RU2491927C2 - Композиция для белкового фармацевтического препарата без добавления человеческого сывороточного альбумина (hsa) - Google Patents
Композиция для белкового фармацевтического препарата без добавления человеческого сывороточного альбумина (hsa) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2491927C2 RU2491927C2 RU2008147818/15A RU2008147818A RU2491927C2 RU 2491927 C2 RU2491927 C2 RU 2491927C2 RU 2008147818/15 A RU2008147818/15 A RU 2008147818/15A RU 2008147818 A RU2008147818 A RU 2008147818A RU 2491927 C2 RU2491927 C2 RU 2491927C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- polysorbate
- pharmaceutical composition
- sucrose
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 66
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 66
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 title claims abstract description 37
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims abstract description 66
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 60
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 42
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims description 50
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 claims description 50
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 claims description 45
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 44
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 44
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 38
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 38
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 32
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 26
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 26
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 26
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 26
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 20
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 20
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 claims description 18
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 17
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 17
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 17
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 12
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 7
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 4
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 17
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 14
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 8
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 8
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 3
- 108010079650 abobotulinumtoxinA Proteins 0.000 description 3
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 3
- 229940098753 dysport Drugs 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 231100001103 botulinum neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 101100382092 Clostridium botulinum D phage ntnha gene Proteins 0.000 description 1
- 101100004794 Clostridium botulinum ant gene Proteins 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001102 clostridial toxin Toxicity 0.000 description 1
- -1 coagulating factors Proteins 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N isoglutamic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(O)=O BBJIPMIXTXKYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и биохимии и касается композиции для стабилизации белковых агентов в фармацевтических препаратах. Композиция не содержит человеческий сывороточный альбумин и содержит поверхностно-активное вещество (неионный детергент) и смесь двух аминокислот, представляющих собой аспарагиповую кислоту (Asp) и аспарагин (Asn), и где концентрация отдельных аминокислот составляет 50 мМ. Также предложена фармацевтическая композиция. Группа изобретений обеспечивает стабилизацию белков в композиции при лиофилизации и хранении. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 7 табл., 11 пр.
Description
Изобретение относится к композиции, состоящей из низкомолекулярных непептидных веществ, которая стабилизирует белковые агенты, изготавливаемые в виде фармацевтических препаратов, и которая в силу этого позволяет отказаться от применения HSA. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит помимо указанного белкового агента также композицию, состоящую из низко молекулярных непептидных веществ.
Развитие методов генной инженерии дает множество новых фармацевтических препаратов, агенты которых представляют собой белки. По сравнению с традиционными фармацевтическими препаратами, агенты которых состоят из низкомолекулярных веществ, высокомолекулярные белки проявляют высокую эффективность при низких количествах вещества и поэтому используются в очень низких концентрациях и, соответственно, дозах.
При таких низких концентрациях и, соответственно, дозах производители фармацевтических препаратов сталкиваются с проблемой. А именно, белки обладают способностью прилипать к твердым поверхностям. Вследствие этой адсорбции большая часть внесенного белкового агента может быть потеряна. Конечно, указанный эффект в силу этого тем значительнее, чем ниже концентрация белка, который должен быть использован. В отсутствие подходящего препарата указанный белковый агент может быть даже полностью потерян.
Другая проблема указанных фармацевтических препаратов и, соответственно, белковых агентов состоит в высокой нестабильности белков. Например, они могут легко подвергаться окислению (остатки цистеина, остатки метионина) и дезаминированию (аспарагин), соответственно, или они могут быть расщеплены на фрагменты и могут агрегировать в комплексы более высокого порядка, соответственно. В эффективных препаратах следует избегать таких потерь белкового агента и обеспечивать стабильный продукт.
Так как связывание белков на поверхностях является неспецифическим, потерю агента можно предотвратить путем добавления в большом избытке другого (неспецифического) белка. Так как этот дополнительный белок предпочтительно вообще не должен обладать никакой фармакологической активностью и также не должен стимулировать продуцирование антител, в настоящее время для этих целей применяют человеческий сывороточный альбумин (HSA), который к тому же может быть приобретен по низким ценам, так как его используют в больших количествах в качестве заменителя плазмы. Так, в настоящее время в продаже имеется несколько фармацевтических препаратов (различных интерферонов, ростовых факторов, коагулирующих факторов, ботулинических токсинов и вакцин), которые содержат HSA в качестве стабилизатора.
HSA представляет собой продукт, получаемый из крови человека, который, соответственно, может быть контаминирован (например, вирусами), несмотря на обязательную проверку, и который может обуславливать передачу заболевания реципиенту фармацевтического препарата, содержащего HSA (особенно когда время от времени появляются (могут появляться) новые патогены, которые не могут быть своевременно зарегистрированы с помощью анализов). Поэтому органы, ответственные за одобрение фармацевтических препаратов, настаивают заменять HSA во вновь одобряемых фармацевтических препаратах. По этой причине HSA не следует использовать в составе фармацевтических препаратов при условии, что он может быть заменен другими веществами.
По различным причинам человеческий сывороточный альбумин (HSA) является особенно полезным в композициях с белковым агентом. Он является белком и поэтому может ингибировать и, соответственно, нейтрализовать все неспецифические реакции на белковом агенте. Это особенно касается реакций на границах раздела (жидкость-твердое тело, жидкость-газ), которые могут приводить к денатурации указанного агента (Henson et al. (1970), Colloid Interface Sci 32, 162-165). Присутствие HSA защищает от денатурации. Кроме того, белки обладают сродством к поверхностям, с которыми они неспецифически связываются путем гидрофобных взаимодействий (Norde W. (1995) Cells Mater 5, 97-112). Сайты связывания на поверхностях могут быть насыщены с помощью избыточного количества HAS, так чтобы белковый агент оставался в растворе, что является в особенности обязательным, когда доза белкового агента является слишком низкой.
Более того, присутствие HSA защищает от денатурирующих процессов во время заполнения и, возможно, лиофилизации, а также во время хранения фармацевтического препарата (например, от процессов окислительной деградации или от дезаминирования аспарагина).
Белок, защищающий таким способом указанный агент, не должен, естественно, проявлять никакой собственной фармакологической активности, необходимое условие, которому удовлетворяет HSA. HSA, являющийся белком человека, не должен быть антигеном, то есть не должен стимулировать выработку антител. Однако, так как HSA получают из крови и очищают физико-химическими методами, невозможно абсолютно исключить, что во время процесса очистки возникнут неоэпитопы, под которыми подразумевают новые антигенные структуры, к которым реципиент смеси HSA и белкового агента вырабатывает антитела. Это может приводить к нежелательным побочным реакциям. Вследствие возможных побочных реакций использование различных белков и, соответственно, смеси олигопептидов является нежелательным.
В принципе, желатин также можно рассматривать в качестве стабилизатора. Он представляет собой белок животного происхождения, который вызывает иммунологические реакции и который также может быть носителем патогенных агентов.
