CN112168789B - 一种包含氨基酸的注射用乙酰谷酰胺药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了氨基酸在提升注射用乙酰谷酰胺稳定性中的应用，本发明发现，在含有氨基酸的冻干保护剂中，乙酰谷酰胺组合物作为注射用产品使用时，对光、热和温度的稳定性会得到提升。本发明同时还提供一种包含氨基酸、甘露醇和蔗糖的乙酰谷酰胺组合物，所述乙酰谷酰胺组合物包括以下按重量份计的组分：乙酰谷酰胺50～100份、氨基酸60～100份、甘露醇80～160份、蔗糖80～160份及适量的pH调节剂；所述氨基酸为谷氨酸或天冬氨酸中的一种或多种。本发明提供的注射用乙酰谷酰胺稳定性高，后续作为粉针剂或注射液配置使用时，能够发挥原有效果，保证疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种包含氨基酸的乙酰谷酰胺组合物及其作为注射用乙酰谷酰胺制剂中的应用。
背景技术
乙酰谷酰胺属于中枢神经系统兴奋药，能直接通过血脑屏障进入中枢神经系统，参与中枢神经系统的信息传递，改善神经细胞代谢，提高细胞活力，维持神经应激能力，改善脑功能。当前研究发现，乙酰谷酰胺已经作为高强度的训练恢复过程中的营养支持物。乙酰谷酰胺促进氨基酸转运，加强细胞内谷胱甘肽和DNA的合成。
目前，乙酰谷酰胺的常用剂型为注射剂，包括：粉针剂、注射液。注射用乙酰谷酰胺粉针剂，相比较于注射液来说，由于为固体状态，质量更加稳定，临床应用安全性更强，市场推广性更好。
本申请人前期申请了利用特定成分的配比的乙酰谷酰胺组合物，在进行乙酰谷酰胺粉针剂使用时，乙酰谷酰胺化合物几乎不会被活性炭吸附，并且性质稳定，不易被水解和氧化，同时在抗疲劳方面具有预料不到的技术效果。后期发现，在作为注射用制剂使用时，无论是粉针剂还是注射液，都容易受到光、热等的影响，使得物质产生分解或转化成其他物质，稳定性和效果受到不同程度的破坏，最终影响产品效果。
因此，有必要提供一种能够在一定光、热条件下稳定发挥效果的乙酰谷酰胺组合物，使其后续作为注射用制剂配置使用时，能够更加发挥原有的效果，提高稳定性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种保护剂，尤其是冻干保护剂，能够提升注射用乙酰谷酰胺粉针剂的稳定性。该保护剂中，通过复合氨基酸、甘露醇和蔗糖，使其具备良好的耐热、光和高温的作用。
本发明的目的之二在于提供一种注射用乙酰谷酰胺药物组合物。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了氨基酸在提升注射用乙酰谷酰胺稳定性中的应用。
进一步地，是在提升注射用乙酰谷酰胺耐热、光或高温中的应用。
作为一种优选的技术方案，所述氨基酸为谷氨酸或天冬氨酸中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述注射用乙酰谷酰胺的剂型为注射液或粉针剂。
本发明同时提供一种注射用乙酰谷酰胺保护剂，包括如下按重量份计的组分：氨基酸60～100份、甘露醇80～160份、蔗糖80～160份。该保护剂主要是作为冻干保护剂，用于提升注射用乙酰谷酰胺粉针剂的冻干保护。
作为一种最优选的技术方案，氨基酸60份、甘露醇120份、蔗糖120份。
本发明同时提供一种注射用乙酰谷酰胺组合物，包括以下按重量份计的组分：乙酰谷酰胺50～100份、氨基酸60～100份、甘露醇80～160份蔗糖、80～160份及适量的pH调节剂；所述氨基酸为谷氨酸或天冬氨酸中的一种或多种。所述乙酰谷酰胺纯度大于99.6％。
作为一种优选的技术方案，氨基酸、甘露醇和蔗糖的重量比为0.2～0.4：1：1。
作为一种最优选的技术方案，包括以下按重量份计的组分：乙酰谷酰胺160份、氨基酸60份、甘露醇120份、蔗糖120份及适量的pH调节剂。
本发明同时保护所述的乙酰谷酰胺组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.取乙酰谷酰胺加水搅匀后，用10％氢氧化钠调至溶解，并调pH值至5.6，然后加入氨基酸、甘露醇和蔗糖搅拌溶解，加入该体积0.1％量的针用活性炭常温搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
S2.滤液补注射用水至2000ml，过0.22μm微孔滤膜，测定中间体含量，合格后，灌装后冷冻干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了氨基酸在提升注射用乙酰谷酰胺稳定性中的应用，本发明同时还提供一种包含氨基酸、甘露醇和蔗糖的乙酰谷酰胺组合物，该乙酰谷酰胺组合物作为注射用产品使用时，对光、热和温度的稳定性会得到提升，后续作为粉针剂或注射液配置使用时，能够发挥原有效果，保证疗效。本发明提供的注射用乙酰谷酰胺样品能够在降低活性炭对乙酰谷酰胺的吸附作用，保证生产过程中保证乙酰谷酰胺含量前提下，在长期的保存或使用条件下，具备较好的耐高湿、光和热的作用。本发明提供的乙酰谷酰胺组合物质量稳定，成分安全可靠，临床上安全性高。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1：参考专利CN201610177247.X，取处方量的乙酰谷酰胺，加水适量，搅匀后，用10％氢氧化钠调至溶解，并调pH值至5.5～5.6，然后加入甘露醇、天冬氨酸和蔗糖搅拌溶解，加入该体积0.1％量的针用活性炭常温搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；滤液补注射用水至2000ml，过0.22μm微孔滤膜，测定中间体含量，合格后，灌装于7ml西林瓶中，每支2ml。
