрации 2,5%. В другом варианте осуществления говяжий экстракт используют вместо солодового экстракта, и казеин используют вместо пептона или дрожжевого экстракта. В другом варианте осуществления добавляют 0,01-0,05% цистеина, необязательно 0,01%.
В одном варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh представляют собой свободные бактерии. Термин «свободные бактерии», как применяют в настоящем документе, относится к бактериям, которые не являются иммобилизованными в полимере или инкапсулированными посредством микроинкапсуляции искусственных клеток.
В другом варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh содержатся или являются иммобилизованными в полимере, необязательно, в природном полимере. Природные полимеры включают в себя, без ограничения, альгинат, хитозан, агарозу, пектин, агаропектин, генипин и целлюлозу. В одном из вариантов осуществления бактерии с высокой активностью bsh являются иммобилизованными на пленке.
В другом варианте осуществления бактерии с высокой активностью bsh являются инкапсулированными. Инкапсуляция представляет собой термин, используемый, чтобы включать в себя способы макроинкапсуляции, микроинкапсуляции и наноинкапсуляции. Термины микроинкапсуляция и наноинкапсуляция относятся к подклассу инкапсуляции, где получают малые капсулы, капсулы с микро- или наноинкапсуляцией. Способы инкапсуляции и микроинкапсуляции известны в данной области. Микрокапсулы представляют собой небольшие сферические контейнеры или покрытые ткани в диапазоне 1-999 мкм, и нанокапсулы лежат в диапазоне 1-999 нм, где макрокапсулы представляют собой более крупные сосуды с мембранами из плоских листов или полых волокон. Макро-, микро- и нанокапсулы должны содержать клеточное окружение, способное поддерживать метаболизм и пролиферацию клеток, поскольку клетки, которые они содержат, обеспечивают функциональность капсул.
Микроинкапсуляция или наноинкапсуляция искусственных клеток представляет собой способ, используемый для инкапсуляции биологически активных материалов в специализированных ультратонких полупроницаемых полимерных мембранах (см., например, Chang and Prakash, 1997, Chang, 1964). Способы получения искусственных клеток хорошо документированы в данной области техники. Мембраны искусственных клеток специалист в данной области, необязательно, выбирает или разрабатывает для каждого конкретного терапевтического устройства, поскольку можно сконструировать несколько различных мембран для препаратов искусственных клеток со свойствами мембраны, необходимыми для желательного применения. Использование различных мембран позволяет изменять проницаемость, перенос массы, механическую стабильность, буферную емкость, биосовместимость и другие характеристики. Необходимо поддерживать равновесие между физическими свойствами мембран капсул, чтобы поддерживать выживаемость заключенных клеток.
Микрокапсулы для бактерий по изобретению можно получать с использованием таких способов, как в Публикации США No 2007-0116671 Prakash and Jones, содержание которой приведено в настоящем документе в качестве ссылки.
Свойства переноса массы мембраны являются критическими, поскольку скорость притока молекул, необходимых для выживания клеток, и скорость истечения конечных продуктов обмена веществ в конечном счете определяет жизнеспособность заключенных клеток. Любые барьеры потенциально можно использовать для связанных с ферментами применений. Обычно желательную проницаемость капсул определяют по отсекаемой молекулярной массе (MWCO), и она зависит от применения. MWCO представляет собой максимальную молекулярную массу молекулы, которой позволяют проходить через поры мембраны капсулы (Uludag et al (2000) Adv Drug Deliv Rev 42: 29-64). Для трансплантации MWCO должна быть достаточно высокой, чтобы позволять прохождение питательных веществ, но достаточно низкой, чтобы отсекать антитела и другие молекулы иммунной системы. Диапазон MWCO, необязательно, составляет 3000 Да - 950000 Да (Chang and Prakash, 1998). MWCO вводимых перорально микрокапсул должна позволять прохождение нежелательных метаболитов из плазмы в микрокапсулу, и затем должна либо способствовать последующему удалению измененной молекулы, либо обеспечивать ее хранение (Uludag et al, 2000). Для клеток по настоящему описанию, предназначенных для перорального введения, необязательно, используют удерживающее средство, которое позволяет прохождение питательных веществ, но блокирует антитела и другие иммунные молекулы, например, полупроницаемая мембрана с MWCO 3000 Да - 950000 Да (Chang and Prakash, 1998) Альтернативно, нижний конец диапазона может составлять приблизительно 2000 Да, 4000 Да, 5000 Да или 10000 Да, и верхний конец диапазона может составлять приблизительно 900000 Да, 750000 Да или 500000 Да.
Наиболее распространенным типом мембраны, используемой для клеточной терапии, является полимерная мембрана на основе одного альгината, однако, можно использовать несколько других веществ, таких как различные белки, полигемоглобин и липиды (Uludag et al, 2000, Prakash and Jones, 2002). Еще одним способом составления мембраны является использование биоразлагаемого синтетического полимера, такого как полилактид, полигликолевая кислота, и полиангидрид. Общепринятые мембраны включают в себя мембраны из полого волокна, альгинат-полилизин-альгинатную (APA) мембрану, нитрат целлюлозы, полиамид, полимер в комплексе с липидами и липидные везикулы. Хорошо разработанные и многообещающие полимеры для инкапсуляции живых клеток и инкапсуляции ферментов включают в себя альгинат-полилизин-альгинат (APA), альгинат-сополимер метилена с гуанидином-альгинат (A-PMCG-A), гидроксиметилакрилат-метилметакрилат (HEMA-MMA), многослойный HEMA-MMA-MAA, полиакрилонитрилвинилхлорид (PAN-PVC), акрилонитрил/металлилсульфонат натрия (AN-69), полиэтиленгликоль/полипентаметилциклопентасилоксан/олидиметилсилоксан (PEG/PD5/PDMS), поли-N,N-диметилакриламид (PDMAAm), кремнийсодержащие инкапсуляты и сульфат целлюлозы/альгинат натрия/сополимер метилена и гуанидина (CS/A/PMCG). Другие материалы, которые являются полезными, включают в себя, без ограничения, ацетат фталат целлюлозы, альгинат кальция и гранулы из k-каррагинана - геля камеди бобов рожкового дерева, геллан-ксантановые гранулы, сополимеры лактида и гликолида, каррагинан, полиангидриды крахмала, полиметакрилаты крахмала, полиаминокислоты, образующие энтеросолюбильное покрытие полимеры.
При разработке мембраны, предназначенной для использования для терапии с пероральным введением живых клеток, необходимо принимать во внимание несколько первостепенных факторов, чтобы минимизировать гибель микроорганизмов и максимизировать терапевтическую эффективность. Для обеспечения их эффективности, искусственно инкапсулированные клетки, предназначенные для перорального введения, необходимо разрабатывать для защиты их живого груза как против кислой среды желудка, так и против иммуноглобулина, высвобождаемого при иммунном ответе кишечника.
Полезной композицией является инкапсуляция гранул альгината кальция с поли-L-лизином (PLL) с получением альгинат-поли-L-лизин-альгинатных (APA) микрокапсул. В микрокапсулах с APA мембраной, альгинат образует сердцевину и матрикс для клетки, и PLL связывается с альгинатной сердцевиной. Связывание PLL с альгинатом происходит из-за многочисленных алкиламиногрупп с длинной цепью внутри PLL, которые распространяются от полиамидного остова во множестве направлений и взаимодействуют с различными молекулами альгината через электростатические взаимодействия. Полученное сшивание образует стабильную комплексную мембрану, которая уменьшает пористость альгинатной мембраны и образует иммунозащитный барьер.
Альтернативно, мембраны из альгината/поли-l-лизина/пектина/поли-l-лизина/альгината (APPPA), альгината/поли-l-лизина/пектина/поли-l-лизина/пектина (APPPP) и альгината/поли-L-лизина/хитозана/поли-l-лизина/альгината (APCPA) используют для инкапсуляции. Эти многослойные мембранные композиции хорошо действуют в тестах стабильности в GI, обеспечивая увеличенную устойчивость к полному растворению в воде, к растворенным кислотам и основаниям, так же как к присутствию хелаторов ионов, в то же время позволяя более точный контроль проницаемости мембраны.
Существуют различные способы, доступные для получения искусственных клеток, содержащих живые клетки, для терапии. Например, для получения классической альгинат-полилизин-альгинатной (APA) мембраны, живые клетки, такие как бактериальные клетки, суспендируют в матриксе из природного полимера альгината (1,5%). Вязкую суспензию полимера и бактерий пропускают через иглу 23 калибра с использованием поршневого насоса. Затем стерильный сжатый воздух, пропущенный через иглу 16 калибра с совпадающей осью, используют для отрезания мелких капель, выходящих из наконечника иглы 23 калибра. Мелким каплям позволяют образовывать гель в течение 15 минут в осторожно перемешиваемом ледяном растворе отверждающих химических веществ, таких как CaCl2 (1,4%). После гелеобразования в CaCl2, гранулы затем промывают с помощью HEPES (0,05% в HEPES, pH 7,20), покрывают полилизином (0,1% в течение 10 мин) и снова промывают в HEPES (0,05% в HEPES, pH 7,20). Затем полученные капсулы покрывают посредством реакции с альгинатом (0,1% в течение 10 мин) и промывают подходящими химическими веществами для растворения содержимого их внутренней сердцевины. Для этой стадии часто используют баню с 3,00% цитратом (3,00% в 1:1 HEPES-буфер солевой раствор, pH 7,20). Затем сформированные микрокапсулы можно сохранять при 4°C в минимальном растворе (10% питательных веществ для клеток и 90% воды).
Соответственно, в одном варианте осуществления, бактерии с высокой активностью bsh являются инкапсулированными в полимерные полупроницаемые микрокапсулы (1-999 мкм) или нанокапсулы (1-999 нм). В одном варианте осуществления полимерные полупроницаемые микрокапсулы или нанокапсулы содержат мембраны из альгината/поли-l-лизина/альгината (APA), альгината/хитозана/альгината (ACA) или альгината/генипина/альгината (AGA). В другом варианте осуществления, микрокапсула или нанокапсула содержит мембраны из альгината/поли-l-лизина/пектина/поли-l-лизина/альгината (APPPA), альгината/поли-l-лизина/пектина/поли-l-лизина/пектина (APPPP), альгината/поли-L-лизина/хитозана/поли-l-лизина/альгината (APCPA), альгината - сополимера метилена с гуанидином - альгината (A-PMCG-A), гидроксиметилакрилата-метилметакрилата (HEMA-MMA), многослойного HEMA-MMA-MAA, полиакрилонитрилвинилхлорида (PAN-PVC), акрилонитрила/металлилсульфоната натрия (AN-69), полиэтиленгликоля/полипентаметилциклопентасилоксана/полидиметилсилоксана (PEG/PD5/PDMS) или поли-N,N-диметилакриламида (PDMAAm). В другом варианте осуществления микрокапсула или нанокапсула содержит полое волокно, нитрат целлюлозы, полиамид, полимер в комплексе с липидом, липидную везикулу с кремнийсодержащим инкапсулятом, сульфат целлюлозы/альгинат натрия/сополимер метилена и гуанидина (CS/A/PMCG), ацетат фталат целлюлозы, альгинат кальция, гранулы из k-каррагинана - геля камеди бобов рожкового дерева, геллан-ксантановые гранулы, сополимеры лактида и гликолида, каррагинан, полиангидриды крахмала, полиметакрилаты крахмала, полиаминокислоты или образующие энтеросолюбильное покрытие полимеры.
В следующем варианте осуществления, полимерные микрокапсулы или нанокапсулы являются устойчивыми к условиям желудочно-кишечного тракта, таким как pH 1-8 и/или желчь [1-30 ммоль]).
Оральные композиции, описанные в настоящем документе, необязательно, являются лиофилизированными, высушенными нагреванием, высушенными распылением или высушенными замораживанием. Альтернативно, пероральные композиции, необязательно, получают влажными.
В одном из вариантов осуществления пероральные композиции, описанные в настоящем документе, являются лиофилизированной с лиопротекторами для обеспечения жизнеспособности и улучшенной активности bsh с течением времени. Типичные лиопротекторы включают в себя, без ограничения, конечную концентрацию 0,2% - 10% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта или 0,05-2,5% инулина и 0,05-0,1 % дрожжевого экстракта. В одном варианте осуществления лиопротекторы содержат конечную концентрацию 2-4% мальтодекстрина и 0,1 % дрожжевого экстракта, 0,3% инулина и 0,1% дрожжевого экстракта или 0,3% инулина.
В другом варианте осуществления пероральные композиции, описанные в настоящем документе, сохраняют в жидкости для обеспечения жизнеспособности и улучшенной активности bsh. Типичные условия хранения в жидкости включают в себя, без ограничения, конечную концентрацию раствора консерванта, содержащего 2,5-10% культуральной среды (как описано в настоящем описании) 50-99,99% йогурта или других кисломолочных продуктов, 50-99,99% культурального супернатанта или 5% MRS.
В другом варианте осуществления пероральные композиции, описанные в настоящем документе, являются сверхбыстрозамороженными для обеспечения жизнеспособности и улучшенной активности bsh. Типичные условия сверхбыстрого замораживания включают в себя, без ограничения, конечную концентрацию раствора криопротектора, содержащего 0,2-10% мальтодекстрина, необязательно, 1-3% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта, необязательно, 0,1-0,2% дрожжевого экстракта, 0,05-2,5% инулина, необязательно, по меньшей мере 0,2% инулина, 0,5 М трегалозу, 0,5 М фруктозу, 0,5 М лактозу, 0,5 М мальтозу или 50-99,99%, необязательно, 50% среды после культивирования.
Термин «носитель», как применяют в настоящем документе, относится к приемлемому носителю, облегчающему введение субъекту. Например, приемлемый носитель, облегчающий пероральное введение, включает в себя, без ограничения, добавку, пищевой продукт, напиток, функциональный пищевой продукт или нутрицевтик или наполнитель. «Нутрицевтик» обозначает продукт, выделенный или очищенный из пищевых продуктов (или источников, используемых для получения пищевых продуктов, таких как растения, животные или другие организмы), который, как считают, обладает преимуществами для здоровья, например, оказывает медицинский, физиологический или профилактический эффект. «Функциональный пищевой продукт» обозначает пищевой продукт, употребляемый как часть диеты и обладающий преимуществами для здоровья, такими как медицинские, физиологические или профилактические преимущества, помимо основной относящийся к питанию функции предоставления питательных веществ.
В другом варианте осуществления носитель содержит капсулу, пилюлю, желатиновую капсулу, жидкость или растворимую пленку.
Оральные композиции, описанные в настоящем документе для снижения уровня холестерина в сыворотке, липидов в сыворотке, жировой ткани или индекса атерогенности, или для профилактики или лечения атеросклероза, сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний, необязательно, дополнительно содержат другие средства или лекарственные средства для таких показаний. Соответственно, в одном варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит средство, понижающее уровень триглицеридов, необязательно, ингибиторы скваленсинтазы, ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов, статины, секвестранты желчных кислот, ингибиторы абсорбции холестерина, фибраты и другие агонисты PPAR альфа, двойные агонисты PPAR, ингибиторы липазы, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1B, панкреатический пептид YY3-36, рекомбинантные и другие антагонисты рецептора каннабиноидов или агонисты 5-HT2c, такие как лоркасерин. В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит средство для увеличения уровня ЛВП или для ограничения снижения уровня ЛВП, необязательно, статины, секвестранты желчных кислот, ингибиторы абсорбции холестерина, фибраты и другие агонисты PPAR альфа, двойные агонисты PPAR, ингибиторы липазы, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1 B, панкреатический пептид YY3-36, рекомбинантные и другие антагонисты рецептора каннабиноидов или агонисты 5-HT2c, такие как лоркасерин. В другом варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит средство, снижающее уровень холестерина, необязательно, секвестранты желчных кислот (BAS), статин, эзетимиб, альфа-линолевую кислоту, омега-3,6,9, эйкозапентаеновую кислоту (EPA), докозагексаеновую кислоту (DHA), фибраты, растворимые волокна, полифенол, метаболит гесперетина гамма-ориназол, фитохимическое соединение, другой пробиотик, псилиум, фитостерол, фитостанол, витамин, антиоксидант или антибиотик. Статин может являться выбранным из группы, состоящей из ловастатина, правастатина, зокора, флувастатина, мевастатина, питавастатина, церивастатина, симвастатина, розувастатина и аторвастатина. BAS может представлять собой колестирамин, колестипол или колесевилам. Фибрат может представлять собой клофибрат, безафибрат, гемфиброзил или фенофибрат. В следующем варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит средство для сохранения активности bsh, необязательно, инулин, трегалозу, мальтодекстран, дрожжевой экстракт, полиэтиленгликоль, глицерин, липид, эмульгированный жир, молочный продукт, глюкозу, фруктозу, сахарозу, полисахар, ангидробиотический микроорганизм, поликозанол, полиэтиленгликоль (PEG), растительный стерол, растительный станол или омега-жирную кислоту. Поликозанол может представлять собой октакозанол, триаконтанол, бегениловый спирт, лигноцериловый спирт, цериловый спирт, 1-гептакозанол, 1-нонакозанол, 1-дотриаконтанол или гедиловый спирт. В следующем варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит средство для модуляции адипокинов или гормонов ожирения, необязательно, лептин, грелин, резистин, адипонектин, хемерин, Il-6, висфатин, ретинол-связывающий белок 4 или ингибитор активатора плазминогена-1. В другом дополнительном варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит гипогликемическое средство, необязательно, метформин, розиглитазон, пиоглитазон, глибурид, гликлазид, глимепирид, Glipizidebile, Glibenclamide, акарбозу, миглитол, воглибозу, ситаглиптин, натеглинид, репаглинид, митиглинид, алоглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин и дапаглифлозин. В даже более предпочтительном варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит лекарственное средство для уменьшения уровня провоспалительных цитокинов IL-1α/β, IL-2, IL-15, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IFN-гамма, TNF-альфа или для увеличения уровня противовоспалительных цитокинов IL-1ra, IL-9, IL-10, IL-11.