Применение HSA и, соответственно, другого подходящего стабилизатора белкового агента является также особенно важным для фармацевтических препаратов, которые содержат белковые агенты, которые вводят в очень низких дозах, так как белки являются крайне нестабильными, в частности при низких концентрациях, и, более того, сразу же связываются с доступными неспецифическими сайтами связывания. В результате, они утрачиваются для терапевтического использования. В качестве примеров белкового агента, который применяют в очень низких дозах, следует отметить нейротоксины Clostridium botulinum. Эти высокоактивные белки являются активными в наименьших количествах (из всех разработанных к настоящему времени фармацевтических препаратов они и, соответственно, нейротоксин Clostridium botulinum типа А, представляют собой препарат, который вводят в наименьших дозах (500 пг/ампулу)). Такое очень низкое количество белка теряется, если не использовать защищающий агент.
Из предшествующего уровня техники, где HSA описывают главным образом в качестве такого защищающего агента, можно заключить, что существует потребность в том, чтобы предложить альтернативы HSA в качестве стабилизатора белковых агентов в фармацевтических препаратах. В соответствии с этим авторы настоящего изобретения поставили задачу разработать композицию, защищающую/стабилизирующую белковые агенты в фармацевтических препаратах, которая по меньшей мере не хуже, чем HSA.
Поставленную задачу авторы настоящего изобретения решили путем разработки композиции, состоящей из низкомолекулярных непептидных веществ, которая стабилизирует белковые агенты, изготавливаемые в виде фармацевтических препаратов, и которая таким образом позволяет отказаться от использования HSA. Эта композиция названа композицией для стабилизации, как указано ниже.
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к композиции, свободной от чужеродного белка, которая может быть изготовлена в виде фармацевтических препаратов с белковыми агентами. Указанная композиция для стабилизации предпочтительно основана на низкомолекулярных веществах, которые произведены в соответствии с Европейской Фармакопеей (Ph. Eur.) и которые одобрены в качестве фармацевтических адъювантов. В частности, указанная композиция позволяет отказаться от HSA и обеспечивает не только стабильное хранение белковых агентов и, соответственно, фармацевтического препарата без потерь агента, но также устраняет риск того, что введенный соответствующий фармацевтический препарат контаминирован инфекционными агентами. Неожиданно оказалось, что такие низкомолекулярные и «простые» вещества как те, которые применяют согласно настоящему изобретению в композиции для стабилизации, проявляют требуемые характеристики и могут заменять HSA.
В композиции для стабилизации по настоящему изобретению HSA заменяют комбинацией различных низкомолекулярных веществ, не имеющих побочных реакций, которые защищают от потери белкового агента в результате адсорбции на поверхностях, а также в результате процессов денатурации и химического разложения растворенных или лиофилизированных белковых агентов. Более того, указанная композиция для стабилизации предотвращает разложение данного агента при его хранении на протяжении периода времени более 6 месяцев при повышенной температуре.
В композиции для стабилизации по настоящему изобретению представлены компоненты, указанные в пункте 1 формулы изобретения, которые представляют собой:
а) поверхностно-активное вещество, в частности неионный детергент (поверхностно-активное вещество), и
б) смесь по меньшей мере двух аминокислот, где указанные по меньшей мере две аминокислоты представляют собой либо глутаминовую кислоту (Glu) и глутамин (Gln), либо аспарагиновую кислоту (Asp) и аспарагин (Asn).
Согласно другому предпочтительному воплощению композиция для стабилизации по настоящему изобретению содержит один или более чем один из следующих дополнительных компонентов:
в) дисахарид, предпочтительно сахарозу (тростниковый сахар), трегалозу или лактозу,
г) этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), предпочтительно в форме одной из ее солей, такой как Na4-ЭДТА.
Предпочтительные композиции для стабилизации по настоящему изобретению содержат либо компоненты (а), (б) и (в), либо компоненты (а), (б) и (г), либо компоненты (а), (б), (в) и (г). Все указанные предпочтительные композиции либо растворимы в водных средах, либо представлены в виде водных растворов.
Предпочтительно, чтобы все вещества, применяемые в указанной композиции для стабилизации, были одобрены как адъюванты для фармацевтических препаратов и, таким образом, были тщательно проверены в токсикологическом отношении, что означает, что они могут быть смешаны с композицией для стабилизации по настоящему изобретению без дополнительных проверок. Неожиданно оказалось, что в точности определенное объединение этих простых веществ привело к проявлению требуемых характеристик, а именно обеспечило стабильную, свободную от сывороточного альбумина композицию для белковых агентов.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей белковый агент и вышеупомянутую композицию для стабилизации, содержащую компоненты (а) и (б), или одну из вышеупомянутых предпочтительных композиций для стабилизации.
Указанный агент и, соответственно, указанный белковый агент готовят предпочтительно в водном растворе (растворяют), который содержит компоненты (а) и (б) и возможно также (в) и/или (г). Затем указанный раствор может быть лиофилизирован. Если указанный раствор действительно должен быть лиофилизирован, предварительное добавление компонента (в) является особенно предпочтительным. После лиофилизации фармацевтическая композиция находится в виде порошка, который может быть разведен (предпочтительно водой для инъекционных целей (WFI)).
Соответственно, фармацевтическая композиция предпочтительно находится в форме порошка сублимационной или вакуумной сушки, растворимого в водных средах. Перед терапевтическим применением указанная лиофилизированная композиция и, соответственно, указанный порошок предпочтительно разводят водой для инъекционных целей (WFI). Указанная фармацевтическая композиция, тем не менее, может находиться также в жидкой форме, предпочтительно в виде водного раствора.
Предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению наряду с вышеупомянутыми компонентами (а) и (б) содержат в качестве белка коагулирующий фактор, такой как фактор VIII (антигемофильный глобулин), цитокин, такой как интерферон, в частности такой как интерферон альфа, бета или гамма, фермент, такой как урокиназа или стрептокиназа, активатор плазминогена или сверхчистый нейротоксин (определение «сверхчистого нейротоксина» смотри ниже) и, соответственно, нейротоксиновый комплекс из Clostridium botulinum, в частности из Clostridium botutinum типов А, В, С, D, Е, F или G. Поскольку клостридиальные токсины изготавливают в фармацевтических препаратах в наименьших количествах, в частности их сверхчистую форму, они являются предпочтительными белками. Особенно предпочтительными являются сверхчистые нейротоксины типа А и В.
Другие предпочтительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат, помимо вышеупомянутых компонентов (а) и (б) и указанного агента, определенный выше компонент (в), определенный выше компонент (г) или два этих компонента вместе.
В обеих композициях по настоящему изобретению присутствуют по меньшей мере две аминокислоты: (1) аспарагиновая кислота и аспарагин или (2) глутаминовая кислота и глутамин. Однако предпочтительно указанные композиции содержат по меньшей мере три (аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту; аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутамин; аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутамин; аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин) из этих четырех аминокислот или даже все четыре (аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту и глутамин). Предпочтительно отдельные аминокислоты применяют в концентрациях от 20 до 200 мМ, предпочтительно от 20 до 100 мМ, в частности 50 мМ. Это соответствует, в случае заполнения 0,5 мл исходного раствора, количеству от 1,3 мг до 14,7 мг и от 1,3 мг до 7,4 мг, соответственно, предпочтительно приблизительно 3,7 мг на аминокислоту в порошке после сушки.
В другом предпочтительном воплощении обоих композиций по настоящему изобретению указанное поверхностно-активное вещество (tenside) представляет собой неионный детергент, предпочтительно полисорбат (такой как полисорбат 20 или полисорбат 80) или полоксамер (такой как полоксамер 184 или полоксамер 188). Если фармацевтическая композиция находится в жидкой форме, доля полисорбата предпочтительно составляет от 0,01 до 0,5% по массе, предпочтительно составляет 0,2% по массе. Это соответствует количеству полисорбата от 0,05 до 2,5 мг, предпочтительно 1 мг, например, после процесса лиофилизации 0,5 мл исходного раствора.