灌装好的样品半加丁基橡胶塞，装盘，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，降温至-40℃，保温2小时后，按约1℃/小时升温，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温5小时。按照以上制备方法制备冻干粉，其中，该配方中组分配比如下：
| 乙酰谷酰胺 | 100g |
| 天冬氨酸 | 60g |
| 甘露醇 | 120g |
| 蔗糖 | 120g |
实施例2：取处方量的乙酰谷酰胺，加水适量，搅匀后，用10％氢氧化钠调至溶解，并调pH值至5.5～5.6，然后加入甘露醇、天冬氨酸和蔗糖搅拌溶解，加入该体积0.1％量的针用活性炭常温搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；滤液补注射用水至2000ml，过0.22μm微孔滤膜，测定中间体含量，合格后，灌装于7ml西林瓶中，每支2ml。
灌装好的样品半加丁基橡胶塞，装盘，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，降温至-40℃，保温2小时后，按约1℃/小时升温，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温5小时。按照实施例1的制备方法制备冻干粉，其中，该配方中组分配比如下：
| 乙酰谷酰胺 | 100g |
| 天冬氨酸 | 80g |
| 甘露醇 | 100g |
| 蔗糖 | 100g |
实施例3：取处方量的乙酰谷酰胺，加水适量，搅匀后，用10％氢氧化钠调至溶解，并调pH值至5.5～5.6，然后加入甘露醇、天冬氨酸和蔗糖搅拌溶解，加入该体积0.1％量的针用活性炭常温搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；滤液补注射用水至2000ml，过0.22μm微孔滤膜，测定中间体含量，合格后，灌装于7ml西林瓶中，每支2ml。
灌装好的样品半加丁基橡胶塞，装盘，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，降温至-40℃，保温2小时后，按约1℃/小时升温，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温5小时。按照实施例1的制备方法制备冻干粉，其中，该配方中组分配比如下：
| 乙酰谷酰胺 | 100g |
| 天冬氨酸 | 80g |
| 甘露醇 | 120g |
| 蔗糖 | 120g |
对比例1：取处方量的乙酰谷酰胺，加水适量，搅匀后，用10％氢氧化钠调至溶解，并调pH值至5.5～5.6，然后加入甘露醇和蔗糖搅拌溶解，加入该体积0.1％量的针用活性炭常温搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；滤液补注射用水至2000ml，过0.22μm微孔滤膜，测定中间体含量，合格后，灌装于7ml西林瓶中，每支2ml。
灌装好的样品半加丁基橡胶塞，装盘，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，降温至-40℃，保温2小时后，按约1℃/小时升温，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温5小时。按照实施例1的制备方法制备冻干粉，其中，该配方中组分配比如下：
| 乙酰谷酰胺 | 100g |
| 甘露醇 | 120g |
| 蔗糖 | 120g |
对比例2：取处方量的乙酰谷酰胺，加水适量，搅匀后，用10％氢氧化钠调至溶解，并调pH值至5.5～5.6，然后加入天冬氨酸和蔗糖搅拌溶解，加入该体积0.1％量的针用活性炭常温搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；滤液补注射用水至2000ml，过0.22μm微孔滤膜，测定中间体含量，合格后，灌装于7ml西林瓶中，每支2ml。
灌装好的样品半加丁基橡胶塞，装盘，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，降温至-40℃，保温2小时后，按约1℃/小时升温，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温5小时。按照实施例1的制备方法制备冻干粉，其中，该配方中组分配比如下：
| 乙酰谷酰胺 | 100g |
| 天冬氨酸 | 60g |
| 蔗糖 | 120g |
对比例3：取处方量的乙酰谷酰胺，加水适量，搅匀后，用10％氢氧化钠调至溶解，并调pH值至5.5～5.6，然后加入甘露醇、右旋糖苷和蔗糖搅拌溶解，加入该体积0.1％量的针用活性炭常温搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；滤液补注射用水至2000ml，过0.22μm微孔滤膜，测定中间体含量，合格后，灌装于7ml西林瓶中，每支2ml。
灌装好的样品半加丁基橡胶塞，装盘，置入冷冻干燥机中，冷冻干燥，降温至-40℃，保温2小时后，按约1℃/小时升温，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温5小时。按照实施例1的制备方法制备冻干粉，其中，该配方中组分配比如下：
| 乙酰谷酰胺 | 100g |