В другом варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит витамин B12. В следующем варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит конъюгированную линолевую кислоту (CLA). В следующем варианте осуществления пероральная композиция дополнительно содержит реутерин и/или рейтерициклин.
Способы и применения
Описание включает в себя способы и применения для пероральных композиций, описанных в настоящем документе. В одном варианте осуществления представлен способ терапии, включающий в себя введение пероральной композиции, описанной в настоящем документе, нуждающемуся в этом животному. Представлено также применение пероральной композиции, описанной в настоящем документе, для лечения животного. Кроме того, представлено применение пероральной композиции, описанной в настоящем документе, в изготовлении лекарственного средства для терапии. Представлена также пероральная композиция, описанная в настоящем документе, для применения в терапии.
Композиции, описанные в настоящем документе, являются полезными для снижения уровня холестерина в сыворотке нуждающегося в этом животного. Соответственно, в одном аспекте настоящее описание относится к способу снижения уровня холестерина в сыворотке нуждающегося в этом животного, включающему в себя введение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции, описанной в настоящем документе. Представлено также применение пероральной композиции, описанной в настоящем документе, для снижения уровня холестерина в сыворотке нуждающегося в этом животного. Представлено также применение пероральной композиции, описанной в настоящем документе, в изготовлении лекарственного средства для снижения уровня холестерина в сыворотке нуждающегося в этом животного. Кроме того, представлена пероральная композиция, описанная в настоящем документе, для применения для снижения уровня холестерина в сыворотке нуждающегося в этом животного.
В одном варианте осуществления нуждающееся в этом животное страдает заболеванием или нарушением, характеризующимся увеличенным накоплением холестерина в сыворотке и/или ткани, вызывающим патологию, или имеет избыточный уровень холестерина в качестве фактора риска. Нарушения уровня холестерина включают в себя гиперхолестеринемию или наследственное нарушение уровня холестерина (ICD), дефекты продуктов генов метаболизма холестерина, например, 7-альфа-гидроксилазы, и различные формы ксантом. Увеличенные уровни холестерина в сыворотке могут указывать на атеросклероз, билиарный цирроз печени, семейные гиперлипидемии, диету с высоким содержанием холестерина, гипотиреоз, инфаркт миокарда, нефритический синдром и неконтролируемый диабет. «Избыточный уровень холестерина» обозначает уровень вне типичного (нормального) диапазона уровня холестерина. Типичный уровень холестерина составляет менее 200 мг/дл. Граница высокого уровня составляет 200-239 мг/дл, и любое значение выше 240 мг/дл является высоким. Отчет Национальной образовательной программы по холестерину NCEP III относительно холестерина включает в себя «Полный отчет» и раздел «Терапия лекарственными средствами». В нем представлен обзор примеров управления уровнем холестерина посредством статинов, секвестрантов желчных кислот, диеты и т.д., и он относится к уровням холестерина и факторам риска (см., например, Таблицы IV.1-1 VI.1-1; VI.1-2, VI.1-3). Композиции, описанные в настоящем документе, являются сходными с секвестрантами желчных кислот в том, что они уменьшают уровни желчи. Отчет NCEP предоставляет руководство для использования фармацевтической терапии в зависимости от присутствия других факторов риска. Существует два типа холестерина, холестерин ЛВП (иногда называемый хорошим холестерином) и холестерин ЛНП (иногда называемый плохим холестерином). «Избыточный уровень холестерина» можно также определять по отношению к ЛНП. Например, терапию лекарственными средствами, необязательно, предусматривают для индивидуумов со многими факторами риска (2 или более), когда холестерин ЛНП составляет >100 мг/дл (например, с целью снижения уровня холестерина ЛНП до <100 мг/дл), по меньшей мере 130 мг/дл (например, с целью снижения уровня холестерина ЛНП до менее 130 мг/дл), по меньшей мере, 160 мг/дл (например, с целью снижения уровня холестерина ЛНП до менее 130 мг/дл). Более того, терапию лекарственными средствами также необязательно предусматривают для индивидуумов с 0-1 факторами риска, когда холестерин ЛНП составляет по меньшей мере 190 мг/дл (например, с целью снижения уровня холестерина ЛНП до менее 160 мг/дл). Нормальные значения проявляют тенденцию увеличиваться с возрастом, и женщины в пременопаузе имеют несколько более низкие уровни, чем мужчины такого же возраста.
В другом варианте осуществления способы и применения для снижения уровня холестерина в сыворотке также увеличивают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛВП-Х) в сыворотке животного или ограничивают уменьшение уровня липопротеинов высокой плотности в сыворотке животного. В следующем варианте осуществления способы и применения для снижения уровня холестерина в сыворотке также уменьшают уровень триглицеридов в сыворотке животного. В следующем варианте осуществления способы и применения для снижения уровня холестерина в сыворотке также уменьшают факторы риска атеросклероза у животного. Факторы риска атеросклероза включают в себя, без ограничения, гомоцистин, фибриноген, C-реактивный белок, липопротеин(a), мочевую кислоту, матриксную металлопептидазу 9 (MMP-9), ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) или его антиген, тканевой активатор плазминогена (tPA), TNF альфа, IL-6, P-селектин, моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), растворимый лиганд CD40 (sCD40L), молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), миелопероксидазу (MPO), адипонектин, лептин, липопротеин- ассоциированную фосфолипазу A и инсулин в сыворотке.
В другом варианте осуществления способы и применения для снижения уровня холестерина в сыворотке обеспечивают также и доставку витамина B12 животному. В следующем варианте осуществления способы и применения для снижения уровня холестерина в сыворотке обеспечивают также и доставку конъюгированной линолевой кислоты (CLA) животному. В следующем варианте осуществления способы и применения для снижения уровня холестерина в сыворотке обеспечивают также и доставку реутерина и рейтерициклина животному.
Оральные композиции, описанные в настоящем документе, являются также полезными для снижения уровня триглицеридов в сыворотке нуждающегося в этом животного Соответственно, в одном аспекте настоящее описание относится к способу снижения уровня триглицеридов в сыворотке нуждающегося в этом животного, включающему в себя введение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции, описанной в настоящем документе. Представлено также применение пероральной композиции, описанной в настоящем документе, для снижения уровня триглицеридов в сыворотке нуждающегося в этом животного. Представлено также применение пероральной композиции, описанной в настоящем документе, в изготовлении лекарственного средства для снижения уровня триглицеридов в сыворотке нуждающегося в этом животного. Кроме того, представлена пероральная композиция, описанная в настоящем документе, для применения для снижения уровня триглицеридов в сыворотке нуждающегося в этом животного.
В другом аспекте настоящее описание относится к способу уменьшения индекса атерогенности животного, включающему в себя введение животному уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для уменьшения индекса атерогенности животного. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию в изготовлении лекарственного средства для уменьшения индекса атерогенности животного. Кроме того, представлено уменьшающее уровень желчной кислоты количество пероральной композиции по описанию для применения для уменьшения индекса атерогенности животного. Индекс атерогенности рассчитывают с использованием по меньшей мере одного из уравнений, показанных в таблице 1.
В другом аспекте описание относится к способу профилактики или лечения атеросклероза или дегенеративного нарушения, вызванного атеросклерозом, у животного, включающему в себя введение животному уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для профилактики или лечения атеросклероза или дегенеративного нарушения, вызванного атеросклерозом. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию в изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения атеросклероза или дегенеративного нарушения, вызванного атеросклерозом. Кроме того, представлено уменьшающее уровень желчной кислоты количество пероральной композиции по описанию для применения для профилактики или лечения атеросклероза или дегенеративного нарушения, вызванного атеросклерозом. Дегенеративные нарушения включают в себя, без ограничения, цереброваскулярное заболевание, удар, сосудистое заболевание, болезнь коронарных артерий, инфаркт миокарда, тромбоз, стенокардию, нестабильную стенокардию, перемежающуюся хромоту, транзиторную ишемическую атаку или почечную недостаточность.
Термин «профилактика или лечение» относится к уменьшению вероятности состояния или к улучшению состояния.
В следующем аспекте описание относится к способу уменьшения общего количества жировой ткани или лечения ожирения или предожирения у животного, включающему в себя введение животному уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для уменьшения общего количества жировой ткани или лечения ожирения или предожирения у животного. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для изготовления лекарственного средства для уменьшения общего количества жировой ткани или лечения ожирения или предожирения у животного. Кроме того, представлено уменьшающее уровень желчной кислоты количество пероральной композиции по описанию для применения для уменьшения общего количества жировой ткани или лечения ожирения или предожирения у животного. Термин «ожирение», как применяют в настоящем документе, относится к заболеванию, медицинскому состоянию или нарушению, и его определяют как индекс массы тела (BMI)>30. BMI 25-30 относится к предожирению.
В следующем аспекте описание относится к способу профилактики или лечения метаболического заболевания или нарушения у животного, включающему в себя введение животному уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для профилактики или лечения метаболического заболевания или нарушения у животного. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения метаболического заболевания или нарушения у животного. Кроме того, представлено уменьшающее уровень желчной кислоты количество пероральной композиции по описанию для применения в профилактике или лечении метаболического заболевания или нарушения у животного. Метаболические заболевания и нарушения включают в себя, без ограничения, гиперлипидемию, гипергликемию, гиперлипопротеинемию, нарушение толерантности к глюкозе (IGT), устойчивость к инсулину, преддиабет, диабет I типа, диабет II типа и метаболический синдром.
В другом аспекте описание относится к способу профилактики или лечения заболевания или нарушения печени, ассоциированного с высокими концентрациями липидов и триглицеридов в сыворотке или печени, воспаления печени, заболевания неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD), заболевания алкогольной жировой инфильтрации печени (AFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), цирроза печени, стеатоза печени, фиброза печени, аномально высоких уровней в сыворотке ALT, AST GGT или Alk-P, вируса Эпштейна-Барр, гепатита, аутоиммунного гепатита, заболевания гранулематоза печени, холангита, гепатоцеллюлярного рака, холангиокарциномы, метаболического заболевания печени у животного, включающему в себя введение животному уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для профилактики или лечения заболевания или нарушения печени, ассоциированного с высокими концентрациями липидов и триглицеридов в сыворотке или печени, воспаления печени, заболевания неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD), заболевания алкогольной жировой инфильтрации печени (AFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), цирроза печени, стеатоза печени, фиброза печени, аномально высоких уровней в сыворотке ALT, AST, GGT или Alk-P, вируса Эпштейна-Барр, гепатита, аутоиммунного гепатита, заболевания гранулематоза печени, холангита, гепатоцеллюлярного рака, холангиокарциномы, метаболического заболевания печени у животного. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или нарушения печени, ассоциированного с высокими концентрациями липидов и триглицеридов в сыворотке или печени, воспаления печени, заболевания неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD), заболевания алкогольной жировой инфильтрации печени (AFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), цирроза печени, стеатоза печени, фиброза печени, аномально высоких уровней в сыворотке ALT, AST, GGT или Alk-P, вируса Эпштейна-Барр, гепатита, аутоиммунного гепатита, заболевания гранулематоза печени, холангита, гепатоцеллюлярного рака, холангиокарциномы, метаболического заболевания печени у животного. Представлено также применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по описанию для применения в профилактике или лечении заболевания или нарушения печени, ассоциированного с высокими концентрациями липидов и триглицеридов в сыворотке или печени, воспаления печени, заболевания неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD), заболевания алкогольной жировой инфильтрации печени (AFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), цирроза печени, стеатоза печени, фиброза печени, аномально высоких уровней в сыворотке ALT, AST, GGT или Alk-P, вируса Эпштейна-Барр, гепатита, аутоиммунного гепатита, заболевания гранулематоза печени, холангита, гепатоцеллюлярного рака, холангиокарциномы, метаболического заболевания печени у животного.
Другие средства или лекарственные средства можно вводить совместно или использовать в сочетании с пероральными композициями, описанными в настоящем документе. Соответственно, в одном варианте осуществления, способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают в себя введение уменьшающего уровень триглицеридов средства, необязательно, ингибиторов скваленсинтазы, ингибиторов микросомального белка-переносчика триглицеридов, статинов, секвестрантов желчных кислот, ингибиторов абсорбции холестерина, фибратов и других агонистов PPAR альфа, двойных агонистов PPAR, ингибиторов липазы, ингибиторов протеинтирозинфосфатазы 1B, панкреатического пептида YY3-36, рекомбинантных и других антагонистов рецептора каннабиноидов или агонистов 5-HT2c, таких как лоркасерин. В другом варианте осуществления способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают в себя введение средства для увеличения уровня ЛВП или для ограничения уменьшения уровня ЛВП, необязательно, статинов, секвестрантов желчных кислот, ингибиторов абсорбции холестерина, фибратов и других агонистов PPAR альфа, двойных агонистов PPAR, ингибиторов липазы, ингибиторов протеинтирозинфосфатазы 1B, панкреатического пептида YY3-36, рекомбинантных и других антагонистов рецептора каннабиноидов, или агонистов 5-HT2c, таких как лоркасерин. В другом варианте осуществления способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают в себя введение уменьшающего уровень холестерина средства, необязательно, секвестрантов желчных кислот (BAS), статина, эзетимиба, альфа-линолевой кислоты, омега-3,6,9, эйкозапентаеновой кислоты (EPA) докозагексаеновой кислоты (DHA), фибратов, растворимых волокон, полифенола, метаболита гесперетина гамма-ориназола, фитохимического соединения, другого пробиотика, псилиума, фитостерола, фитостанола, витамина, антиоксиданта или антибиотика. Статины включают в себя, без ограничения, ловастатин, правастатин, зокор, флувастатин, мевастатин, питавастатин, церивастатин, симвастатин, розувастатин и аторвастатин. BAS включают в себя, без ограничения, колестирамин, колестипол и колесевилам. Фибраты включают в себя, без ограничения, клофибрат, безафибрат, гемфиброзил и фенофибрат. В другом варианте осуществления способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают в себя введение средства для сохранения активности bsh, необязательно, инулина, трегалозы, мальтодекстрана, дрожжевого экстракта, полиэтиленгликоля, глицерина, липида, эмульгированного жира, молочного продукта, глюкозы, фруктозы, сахарозы, полисахара, ангидробиотического микроорганизма, a поликозанола, полиэтиленгликоля (PEG), растительного стерола, растительного станола или омега-жирной кислоты. Поликозанол включает в себя, без ограничения, октакозанол, триаконтанол, бегениловый спирт, лигноцериловый спирт, цериловый спирт, 1-гептакозанол, 1-нонакозанол, 1-дотриаконтанол и гедиловый спирт. В следующем варианте осуществления способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают в себя введение средства для модуляции адипокинов или гормонов ожирения, необязательно, лептина, грелина, резистина, адипонектина, хемерина, Il-6, висфатина, ретинол-связывающего белка 4 или ингибитора активатора плазминогена-1. В следующем варианте осуществления способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают в себя введение гипогликемического средства, необязательно, метформина, розиглитазона, пиоглитазона, глибурида, гликлазида, глимепирида, Glipizidebile, Glibenclamide, акарбозы, миглитола, воглибозы, ситаглиптина, натеглинида, репаглинида, митиглинида, алоглиптина, саксаглиптина, вилдаглиптина и дапаглифлозина. В другом варианте осуществления способы и применения, описанные в настоящем документе, дополнительно включают в себя введение лекарственного средства для уменьшения уровня провоспалительных цитокинов IL-1α/β, IL-2, IL-15, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IFN-гамма, TNF-альфа или для увеличения уровня противовоспалительных цитокинов IL-1ra, IL-9, IL-10, IL-11.