В другом предпочтительном воплощении обеих композиций по настоящему изобретению указанный дисахарид представляет собой сахарозу, трегалозу или лактозу. Сахароза является особенно предпочтительной. Если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предложена в виде раствора, указанный раствор содержит предпочтительно от 2 до 10% по массе, более предпочтительно 5% по массе, указанного дисахарида, в частности сахарозы.
Как уже описано, применение компонента (г), комплексообразующего вещества (хелатирующего агента), проявляющего дополнительный стабилизирующий эффект, является дополнительно предпочтительным. Предпочтительно, чтобы концентрация этилендиаминтетрауксусной кислоты в исходном растворе фармацевтической композиции составляла от 0,1 до 1,0 мМ, в частности 5 мМ.
Предпочтительно, оба типа композиций по настоящему изобретению имеют значение pH от 5,0 до 8,5, более предпочтительное значение pH от 6,0 до 8,0, в частности от 6,0 до 7,0 и, соответственно, 6,5. Если необходимо и желательно, значение pH возможно подводят, соответственно, с помощью NaOH.
Уже упомянутые в начале нейротоксины Clostridium botulinum, в частности нейротоксины Clostridium botulinum типа А и В, должны быть изготовлены в виде препаратов для фармацевтических назначений в очень низких дозах. Соответственно, качество композиции для стабилизации по настоящему изобретению может быть проконтролировано особенно тщательно по этому агенту, который является чрезвычайно сложным в обращении. Другие белковые агенты изготавливают в виде препаратов в значительно более высоких количествах; поэтому HSA может быть легко заменен композициями для стабилизации по настоящему изобретению.
Токсин Clostridium botulinum типа А (товарный знак Botox™, Allergan; Dysport™, Ipsen) в течение многих лет применялся для лечения различных форм дистоний (например, блефароспазмов, кривошеи), спастических состояний мышц, для лечения гипергидроза, а также в косметической области для удаления морщин лица. Данный агент является белковым комплексом, который синтезируют анаэробно растущие бактерии (Clostridium botulinum). Активный агент этого белкового комплекса представляет собой белок с молекулярной массой 150 кД, ботулинический нейротоксин (BoNT). Указанный токсин и, соответственно, нейротоксин действует на концевую пластинку двигательного нерва и ингибирует передачу нервного импульса мышце и поэтому приводит к параличу данной мышцы. Этот механизм действия позволяет применять указанный нейротоксин при заболеваниях, в которых передача сигнала возбуждения патологически изменена, то есть имеет место повышенное высвобождение ацетилхолина.
Все ботулинические токсины и, соответственно, нейротоксины, продаваемые в настоящее время, основаны на токсиновом комплексе из Cfostridium botulinum, то есть нейротоксине. По существу, активная молекула внедрена в ансамбль белков с разными молекулярными массами; эти белки представляют собой различные гемагглютинины (15 кД, 19 кД, 35 кД, 52 кД), а также нетоксический негемагглютинирующий белок (NTNH, 120 кД). Без этих так называемых защитных белков выделенный нейротоксин является очень нестабильным и легко разлагается протеазами. Поэтому защитные белки и, соответственно, белки, образующие комплекс, являются несущественными для функционирования нервной клетки, но играют некоторую роль в стабилизации чувствительного нейротоксина. С другой стороны, имеются указания на то, что эти белки, образующие комплекс, могут оказывать влияние на иммуностимулирующую функцию, которая может быть ответственной за продуцирование антител у 5-10% пациентов, что неизбежно приводит к прекращению терапии этим типом нейротоксина («вторичный нереспондер»). Кроме того, следует принимать во внимание, что пациенты испытывают нагрузку чужеродным белком (белками, образующими комплекс), которые фармакологически не являются абсолютно необходимыми. Поэтому имеет смысл применять в качестве агента чистый, свободный от белков комплекса нейротоксин, но из-за его низкой дозы и лабильности это требует особо эффективной композиции.
Таким образом, необходимым условием для применения в качестве агента в фармацевтическом препарате нейротоксина, свободного от белков комплекса (нейротоксин, свободный от белков комплекса, иногда называют также сверхчистым нейротоксином), являлась разработка фармацевтической композиции, которая обеспечивает стабильность биологической функции указанного сверхчистого нейротоксина в течение более длительного периода времени. Указанному необходимому условию соответствует изготовленная авторами изобретения композиция для стабилизации по настоящему изобретению.
Два фармацевтических препарата на основе нейротоксина типа А, продаваемые в настоящее время, содержат в качестве необходимого стабилизатора HSA (Botox™ содержит на 100 единиц агента 0,5 мг HSA и дополнительно 0,9 мг хлорида натрия, тогда как Dysport™ содержит на 500 единиц агента 0,125 мг HSA и, кроме того, 2,5 мг лактозы). Neurobloc™, на основе токсинового комплекса типа В, в случае 2000 единиц состоит из раствора, содержащего 500 мкг/мл HSA, 0,01 М сукцината натрия и 0,1 М хлорида натрия. Как описано выше, HSA, в частности, удовлетворяет задаче предотвращения адсорбции указанного токсина на стенках ампул (стеклянных ампул, шприцов, канюль) и защиты от денатурации. Без сывороточного альбумина (или без веществ, которые заменяют этот эффект) указанный токсин неизбежно будет потерян. Это обусловлено главным образом тем фактом, что количество нейротоксина в указанных фармацевтических препаратах очень мало (Botox™ содержит 5 нг, Dysport™ - 20 нг токсинового комплекса на единицу упаковки («ампулу»)). При условии, что не присутствует никакой другой белок, имеющиеся в значительном количестве неспецифические сайты связывания белков заняты токсином. В присутствии большого избытка HSA (более чем 50000-кратного), как в упомянутых фармацевтических препаратах, данные сайты связывания заняты HSA, так что нейротоксиновый комплекс остается в растворе. Вероятность того, что сверхчистый, свободный от комплекса нейротоксин адсорбируется на твердой поверхности контейнера значительно выше, так как количество белка чистого нейротоксина для дозы 100 единиц составляет только 500 пг.
В заявке на патент WO 01/58472 описан препарат для комплекса из Clostridium botulinum типа А, который состоит по существу из гидроксиэтилированного крахмала. Приведены примеры, в которых указанный препарат является стабильным в течение одного года. Никаких исследований со сверхчистым, соответственно свободным от белков комплекса нейротоксином не описано. Однако указано, что «токсиновый белок проявляет заметную нестабильность при удалении гемагглютинирующего белка». Более того, в случае сверхчистого ботулинического токсина отмечено, что «чистый ботулинический токсин является тоже лабильным, но он имеет ограниченное практическое использование при изготовлении фармацевтической композиции». Однако нигде не упомянуто, что описанный препарат на основе гидроксиэтилированного крахмала также является эффективным для стабилизации указанного сверхчистого нейротоксина.