| 右旋糖苷 | 80g |
| 甘露醇 | 80g |
| 蔗糖 | 80g |
应用实验例1：加速试验
将实施例、对比例和空白组冻干制剂样品在温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别在放置时，1个月、2个月、3个月和6个月末取样，每个样品设置三组重复样品测定后，取平均值进行测定，并进行有关物质和性状稳定性的考察。
表1实施例1的注射制剂在加速试验下的稳定性
| 实施例1 | 0个月 | 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 |
| 颜色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 有关物质 | 1.64 | 1.66 | 1.67 | 1.67 | 1.68 |
表2对比例1的注射制剂在加速试验下的稳定性
| 对比例1 | 0个月 | 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 |
| 颜色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 有关物质 | 1.65 | 2.23 | 2.35 | 2.38 | 2.68 |
表3对比例2的注射制剂在加速试验下的稳定性
| 对比例2 | 0个月 | 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 |
| 颜色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 有关物质 | 1.65 | 2.17 | 2.89 | 2.90 | 2.88 |
表4对比例3的注射制剂在加速试验下的稳定性
| 对比例3 | 0个月 | 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 |
| 颜色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 |
| 澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 |
| 有关物质 | 1.64 | 1.66 | 1.69 | 1.68 | 1.70 |
其中，表2是代表对比例1中冻干保护剂为：甘露醇120g和蔗糖120g的组合，表3是代表对比例2中冻干保护剂为：天冬氨酸60g和蔗糖120g的组合，表4是代表对比例3中冻干保护剂为：右旋糖苷80g、甘露醇80g和蔗糖80g的组合。
从表1，表2和表3的结果可以看到，缺少了氨基酸的冻干保护剂的稳定性明显差于实施例1，缺少了甘露醇的冻干保护剂组合也不如实施例1的稳定性效果，表明通过氨基酸和甘露醇及蔗糖组合间的协同作用，可以较为明显的提升了乙酰谷酰胺注射制剂在高湿、高光热等极端条件下的稳定性。
表4为对比例3中右旋糖苷80g、甘露醇80g和蔗糖80g的组合，其稳定性略低于本发明实施例1的效果。
应用实验例2：乙酰谷酰胺吸附情况
参考专利CN201610177247.X，针用活性炭对本发明乙酰谷酰胺组合物与对比例中乙酰谷酰胺组合物吸附情况。在实施例1和对比例1-3的样品的制备过程中，在过滤脱炭后，测定上述各溶液中的乙酰谷酰胺含量，并考察溶液的澄清度，结果见表5。
表5乙酰谷酰胺吸附结果
| 编号 | 颜色 | 澄清度 | 乙酰谷酰胺含量(％) |
| 实施例1 | 无色 | 澄清 | 99.2 |
| 对比例1 | 无色 | 澄清 | 93.6 |
| 对比例2 | 无色 | 澄清 | 94.7 |
| 对比例3 | 无色 | 澄清 | 98.9 |
从表5中可以看出，通过本发明制备的乙酰谷酰胺粉针剂样品的吸附率远远低于对比例1～2的样品，与对比例3提供的吸附率相当，说明本发明提供的冻干保护剂中天冬氨酸、甘露醇和蔗糖的协同作用下，能够极大地降低活性炭对乙酰谷酰胺的吸附作用。综上试验例1和试验例2的效果，本发明实施例提供的注射用乙酰谷酰胺样品能够在降低活性炭对乙酰谷酰胺的吸附作用，保证生产过程中保证乙酰谷酰胺含量前提下，在长期的保存或使用条件下，具备较好的耐高湿、光和热的作用。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种注射用乙酰谷酰胺组合物，其特征在于，所述注射用乙酰谷酰胺组合物由乙酰谷酰胺、冻干保护剂及适量的pH调节剂组成，按重量份计的组分计：所述乙酰谷酰胺为100份；所述冻干保护剂为天冬氨酸60份、甘露醇120份、蔗糖120份；
所述注射用乙酰谷酰胺组合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.取乙酰谷酰胺加水搅匀后，用pH调节剂调至溶解，并调pH值至5.6，然后加入天冬氨酸、甘露醇和蔗糖搅拌溶解，加入针用活性炭常温搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
S2.滤液补注射用水至2000ml，过0.22μm微孔滤膜，测定中间体含量，合格后，灌装冷冻干燥。
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| CN202011023215.7A CN112168789B (zh) | 2020-09-25 | 2020-09-25 | 一种包含氨基酸的注射用乙酰谷酰胺药物组合物及其应用 |
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