Термин «животное», как применяют в настоящем документе, относится к любому члену царства животных, необязательно, млекопитающему, такому как человек.
Введение «эффективного количества» или «уменьшающего уровень желчной кислоты количества» средств, описанных в настоящем документе, определяют как количество, эффективное в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого результата. Эффективное количество бактериальной композиции с высокой активностью bsh, необязательно, регулируют в соответствии с такими факторами, как стадия заболевания, возраст, пол и масса животного. Режимы дозирования легко регулировать для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, можно вводить несколько дробных доз ежесуточно, или дозу можно пропорционально уменьшать, как требуют обстоятельства терапевтической ситуации. В одном варианте осуществления композиции можно вводить или использовать 1-4 раза в сутки.
Композиции можно получать известными способами для получения фармацевтически приемлемых композиций, которые можно вводить пациентам, и так, что эффективное количество клеток объединяют в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Подходящие носители описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company Easton Pa, USA 2003 - 20th Edition) и в The United States Pharmacopeia The National Formulary (USP 24 NF19) published in 1999).
Способы выращивания и получения бактерий
В настоящем документе представлены также способы получения бактерий с высокой активностью bsh, включающие в себя выращивание продуцирующих bsh бактерий в условиях ферментации, поддерживающих развитие высокой активности bsh. Подходящие условия ферментации описаны в разделе композиции выше. Например, условия ферментации, необязательно, включают в себя источник углерода, источник азота, pH 4-7 и время сбора 12-24 часа. В одном варианте осуществления источник углерода представляет собой сахар, который, необязательно, содержит мальтозу, сахарозу, декстрин, комбинацию сорбита и глюкозы или комбинацию инулина и глюкозы. В конкретном варианте осуществления источник углерода представляет собой мальтозу. В другом варианте осуществления источник азота содержит (i) дрожжевой экстракт и солодовый экстракт, дрожжевой экстракт и говяжий экстракт, или гидролизат казеина и солодовый экстракт, и (ii) пептон или триптон. В другом варианте осуществления источник азота дополнительно содержит цистеин. В конкретном варианте осуществления пептон представляет собой пептон no. 3. Типичные концентрации источников углерода и азота являются такими, как описано в разделе композиции выше.
В следующем варианте осуществления способ дополнительно включает в себя лиофилизацию свободных или микроинкапсулированных бактериальных композиций с лиопротекторами, как описано в настоящем описании. В одном варианте осуществления лиопротекторы содержат конечную концентрацию 0,2-10% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта или 0,05-2,5% инулина и 0,05-0,1% дрожжевого экстракта. В одном варианте осуществления лиопротекторы содержат конечную концентрацию 2-4% мальтодекстрина и 0,1% дрожжевого экстракта, 0,3% инулина и 0,1% дрожжевого экстракта или 0,3% инулина.
В альтернативном варианте осуществления способ дополнительно включает в себя хранение свободной или микроинкапсулированной бактериальной композиции с высокой активностью bsh в условиях хранения в жидкости. В одном варианте осуществления условия хранения в жидкости включают в себя конечный раствор консерванта, содержащий 2,5-10% культуральной среды, 50-99,99% йогурта или других кисломолочных продуктов, 50-99,99% культурального супернатанта или 5% MRS.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает в себя сверхбыстрое замораживание свободной или микроинкапсулированной композиции в растворе криопротектора, как описано в настоящем описании. В одном варианте осуществления раствор криопротектора содержит конечную концентрацию 0,2-10% мальтодекстрина, необязательно, 1-3% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта, необязательно, 0,1-0,2% дрожжевого экстракта, 0,05-2,5% инулина, необязательно, по меньшей мере 0,2% инулина, 0,5 М трегалозу, 0,5 М фруктозу, 0,5 М лактозу, 0,5 М мальтозу или 50-99,99%, необязательно, 50% среды после культивирования. Сверхбыстрое замораживание, как применяют в настоящем документе, относится к подверганию композиции воздействию температур ниже -80 градусов Цельсия, например, посредством подвергания свободной или микроинкапсулированной композиции воздействию жидкого азота, например, при температуре -196 градусов Цельсия или замораживания композиции при сверхнизких температурах, таких как -130 градусов Цельсия, или с использованием сухого льда.
Приведенное выше описание описывает настоящее описание в общем смысле. Более полное понимание можно получить со ссылкой на следующие конкретные примеры. Эти примеры описаны единственно с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения объема описания. Предусматривают изменения формы и замену эквивалентов, как могут предполагать обстоятельства или как представляется целесообразным.
Следующие неограничивающие примеры являются иллюстративными для настоящего описания.
ПРИМЕРЫ
Деконъюгация TDCA и GDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (Фиг. 1 и 2)
Результаты
На фиг. 1 и 2 показана деконъюгация тауродезоксихолевой кислоты и гликодезоксихолевой кислоты, как измерено посредством HPLC, в анализе in-vitro с использованием 0,4 грамм свободных Lactobacillus reuteri (ATCC 53608, ATCC 53609, ATCC 55148, ATCC 55739, и NCIMB 701359), с течением времени. Штаммы Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 и ATCC 55739 обладают наивысшей активностью bsh, как измерено посредством HPLC. Следует принимать во внимание ограничения «разрешающей способности» анализа (с использованием 0,4 грамм и отбора проб через 2,5 часа), однако, все еще показано, что эти штаммы обладают значительно более высокой активностью bsh, чем другие, тестированные в этом эксперименте, и поскольку уровень GDCA не поддается измерению через 2,5 часа, существует даже более сильная разница в активности bsh, поскольку субстрат становится лимитирующим.
Материалы и методы
Бактерии и условия культивирования
Четыре штамма Lactobacillus reuteri, полученные из ATCC (53609, 53608, 55148 и 55739) и NCIMB 701359, культивировали в стерильной среде Ман, Рогоза, Шарп (MRS) при 37°C в течение 20 часов. Выросшие культуры выделяли центрифугированием, и собранные клетки бактерий использовали в следующем анализе BSH.
Измерение активности BSH
Для измерения активности BSH собранные бактерии добавляли в 100% MRS, дополненную комбинацией гликодезоксихолата натрия и тауродезоксихолата натрия, оба при 5 мМ (0,4 г клеток бактерий/20 мл MRS, дополненной GDCA и TDCA). Затем бактерии инкубировали в реакционной смеси анаэробно при 37°C с минимальным встряхиванием (100 об./мин), образцы супернатанта отбирали с интервалами 2,5 часов и обрабатывали для определения концентраций конъюгированных солей желчных кислот. Кратко, образцы по 500 мкл подкисляли с помощью 5 мкл 6Н HCl после удаления клеток бактерий центрифугированием при 10000 g в течение 3 мин. Затем супернатанты дополняли 500 мкл метанола, содержащего 4 мМ GCA (гликохолевую кислоту) в качестве внутреннего стандарта. Образцы встряхивали в течение 10 мин и центрифугировали при 1000 g в течение 15 мин. Образцы фильтровали через фильтр 0,22 мкм перед анализом посредством HPLC. Для анализа HPLC солей желчных кислот следовали способу, описанному Jones et al 2003.
Анализ HPLC солей желчных кислот
Для анализа HPLC солей желчных кислот следовали способу, описанному Jones et al. 2003. Анализ проводили на обращеннофазовой колонке C-18: LiChrosorb RP-18, 5 мкм, 250 x 4,6 мм. Система HPLC содержала два модуля доставки растворителя ProStar 210, детектор ProStar 320 UV-VIS, автодозатор ProStar 410 и систему сбора и обработки данных хроматографии Galaxie (версия 1.9.3.2). Смесь метанола и буфера 50 мМ ацетата натрия, доведенную до pH 4,3 с помощью o-фосфорной кислоты (70:30, об./об.), наносили в качестве подвижной фазы со скоростью потока 1,0 мл/мин. Детектор устанавливали на 210 нм, и все измерения проводили при комнатной температуре.
Деконъюгация TDCA и GDCA свободными Lactobacillus reuteri и Lactobacillus fermentum (Фиг. 3 и 4)
Результаты
На фиг. 3 и 4 показана деконъюгация тауродезоксихолевой кислоты и гликодезоксихолевой кислоты, как измерено посредством HPLC, в анализе in-vitro для свободных Lactobacillus reuteri (Lab Met, NCIMB 701359) и Lactobacillus fermentum (ATCC 11976) с течением времени. Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) обладает намного большей активностью bsh, чем Lactobacillus reuteri (LabMet) или Lactobacillus fermentum (ATCC 11976), и даже часть (1/8) количества клеток Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) превосходит по производительности Lactobacillus reuteri (LabMet) in-vitro.
Материалы и методы
Бактерии и условия культивирования
Бактериальные штаммы, используемые в этом исследовании, представляют собой L. reuteri (LabMet, NCIMB 701359) и L. fermentum (ATCC 11976). Бактерии культивировали в стерильной среде Ман, Рогоза, Шарп (MRS) при 37°C в течение 20 часов. Выросшие культуры выделяли центрифугированием, и собранные клетки бактерий использовали в следующем анализе BSH.
Измерение активности BSH
Для измерения активности BSH собранные бактерии добавляли в 100% MRS, дополненную комбинацией гликохолата натрия и таурохолата натрия при 5 мМ (0,4 г или 0,05 г бактерий /20 мл MRS, дополненной GDCA и TDCA). Затем бактерии инкубировали анаэробно при 37°C, образцы супернатанта отбирали с интервалами 3 часа и обрабатывали для определения концентраций конъюгированных солей желчных кислот в реакционных пробирках. Кратко, образцы по 500 мкл подкисляли с помощью 5 мкл 6 Н HCl после удаления клеток бактерий центрифугированием при 10000 g в течение 3 мин. Затем супернатанты дополняли 500 мкл метанола, содержащего 4 мМ GCA (гликохолевую кислоту) в качестве внутреннего стандарта. Образцы встряхивали в течение 10 мин и центрифугировали при 1000 g в течение 15 мин. Образцы фильтровали через фильтр 0,22 мкм перед анализом посредством HPLC. Для анализа HPLC солей желчных кислот следовали способу, описанному Jones et al.
Анализ HPLC солей желчных кислот
Для анализа HPLC солей желчных кислот следовали способу, описанному Jones et al 2003. Анализ проводили на обращеннофазовой колонке C-18 LiChrosorb RP-18, 5 мкм, 250x4,6 мм. Система HPLC содержала два модуля доставки растворителя ProStar 210, детектор ProStar 320 UV-VIS, автодозатор ProStar 410 и систему сбора и обработки данных хроматографии Galaxie (версия 1.9.3.2). Смесь метанола и буфера 50 мМ ацетата натрия, доведенную до pH 4,3 с помощью o-фосфорной кислоты (70:30, об./об.), наносили в качестве подвижной фазы со скоростью потока 1,0 мл/мин. Детектор устанавливали на 210 нм, и все измерения проводили при комнатной температуре.
Деконъюгация TDCA и GDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (Фиг. 5 и 6)
Результаты
На фиг. 5 и 6 показана деконъюгация тауродезоксихолевой кислоты и гликодезоксихолевой кислоты, как измерено посредством HPLC в анализе in-vitro с использованием 0,2 грамм свободных Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359, NCIMB 701089, NCIMB 702656, NCIMB 11951, ATCC 23272 и LMG 9213) с течением времени. Штаммы NCIMB 701359, NCIMB 701089 и ATCC 23272 обладают наивысшей степенью активности bsh, как измерено посредством HPLC, снова с ограничением разрешающей способностью исследования.
Материалы и методы
Бактерии и условия культивирования
Бактериальные штаммы, используемые в этом исследовании, представляют собой L. reuteri NCIMB 701359, L. reuteri NCIMB 701089, L. reuteri NCIMB 702656, L. reuteri NCIMB 11951, L. reuteri ATCC 23272 и L. reuteri LMG 9213. Бактерии инокулировали из отдельной колонии и дважды пассировали с использованием 1% инокулятов. Бактерии культивировали в стерильной среде Ман, Рогоза, Шарп (MRS, Difco) при 37°C в течение 20 часов каждый раз. Выросшие культуры выделяли центрифугированием, и собранные клетки бактерий использовали в следующем анализе BSH.
Измерение активности BSH
Для измерения активности BSH 0,2 г собранных бактерий добавляли в 100% MRS, дополненную комбинацией гликохолата натрия и таурохолата натрия при 5 мМ (0,2 г бактерий /20 мл MRS, дополненной 5 мМ GDCA и 5 мМ TDCA). Затем бактерии инкубировали анаэробно при 37°C, и образцы супернатанта отбирали через 1, 3, 5 и 7 часов для определения концентраций конъюгированных солей желчных кислот в реакционных пробирках. Кратко, образцы по 500 мкл подкисляли с помощью 5 мкл 6 Н HCl после удаления клеток бактерий центрифугированием при 10000 g в течение 3 мин. Затем супернатанты дополняли 500 мкл метанола, содержащего 4 мМ GCA (гликохолевую кислоту) в качестве внутреннего стандарта. Образцы встряхивали в течение 10 мин и центрифугировали при 1000 g в течение 15 мин. Образцы фильтровали через фильтр 0,45 мкм перед анализом посредством HPLC. Для анализа HPLC солей желчных кислот следовали способу, описанному Jones et al.
L. reuteri с высокой активностью bsh и уменьшение уровня холестерина
Материалы и методы
Активность bsh штаммов Lactobacilli рассчитывали посредством стандартного анализа TDCA и GDCA посредством HPLC, описанного в разделах материалы и методы выше. Скорость удаления xDCA рассчитывали взятием концентрации GDCA или TDCA, удаленных из содержимого стимулированного кишечника в конечной точке и вычитанием исходного значения. Количество продуцированной DCA или удаленной xDCA делили на массу использованных микрокапсул и умножали на объем использованного содержимого стимулированного кишечника, и делили на истекшее время, в часах, от исходной до конечной точки. Это осуществляли посредством уравнения: уменьшенное количество xDCA = мкмоль продуцированной DCA или уменьшенного количества xDCA /г микрокапсул/час.
Результаты
В таблице 2 показана активность bsh штаммов Lactobacillus reuteri при доклиническом или клиническом исследовании и выраженная как скорость (мкмоль DCA/г/час), измеренная через 5 часов и через 30 минут. Хотя показано, что Lactobacillus reuteri (LabMet) уменьшали уровень холестерина в доклиническом исследовании, необходимы были высокие дозы L. reuteri и высокая частота дозирования. Подтверждено, что Lactobacillus reuteri с более высокой активностью bsh (NCIMB 701359), уменьшавший уровень холестерина в доклинических исследованиях, значительно уменьшал уровень холестерина в клинических исследованиях на людях. Полагали, что более высокая степень активности bsh была ответственной за эту активность, и существует большое число свидетельств, поддерживающее утверждение, что пороговый уровень активности bsh необходим для свободных клеток, вводимых в высоких ежесуточных дозах. По-видимому, организмов, деградирующих >50 мкмоль GDCA/грамм/час и >2мкмоль TDCA/грамм/час, по измерениям через 1 час и 5 часов, соответственно, и вводимых в количестве 106-1012 организмов, достаточно для снижения уровня холестерина. По этой причине, предсказывают, что Lactobacillus reuteri (NCIMB 701089), обладающий даже большей активностью bsh, может уменьшать уровень холестерина и хорошо действовать в доклинических и клинических исследованиях. Кроме того, активность bsh измеряли с помощью такого же анализа посредством HPLC для и GDCA; однако, среднюю скорость рассчитывали в течение 30-минутного периода. Это обеспечивает точное определение истинной скорости ферментативной реакции, поскольку кривая деконъюгации xDCA является более линейной между 0 и 30 минутами, и реакция не является ограниченной низкой доступностью субстрата, наблюдаемой в более поздних временных точках.