HSA-содержащий препарат сверхчистого нейротоксина описан в патентах США 5512547 и 5756468. В первом патенте описан препарат, содержащий HSA, а также трегалозу и мальтотриозу или родственную сахарозу. Во втором патенте описан препарат, который в дополнение к указанным сахаридам содержит метионин и цистеин. Необходимость применения HSA в препарате для указанного сверхчистого нейротоксина также показана в публикации (Goodenough et al. (1992) AppI Environm Microbiol 58 3426-3428).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена, например, следующим образом: раствор агента (например нейротоксина из Clostridium botulinum) разбавляют композицией для стабилизации (в форме жидкого раствора) до концентрации 1,0-1,2 нг/мл (=200 единиц/мл) и затем стерильно фильтруют 0,5 мл этого раствора заполняют в ампулы, лиофилизируют или сушат в вакууме и хранят до терапевтического применения. Следовательно, одна ампула с лиофилизированной композицией или порошком вакуумной сушки содержит приблизительно 100 единиц указанного нейротоксина. Для введения пациенту указанную лиофилизированную композицию или порошок разбавляют 2-8 мл WFI, в зависимости от показания. Описанная композиция для стабилизации по настоящему изобретению обеспечивает полное восстановление белкового агента (нейротоксина) после разбавления, стерильной фильтрации, заполнения и лиофилизации. Лиофилизированная композиция при 37°С остается стабильной в течение более чем 6 месяцев.
Пример 1
Необходимо было проверить, обеспечивает ли применение композиции для стабилизации по настоящему изобретению более значительное восстановление по сравнению с фосфатным буфером и композицией из фосфатного буфера и полисорбата соответственно.
Все использованные эксципиенты фармацевтического уровня качества получены от производителей. Нейротоксин типа А из Clostridium botulinum может быть приобретен в List Biological Laboratories, Inc. Campell, California, USA и, соответственно, может быть получен согласно DasGupta, B.R. (1984) Toxicon 3, 415-424.
Раствор нейротоксина типа А из Clostridium botulinum (168 мкг/мл) разбавляли композицией для стабилизации по настоящему изобретению до концентрации 0,5 мкг/мл. Концентрация данной композиции составляла 50 мМ в отношении аспарагиновой кислоты, аспарагина, глутаминовой кислоты и глутамина, и она содержала 0,05% по массе полисорбата 20 и имела значение рН 7,5.
Дополнительное разбавление до 1,2 нг/мл (≅200 LD50 (средняя летальная доза, при которой погибает 50%)/мл) осуществляли с помощью различных растворов (см. таблицу 1). После фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм, 0,5 мл этих дополнительно разведенных растворов заполняли в стеклянные ампулы (6 R, Munnerstadt) и хранили при 37°С. Данные ампулы герметически закрывали резиновыми пробками. После хранения в течение 15 часов определяли концентрацию нейротоксина в индивидуальных растворах с помощью традиционного специфичного иммуноферментного анализа (EIA).
| Таблица 1 | ||
| Композиция | Концентрация и содержание, соответственно | Восстановление (%) |
| 1. Раствор Фосфат натрия | 50 мМ | 0 |
| 2. Раствор | 50 мМ | 62,5 |
| Фосфат натрия | ||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | |
| 3. Раствор | ||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | |
| Аспарагин | 50 мМ | 111 |
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | |
| Глутамин | 50 мМ | |
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | |
| ЭДТА | 0,5 мМ | |
Выбранная композиция приводила к полному восстановлению после инкубации при 37°С.
Пример 2
Необходимо было исследовать, является ли стабильной на протяжении длительного периода времени фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая 200 единиц нейротоксина типа А/мл (1,2 нг/мл).
Из исходного раствора с 0,5 мкг/мл нейротоксина типа А из Clostridium botulinum получали разведение с концентрацией 1,2 нг/мл путем использования перечисленных в таблице 2 композиций согласно примеру 1. После стерильного фильтрования 0,5 мл этих композиций заполняли в ампулы, которые затем герметически закрывали резиновыми пробками. После хранения в течение 15 часов при 4°С и 37°С количество нейротоксина типа А определяли с помощью ELISA (иммуноферментного твердофазного анализа).
После хранения в течение 8 месяцев при 4°С определяли биологическую активность в данных ампулах посредством ex vivo анализа. Так, активность указанных композиций определяли с помощью теста на диафрагме мыши (Wohlfahrt К. etal. (1997) Naunyn-SchmiedebergsArch. Pharmcol. 355, 225-340).
| Таблица 2 | ||||
| Композиция | Концентрация и содержание, соответственно | 15 часов | Восстановление (%) через 8 месяцев (4°С) | |
| 4°С | 37°С | |||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 100 | 21 | 100 |
| Аспарагин | 50 мМ | |||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | |||
| Глутамин | 50 мМ | |||
| Полисорбат 80 | 0,05% по массе | |||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 12 | 0 | - |
| Аспарагин | 50 мМ | |||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | |||
| Глутамин | 50 мМ | |||
Раствор, состоящий из аминокислот Asn, Asp, Gin и Glu (каждая в концентрации 50 мМ) и полисорбата 80, являлся стабильным при 4°С в течение 8 месяцев.
Пример 3
Необходимо было исследовать, какой стабилизирующий эффект проявляют различные смеси аминокислот. Фармацевтические композиции снова доводили до концентрации 1,2 нг нейротоксина типа А из Clostridium botulinum/Mn (200 единиц/мл) (разведения выполняли согласно примеру 1 и с использованием растворов, перечисленных в таблице 3, соответственно) и хранили при 4°С после стерильной фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Результаты определения нейротоксина с помощью иммуноферментного анализа показаны в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Композиция | Концентрация и содержание, соответственно | pH-значение | Восстановление (%) |
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 7,5 | 65 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||
| Сахароза | 1% по массе | ||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | 7,5 | 12 |
| Глутамин | 50 мМ | ||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||
| Сахароза | 1% по массе | ||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | 7,5 | 10 |
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||
| Сахароза | 1% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 7,5 | 106 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||
| Глутамин | 50 мМ | ||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||
| Сахароза | 1% по массе | ||
Смесь всех четырех аминокислот приводила к полному восстановлению данного агента.
Пример 4
Необходимо было исследовать, при каком значении pH разработанные композиции обеспечивают наиболее значительное восстановление. Приготавливали композицию со значением pH от 6,0 до 8,0 с концентрацией нейротоксина типа А из Clostridium botulinum 1,2 нг/мл и после фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм хранили при 37°С. Результаты определения нейротоксина с помощью иммуноферментного анализа показаны в таблице 4.
| Таблица 4 | |||||
| Композиция | Концентрация и содержание, соответственно | pH-значение | Восстановление через | ||
| 2 суток | 9 суток | 21 сутки | |||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 6,0 | 100 | 95 | 78 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||||
| Глутамин | 50 мМ | ||||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||||
| Сахароза | 1% по массе | ||||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 6,5 | 100 | 92 | 83 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||||
| Глутамин | 50 мМ | ||||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||||
| Сахароза | 1% по массе | ||||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 7,0 | 100 | 85 | 75 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||||
| Глутамин | 50 мМ | ||||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||||
| Сахароза | 1% по массе | ||||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 7,5 | 100 | 61 | 55 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||||
| Глутамин | 50 мМ | ||||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||||
| Сахароза | 1% по массе | ||||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 8,0 | 85 | 17 | 6 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||||
| Глутамин | 50 мМ | ||||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||||
| Полисорбат 20 | 0,05% по массе | ||||
| Сахароза | 1% по массе | ||||
Наилучшие восстановления были достигнуты при значениях pH от 6,0 до 6,5.