Материалы и методы являются такими же, как для раздела анализ HPLC, описанного выше.
Эффективность и безопасность микроинкапсулированных Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) с высокой активностью bsh для сирийских золотистых хомяков F1B (Таблица 3)
Результаты
В таблице 3 показано изменение процентного содержания липидов в конечной точке по сравнению с контрольными значениями для хомяков F1B, у которых индуцировали гиперхолестеринемию и которых затем лечили кормлением через желудочный зонд микроинкапсулированными или свободными Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359). В то время как присутствует сходное уменьшение общего холестерина между группами, присутствует более значительное уменьшение ЛНП-Х, менее значительное уменьшение ЛВП-Х, и улучшенное выведение триглицеридов для свободного организма в этой модели. Это приводит к значительным различиям в общем индексе атерогенности (AI) и показывает, что в то время как существуют преимущества микроинкапсуляции в отношении улучшенной доставки и выживаемости, существуют также преимущества доставки свободного организма с высокой активностью bsh в том отношении, что можно получать улучшенный липидный профиль.
Материалы и методы
Всего 38 сирийских золотистых хомячков Bio F1B, в возрасте 7-8 недель закупали из Biobreeders, USA. После доставки животным давали неделю акклиматизации. Животных содержали по одному на клетку в помещении с контролируемыми температурой и влажностью с двенадцатичасовым обращенным циклом света-темноты с пищей и водой, доступными по желанию. После акклиматизации животных взвешивали и собирали кровь для оценки исходного уровня липидов, как описано ниже.
Гиперхолестеринемию индуцировали посредством пяти недель кормления с использованием тестовой диеты, содержащей 0,05% холестерина. Потребление пищи и увеличение массы мониторировали еженедельно. Кровь собирали через четыре и пять недель индукции, и анализировали по уровню липидов. Кроме того, маркеры безопасности оценивали до начала обработки (пяти недель индукции). Образцы фекалий собирали в последние сутки периода индукции и оценивали по содержанию желчной кислоты.
Всех животных, у которых не обнаружили гиперхолестеринемию после пяти недель кормления с использованием индуцирующей гиперхолестеринемию диеты, исключали (5 животных). Оставшихся животных затем приписывали к одной из трех групп обработки посредством блочной рандомизации на основании уровней ЛНП в сыворотке с коррекцией, чтобы уравнять среднюю массу в каждой группе (n=11 для каждой группы). После рандомизации животным проводили лечение посредством кормления через желудочный зонд в течение шести недель.
На протяжении периода обработки кормление с использованием индуцирующей гиперхолестеринемию тестовой диеты продолжали. Потребление пищи и массу мониторировали на еженедельной основе, и уровни липидов в крови измеряли на двухнедельной основе. Через шесть недель обработки собирали образцы фекалий в конечной точке, и животных умерщвляли диоксидом углерода. Кровь собирали посредством пункции сердца для анализа в конечной точке липидов, маркеров безопасности и гематологии. Во время вскрытия печень репрезентативных животных из каждой группы собирали для гистологического анализа.
Эффективность и безопасность йогурта, содержащего микроинкапсулированные Lactobacillus reuteri (LabMet) с меньшей активностью bsh, для снижения уровня липидов (Таблица 4)
Результаты
В таблице 4 показано изменение процентного содержания липидов при голодании у субъектов с умеренной гиперхолестеринемией в ответ на потребление микроинкапсулированных Lactobacillus reuteri (LabMet) в течение 6-недельного периода лечения. Результат показывает некоторое изменение уровня холестерина в сыворотке по сравнению с контролем с уменьшением уровней триглицеридов в сыворотке.
Материалы и методы
В этом исследовании оценивали эффективность композиций пробиотического йогурта, содержащего микроинкапсулированные Lactobacillus reuteri (LabMet) с меньшей активностью bsh, по отношению к параметрам состояния здоровья, связанным с дегенеративным заболеванием у человека.
Предполагали, что потребление пробиотического продукта может индуцировать благоприятные сдвиги маркеров риска для некоторых истощающих заболеваний, связанных с увеличением возраста, и что потребление пробиотиков может преимущественным образом изменять уровень липидов по сравнению с общепринятыми способами лечения индивидуумов с гиперлипидемией.
Дизайн исследования представлял собой многофазное/двойное слепое контролируемое исследование с фазами выведения препарата из организма, в котором субъекты получали контрольные йогурты или тестовые йогурты в течение периода 6 недель с последующим выведением из организма в течение 6 недель перед следующими фазами.
Всего рандомизировали 30 здоровых мужчин и женщин в возрасте 18-60 лет, с уровнями ЛНП-Х в плазме 130-260 мг/дл, уровнями TG ниже 400 мг/дл, и индексом массы тела (BMI) 22-32 кг/м2.
Диеты для контроля метаболизма с точно известным составом предоставляли субъектам под строгим контролем отдела клинических исследований. Диеты являлись адекватными в отношении питательных веществ и обеспечивали 100% энергетических потребностей. Кроме того, субъекты получали один тестовый йогурт в сутки в течение периода лечения.
Образцы крови после двенадцатичасового голодания собирали в начале и конце каждой из фаз исследования. Образцы крови, полученные на сутки 1 и 2, использовали для измерения исходных значений для различных измерений в исследовании, в то время как образцы крови, полученные в последние несколько суток, использовали для измерения конечных значений для уровней липидов в сыворотке.
Эффективность и безопасность йогурта, содержащего микроинкапсулированные Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) с высокой активностью bsh, для снижения уровня липидов (Таблицы 5 и 6)
Результаты
В таблицах 5 и 6 показано изменение процентного содержания липидов при голодании у субъектов с гиперхолестеринемией в ответ на потребление Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) с более высокой активностью bsh в течение 6-недельного периода лечения. Результат показывает значительное уменьшение общего холестерина и холестерина ЛНП, так же как ApoB, как можно предсказать из значений активности bsh (26,4 мкмоль GDCA/грамм/час и 182,6 мкмоль TDCA/грамм/час). Это рандомизированное, двойное слепое исследование с параллельными группами являлось достаточно мощным и хорошо контролируемым, таким образом, любое снижение уровня холестерина было обусловлено пробиотическим ингредиентом.
Материалы и методы
В этом исследовании оценивали эффективность составов пробиотического йогурта, содержащего микроинкапсулированные Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) с высокой активностью bsh, по отношению к параметрам состояния здоровья, связанным с дегенеративным заболеванием у человека.
Целью являлась оценка эффектов потребления состава йогурта, содержащего микроинкапсулированные в альгинате поли-L-лизине альгинате (APA) Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) с высокой активностью гидролазы солей желчных кислот (bsh) на уровни липидов в плазме взрослых с гиперхолестеринемией и оценка относительных изменений концентрации ЛНП-холестерина в плазме взрослых с гиперхолестеринемией через 6 недель потребления продукта, по сравнению с контрольным продуктом.
Эксперимент включал в себя многоцентровое (5 центров) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами. Субъектов инструктировали для следования рекомендациям Министерства здравоохранения Канады относительно диеты, предназначенным, чтобы способствовать снижению риска ожирения и заболеваний сердца. Продолжительность исследования составляла 10 недель, включая 2-недельный период выведения из организма, 2-недельный подготовительный период и 6-недельный период лечения. Во время периода выведения из организма субъекты только следовали инструкциям по питанию. Во время подготовительного периода принимали плацебо. Лекарственный продукт или продукт плацебо принимали на протяжении всего периода лечения.
Всего рандомизировали 120 здоровых мужчин и женщин в возрасте между 18-74, с уровнями ЛНП-Холестерина >3,4 ммоль/л и уровнями TG <4,0 ммоль/л, и BMI в диапазоне 22-32 кг/м2, и 109 субъектов оценивали согласно протоколу.
Образцы крови после двенадцатичасового голодания собирали в начале и конце периода лечения. Образцы крови, полученные на сутки 1 и 2, использовали для измерения исходных значений для различных измерений в исследовании, в то время как образцы крови, полученные в последние несколько суток, использовали для измерения конечных значений для уровней липидов в сыворотке.
Идентификация бактерий с высокой активностью bsh (Фиг. 7 и Таблица 7)
Результаты
Анализ скрининга по зоне преципитации на MRS-TDCA-чашке показал, что в качестве способа определения активности bsh, рассев на TDCA чашки является грубым и может не являться достаточным для идентификации пробиотиков с высокой активностью bsh как кандидатов на снижение уровня холестерина. Как можно видеть, культуры с большей активностью bsh обладают более обширными зонами преципитации, однако, в случаях, когда DCA преципитат является более плотно сконцентрированным, скрининг только с помощью чашек TDCA не идентифицирует организмы с наиболее высокой активностью bsh в качестве потенциальных кандидатов. По этой причине может являться необходимым анализ с большей разрешающей способностью, такой как анализ HPLC, дающий количественное определение активности bsh для глико- и тауро-конъюгатов.
На фиг. 7 показаны три образца Lactobacillus reuteri с активностью bsh, выращиваемые анаэробно на чашке MRS-TDCA в течение 24 часов. Размер зоны преципитации и плотность преципитации явно отличаются для каждого организма.
В таблице 7 показан диаметр (мм) преципитата дезоксихолевой кислоты (DCA), как измерено на чашках MRS-TDCA после 24 часов анаэробного роста с помощью дисков из фильтровальной бумаги, пропитанных культурой. Значения представляют собой средние для измерений в трех повторах на 3 MRS-TDCA чашках с агаром. Сравнение результатов из таблицы 7 с результатами из таблицы 2 показывает, что анализ зоны преципитации не всегда позволяет различать бактерии с высокой активностью bsh, поскольку LR050 явно обладает большей зоной преципитации, чем LR052, но HPLC показывает, что фактически LR052 обладает более высокой активностью bsh.
Материалы и методы
Культуры Lactobacillus выращивали в течение ночи в среде MRS при 37°C. По 500 мкл каждой культуры центрифугировали в предварительно взвешенной пробирке Eppendorf. Супернатант удаляли и осадки взвешивали. Осадки ресуспендировали с помощью MRS для получения одинакового соотношения 1:10 масс./об., и 10 мкл каждой культуры наносили на дисках из фильтровальной бумаги в двух повторах на различные MRS-TDCA чашки с агаром. Чашки инкубировали в анаэробных условиях при 37°C и проводили измерения.
Деконъюгация TDCA и GDCA свободными штаммами Lactobacillus reuteri (Фиг. 8 и 9)
Результаты
На фиг. 8 и 9 показана деконъюгация тауродезоксихолевой кислоты и гликодезоксихолевой кислоты, как измерено посредством HPLC в анализе in-vitro с использованием 0,2 грамм свободных Lactobacillus reuteri (ATCC 55148, ATCC 55739, NCIMB 701359, NCIMB 701089, NCIMB 702655, LMG 18238, LMG 22877, LMG 22878, LMG 22879, CCUG 32271, CCUG 32305, CCUG 37470, CCUG 44001, CCUG 44144, CCUG 47824) с течением времени. Результаты показывают, что штаммы ATCC 55148, NCIMB 701359, NCIMB 701089, NCIMB 702655, LMG 18238, CCUG 32271, CCUG 32305, CCUG 37470, CCUG 44001 и CCUG 44144 обладают особенно высокой активностью bsh, как измерено посредством HPLC.
Материалы и методы
Бактерии и условия культивирования
Штаммы Lactobacillus reuteri культивировали в стерильной среде Ман, Рогоза, Шарп (MRS) при 37°C в течение 20 часов. Выросшие культуры выделяли центрифугированием, и собранные клетки бактерий использовали в следующем анализе BSH.
Измерение активности BSH
Для измерения активности BSH собранные бактерии добавляли в 100% MRS, дополненную комбинацией гликодезоксихолата натрия и тауродезоксихолата натрия, оба при 5 мМ (0,2 г клеток бактерий /20 мл MRS, дополненной GDCA и TDCA). Затем бактерии инкубировали в реакционной смеси анаэробно при 37°C с минимальным покачиванием (100 об./мин), и образцы супернатанта отбирали с интервалами 2,5 часа и обрабатывали для определения концентраций конъюгированных солей желчных кислот. Кратко, образцы по 500 мкл подкисляли с помощью 5 мкл 6 Н HCl после удаления клеток бактерий центрифугированием при 10000 g в течение 3 мин. Затем супернатанты дополняли 500 мкл метанола, содержащего 4 мМ GCA (гликохолевую кислоту) в качестве внутреннего стандарта. Образцы встряхивали в течение 10 мин и центрифугировали при 1000 g в течение 15 мин. Образцы фильтровали через фильтр 0,22 мкм перед анализом посредством HPLC. Для анализа HPLC солей желчных кислот следовали способу, описанному Jones et al 2003.
Анализ HPLC солей желчных кислот
Для анализа HPLC солей желчных кислот следовали способу, описанному Jones et al 2003. Анализ проводили на обращеннофазовой колонке C-18 LiChrosorb RP-18, 5 мкм, 250x4,6 мм. Система HPLC содержала два модуля доставки растворителя ProStar 210, детектор ProStar 320 UV-VIS, автодозатор ProStar 410 и систему сбора и обработки данных хроматографии Galaxie (версия 1.9.3.2). Смесь метанола и буфера 50 мМ ацетата натрия, доведенную до pH 4,3 с помощью o-фосфорной кислоты (70:30, об./об.), наносили в качестве подвижной фазы со скоростью потока 1,0 мл/мин. Детектор устанавливали на 210 нм, и все измерения проводили при комнатной температуре.
Пример 2 - Высокая активность BSH
Общие материалы и методы
Рассев и выращивание бактерий: поверхности хранящихся замороженными в глицерине бактериальных культур соскребали стерильной деревянной палочкой для рассева штрихом на MRS чашки с агаром. После инкубации в течение ночи при 37°C в анаэробных условиях отдельную колонию L. reuteri NCIMB 701359 отбирали с помощью металлической петли в стерильных условиях и переносили в пробирку, содержащую 10 мл MRS. Культуры инкубировали в течение ночи при 37°C для использования в эксперименте.
Микроинкапсуляция L. reuteri NCIMB 701359: получали микрокапсулы с 8% загрузкой клеток и концентрацией альгината 1,75% с использованием сопла размером 200 мкм. Способ покрытия являлся следующим: во-первых, альгинатные гранулы высушивали с помощью CaCl2, во-вторых, альгинатные гранулы промывали в 0,85% (масс./об.) NaCl в течение 10 минут, в-третьих, альгинатные гранулы покрывали 0,1% (масс./об.) ε-PLL в течение 20 минут, в-четвертых, альгинатные-PLL микрокапсулы промывали с помощью 0,85% (масс./об.) NaCl в течение 10 минут, в-пятых, альгинатные-PLL микрокапсулы покрывали 0,1% (масс./об.) альгинатом в течение 20 минут, и наконец, альгинат-PLL-альгинатные микрокапсулы промывали с помощью 0,85% (масс./об.) NaCl в течение 10 минут.
Анализ BSH для замороженных и лиофилизированных свободных клеток: замороженные свободные клетки размораживали, центрифугировали и промывали, и добавляли (0,05 г) в 20 мл MRS, содержащей 5 мМ TDCA и 5 мМ GDCA. Лиофилизированные свободные клетки добавляли (0,15 г) в 20 мл MRS, содержащей 5 мМ TDCA и 5 мМ GDCA. Образцы отбирали через 30 мин и анализировали с помощью HPLC. Контролем служили только среда и свежеполученные микрокапсулы после выращивания в MRS.
Анализ BSH для микрокапсул: размороженные и промытые микрокапсулы (образец между 0,3 г и 2,5 г, в зависимости от относительной активности) добавляли к 20 мл MRS, содержащей 5 мМ TDCA и 5 мМ GDCA. Образцы отбирали через 30 мин и анализировали с помощью HPLC. Контролем служили только среда и свежеполученные микрокапсулы после выращивания в MRS. 0,3 г микрокапсул содержали 0,03 г осадка свободных клеток.
Анализ HPLC активности BSH: анализы проводили на обращеннофазовой колонке C-18 (LiChrosorb RP-18 250 мм x 4,6 мм, 5 мкм) при скорости потока 1,0 мл/мин. Подвижная фаза представляла собой смесь метанола и буфера 50 мМ ацетата натрия (pH 4,3, доведенный с помощью o-фосфорной кислоты) в соотношении 70:30 и детекцию проводили при 210 нм. Активность bsh оценивали по количеству деконъюгированных GDCA и TDCA в образцах в час на грамм микрокапсул.
A. Улучшенная активность bsh во время ферментации (Таблицы 8-10)
Материалы и методы
Увеличение активности bsh, основанное на источниках углерода и азота: клетки Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 выращивали общим способом, описанным выше. 1% L. reuteri NCIMB 701359 инокулировали в модифицированную среду MRS с различными источниками углерода и азота. Инокулированные культуры инкубировали при 37°C в течение 24 час. После времени инкубации 0,05 г или 0,1 г осадка клеток добавляли к 20 мл MRS, содержащей 5 мМ TDCA и 5 мМ GDCA. Образцы отбирали через 0,5 час и 1,5 час, и анализировали с помощью HPLC. MRS использовали в качестве контрольной среды для выращивания. Анализы проводили посредством HPLC, как описано в общих способах выше.
Увеличение активности bsh, основанное на pH и времени сбора: клетки Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 выращивали общим способом, описанным выше. 1% L. reuteri NCIMB 701359 инокулировали в среду для выращивания с источниками углерода и азота, и pH, доведенным до pH 5,6 и 6,8 добавлением NaOH или HCl. Инокулированные культуры в различных условиях pH инкубировали при 37°C до времени сбора от 12 час до 48 час. После времени инкубации 0,05 г или 0,1 г осадка клеток добавляли к 20 мл MRS, содержащей 5 мМ TDCA и 5 мМ GDCA. Образцы отбирали через 0,5 час и 1,5 час, и анализировали с помощью HPLC, как описано в общих способах выше. Контрольные образцы выращивали в немодифицированной среде MRS.
Результаты
Из источников углерода наиболее благоприятные результаты для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 при ферментации в модифицированной MRS, увеличивающей активность bsh и выход, получены для мальтозы. GDCA и TDCA являлись деконъюгированными со скоростью 2,253 (мкмоль/г/час) и 173 (мкмоль/г/час), соответственно, и сохранялся выход 0,015 г/мл (Таблица 8). Из источников азота наиболее благоприятные результаты для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 при ферментации с этим источником углерода (мальтозой) и выборе увеличенных деконъюгации GDCA (мкмоль/г/час), деконъюгации TDCA (мкмоль/г/час) (HPLC) и выхода (г/мл), получены для комбинации пептона No. 3, дрожжевого экстракта, солодового экстракта и цистеина. GDCA и TDCA являлись деконъюгированными со скоростью 21,185 (мкмоль/г/час) и 2,323 (мкмоль/г/час), соответственно, и сохранялся выход 0,013 г/мл (Таблица 9). Из времени сбора и исходного pH наиболее благоприятные результаты для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 при ферментации либо в вышеупомянутой среде (мальтоза + пептон No. 3 + дрожжевой экстракт + солодовый экстракт + цистеин), либо в MRS, при выборе увеличенных деконъюгации GDCA (мкмоль/г/час), деконъюгации TDCA (мкмоль/г/час) (HPLC) и выхода (г/мл), получены для pH 5 при времени сбора 12-20 часов (Таблица 10).
Эти результаты показывают, что при этих условиях, включая источники углерода и азота, pH и время сбора, достигают высокой активности bsh и выхода клеток для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359; в этих условиях получают высоко активный продукт, сохраняющий высокие уровни bsh на протяжении срока хранения в формате пищевой добавки или функционального пищевого продукта, и являющийся экономически эффективным для коммерческого производства. Эти данные показывают, что пробиотические клетки с аппаратом продукции bsh можно легко подвергать ферментации в определенных среде и условиях для достижения терапевтических уровней ферментативной активности и рентабельных уровней биомассы. Этот способ является полезным для получения пробиотиков с активностью bsh, рентабельных для снижения уровней липидов и других применений.
B. Улучшение активности bsh посредством лиофилизации (Таблица 11 и Фиг. 10)
Материалы и методы
Условия хранения с лиофилизацией для высокой активности BSH: Микрокапсулы, содержащие Lactobacillus reuteri NCIMB 701359, получали общим способом, описанным выше. Микрокапсулы сохраняли в соотношении 7:3 микрокапсул к следующему раствору лиопротектора: 1 M трегалоза, 10% мальтодекстрин, 1% инулин, 10% мальтодекстрин и 0,33% дрожжевой экстракт, 1M трегалоза и 0,33% дрожжевой экстракт, 1% инулин и 0,33% дрожжевой экстракт, 10% мальтодекстрин и 1% гидролизат казеина, и 10% обезжиренное молоко. Взвеси, содержащие микрокапсулы и раствор лиопротектора, лиофилизировали и хранили при 4°C в течение 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 недель в отдельных аликвотах. В каждой временной точке образцы лиофилизированных микрокапсул, содержащих каждый лиопротектор, в двух повторах, регидратировали с помощью солевого раствора. Анализ bsh для микрокапсул, описанный выше, использовали для получения образцов для анализа HPLC по вышеописанному общему способу.
Свободные Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 получали общим способом, описанным выше. Лиопротекторы добавляли к взвеси свободных клеток в конечной концентрации 10% мальтодекстрина и 0,33% дрожжевого экстракта. Взвеси лиофилизировали и хранили при 4°C или RT в течение 0, 1, 2 и 3 месяцев в отдельных аликвотах. В каждой временной точке образцы лиофилизированных клеток, содержащих каждый лиопротектор, в двух повторах, регидратировали с помощью солевого раствора. Анализ bsh для лиофилизированного материала, описанный выше, использовали для получения образцов для анализа HPLC по вышеописанному общему способу.
Результаты
Из лиопротекторов для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359, увеличивающих активность bsh, наиболее благоприятные результаты получены для 10% мальтодекстрина и 0,33% дрожжевого экстракта, 1% инулина и 0,33% дрожжевого экстракта, и 1% инулина (Таблица 11).
Эти результаты показывают, что лиопротекторы поддерживают высокую активность bsh для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359; лиопротектор поддерживает морфологию микрокасул при регидратации (Фигура 10), поддерживает высокие уровни bsh на протяжении срока хранения в формате пищевой добавки или функционального пищевого продукта и является экономически эффективным для коммерческого производства. Эти данные показывают, что свободные или микроинкапсулированные пробиотические клетки с аппаратом продукции bsh можно легко подвергать лиофилизации с лиопротекторами для сохранения терапевтических уровней ферментативной активности. Этот способ является полезным для получения лиофилизированных пробиотиков с активностью bsh, рентабельных для снижения уровней липидов и других применений.
C. Улучшение активности bsh посредством хранения в жидкости (Таблица 12)
Материалы и методы
Условия хранения в жидкости для активности BSH: Микрокапсулы, содержащие Lactobacillus reuteri NCIMB 701359, получали общим способом, описанным выше. Микрокапсулы сохраняли при соотношении 1:1 микрокапсулы к следующим растворам консервантов: 5% культуральная среда, 10% культуральная среда, 20% культуральная среда, 10% среда MRS, йогурт, культуральный супернатант, 1% мальтоза, 0,85% солевой раствор, 1% солодовый экстракт, 1% инулин, 10% сорбит, 0,33% дрожжевой экстракт, 1% инулин и 0,33% дрожжевой экстракт, и 1 M фруктоза. Полученные микрокапсулы сохраняли в растворах консервантов при 4 градусах для кратковременного хранения в течение 4 суток в отдельных аликвотах. Образцы микрокапсул, содержащие жидкий раствор каждого консерванта, в двух повторах, удаляли из среды для хранения и промывали солевым раствором. Анализ bsh для микрокапсул, описанный выше, использовали для получения образцов для анализа HPLC по вышеописанному общему способу.
Результаты
Из условий хранения в жидкости Lactobacillus reuteri NCIMB 701359, учитывая активность bsh после 4 суток хранения в жидкости, наиболее благоприятные результаты получены для йогурта (1:1), 5% культуральной среды (1:1), 10% культуральной среды, 20% культуральной среды (1:1), культурального супернатанта (1:1) и 10% MRS (1:1) (Таблица 12).
Эти результаты показывают, что условия хранения в жидкости поддерживают высокую активность bsh Lactobacillus reuteri NCIMB 701359; эти условия приводят к получению высоко активного продукта, который сохраняет высокие уровни bsh на протяжении временного хранения в жидкости и который является экономически эффективным для коммерческого производства. Эти данные показывают, что конкретные условия хранения являются преимущественными для хранения в жидкой среде для достижения терапевтических уровней ферментативной активности. Этот способ является полезным для поддержания активности bsh на протяжении кратковременного хранения и делает способ продукции рентабельным получения пробиотиков с активностью bsh для снижения уровней липидов и терапевтических применений для других метаболических заболеваний.
D. Улучшение активности bsh посредством сверхбыстрого замораживания (Таблица 13)
Материалы и методы
Условия хранения со сверхбыстрым замораживанием для активности bsh: Микрокапсулы, содержащие Lactobacillus reuteri NCIMB 701359, получали общим способом, описанным выше. Микрокапсулы сохраняли в соотношении 1:1 микрокапсулы к следующему раствору лиопротектора: 1 M трегалоза, 1 M фруктоза, 1% инулин, 1 M мальтоза, 1 M лактоза, 1 M сахароза, 10% PEG 8000, 0,85% солевой раствор, 10% обезжиренное молоко, 10% крахмал или 10% фруктоолигосахариды. Взвеси, содержащие микрокапсулы и раствор лиопротектора, медленно пропускали через стерильный шприц для формирования сферических мелких капель, которые суспендировали в жидком азоте. Полученные сверхбыстрозамороженные осадки отделяли от жидкого азота и хранили при -80°C в отдельных аликвотах. Сразу и через 3 недели хранения образцы осажденных микрокапсул, содержащие каждый раствор криопротектора, в двух повторах, выделяли из среды для хранения и промывали солевым раствором. Анализ bsh для микрокапсул, описанный выше, использовали для получения образцов для анализа HPLC, описанного в общих способах выше.
Свободные Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 получали общим способом, описанным выше. Осадок свободных клеток ресуспендировали в среде после культивирования в соотношении 1:1 клетки к среде после культивирования. Полученную взвесь клеток медленно пропускали через стерильный шприц для формирования сферических мелких капель, которые суспендировали в жидком азоте. Полученные сверхбыстрозамороженные осадки отделяли от жидкого азота и хранили при -80°C. Образцы осажденных клеток, содержащие раствор криопротектора со средой после культивирования, в двух повторах, выделяли из среды для хранения. Анализ bsh для свободных клеток, описанный выше, использовали для получения образцов для анализа HPLC, описанного в общих способах выше.
Результаты
Из сред для криоконсервации Lactobacillus reuteri NCIMB 701359, сверхбыстрозамороженных в жидком азоте, наиболее благоприятные результаты с учетом морфологии капсул и/или % оставшейся активности bsh немедленно после сверхбыстрого замораживания и через 3 недели, получены для 1:1 свободных или микроинкапсулированных бактерий к раствору криоконсерванта с мальтодекстрином и дрожжевым экстрактом, инулином, трегалозой, фруктозой, сахарозой, лактозой, мальтозой и средой после культивирования в указанных концентрациях (Таблица 13).
Эти результаты показывают, что в условиях криоконсервации со сверхбыстрым замораживанием в жидком азоте для хранения в замороженном состоянии достигали высокой активности bsh и хорошей морфологии микрокапсул с инкапсулированными Lactobacillus reuteri NCIMB 701359, позволяющих получения продукта с высокими уровнями bsh на протяжении длительного срока хранения в формате пищевой добавки или функционального пищевого продукта, экономически эффективного для коммерческого производства. Эти данные показывают, что свободные или микроинкапсулированные пробиотические клетки с высокой активностью bsh легко получать в некоторых условиях с криоконсервантами и сверхбыстро замораживать в жидком азоте, достигая терапевтических уровней ферментативной активности и отличной морфологии микрокапсул. Этот способ является полезным для получения пробиотиков с активностью bsh, рентабельных для снижения уровней липидов и других применений.
В то время как настоящее описание описано в отношении того, что в настоящее время считают предпочтительными примерами, следует понимать, что описание не ограничено описанными примерами. Напротив, описание предназначено, чтобы охватывать различные модификации и эквивалентные комбинации, включенные в сущность и объем прилагаемой формулы изобретения.
Полное содержание всех публикаций, патентов и патентных заявок приведено в настоящем документе в качестве ссылки в такой же степени, как если бы было конкретно и отдельно указано, что полное содержание каждой отдельной публикации, патента или патентной заявки приведено в качестве ссылки.