Пример 5
Необходимо было исследовать, при каких концентрациях четырех аминокислот, аспарагиновой кислоты, аспарагина, глутаминовой кислоты и глутамина, достигается наиболее значительное восстановление. Начиная с разбавления нейротоксина типа А из Clostridium botulinum 0,5 мкг/мл, делали дополнительное разбавление до 1,2 мкг/мл и после фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм вносили в 6R-ампулы в дозах 0,5 мл на ампулу. После герметизации резиновыми пробками их хранили при 4°С в течение 15 часов и затем определяли количество нейротоксина на ампулу.
| Таблица 5а | |||
| Композиция | Концентрация и содержание, соответственно | pH-значение | Восстановление (%) |
| Аспарагиновая кислота | 200 мМ | ||
| Аспарагин | 200 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 200 мМ | ||
| Глутамин | 200 мМ | 7,5 | 19 |
| Полисорбат 20 | 0,01% по массе | ||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 100 мМ | ||
| Аспарагин | 100 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 100 мМ | ||
| Глутамин | 100 мМ | 7,5 | 56 |
| Полисорбат 20 | 0,01% по массе | ||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | ||
| Аспарагин | 50 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||
| Глутамин | 50 мМ | 7,5 | 93 |
| Полисорбат 20 | 0,01% по массе | ||
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Таблица 5б | |||
| Композиция | Концентрация и содержание, соответственно | pH-значение | Восстановление (%) |
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | ||
| Аспарагин | 50 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||
| Глутамин | 50 мМ | 6,5 | 79 |
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Полисорбат 20 | 0,2% по массе | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | ||
| Аспарагин | 50 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||
| Глутамин | 50 мМ | 6,5 | 86 |
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Полисорбат 20 | 0,2% по массе | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 20 мМ | ||
| Аспарагин | 20 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 20 мМ | ||
| Глутамин | 20 мМ | 6,5 | 0 |
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Полисорбат 20 | 0,2% по массе | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 10 мМ | ||
| Аспарагин | 10 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 10 мМ | ||
| Глутамин | 10 мМ | 6,5 | 0 |
| ЭДТА | 0,5 мМ | ||
| Полисорбат 20 | 0,2% по массе | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
Доказано, что в случае жидкой композиции концентрация аминокислот 50 мМ является эффективной для восстановления агента.
Пример 6
Необходимо было исследовать, какая композиция аминокислот приводит к наиболее значительному восстановлению после лиофилизации, когда в этом подходе не используют ЭДТА. Заполненный раствор (0,5 мл) лиофилизировали и хранили в течение ночи при 4°C. Лиофилизированные композиции разводили в 0,5 мл воды для инъекционных целей. Концентрацию нейротоксина определяли с помощью иммуноферментного анализа.
| Таблица 6 | |||
| Композиция | Концентрация и содержание, соответственно | pH-значение | Восстановление (%) в лиофилизованных композициях |
| Аспарагиновая кислота | 100 мМ | 6,5 | 0 |
| Аспарагин | 100 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Полисорбат 80 | 0,2% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 6,5 | 20 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Полисорбат 20 | 0,2% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 100 мМ | 6,5 | 9,3 |
| Глутаминовая кислота | 100 мМ | ||
| Аспарагин | 100 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Полисорбат 80 | 0,2% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 6,5 | 56 |
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||
| Аспарагин | 50 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Полисорбат 80 | 0,2% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 100 мМ | 6,5 | 20 |
| Глутаминовая кислота | 100 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Полисорбат 80 | 0,2% по массе | ||
| Аспарагиновая кислота | 50 мМ | 6,5 | 87 |
| Аспарагин | 50 мМ | ||
| Глутаминовая кислота | 50 мМ | ||
| Глутамин | 50 мМ | ||
| Сахароза | 5% по массе | ||
| Полисорбат 80 | 0,2% по массе | ||
Наиболее значительного восстановления агента в лиофилизированных композициях достигли, когда в композиции все четыре аминокислоты присутствовали в концентрации 50 мМ.
Пример 7
Начиная с предварительного разбавления нейротоксина типа А из Clostridium botulinum в растворе (который содержал аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту и глутамин в концентрации 50 мМ каждой аминокислоты и ЭДТА в концентрации 0,5 мМ, и который, кроме того, содержал 0,2% по массе полисорбата 80 и 5% по массе сахарозы, и который имел значение pH 6,5), конечное разбавление с концентрацией нейротоксина типа А 1,26 нг/мл (200 единиц/мл) делали в растворе той же композиции и фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм. По 0,5 мл вносили пипеткой в стеклянные ампулы 6R и затем лиофилизировали. Лиофилизированные композиции растворяли в WFI. Содержание агента (нейротоксина типа А) определяли с помощью иммуноферментного анализа. Было обнаружено 96% по массе агента. Для подтверждения биологической активности восстановленного агента лиофилизированные композиции растворяли и тестировали на диафрагмах. Лиофилизированная композиция одной из ампул содержала 110 единиц (соответствуя 110% восстановления).
Пример 8
По аналогии с примером 7 готовили лиофилизированные композиции и затем их хранили при 37°С. После трех месяцев хранения содержание агента определяли с помощью иммуноферментного анализа. Было обнаружено 94% по массе от внесенного агента. Подтверждение активности/ампулу в биологическом тесте (тест на диафрагмах) показало в результате содержание 102 единицы/ампулу.
Пример 9
Начиная с предварительного разбавления интерферона бета в растворе (который в одном подходе не содержал ЭДТА, в другом подходе содержал 0,5 мМ ЭДТА), который содержал аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту и глутамин в концентрации 50 мМ каждой аминокислоты, и который, кроме того, содержал 0,2% по массе полисорбата 80 и 5% по массе сахарозы, и который имел значение pH 7, конечные разбавления с концентрацией 20 мкг/мл (4 Mio международные единицы/мл) делали в растворах с соответствующей композицией и фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм. По 1 мл каждого фильтрата вносили пипеткой в стеклянные ампулы 6R и затем лиофилизировали. Лиофилизированные композиции растворяли в WFI. Содержание агента (интерферона бета) определяли с помощью иммуноферментного анализа. Было обнаружено 18,8 (без ЭДТА) и 19,6 мкг (0,5 мМ ЭДТА) агента соответственно. Для подтверждения биологической активности восстановленного агента лиофилизированные композиции растворяли и активность тестировали с помощью традиционного биоанализа (ингибирование цитопатического эффекта на VERO-клетках по сравнению с контролем). Было восстановлено 94% и 95%, соответственно, от внесенной биологической активности.
Пример 10
Начиная с предварительного разбавления фактора свертывания крови VIII в растворе (который содержал аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту и глутамин в концентрации 50 мМ каждой аминокислоты и 0,5 мМ ЭДТА, и который, кроме того, содержал 0,2% по массе полисорбата и 5% по массе сахарозы, и который имел значение pH 7), делали конечное разбавление с концентрацией 250 международных единиц/мл в растворе той же композиции и фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм. В одном подходе использовали полисорбат 20, в другом полисорбат 80. По 1 мл каждого из полученных фильтратов вносили пипеткой в стеклянные ампулы 6R и затем лиофилизировали. Лиофилизированные композиции растворяли в WFI. Содержание агента (фактора свертывания крови VIII) определяли с помощью традиционного теста на коагуляцию. Было обнаружено 238 (Р 20 (полисорбат 20)) и 245 (Р 80 (полисорбат 80)) международных единиц на ампулу соответственно.