Таблица 1 | |
Два общепринятых уравнения для определения индекса атерогенности (AI), представляющего риск атерогенности и используемого в качестве прогностических показателей для пациентов, подверженных риску развития атеросклероза | |
Индекс атерогенности (AI) = Log(Триглицериды/ЛВП-Холестерин) | |
Индекс атерогенности (AI) = (ОХ-ЛВП-Холестерин)/(ЛВП-Холестерин) |
Таблица 2 Активность BSH свободных Lactobacillus reuteri, как измерено посредством HPLC, показана в мкмоль DCA на грамм в час (мкмоль DCA/г/час). Тауродезоксихолевая кислота = TDCA, Гликодезоксихолевая кислота = GDCA, Дезоксихолевая кислота = DCA |
||||
TDCA (мкмоль DCA/г/час) Средняя скорость (0-5 час) |
GDCA (мкмоль DCA/г/час) Средняя скорость (0-1 час) | TDCA (мкмоль DCA/г/час) Средняя скорость (0-0,5 час) | GDCA (мкмоль DCA/г/час) Средняя скорость (0-0,5 час) | |
Свободные L. reuteri (LabMet) | 1,5 | 47,8 | 7,2 | 65,3 |
Свободные L. reuteri (NCIMB 701359) | 26,4 | 182,6 | 44,0 | 372,0 |
Свободные L. reuteri (NCIMB 701089) | 77,5 | 424,0 | 93,0 | 805,0 |
Таблица 3 Значения для липидов в конечной точке (% изменения по сравнению с контрольными значениями) показаны для хомяков F1B, у которых индуцировали гиперхолестеринемию (0,5% холестерина в диете) (5 недель) и которых затем лечили (6 недель) кормлением через желудочный зонд микроинкапсулированными или свободными Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) (n=33). |
|||||
ЛНП-Х (%) | Общий холестерин (%) | ЛВП-Х (%) | TG (%) | AI (%) | |
Микроинкапсулированные L. reuteri (NCIMB 701359) | -23,60 | -16,83 | -11,11 | -5,05 | -11,27 |
Свободные L. reuteri (NCIMB 701359) | -27,43 | -16,94 | -6,26 | -11,63 | -18,53 |
Таблица 4 Изменение процентного содержания липидов при голодании (по сравнению с контролем) у субъектов-людей с умеренной гиперхолестеринемией в ответ на потребление микроинкапсулированных в АРА Lactobacillus reuteri (LabMet) с меньшей активностью bsh в течение 6-недельного периода лечения (n=30, согласно протоколу) |
||||
ЛНП-Х (%) | Общий холестерин (%) | ЛВП-Х (%) | TG (%) | |
Микроинкапсулированные L. reuteri (LabMet) | -0,07 | -3,63 | -2,37 | -12,51 |
Таблица 5 Приведены уровни липидов при голодании, как изменение процентного содержания по сравнению с плацебо, у субъектов-людей с умеренной гиперхолестеринемией в ответ на потребление микроинкапсулированных Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) с высокой активностью bsh в течение 6-недельного периода лечения (n=109, согласно протоколу) |
||||
Микроинкапсулированные L reuteri (NCIMB 701359) | ||||
Липидный параметр | % изменения (3 недели) |
Значение p | % изменения (6 недель) |
Значение p |
ОХ | -2,89 | 0,2321 | -4,86 | 0,0501 |
ЛНП-Х | -3,83 | 0,1660 | -9,23 | 0,0061 |
ЛВП-Х | +0,14 | 0,9697 | +0,49 | 0,9101 |
TG | -23,69 | 0,0275 | +21,05 | 0,0869 |
ApoB-100 | -3,84 | 0,2056 | -6,66 | 0,0405 |
Таблица 6 Приведены уровни липидов при голодании, как изменение процентного содержания по сравнению с плацебо, у субъектов-людей с гиперхолестеринемией, подверженных высокому риску и очень высокому риску, в ответ на потребление микроинкапсулированных в АРА Lactobacillus reuteri (NCIMB 701359) с высокой активностью bsh в течение 6-недельного периода лечения (n=65) |
||
Микроинкапсулированные L. reuteri (NCIMB 701359) | ||
Липидный параметр | % изменения (6 недель) | Значение p |
ОХ | -5,53 | 0,101 |
ЛНП-Х | -10,22 | 0,024 |
ЛВП-Х | -0,19 | 0,97 |
TG | +11,09 | 0,54 |
ApoB-100 | -10,69 | 0,0082 |
Таблица 7 Диаметр области преципитации (мм) дезоксихолевой кислоты (DCA), как измерено на MRS-TDCA чашках после 24 часов анаэробного роста с помощью дисков из фильтровальной бумаги, пропитанных культурой. Значения представляют собой средние для измерений в трех повторах на 3 MRS-TDCA чашках с агаром |
|||
Lr010 | Lr050 | Lr052 | |
2 суток | 12,6 | 17,3 | 17 |
3 суток | 13 | 20 | 18 |
4 суток | 13,2 | 20,3 | 18,2 |
Таблица 8 Экспериментальные результаты для определения источника углерода для увеличения деконъюгации GDCA (мкмоль/г/час), деконъюгации TDCA (мкмоль/г/час) (HPLC) и выхода (г/мл) для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 при ферментации в модифицированной MRS (дрожжевой экстракт + говяжий экстракт + пептон No. 3) при изменении источника углерода |
|||
Дрожжевой экстракт+говяжий экстракт+пептон No.3 | |||
GDCA (мкмоль/г/час) | TDCA (мкмоль/г/час) | Выход (г/мл) | |
Сахароза | 950 | 117 | 0,012 |
Ксилоза | 225 | 75 | 0,008 |
Инулин+глюкоза | 2050 | 825 | 0,008 |
Лактоза | 145 | 18 | 0,011 |
Декстрин | 1640 | 180 | 0,01 |
Сорбит+глюкоза | 1889 | 689 | 0,009 |
Глюкоза (MRS) | 957 | 57 | 0,014 |
Мальтоза | 2253 | 173 | 0,015 |
Таблица 9 Экспериментальные результаты для определения источников азота, увеличивающих деконъюгацию GDCA (мкмоль/г/час), деконъюгацию TDCA (мкмоль/г/час) (HPLC) и выход (г/мл) для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 при ферментации с определенным источником углерода (мальтозой) при изменении источников азота |
|||||||||
Мальтоза (источник углерода) + | Дрожжевой экстракт + говяжий экстракт | Кислый гидролизат казеина + солодовый экстракт | Дрожжевой экстракт + солодовый экстракт | ||||||
GDCA (мкмоль/г/час) | TDCA (мкмоль/г/час) | Выход (г/мл) | GDCA (мкмоль/г/час) | TDCA (мкмоль/г/час) | Выход (г/мл) | GDCA (мкмоль/г/час) | TDCA (мкмоль/г/час) | Выход (г/мл) | |
Пептон No. 3 | 2253 | 173 | 0,015 | 2156 | 167 | 0,018 | 3322 | 933 | 0,018 |
Триптон | 843 | 514 | 0,014 | 1013 | 67 | 0,015 | |||
Рыбный пептон | 680 | 80 | 0,005 | 1067 | 107 | 0,015 | |||
Соевый пептон | 367 | 67 | 0,012 | 689 | 78 | 0,018 | |||
Пептон No. 3 + цистеин | 21185 | 2323 | 0,013 | ||||||
Триптон+ цистеин | 6271 | 1271 | 0,014 | ||||||
Протеозный пептон + цистеин | 2786 | 671 | 0,014 | ||||||
Казеиновый пептон + цистеин | 6271 | 1414 | 0,014 | ||||||
Рыбный пептон + цистеин | 8415 | 1446 | 0,013 | ||||||
Соевый пептон + цистеин | 1779 | 179 | 0,019 |
Таблица 10 Экспериментальные результаты для определения времени сбора и исходного pH, увеличивающих деконъюгацию GDCA (мкмоль/г/час), деконъюгацию TDCA (мкмоль/г/час) (HPLC) и выход (г/мл) для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 при ферментации с каждой культуральной средой (мальтоза + пептон No. 3 + дрожжевой экстракт + солодовый экстракт + цистеин) или со средой MRS при различных начальных значениях pH и при различных периодах времени сбора. |
||||||||||||
Культуральная среда, pH 5 | Культуральная среда, pH 6 | Культуральная среда, pH 6,8 | Среда MRS, pH 6,8 | |||||||||
GDC A (мкмоль/г/час) | TDCA (мкмоль/г/час) | OD (600 нм) |
GDCA (мкмоль/г/час) | TDCA (мкмоль/г/час) | OD (600 nm) |
GDCA (мкмоль/г/час) | TDCA (мкмоль/г/час) | OD (600 нм) |
GDCA (мкмоль/г/час) | TDCA (мкмоль/г/час) | OD (600 нм) |
|
12 час | 1935 0 | 3475 | 3,12 | 15775 | 3063 | 3,09 | 18752 | 2288 | 2,69 | 201 | 0 | 1,20 |
16 час | 1907 8 | 3772 | 3,18 | 16163 | 3547 | 3,06 | 18173 | 2448 | 2,60 | 168 | 0 | 1,62 |
20 час | 1775 0 | 3463 | 3,21 | 18013 | 3001 | 3,02 | 15765 | 2175 | 2,72 | 186 | 0 | 1,57 |
24 час | 1918 7 | 3711 | 3,10 | 18860 | 3048 | 2,99 | 16362 | 2362 | 2,66 | 483 | 33 | 1,63 |
36 час | 961 | 80 | 1,82 | |||||||||
48 час | 1704 | 339 | 1,77 |
Таблица 11 Экспериментальные результаты для лиопротекторов, при соотношении 7:3 микрокапсулы к раствору лиопротекторов, и % от исходной активности bsh для Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 при средних значениях для 2 и 3, так же как и для 5 и 6 недель |
||
Растворы лиопротекторов, как показано, сохраняющие морфологию микрокапсул после лиофилизации и регидратации | % от исходной активности после лиофилизации и хранения 4°C | |
Недели 2 и 3 | Недели 5 и 6 | |
Свободные клетки: (конечная концентрация: 10% мальтодекстрин + 0,33% дрожжевой экстракт) | 100% (1, 2, 3 месяца при 4°C и RT) | |
Микрокапсулы: 1M трегалоза (7:3) (конечная концентрация 0,3 М) | 70,4% | 67,4% |
Микрокапсулы: 10% мальтодекстрин (7:3) (конечная концентрация 3%) | <25% | <25% |
Микрокапсулы: 1% инулин (7:3) (конечная концентрация 0,3%) | 83,1% | 85,3% |
Микрокапсулы: 10% мальтодекстрин + 0,33% дрожжевой экстракт (7:3) (конечная концентрация 3% + 0,1%) | 100% | 100% |
Микрокапсулы: 1M трегалоза + 0,33% дрожжевой экстракт (7:3) (конечная концентрация 0,3 M + 0,1%) | 69,2% | 65,2% |
Микрокапсулы: 1% инулин + 0,33% дрожжевой экстракт (7:3) (конечная концентрация 0,3% + 0,1%) | 75,2% | 80,5% |
Микрокапсулы: 10% мальтодекстрин + 1% гидролизат казеина (7:3) (конечная концентрация 3% + 0,3%) | <25% | <25% |
Таблица 12 Экспериментальные результаты для условий хранения в жидкости на основании активности bsh (% от исходной) через 4 суток |
|
Условия хранения | % от исходной активности bsh после кратковременного хранения (4 суток) при 4°C |
Микрокапсулы: йогурт (3:97) | 87,1% (1 неделя) |
Микрокапсулы: йогурт (3:97) | 54,6% (4 недели) |
Микрокапсулы: йогурт (3:97) | 53,5% (6 недель) |
Микрокапсулы: йогурт (1:1) | 96,0% |
Микрокапсулы: 5% Культуральная среда (1:1) (конечная концентрация 2,5%) | 92,6% |
Микрокапсулы: 10% Культуральная среда (1:1) (конечная концентрация 5%) | 92,4% |
Микрокапсулы: 20% Культуральная среда (1:1) (конечная концентрация 10%) | 88,2% |
Микрокапсулы: 100% культуральный супернатант (1:1) (конечная концентрация 50%) | 87,0% |
Микрокапсулы: 10% MRS (1:1) (конечная концентрация 5%) | 81,5% |
Микрокапсулы: 1% Мальтоза (1:1) (конечная концентрация 0,5%) | 22,0% |
Микрокапсулы: 1% солодовый экстракт (1:1) (конечная концентрация 0,5%) | <15% |
Микрокапсулы: 1% инулин (1:1) (конечная концентрация 0,5%) | <15% |
Микрокапсулы: 10% сорбит (1:1) (конечная концентрация 5%) | <15% |
Микрокапсулы: 0,33% дрожжевой экстракт (1:1) (конечная концентрация 0,165%) | <15% |
Микрокапсулы: 1% инулин + 0,33% дрожжевой экстракт (1:1) (конечная концентрация 0,5% + 0,165%) | <15% |
Микрокапсулы: 1M фруктоза (1:1) (конечная концентрация 0,5 М) | <15% |
Микрокапсулы: без жидкости | <15% |
Микрокапсулы: 0,85% солевой раствор (1:1) (конечная концентрация 0,425%) | <15% |
Таблица 13 Экспериментальные результаты для раствора криоконсерванта при сверхбыстром замораживании и хранении при -80°C, для микрокапсул Lactobacillus reuteri NCIMB 701359, определенные посредством микроскопии для морфологии микрокапсул (% от исходного качества), и данные HPLC для активности bsh (% от исходной активности) непосредственно после сверхбыстрого замораживания в жидком азоте и через 3 недели хранения при -80°C |
|||
Условия криоконсервации | % от исходного качества | % от исходной активности BSH | |
Морфология микрокапсул | После сверхбыстрого замораживания и процесса размораживания | После сверхбыстрого замораживания + хранения (3 недели) | |
Свободные клетки: клетки + 100% среда после культивирования (1:1) (конечная концентрация 50%) | 100% | ||
Микрокапсулы: 1% мальтодекстрин + 0,23% дрожжевой экстракт (1:1) (конечная концентрация 0,5% + 0,115%) | 77,8% | ||
Микрокапсулы: 2% мальтодекстрин + 0,23% дрожжевой экстракт (1:1) (конечная концентрация 1% + 0,115%) | 100% | ||
Микрокапсулы: 10% мальтодекстрин + 0,33% дрожжевой экстракт (1:1) (конечная концентрация 5% + 0,165%) | 100% | ||
Микрокапсулы: 1% Инулин (1:1) (конечная концентрация 0,5%) | 100% | 98,5% | 90,3% |
Микрокапсулы: 1M Трегалоза (1:1) (конечная концентрация 0,5M) | 98,3% | 100% | 88,3% |
Микрокапсулы: 1M Фруктоза (1:1) (конечная концентрация 0,5M) | 98,2% | <50% | <50% |
Микрокапсулы: 1M Сахароза (1:1) (конечная концентрация 0,5M) | 97,1% | 97,7% | 93,3% |
Микрокапсулы: 1M Лактоза (1:1) (конечная концентрация 0,5M) | 95,0% | 100% | 92,3% |
Микрокапсулы: 1M Мальтоза (1:1) (конечная концентрация 0,5M) | 90,0% | 94,2% | 92,1% |
Микрокапсулы: 10% FOS (1:1) (конечная концентрация 5%) | 70,0% | Не тестировали из-за морфологии | |
Микрокапсулы: 10% PEG8000 (1:1) (конечная концентрация 5%) | 28,1% | Не тестировали из-за морфологии | |
Микрокапсулы: 10% обезжиренное молоко (1:1) (конечная концентрация 5%) | 25,5% | Не тестировали из-за морфологии | |
Микрокапсулы: 10% крахмал (1:1) (конечная концентрация 5%) | 24,4% | Не тестировали из-за морфологии | |
Микрокапсулы: 0,85% солевой раствор (1:1) (конечная концентрация 0,425%) | 12,0% | Не тестировали из-за морфологии |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Angulo, P. "Nonalcoholic fatty liver disease." N. Engl. J. Med. 346, 1221 (2002).
Aso, Y. et al., "Preventive Effect of A Lactobacillus-Casei Preparation on the Recurrence of Superficial Bladder-Cancer in A Double-Blind Trial," European Urology 27(2), 104 (1995).
Chang, T.M.S. Semipermeable microcapsules. Science 146, 524-525 (1964).
Chang, T.M. & Prakash, S. Artificial cells for bioencapsulation of cells and genetically engineered E. coli. For cell therapy, gene therapy, and removal of urea and ammonia. Methods Mol. Biol. 63, 343-358 (1997)
Chang,T.M. & Prakash,S. Therapeutic uses of microencapsulated genetically engineered cells. Mol. Med. Today 4, 221-227 (1998).
Dobrogosz, W.J. "Enhancement of human health with Lactobacillus reuteri: A probiotic, immunobiotic and immunoprobiotic," NUTRAfoods 4, 15 (2005).
Ford, E.S. et al. Pevalence of metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 287(3):356 (2002).
Gaist, D. et al., "Lipid-lowering drugs and risk of myopathy: A population based follow-up study," 12(5), 565 (2001).
Gaist, D. et al., "Statins and risk of polyneuropathy - A case-control study," 58(9), 1333 (2002).
Goldenberg, I., M. Benderly, and U. Goldbourt, "Update on the use of fibrates: focus on bezafibrate," 4(1), 131 (2008).
Hallikainen, M. A. and М. I. J. Uusitupa, "Effects of 2 low-fat stanol ester- containing margarines on serum cholesterol concentrations as part of a low-fat diet in hypercholesterolemic subjects," 69(3), 403 (1999).
Huang, J.S. et al., "Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis," Dig. Dis. Sci. 47(11), 2625 (2002).
Jenkins, D. J. A. et al., "The effect on serum lipids and oxidized low-density lipoprotein of supplementing self-selected low-fat diets with soluble-fiber, soy, and vegetable protein foods," 49(1), 67 (2000).
Jones et al. “Method for Bile Acid Determination by High Performance Liquid Chromatography”. J Med Sci 2003;23(5):277-280.
Lodinova-Zadnikova, R. and U. Sonnenborn, "Effect of preventive administration of a nonpathogenic Escherichia coli strain on the colonization of the intestine with microbial pathogens in newborn infants," Biol. Neonate 71(4), 224(1997).
Lopez-Garcia, E. "Consumption of Trans Fatty Acids Is Related to Plasma Biomarkers of Inflammation and Endothelial Dysfunction". The Journal of Nutrition 135 (3): 562 (2005).
McIntosh, G.H., P.J. Royle, and M.J. Playne, "A probiotic strain of L. acidophilus reduces DMH-induced large intestinal tumors in male Sprague-Dawley rats," Nutr. Cancer 35(2), 153 (1999).
Omar, M. A. and J. P. Wilson, "FDA adverse event reports on statin-associated rhabdomyolysis," 36(2), 288 (2002).
Ornish, D. et al., "Can Life-Style Changes Reverse Coronary Heart-Disease," 336(8708), 129 (1990).
Pedersen, T. R. et al., "Randomized Trial of Cholesterol-Lowering in 4444 Patients with Coronary-Heart-Disease - the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)," 344(8934), 1383 (1994).
Pepys, M.B. et al.,"Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease". Nature 440: 1217 (2006).
Prakash, S. and Jones M.L. Engineering Artificial Cells for Therapy. 7-22-2002. Sarawak, Malaysia, 2nd World Engineering Congress. Ref Type: Conference Proceeding
Prakash, S. and. Urbanska A.M. (2007). Fermented milk product and uses thereof. WO 2007/140613.
Probstfield, J. L. and В. M. Rifkind, "The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: design, results, and implications," 40 Suppl 1, S69-S75 (1991).
Rayes, N. et al., "Early enteral supply of lactobacillus and fiber versus selective bowel decontamination: a controlled trial in liver transplant recipients," Transplantation 74(1), 123 (2002).
Scalia. “Simultaneous determination of free and conjugated bile acids in human gastric juice by HPLC”. J of Chrom, 431 (1988) 259-269.
Sgro, C. and A. Escousse, "Side-Effects of Hypolipidemic Drugs," 46(5), 351 (1991).
Staffa, J. A., J. Chang, and L. Green, "Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis," 346(7), 539 (2002).
Szajewska, H. et al., "Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants," J. Pediatr. 138(3), 361 (2001).
Tabas, K. J. Williams, and J. Boren, "Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis - Update and therapeutic implications," 116 (16), 1832 (2007).
Tall, A. R. "An overview of reverse cholesterol transport", 19 Suppl A, A31-A35 (1998).
"Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report," 106(25), 3143 (2002).
Tobias, P.S., L.K. Curtiss, "Toll-like receptors in atherosclerosis," Biochem Soc Trans. 35(6) 1453 (2007).
Uludag, H., De Vos, P., & Tresco, P.A. Technology of mammalian cell encapsulation. Adv. Drug Deliv. Rev. 42, 29-64 (2000).
Urbanska A.M., Bhathena J., Martoni C., Prakash S. “Estimation of the Potential Antitumor Activity of Microencapsulated Lactobacillus acidophilus Yogurt Formulation in the Attenuation of Tumorigenesis in Apc(Min/+) Mice”. Dig. Dis. Sci. (2009) 54:264-273.
Claims (41)
1. Пероральная композиция для снижения холестерина в сыворотке у субъекта, содержащая пробиотические бактерии Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 с высокой активностью гидролазы солей желчных кислот bsh, их изолят или супернатант и носитель, где бактерии с высокой активностью bsh имеют активность bsh, которая деградирует >2000 мкмоль гликодезоксихолевой кислоты (GDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час и >500 мкмоль тауродезоксихолевой кислоты (TDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час при измерении через 30 минут, где указанная высокая активность bsh стабилизирована для доставки в тонкую кишку, и высокая активность bsh у бактерий является результатом выращивания их в многокомпонентной среде для роста, и где указанная композиция содержит эффективное количество указанных бактерий с высокой активностью bsh.
2. Пероральная композиция по п. 1, где бактерии с высокой активностью bsh деградируют >15000 мкмоль гликодезоксихолевой кислоты (GDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час и >2000 мкмоль тауродезоксихолевой кислоты (TDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час при измерении через 30 минут.
3. Пероральная композиция по п. 1, где бактерии являются живыми.
4. Пероральная композиция по п. 1, где бактерии являются свободными.
5. Пероральная композиция по п. 1, где концентрация бактерий составляет 106-1012 КОЕ/грамм.
6. Пероральная композиция по п. 1, где культуральная среда для роста включает:
a) источник углерода, содержащий мальтозу или комбинацию инулина и глюкозы;
b) источник азота, содержащий дрожжевой экстракт, солодовый экстракт и пептон; и
c) имеет pH 5-7.
a) источник углерода, содержащий мальтозу или комбинацию инулина и глюкозы;
b) источник азота, содержащий дрожжевой экстракт, солодовый экстракт и пептон; и
c) имеет pH 5-7.
7. Пероральная композиция по п. 6, где источник азота дополнительно содержит цистеин.
8. Пероральная композиция для снижения холестерина в сыворотке у субъекта, содержащая пробиотические бактерии Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 с высокой активностью гидролазы солей желчных кислот bsh, их изолят или супернатант и носитель, где бактерии с высокой активностью bsh имеют активность bsh, которая деградирует >2000 мкмоль гликодезоксихолевой кислоты (GDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час и >500 мкмоль тауродезоксихолевой кислоты (TDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час при измерении через 30 минут, где высокая активность bsh у бактерий является результатом выращивания их в многокомпонентной среде для роста, и где указанная композиция содержит эффективное количество указанных бактерий с высокой активностью bsh, где бактерии иммобилизованы в полимере.
9. Пероральная композиция по п. 8, где полимер содержит альгинат, хитозан, агарозу, пектин, агаропектин, генипин или целлюлозу.
10. Пероральная композиция по п. 8, где бактерии инкапсулированы в полимерных полупроницаемых микрокапсулах или нанокапсулах.
11. Пероральная композиция по п. 10, где указанные полимерные микрокапсулы или нанокапсулы являются устойчивыми к условиям желудочно-кишечного тракта.
12. Пероральная композиция по п. 1, где указанная стабилизация выполнена путем лиофилизирования, высушивания нагреванием, высушивания распылением или высушивания замораживанием.
13. Пероральная композиция по п. 12, где композиция является лиофилизированной с лиопротекторами, содержащими 0,2-10% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта, 0,05-2,5% инулина и 0,1% дрожжевого экстракта или 0,3% инулина.
14. Пероральная композиция по п. 1, где композиция стабилизирована в жидкости, где условия хранения в жидкости включают конечный раствор консерванта, содержащий 2,5-10% культуральной среды, 50-99, 99% йогурта или других кисломолочных продуктов, 50-99,99% культурального супернатанта или 5% MRS.
15. Пероральная композиция по п. 1, где указанная стабилизация выполнена путем быстрой заморозки в растворе криопротектора.
16. Пероральная композиция по п. 15, где раствор криопротектора содержит конечную концентрацию 0,2-10% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта, 0,05-2,5% инулина, 0,5 М трегалозу, 0,5 М фруктозу, 0,5 М лактозу, 0,5 М мальтозу или 50-99,99% среды после культивирования.
17. Пероральная композиция по п. 1, где носитель содержит добавку, пищевой продукт, напиток, функциональный пищевой продукт или нутрицевтик.
18. Пероральная композиция по п. 1, где носитель содержит капсулу, пилюлю, желатиновую капсулу, жидкость или растворимую пленку.
19. Пероральная композиция для снижения холестерина в сыворотке у субъекта, содержащая пробиотические бактерии Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 с высокой активностью гидролазы солей желчных кислот bsh, их изолят или супернатант и носитель, где бактерии с высокой активностью bsh деградируют >2000 мкмоль гликодезоксихолевой кислоты (GDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час и >500 мкмоль тауродезоксихолевой кислоты (TDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час при измерении через 30 минут, где высокая активность bsh у бактерий является результатом выращивания их в многокомпонентной среде для роста, и где указанная композиция содержит эффективное количество указанных бактерий с высокой активностью bsh, где композиция дополнительно содержит лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из средства, понижающего уровень триглицеридов, средства для увеличения уровня ЛВП, средства для ограничения снижения уровня ЛВП, средства для снижения уровня холестерина, средства для модуляции адипокинов, средства для модификации гормонов ожирения, гипогликемического средства, лекарственного средства для уменьшения уровней провоспалительных цитокинов, витамина В12, конъюгированной линолевой кислоты (CLA), реутерина и рейтерициклина.
20. Пероральная композиция по п. 1, где активность bsh стабилизирована инулином, трегалозой, мальтодекстрином, дрожжевым экстрактом, глицерином, липидом, эмульгированным жиром, молочным продуктом, глюкозой, фруктозой, сахарозой, полисахаром, ангидробиотическим микроорганизмом, поликозанолом, полиэтиленгликолем (PEG), растительным стеролом, растительным станолом или омега-жирной кислотой.
21. Применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по любому из пп. 1-20 для снижения уровня холестерина в сыворотке животного.
22. Применение по п. 21 для увеличения уровня или ограничения уменьшения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛВП-Х) в сыворотке животного.
23. Применение по п. 21 для уменьшения уровня триглицеридов в сыворотке животного.
24. Применение по п. 21 для уменьшения факторов риска атеросклероза у животного, где факторы риска атеросклероза выбраны из гомоцистина, фибриногена, С-реактивного белка, липопротеина, мочевой кислоты, матриксной металлопептидазы 9 (ММР-9), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) или его антигена, тканевого активатора плазминогена (tPA), TNF альфа, IL-6, Р-селектина, моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), растворимого лиганда CD40 (sCD40L), молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), миелопероксидазы (МРО), адипонектина, лептина, липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А и инсулина.
25. Применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по любому из пп. 1-20 для уменьшения индекса атерогенности у животного.
26. Применение по п. 25, где индекс атерогенности (AI) рассчитывают по меньшей мере по одному из следующих уравнений: AI=Log(Триглицериды/ЛВП-Х) или AI=ОХ-ЛВП-Х/ЛВП-Х.
27. Применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по любому из пп. 1-20 для профилактики или лечения атеросклероза у животного.
28. Применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по любому из пп. 1-20 для уменьшения общего количества жировой ткани или для лечения ожирения или предожирения у животного.
29. Применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по любому из пп. 1-20 для профилактики или лечения метаболического заболевания у животного.
30. Применение по п. 29, где метаболическое заболевание включает гиперлипидемию, гипергликемию, гиперлипопротеинемию, нарушение толерантности к глюкозе (IFT), устойчивость к инсулину, преддиабет, диабет I типа, диабет II типа или метаболический синдром.
31. Применение уменьшающего уровень желчной кислоты количества пероральной композиции по любому из пп. 1-20 для профилактики или лечения заболевания печени, ассоциированного с высокими концентрациями липидов или триглицеридов в сыворотке или тканях печени.
32. Применение по п. 21, где композицию используют 1-4 раза в сутки.
33. Применение по п. 21, где животное представляет собой человека.
34. Способ получения пробиотических бактерий Lactobacillus reuteri NCIMB 701359 с высокой активностью bsh, которые деградируют >2000 мкмоль гликодезоксихолевой кислоты (GDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час и >500 мкмоль тауродезоксихолевой кислоты (TDCA) на грамм осадка сырых бактерий в час при измерении через 30 минут, включающий выращивание bsh-продуцирующих бактерий в среде, где культуральная среда для роста включает:
а) источник углерода, включающий мальтозу или комбинацию инулина и глюкозы,
b) источник азота, включающий дрожжевой экстракт, солодовый экстракт и пептон, и
c) имеет pH 5-7.
а) источник углерода, включающий мальтозу или комбинацию инулина и глюкозы,
b) источник азота, включающий дрожжевой экстракт, солодовый экстракт и пептон, и
c) имеет pH 5-7.
35. Способ по п. 34, где источник углерода представляет собой мальтозу.
36. Способ по п. 34, где источник азота дополнительно содержит цистеин.
37. Способ по п. 34, где пептон представляет собой пептон nо. 3.
38. Способ по любому из пп. 34-37, дополнительно включающий лиофилизацию свободных или микроинкапсулированных бактерий с лиопротекторами, где лиопротекторы содержат 0,2-10% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта, 0,05-2,5% инулина и 0,1% дрожжевого экстракта или 0,3% инулина.
39. Способ по любому из пп. 34-37, дополнительно включающий хранение свободных или микроинкапсулированных бактерий с высокой активностью bsh в условиях хранения в жидкости, где условия хранения в жидкости включают конечный раствор консерванта, содержащий 2,5-10% культуральной среды, 50-99,99% йогурта или других кисломолочных продуктов, 50-99,99% культурального супернатанта или 5% MRS.
40. Способ по любому из пп. 34-37, дополнительно включающий сверхбыстрое замораживание композиции и раствора криопротектора при менее -80°С, где раствор криопротектора содержит конечную концентрацию 0,2-10% мальтодекстрина и 0,05-0,33% дрожжевого экстракта, 0,05-2,5% инулина, 0,5 М трегалозы, 0,5 М фруктозы, 0,5 М лактозы, 0,5 М мальтозы или 50-99,99% среды после культивирования.
41. Применение по п. 31, где указанное заболевание печени представляет собой неалкогольную жировую инфильтрацию печени (NAFLD), алкогольную жировую инфильтрацию печени (AFLD) или стеатоз печени.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17474009P | 2009-05-01 | 2009-05-01 | |
US61/174,740 | 2009-05-01 | ||
PCT/CA2010/000660 WO2010124387A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | Bacterial compositions for prophylaxis and treatment of degenerative disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011148944A RU2011148944A (ru) | 2013-06-10 |
RU2571211C2 true RU2571211C2 (ru) | 2015-12-20 |
Family
ID=43031618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011148944/10A RU2571211C2 (ru) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | Бактериальные композиции для профилактики и лечения дегенеративного заболевания |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10660857B2 (ru) |
EP (2) | EP3067056A1 (ru) |
JP (2) | JP6100526B2 (ru) |
KR (1) | KR20120015335A (ru) |
CN (1) | CN102481322A (ru) |
AU (1) | AU2010242498A1 (ru) |
BR (1) | BRPI1009920A2 (ru) |
CA (1) | CA2796929C (ru) |
DK (1) | DK2419114T4 (ru) |
ES (1) | ES2578081T5 (ru) |
HR (1) | HRP20160598T4 (ru) |
PL (1) | PL2419114T5 (ru) |
RU (1) | RU2571211C2 (ru) |
WO (1) | WO2010124387A1 (ru) |
Families Citing this family (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI1009920A2 (pt) | 2009-05-01 | 2016-03-15 | Micropharma Ltd | composições bacterianas para profilaxina e tratamento de doença degenerativa. |
CA2806619C (en) | 2010-05-24 | 2018-05-22 | Ozstar Therapeutics Pty Ltd | Anti-diabetic compositions and methods |
EP2581092B2 (en) | 2010-06-08 | 2020-03-11 | Asahi Group Holdings, Ltd. | Agent for improving lipid metabolism |
TWI355939B (en) * | 2011-01-14 | 2012-01-11 | Genmont Biotech Inc | Composition and use of probiotic strain gm-263 (ad |
US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
US9987224B2 (en) | 2011-02-04 | 2018-06-05 | Joseph E. Kovarik | Method and system for preventing migraine headaches, cluster headaches and dizziness |
US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US10512661B2 (en) | 2011-02-04 | 2019-12-24 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing liver cancer in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease |
US11273187B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-03-15 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual |
US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
US11523934B2 (en) | 2011-02-04 | 2022-12-13 | Seed Health, Inc. | Method and system to facilitate the growth of desired bacteria in a human's mouth |
US10842834B2 (en) | 2016-01-06 | 2020-11-24 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing liver cancer in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease |
US11419903B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-08-23 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US10086018B2 (en) | 2011-02-04 | 2018-10-02 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of colorectal cancer in a human being |
US10245288B2 (en) | 2011-02-04 | 2019-04-02 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing NASH in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease |
US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
US10548761B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-02-04 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of colorectal cancer in a human being |
US10687975B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Joseph E. Kovarik | Method and system to facilitate the growth of desired bacteria in a human's mouth |
WO2013027087A1 (en) * | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Compagnie Gervais Danone | A non-reuterin-producing lactobacillus reuteri strain for treating helicobacter pylori infection |
CA2846804A1 (en) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Microbiota Diagnostics, Llc | Methods for diagnosing and treating cardiac defects |
US8268305B1 (en) | 2011-09-23 | 2012-09-18 | Bio-Cat, Inc. | Method and compositions to reduce serum levels of triacylglycerides in human beings using a fungal lipase |