Пример 11
Начиная с предварительного разбавления стрептокиназы в растворе (который содержал аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту и глутамин в концентрации 50 мМ каждой аминокислоты и 0,5 мМ ЭДТА, и который, кроме того, содержал 0,2% по массе полисорбата 80 и 2,5, 5 и 7,5% по массе сахарозы соответственно, и который имел значение pH 7), делали конечное разбавление с концентрацией 250000 международных единиц/мл в растворах соответствующей композиции и фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм. По 1 мл каждого фильтрата вносили пипеткой в стеклянные ампулы 6R и затем лиофилизировали. Лиофилизированные композиции растворяли в WFI. Содержание агента (стрептокиназы) определяли с помощью стандартного анализа фибринолиза. Было обнаружено 236500, 247000 и 242500 международных единиц на ампулу соответственно.
Claims (27)
1. Композиция для стабилизации белковых агентов в фармацевтических препаратах, не содержащая человеческий сывороточный альбумин и содержащая следующие компоненты:
а) поверхностно-активное вещество, и
б) смесь двух аминокислот, представляющих собой аспарагиновую кислоту (Asp) и аспарагин (Asn),
где поверхностно-активное вещество представляет собой неионный детергент,
где концентрация отдельных аминокислот в каждом случае составляет 50 мМ.
а) поверхностно-активное вещество, и
б) смесь двух аминокислот, представляющих собой аспарагиновую кислоту (Asp) и аспарагин (Asn),
где поверхностно-активное вещество представляет собой неионный детергент,
где концентрация отдельных аминокислот в каждом случае составляет 50 мМ.
2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере один из следующих компонентов:
в) дисахарид, предпочтительно сахарозу (тростниковый сахар), трегалозу или лактозу,
г) этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) предпочтительно в форме одной из ее солей, такой как Na4-ЭДТА.
в) дисахарид, предпочтительно сахарозу (тростниковый сахар), трегалозу или лактозу,
г) этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) предпочтительно в форме одной из ее солей, такой как Na4-ЭДТА.
3. Композиция по п.2, где дисахарид представляет собой сахарозу (тростниковый сахар), трегалозу или лактозу.
4. Композиция по п.1, содержащая компоненты (а), (б) и (в), компоненты (а), (б) и (г) или компоненты (а), (б), (в) и (г).
5. Композиция по п.1, где указанная композиция либо растворима в водных средах, либо представлена в виде водного раствора.
6. Композиция по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая глутаминовую кислоту.
7. Композиция по п.6, где концентрации отдельных аминокислот в каждом случае составляют 50 мМ.
8. Композиция по п.7, где неионный детергент представляет собой полисорбат 80.
9. Композиция по п.7 или 8, где дисахарид представляет собой сахарозу (тростниковый сахар).
10. Композиция по п.9, где pH композиции в растворе составляет 6,5.
11. Композиция по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая глутаминовую кислоту и глутамин.
12. Композиция по п.11, где неионный детергент представляет собой полисорбат, такой как полисорбат 20 или полисорбат 80, или полоксамер, такой как полоксамер 184 или 188.
13. Композиция по п.11, где дисахарид представляет собой сахарозу, трегалозу или лактозу.
14. Композиция по п.11, где pH композиции в растворе составляет от 5,0 до 8,5, в частности от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,0 до 7,0, и 6,5 соответственно.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая белковый агент и композицию для стабилизации по любому из пп.1-14, где концентрация отдельных аминокислот в каждом случае составляет 50 мМ.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где указанная фармацевтическая композиция присутствует в виде порошка сублимационной или вакуумной сушки, который растворим в водных средах.
17. Фармацевтическая композиция по п.15, где указанный белковый агент представляет собой коагулирующий фактор, такой как фактор VIII (антигемофильный глобулин), цитокин, такой как интерферон, в частности интерферон-альфа, -бета или -гамма, фермент, такой как урокиназа или стрептокиназа, активатор плазминогена или чистый, свободный от белков комплекса нейротоксин и нейротоксиновый комплекс, соответственно, из Clostridium botulinum, в частности из Clostridium botulinum типа А или В.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, дополнительно содержащая глутаминовую кислоту.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где концентрации индивидуальных аминокислот составляют в каждом случае 50 мМ.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где неионный детергент представляет собой Полисорбат 80.
21. Фармацевтическая композиция по п.19 или 20, где дисахарид представляет собой сахарозу (тростниковый сахар).
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где pH композиции в растворе имеет значение 6,5.
23. Фармацевтическая композиция по п.15, где
а) поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20,
б) аминокислоты Asp и Asn присутствуют в концентрации 50 мМ,
в) дисахарид представляет собой сахарозу (тростниковый сахар), и
г) pH имеет значение 7,5.
а) поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20,
б) аминокислоты Asp и Asn присутствуют в концентрации 50 мМ,
в) дисахарид представляет собой сахарозу (тростниковый сахар), и
г) pH имеет значение 7,5.
24. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, дополнительно содержащая глутаминовую кислоту и глутамин.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где указанный неионный детергент представляет собой полисорбат, такой как полисорбат 20 или полисорбат 80, или полоксамер, такой как полоксамер 184 или 188.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, где указанный дисахарид представляет собой сахарозу, трегалозу или лактозу.