EP2782586A4 (en) * | 2011-11-23 | 2015-07-01 | Ozstar Therapeutics Pty Ltd | ENHANCED SYNERGIC ANTIDIABETIC COMPOSITIONS |
WO2013081462A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Universiteit Maastricht | Phytostanols for the prevention or treatment of hepatic inflammation |
JP5571650B2 (ja) * | 2011-12-27 | 2014-08-13 | 農業生産法人株式会社 熱帯資源植物研究所 | 非アルコール性脂肪性肝疾患および/または非アルコール性脂肪肝炎の治療薬 |
JP5525511B2 (ja) * | 2011-12-27 | 2014-06-18 | 農業生産法人株式会社 熱帯資源植物研究所 | 非アルコール性脂肪性肝疾患および/または非アルコール性脂肪肝炎の治療薬 |
SI2800563T1 (sl) | 2012-01-06 | 2018-11-30 | Omthera Pharmaceuticals Inc. | Z DPA obogateni sestavki omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin v obliki proste kisline |
CN102690856A (zh) * | 2012-05-30 | 2012-09-26 | 绵阳劲柏生物科技有限责任公司 | 微生物溶液制作游离型胆汁酸的工艺 |
EP2904096A1 (en) * | 2012-10-03 | 2015-08-12 | Metabogen AB | Identification of a person having risk for atherosclerosis and associated diseases by the person's gut microbiome and the prevention of such diseases |
US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
EP2951283A4 (en) | 2013-02-04 | 2017-01-25 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods |
KR102222273B1 (ko) | 2013-02-04 | 2021-03-08 | 세레스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 조성물 및 방법 |
AU2014232370B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-01 | Seres Therapeutics, Inc. | Network-based microbial compositions and methods |
JP6088648B2 (ja) * | 2013-06-11 | 2017-03-01 | ハウスウェルネスフーズ株式会社 | 貪食細胞へ物質を送達する担体 |
WO2014200349A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Fast Forward Pharmaceutical B.V. | Cd40 signalling inhibitor and a further compound, wherein the further compound is a bile acid, a bile acid derivative, an tgr5-receptor agonist, an fxr agonist or a combination thereof, for the treatment of chronic inflammation, and the prevention of gastrointestinal cancer or fibrosis. |
WO2015000972A1 (en) * | 2013-07-02 | 2015-01-08 | Sg Austria Pte Ltd | A method of freeze-drying encapsulated cells, freeze-dried encapsulated cells, compositions containing freeze-dried encapsulated cells and uses of such cells and compositions |
GB201319539D0 (en) * | 2013-11-05 | 2013-12-18 | Optibiotix Health Ltd | Composition & methods of screening |
GB201319531D0 (en) | 2013-11-05 | 2013-12-18 | Optibiotix Health Ltd | Composition & methods of screening |
JP2018500048A (ja) | 2013-11-05 | 2018-01-11 | オプティバイオティックス リミティド | プレバイオティック組成物及びその製造方法 |
GB201319538D0 (en) * | 2013-11-05 | 2013-12-18 | Optibiotix Health Ltd | Composition |
GB201319540D0 (en) | 2013-11-05 | 2013-12-18 | Optibiotix Health Ltd | Composition |
KR102379658B1 (ko) | 2013-11-25 | 2022-03-28 | 세레스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 상승적 박테리아 조성물 및 그것의 생산 방법 및 용도 |
US9956282B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-05-01 | Seres Therapeutics, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
GB2524474B (en) * | 2014-03-07 | 2018-01-31 | Genmont Biotech Inc | Composition and use of lactobacillus reuteri GMNL-89 in treating type 2 diabetes |
US9757404B2 (en) * | 2014-09-25 | 2017-09-12 | Astrazeneca Ab | Combination comprising an omega-3 fatty acid composition and an SGLT2 inhibitor |
MA41611A (fr) * | 2015-02-23 | 2018-01-02 | Omthera Pharmaceuticals Inc | Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres |
CN105132327B (zh) | 2015-09-09 | 2018-12-11 | 华南理工大学 | 一种多环芳烃污染修复微囊材料及其制备方法和应用 |
EP3391757A4 (en) * | 2015-12-17 | 2019-08-21 | Cj Cheiljedang Corporation | METHOD FOR COATING LACTIC ACID BACTERIA WITH INCREASED INTESTINAL SURVIVAL RATE |
FR3045383B1 (fr) * | 2015-12-18 | 2019-06-14 | Maat Pharma | Procede de lyophilisation d'un echantillon de microbiote fecal |
CN106361739A (zh) * | 2016-08-29 | 2017-02-01 | 大连槿藏商贸有限公司 | 共轭亚油酸或其衍生物在制备乙醛脱氢酶促进剂方面的应用 |
EP3532644A4 (en) * | 2016-10-28 | 2020-07-01 | Vedanta Biosciences, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE PRESERVATION OF BACTERIA |
KR20180049731A (ko) * | 2016-11-03 | 2018-05-11 | 주식회사 쎌바이오텍 | 비만 및 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101938865B1 (ko) * | 2016-11-03 | 2019-01-16 | 주식회사 쎌바이오텍 | 골 질환, 비만 및 지질 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
US10590496B2 (en) * | 2016-11-29 | 2020-03-17 | Wedea Inc. | Composition for preventing and treating degenerative brain disease using novel lactic acid bacteria |
WO2018151186A1 (ja) * | 2017-02-16 | 2018-08-23 | 味の素株式会社 | ポリマービーズ |
KR101999693B1 (ko) * | 2017-06-13 | 2019-07-15 | 부산대학교 산학협력단 | 산성 환경에서 프로바이오틱스를 보호하는 프로바이오틱스 전달용 하이드로겔 제제 및 이를 포함하는 프로바이오틱스 전달용 조성물 |
CN107365705B (zh) * | 2017-07-14 | 2021-01-12 | 江苏微康生物科技有限公司 | 一种油溶性益生菌冻干菌粉的冻干保护剂及其应用 |
EP3668527A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-06-24 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cholestatic disease |
WO2019066599A2 (ko) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 경희대학교 산학협력단 | 신규 유산균 및 이의 용도 |
CA3079695A1 (en) * | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Pasquale DEL GAUDIO | In situ gelifying powder |
CN108102985B (zh) * | 2018-02-12 | 2020-08-04 | 江南大学 | 一种复配天然酵母发酵制备面包的方法 |
US11541105B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-01-03 | The Research Foundation For The State University Of New York | Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance |
WO2020018420A1 (en) * | 2018-07-16 | 2020-01-23 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Reutericyclin or lactobacillus reuterii for reducing weight gain |
CN108841898A (zh) * | 2018-07-16 | 2018-11-20 | 安徽民祯生物工程有限公司 | 一种透性化酵母细胞生产海藻糖的方法 |
WO2020068936A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Duke University | Methods and compositions to treat and prevent infection |
CN109266766B (zh) * | 2018-10-10 | 2021-10-19 | 中国人民解放军第三0二医院 | 肠道微生物作为胆管细胞癌诊断标志物的用途 |
KR102447791B1 (ko) * | 2018-10-30 | 2022-10-04 | 씨제이웰케어 주식회사 | 유산균의 동결 보호를 위한 시스테인 또는 이의 염의 용도 |
AU2019394973A1 (en) * | 2018-12-07 | 2021-06-03 | Pivot Bio, Inc. | Polymer compositions with improved stability for nitrogen fixing microbial products |
CN110108815B (zh) * | 2019-05-24 | 2022-01-04 | 江西省科学院生物资源研究所 | 一种用于二十八烷醇预防肝损伤效果的体外评价方法 |
CN112007051B (zh) * | 2019-05-28 | 2022-05-10 | 景岳生物科技股份有限公司 | 一种预防中风及改善中风严重度的组合物及其用途 |
WO2021048172A2 (en) | 2019-09-09 | 2021-03-18 | River Stone Biotech Aps | Delivery vehicle for in situ delivering of pharmaceutical agents |
TWI719691B (zh) * | 2019-10-28 | 2021-02-21 | 葡萄王生技股份有限公司 | 羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用於製備降低尿酸之組成物的用途 |
KR102274678B1 (ko) * | 2020-07-16 | 2021-07-12 | (주)코엔바이오 | 신규한 락토바실러스 플란타룸 아종 플란타룸 Ceb-kc-007 균주 및 이를 포함하는 항비만 효능을 가지는 조성물 |
CN112168847A (zh) * | 2020-09-30 | 2021-01-05 | 浙江大学 | 罗伊氏乳杆菌在制备治疗急性肝衰竭药物中的用途 |
CN112618665B (zh) * | 2020-12-19 | 2022-06-14 | 杭州益品新五丰药业有限公司 | 一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂 |
CN112603912A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-06 | 广东省农业科学院动物科学研究所 | 罗伊氏菌素在畜禽养殖方面的应用 |
KR102215599B1 (ko) * | 2020-12-28 | 2021-02-15 | 주식회사 에이치이엠 | 신규한 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 hem20-01 균주, 및 상기 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 우울증 치료용 조성물 |
CN113604402B (zh) * | 2021-08-30 | 2023-07-21 | 江苏恒顺醋业股份有限公司 | 一种特异性的乳酸菌培养基及其培养方法和应用 |
EP4166002A1 (en) * | 2021-10-12 | 2023-04-19 | Evonik Operations GmbH | Microbial preparations containing specific cryoprotectants |
CN114107066A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-03-01 | 广东容大生物股份有限公司 | 高活性高稳定性益生菌规模化制备技术开发与示范 |
CN114010665A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-08 | 西南医科大学附属医院 | 罗伊氏乳杆菌在制备预防和/或治疗酒精性肝病的药物中的应用 |
CN115494244B (zh) * | 2022-11-21 | 2023-03-24 | 保定佳瑞源生物芯片有限公司 | 一种癌抗原ca724的吖啶酯抗体标记稀释液及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004076657A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Mcgill University | Cell and enzyme compositions for modulating bile acids, cholesterol and triglycerides |
WO2008028300A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Mcgill University | Oral polymeric membrane feruloyl esterase producing bacteria formulation |
WO2008127180A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Biogaia Ab | Use of selected lactic acid bacteria for reducing atherosclerosis |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4362711A (en) | 1980-07-11 | 1982-12-07 | Evreka Inc. | Blood cholesterol level reducing agent and method |
NL9101537A (nl) † | 1991-09-11 | 1993-04-01 | Tno | Lactobacilli met genetisch gemodificeerde galzouthydrolytische activiteit, produktie en toepassing daarvan. |
US5716615A (en) * | 1992-02-10 | 1998-02-10 | Renata Maria Anna Cavaliere Vesely | Dietary and pharmaceutical compositions containing lyophilized lactic bacteria, their preparation and use |
US5686276A (en) * | 1995-05-12 | 1997-11-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Bioconversion of a fermentable carbon source to 1,3-propanediol by a single microorganism |
US5534253A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-09 | Biogaia Ab | Method of treating enteropathogenic bacterial infections in poultry |
GB9601333D0 (en) | 1996-01-23 | 1996-03-27 | Univ Mcgill | Microencapsulated genetically engineered microorganisms for clinical application |
KR100387245B1 (ko) | 1997-10-17 | 2003-08-19 | 일양약품주식회사 | 유산균의안정화를위한미세장용성코팅과립 |
US6811786B1 (en) | 1999-04-01 | 2004-11-02 | Ganeden Biotech, Inc. | Methods for reducing cholesterol using Bacillus coagulans spores, systems and compositions |
DE19956400B4 (de) | 1999-11-24 | 2005-09-08 | Sagredos, Angelos, Prof. Dr. | Therapeutisch wirksame Zusammensetzung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US6653062B1 (en) | 2000-07-26 | 2003-11-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preservation and storage medium for biological materials |
EP1264893A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-11 | Teagasc Dairy Products Research Centre | CLA biosynthesis by bifidobacteria |
US7135180B2 (en) * | 2002-04-11 | 2006-11-14 | Medimmune Vaccines, Inc. | Preservation of bioactive materials by freeze dried foam |
CA2583308C (en) * | 2004-10-08 | 2020-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microencapsulation of cells in hydrogels using electrostatic potentials |
CA2654457A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Mcgill University | Fermented milk product and use thereof |
NL1032840C2 (nl) | 2006-11-09 | 2008-05-13 | Friesland Brands Bv | Probiotische hydrolysaatvoeding voor kinderen. |
CN101273757B (zh) * | 2008-03-31 | 2011-02-09 | 北京市农林科学院 | 罗伊氏乳酸杆菌冻干制剂及其制备方法 |
BRPI1009920A2 (pt) | 2009-05-01 | 2016-03-15 | Micropharma Ltd | composições bacterianas para profilaxina e tratamento de doença degenerativa. |
-
2010
- 2010-04-30 BR BRPI1009920A patent/BRPI1009920A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-04-30 EP EP16166011.3A patent/EP3067056A1/en not_active Withdrawn
- 2010-04-30 ES ES10769192T patent/ES2578081T5/es active Active
- 2010-04-30 PL PL10769192T patent/PL2419114T5/pl unknown
- 2010-04-30 KR KR1020117028620A patent/KR20120015335A/ko active Search and Examination
- 2010-04-30 DK DK10769192.5T patent/DK2419114T4/da active
- 2010-04-30 AU AU2010242498A patent/AU2010242498A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-30 JP JP2012507553A patent/JP6100526B2/ja active Active
- 2010-04-30 EP EP10769192.5A patent/EP2419114B2/en active Active
- 2010-04-30 CN CN2010800296439A patent/CN102481322A/zh active Pending
- 2010-04-30 CA CA2796929A patent/CA2796929C/en active Active
- 2010-04-30 WO PCT/CA2010/000660 patent/WO2010124387A1/en active Application Filing
- 2010-04-30 RU RU2011148944/10A patent/RU2571211C2/ru not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-05-19 US US13/111,105 patent/US10660857B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-25 JP JP2015063056A patent/JP2015127338A/ja active Pending
-
2016
- 2016-06-03 HR HRP20160598TT patent/HRP20160598T4/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004076657A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Mcgill University | Cell and enzyme compositions for modulating bile acids, cholesterol and triglycerides |
WO2008028300A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Mcgill University | Oral polymeric membrane feruloyl esterase producing bacteria formulation |
WO2008127180A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Biogaia Ab | Use of selected lactic acid bacteria for reducing atherosclerosis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MARTONI ET AL., Microencapsulated bile salt hydrolase producing Lactobacillus reuteri for oral targeted delivery in the gastrointestinal tract, APPL MICROBIOL BIOTECHNOL, 2008, v. 81, no. 2, p. 225-233. TARANTO ET AL., Effect of Lactobacillus reuteri on the prevention of hypercholesterolemia in mice, J DAIRY SCI, 2000, v. 83, no. 3, p. 401-403. TARANTO ET AL., Evidence for hypocholesterolemic effect of Lactobacillus reuteri in hypercholesterolemic mice, J DAIRY SCI, v.1998, v. 81, no. 9, p. 2336 - 2340. TARANTO ET AL., Bile Salts hydrolase plays a key role on cholesterol removal by Lactobacillus reuteri, BIOTECHNOLOGY LETTERS, 1997, v. 19, no. 9, p. 845-847. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2419114A1 (en) | 2012-02-22 |
RU2011148944A (ru) | 2013-06-10 |
ES2578081T3 (es) | 2016-07-20 |
CA2796929C (en) | 2020-03-10 |
ES2578081T5 (es) | 2019-10-16 |
KR20120015335A (ko) | 2012-02-21 |
EP2419114B1 (en) | 2016-04-20 |
BRPI1009920A2 (pt) | 2016-03-15 |
US10660857B2 (en) | 2020-05-26 |
PL2419114T3 (pl) | 2016-09-30 |
HRP20160598T4 (hr) | 2019-06-28 |
JP6100526B2 (ja) | 2017-03-22 |
HRP20160598T1 (hr) | 2016-07-29 |
WO2010124387A1 (en) | 2010-11-04 |
DK2419114T3 (en) | 2016-07-25 |
CA2796929A1 (en) | 2010-11-04 |
EP3067056A1 (en) | 2016-09-14 |
JP2015127338A (ja) | 2015-07-09 |
JP2012525338A (ja) | 2012-10-22 |
AU2010242498A1 (en) | 2011-12-22 |
PL2419114T5 (pl) | 2019-09-30 |
US20110217368A1 (en) | 2011-09-08 |
EP2419114A4 (en) | 2013-07-31 |
CN102481322A (zh) | 2012-05-30 |
DK2419114T4 (da) | 2019-05-27 |
EP2419114B2 (en) | 2019-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2571211C2 (ru) | Бактериальные композиции для профилактики и лечения дегенеративного заболевания | |
JP5392672B2 (ja) | 新規の乳酸桿菌株及びその使用 | |
Li et al. | Preserving viability of Lactobacillus rhamnosus GG in vitro and in vivo by a new encapsulation system | |
US10272122B2 (en) | Lactobacillus plantarum inducia DSM 21379 as enhancer of cellular immunity, hypocholesterolemic and anti-oxidative agent and antimicrobial agent against Clostridium difficile | |
Servin | Antagonistic activities of lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens | |
JP4415164B2 (ja) | プロバイオティック・ラクトバチラス・サリバリウス株 | |
DK2868206T3 (en) | Microparticles for encapsulating probiotics, manufacture and applications. | |
KR101618391B1 (ko) | 높은 옥살산 분해능을 갖는 유산균 | |
US20110081328A1 (en) | Use of selected lactic acid bacteria for reducing atherosclerosis | |
JP2005508617A (ja) | プロバイオティックビフィドバクテリウム株類 | |
JP2005508150A (ja) | プロバイオティックラクトバチラスカゼイ株類 | |
TW201305333A (zh) | 雙歧桿菌cect7765及彼於預防及/或治療過重、肥胖症及相關病徵之用途 | |
JP7414328B2 (ja) | ラクトバチルスアシドフィルスkbl409菌株およびその用途 | |
JP2008212006A (ja) | 腸管バリア機能の機能回復剤及び腸管バリア透過性の亢進阻害剤 | |
Pande et al. | Prospectus of probiotics in modern age diseases | |
US20230293607A1 (en) | Lactobacillus formulations with improved stability and efficacy | |
Brachkova | Evaluation of the viability of Lactobacillus spp. in different dosage forms | |
CZ36231U1 (cs) | Kompozice probiotických kultur pro snížení zátěže jater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20140904 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20150522 |
|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210226 |