27. Фармацевтическая композиция по п.24, где pH указанной композиции в растворе имеет значение от 5,0 до 8,5, в частности от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,0 до 7,0, и 6,5 соответственно.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10333317A DE10333317A1 (de) | 2003-07-22 | 2003-07-22 | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
| DE10333317.7 | 2003-07-22 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006101589/15A Division RU2354366C2 (ru) | 2003-07-22 | 2004-07-22 | Композиция для белкового фармацевтического препарата без добавления человеческого сывороточного альбумина (hsa) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008147818A RU2008147818A (ru) | 2010-06-10 |
| RU2491927C2 true RU2491927C2 (ru) | 2013-09-10 |
Family
ID=34071833
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006101589/15A RU2354366C2 (ru) | 2003-07-22 | 2004-07-22 | Композиция для белкового фармацевтического препарата без добавления человеческого сывороточного альбумина (hsa) |
| RU2008147818/15A RU2491927C2 (ru) | 2003-07-22 | 2004-07-22 | Композиция для белкового фармацевтического препарата без добавления человеческого сывороточного альбумина (hsa) |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006101589/15A RU2354366C2 (ru) | 2003-07-22 | 2004-07-22 | Композиция для белкового фармацевтического препарата без добавления человеческого сывороточного альбумина (hsa) |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7829525B2 (ru) |
| EP (1) | EP1648485B2 (ru) |
| JP (1) | JP4912147B2 (ru) |
| KR (1) | KR101176579B1 (ru) |
| CN (1) | CN100450542C (ru) |
| AT (1) | ATE506071T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004257391B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0412241A (ru) |
| CA (1) | CA2532475C (ru) |
| DE (2) | DE10333317A1 (ru) |
| ES (1) | ES2363600T5 (ru) |
| IL (1) | IL172835A (ru) |
| NO (1) | NO20060772L (ru) |
| RU (2) | RU2354366C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005007185A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2762607C2 (ru) * | 2016-09-13 | 2021-12-21 | Аллерган, Инк. | Стабилизированные небелковые композиции клостридиального токсина |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19925739A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-21 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin |
| US20160279239A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-09-29 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease |
| JP2007527431A (ja) | 2004-03-03 | 2007-09-27 | ルバンス セラピュティックス | 局所的診断及び治療用の輸送のための組成物及び方法 |
| GB2416122A (en) | 2004-07-12 | 2006-01-18 | Ipsen Ltd | Botulinum neurotoxin composition |
| US20160355591A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-12-08 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies |
| BRPI0608249A2 (pt) | 2005-03-03 | 2009-12-08 | Revance Therapeutics Inc | formulação, método para aplicação tópica e kit para distribuição transdérmica de toxina botulìnica |
| DE102005025520A1 (de) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren zur modellbasierten Diagnose eines mechatronischen Systems |
| EP1899462B1 (en) * | 2005-07-02 | 2011-03-09 | Arecor Limited | Stable aqueous systems comprising proteins |
| US8323666B2 (en) * | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
| AU2016204034B2 (en) * | 2005-10-06 | 2017-12-21 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| AU2013202329B2 (en) * | 2005-10-06 | 2016-04-14 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| US8137677B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| WO2007044809A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Albumin-free botulinum toxin based pharmaceutical compositions containing a hyaluronidase and methods of use |
| US7833527B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies |
| GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| EP2170400B1 (en) | 2007-07-10 | 2012-07-25 | Medy-Tox, INC. | Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability |
| EP2198007B1 (en) * | 2007-09-14 | 2017-10-25 | Sanofi Pasteur Biologics, LLC | Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids a and b |
| US9107815B2 (en) * | 2008-02-22 | 2015-08-18 | Allergan, Inc. | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
| ES2519475T5 (es) | 2008-05-01 | 2018-07-02 | Arecor Limited | Formulación de una proteína |
| PL2379104T3 (pl) | 2008-12-31 | 2018-07-31 | Revance Therapeutics, Inc. | Preparaty toksyny botulinowej do wstrzykiwania |
| EP2248518B1 (en) | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
| AU2010265888A1 (en) * | 2009-06-25 | 2012-01-19 | Revance Therapeutics, Inc. | Albumin-free botulinum toxin formulations |
| CN102471765B9 (zh) | 2009-07-02 | 2016-07-27 | 莫茨制药有限及两合公司 | 显示出缩短的生物学活性的神经毒素 |
| US20110106021A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Revance Therapeutics, Inc. | Device and Method for Topical Application of Therapeutics or Cosmetic Compositions |
| MA33989B1 (fr) | 2010-01-15 | 2013-02-01 | Kirin Amgen Inc | Formulation d'anticorps et régimes thérapeutiques |
| CN102408467B (zh) * | 2010-09-26 | 2014-03-05 | 海口维瑅瑷生物研究院 | 真空干燥蛋白的方法、制得的蛋白产品和试剂盒 |
| AU2011316111B2 (en) | 2010-10-12 | 2015-05-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients |
| SG10202013124XA (en) * | 2011-03-31 | 2021-02-25 | Medy Tox Inc | Lyophilized preparation of botulinum toxin |
| CA2831572C (en) | 2011-05-02 | 2019-11-26 | Immunomedics, Inc. | Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration |
| US20120294894A1 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-22 | Nitto Denko Corporation | Pharmaceutical composition and method for producing the same |
| WO2013001044A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Leukocare Ag | Method for preventing the unfolding of a (poly) peptide and/or inducing the (re- ) folding of a (poly) peptide |
| KR102196009B1 (ko) | 2011-10-25 | 2021-01-04 | 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 | 항체 제형 및 방법 |
| TWI583792B (zh) | 2011-11-09 | 2017-05-21 | 曼茲法瑪股份有限公司 | 展現減短的生物活性之神經毒素 |
| CN102441172B (zh) * | 2011-12-06 | 2014-05-07 | 中国医学科学院输血研究所 | 高纯度凝血酶原复合物制品冷冻干燥稳定剂 |
| AR091902A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de un conjugado de insulina de accion prolongada |
| AR092862A1 (es) * | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
| RU2704808C2 (ru) | 2013-06-28 | 2019-10-31 | Мерц Фарма Гмбх Энд Ко. Кгаа | Средства и способы для определения биологической активности полипептидов нейротоксина в клетках |
| US9480731B2 (en) | 2013-12-12 | 2016-11-01 | Medy-Tox, Inc. | Long lasting effect of new botulinum toxin formulations |
| CN107207586B (zh) | 2014-12-19 | 2021-07-13 | 莫茨药物股份两合公司 | 用于测定BoNT/E在细胞中的生物活性的装置和方法 |
| TWI669129B (zh) | 2014-12-23 | 2019-08-21 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 預填充式玻璃容器及其套組與使用 |
| KR102627068B1 (ko) * | 2015-02-03 | 2024-01-18 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 보툴리눔 독소 사전충전된 용기 |
| JP2019507118A (ja) | 2016-03-02 | 2019-03-14 | メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー | ボツリヌス毒素を含む組成物 |
| RS62832B1 (sr) | 2016-05-27 | 2022-02-28 | Ipsen Biopharm Ltd | Tečna neurotoksin formulacija stabilizovana sa triptofanom ili tirozinom |
| WO2018038585A1 (ko) * | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 주식회사 에이비바이오 | 보툴리눔 독소 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법 |
| WO2018038301A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
| EP3290437A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-07 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant clostridial neurotoxins with decreased duration of effect |
| US11510871B2 (en) | 2016-09-16 | 2022-11-29 | Leukocare Ag | Method for producing low viscous and highly concentrated biopharmaceutical drug products in liquid formulation |
| US20190256551A1 (en) | 2016-09-16 | 2019-08-22 | Leukocare Ag | A novel method of producing a liquid biopharmaceutical drug product |
| WO2018050870A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Leukocare Ag | A novel method for stabilization of a biopharmaceutical drug product during processing |
| EP3312193A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-25 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with accelerated onset of effect |
| EP3333179A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum toxin with accelarated onset of effect |
| EP3335719A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-20 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with a stabilized light chain |
| CN110430892A (zh) | 2017-03-24 | 2019-11-08 | 梅尔兹制药公司 | 肉毒神经毒素在治疗流涎中的改进的用途 |
| WO2018187074A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy |
| WO2018233813A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | NOVEL RECOMBINANT BOTULINUM TOXINS WITH INCREASED DURATION |
| ES2930237T3 (es) | 2017-07-06 | 2022-12-09 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Neurotoxinas botulínicas recombinantes nuevas con mayor duración de efectos |
| EP3700919A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect |
| US20200354706A1 (en) | 2017-11-22 | 2020-11-12 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| KR102063475B1 (ko) * | 2018-02-22 | 2020-01-09 | 주식회사 에이비바이오 | 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법 |
| EP3860640A1 (en) | 2018-10-02 | 2021-08-11 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel uses of botulinum neurotoxin for treating lipoedema |
| WO2020111852A1 (ko) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 주식회사 휴온스글로벌 | 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물 |
| KR102259423B1 (ko) | 2018-11-30 | 2021-06-02 | 주식회사 휴온스바이오파마 | 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물 |
| CN109602705A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-04-12 | 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 | 一种重组人干扰素α2b喷雾剂 |
| JP2022521237A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-06 | メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン | 振戦治療のためのボツリヌス神経毒素の新規用途 |
| US20230041240A1 (en) | 2020-01-30 | 2023-02-09 | Leukocare Ag | Reduction of Adsorption |
| EP4161562A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-04-12 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | High dose and low volume botulinum toxin treatment of facial wrinkles |
| CN112168789B (zh) * | 2020-09-25 | 2022-08-16 | 广州一品红制药有限公司 | 一种包含氨基酸的注射用乙酰谷酰胺药物组合物及其应用 |
| CN117338937A (zh) * | 2020-12-21 | 2024-01-05 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 一种凝血因子x激活剂组合物 |
| TW202400122A (zh) | 2022-02-28 | 2024-01-01 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生之用途、以及降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生的方法 |
| WO2024115412A1 (en) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Botulinum toxin injection in platysma for lower face and neck rejuvenation |
| WO2024115413A1 (en) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | High concentration botulinum toxin treatment for neck rejuvenation |
| WO2024194181A1 (en) | 2023-03-20 | 2024-09-26 | Merz Therapeutics GmbH | Nh3 scavenger for use in the treatment of mobility disability in a post-stroke patient |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895716A (en) * | 1987-06-09 | 1990-01-23 | Biogen, Inc. | Stabilized formulations of gamma interferons |
| US5762923A (en) * | 1995-04-06 | 1998-06-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stabilized interferon alpha solutions |
| US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033932C2 (de) * | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
| JPH01246226A (ja) * | 1988-03-28 | 1989-10-02 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 安定な修飾アスパラギナーゼ含有組成物 |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| DE4111393A1 (de) † | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US5762993A (en) * | 1992-02-19 | 1998-06-09 | Kraft Foods, Inc. | Process for preparing reduced fat meat |
| JP2886061B2 (ja) * | 1993-10-29 | 1999-04-26 | 財団法人化学及血清療法研究所 | プロテインｃもしくは活性化プロテインｃの安定化方法及び安定化組成物 |
| FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
| GB9418092D0 (en) * | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
| US5512547A (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
| DE19508192A1 (de) * | 1995-03-09 | 1996-09-12 | Behringwerke Ag | Stabile Transglutaminasepräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PT1602667E (pt) * | 1995-06-07 | 2007-07-13 | Searle Llc | Formulação aquosa que compreende tfpi e agentes de solubilização |
| TW497972B (en) * | 1995-06-08 | 2002-08-11 | Kirin Brewery | Stable thrombopoietin (TPO)-containing lyophilized compositions |
| DK0862452T3 (da) * | 1995-11-07 | 2004-04-05 | Genentech Inc | Stabiliserende formulering af NGF |
| US20020077461A1 (en) * | 1996-04-24 | 2002-06-20 | Soren Bjorn | Pharmaceutical formulation |
| TW518219B (en) * | 1996-04-26 | 2003-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
| EP2311436A1 (en) * | 1998-04-27 | 2011-04-20 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
| JP2000072873A (ja) * | 1998-06-18 | 2000-03-07 | Kao Corp | 含窒素高分子化合物 |
| US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| DK2130554T3 (da) * | 1999-02-22 | 2012-12-03 | Univ Connecticut | Albuminfrie faktor VIII-præparater |
| JP2000247903A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| IL145816A0 (en) * | 1999-04-09 | 2002-07-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pharmaceutical compositions of erythropoietin |
| US20050013867A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-01-20 | Lehrman S. Russ | Use of proton sequestering agents in drug formulations |
| US7005144B2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-02-28 | Eve Szu-Ju Chen | Antler composition and its manufacturing process |
-
2003
- 2003-07-22 DE DE10333317A patent/DE10333317A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-07-22 KR KR1020067001593A patent/KR101176579B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-22 CN CNB2004800211416A patent/CN100450542C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 EP EP04762485.3A patent/EP1648485B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-22 ES ES04762485.3T patent/ES2363600T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-22 US US10/565,111 patent/US7829525B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 RU RU2006101589/15A patent/RU2354366C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-22 DE DE502004012418T patent/DE502004012418D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-22 AT AT04762485T patent/ATE506071T1/de active
- 2004-07-22 AU AU2004257391A patent/AU2004257391B2/en not_active Ceased
- 2004-07-22 WO PCT/DE2004/001635 patent/WO2005007185A2/de active Application Filing
- 2004-07-22 CA CA2532475A patent/CA2532475C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 JP JP2006520664A patent/JP4912147B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 RU RU2008147818/15A patent/RU2491927C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-22 BR BRPI0412241-0A patent/BRPI0412241A/pt not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-26 IL IL172835A patent/IL172835A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-17 NO NO20060772A patent/NO20060772L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895716A (en) * | 1987-06-09 | 1990-01-23 | Biogen, Inc. | Stabilized formulations of gamma interferons |
| US5762923A (en) * | 1995-04-06 | 1998-06-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stabilized interferon alpha solutions |
| US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2762607C2 (ru) * | 2016-09-13 | 2021-12-21 | Аллерган, Инк. | Стабилизированные небелковые композиции клостридиального токсина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1826132A (zh) | 2006-08-30 |
| EP1648485B2 (de) | 2014-09-24 |
| BRPI0412241A (pt) | 2006-10-17 |
| AU2004257391B2 (en) | 2010-02-11 |
| US20070134199A1 (en) | 2007-06-14 |
| CA2532475C (en) | 2013-05-28 |
| EP1648485B1 (de) | 2011-04-20 |
| ES2363600T3 (es) | 2011-08-10 |
| DE502004012418D1 (de) | 2011-06-01 |
| WO2005007185A3 (de) | 2005-05-12 |
| ES2363600T5 (es) | 2014-12-05 |
| EP1648485A2 (de) | 2006-04-26 |
| RU2006101589A (ru) | 2006-09-10 |
| CA2532475A1 (en) | 2005-01-27 |
| KR101176579B1 (ko) | 2012-08-23 |
| DE10333317A1 (de) | 2005-02-17 |
| ATE506071T1 (de) | 2011-05-15 |
| JP2006528137A (ja) | 2006-12-14 |
| IL172835A (en) | 2010-06-16 |
| WO2005007185A2 (de) | 2005-01-27 |
| US7829525B2 (en) | 2010-11-09 |
| RU2008147818A (ru) | 2010-06-10 |
| KR20060031697A (ko) | 2006-04-12 |
| NO20060772L (no) | 2006-04-19 |
| JP4912147B2 (ja) | 2012-04-11 |
| RU2354366C2 (ru) | 2009-05-10 |
| CN100450542C (zh) | 2009-01-14 |
| AU2004257391A1 (en) | 2005-01-27 |
| IL172835A0 (en) | 2006-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2491927C2 (ru) | Композиция для белкового фармацевтического препарата без добавления человеческого сывороточного альбумина (hsa) | |
| TWI282739B (en) | Pharmaceutical compositions of stabilized botulinum toxin | |
| KR100852821B1 (ko) | 보툴리눔 신경독소를 포함하는 치료 조성물 | |
| JP3701675B2 (ja) | ＩＦＮ−β液体製剤 | |
| KR102259423B1 (ko) | 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물 | |
| MXPA06000500A (en) | Device for forming joints in concrete works |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150723 |