RU2453318C2 - Фармацевтические композиции, включающие полимерные связующие вещества с негидролизуемыми ковалентными связями, и применение указанных композиций для лечения глютеновой болезни - Google Patents
Фармацевтические композиции, включающие полимерные связующие вещества с негидролизуемыми ковалентными связями, и применение указанных композиций для лечения глютеновой болезни Download PDFInfo
- Publication number
- RU2453318C2 RU2453318C2 RU2008123835/15A RU2008123835A RU2453318C2 RU 2453318 C2 RU2453318 C2 RU 2453318C2 RU 2008123835/15 A RU2008123835/15 A RU 2008123835/15A RU 2008123835 A RU2008123835 A RU 2008123835A RU 2453318 C2 RU2453318 C2 RU 2453318C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- gluten
- synthetic polymer
- specified
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 71
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 4
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 claims abstract description 127
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 claims abstract description 126
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 74
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 15
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 claims description 84
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 52
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 27
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 23
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- KFNGWPXYNSJXOP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylprop-2-enoyloxy)propane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCS(O)(=O)=O KFNGWPXYNSJXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 102100025255 Haptoglobin Human genes 0.000 claims description 6
- AATHLPHPRXGBAI-UHFFFAOYSA-M sodium;4-ethenylbenzenesulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 AATHLPHPRXGBAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 108010027843 zonulin Proteins 0.000 claims description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- IISHLYLZTYTIJJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(O)OC(=O)C(C)=C IISHLYLZTYTIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 108010061711 Gliadin Proteins 0.000 description 53
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 27
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 26
- 238000010560 atom transfer radical polymerization reaction Methods 0.000 description 24
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 20
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 20
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 13
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 13
- -1 4-vinylphenyl Chemical group 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 6
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 6
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 5
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 5
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 3
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- PNOXUQIZPBURMT-UHFFFAOYSA-M potassium;3-(2-methylprop-2-enoyloxy)propane-1-sulfonate Chemical group [K+].CC(=C)C(=O)OCCCS([O-])(=O)=O PNOXUQIZPBURMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060006613 prolamin Proteins 0.000 description 3
- XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-dimethoxyphosphorylcarbamate Chemical compound COP(=O)(OC)NC(=O)OC(C)C XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- YCNYCBYHUAGZIZ-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical class O1C2CCC1C=C2 YCNYCBYHUAGZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209056 Secale Species 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N cis-undecene Natural products CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 235000006171 gluten free diet Nutrition 0.000 description 2
- 235000020884 gluten-free diet Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 231100000110 immunotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002625 immunotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001464 poly(sodium 4-styrenesulfonate) Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QWMHJRQNEVHLGK-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrobromide Chemical compound Br.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O QWMHJRQNEVHLGK-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 1 -dodecene Natural products CCCCCCCCCCC=C CRSBERNSMYQZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGUXXSNRKIVMU-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-ethenylbenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(C=C)C=C1 ZBGUXXSNRKIVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDHPUFLDYYBPO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1C TVDHPUFLDYYBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZWWPUTXBJEENE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[[1-[5-amino-2-[[1-[2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)N1C(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 HZWWPUTXBJEENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N DEAEMA Natural products CCN(CC)CCOC(=O)C(C)=C SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010047762 HLA-DQ8 antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000869 Homopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 206010060851 Hyperphosphatasaemia Diseases 0.000 description 1
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- QHZDYORXPDOBKU-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-phenyl-1-phosphanylprop-1-en-1-amine Chemical compound C(C)N(CC)C(=C(C1=CC=CC=C1)C)P QHZDYORXPDOBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000010154 cross-pollination Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940069096 dodecene Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004528 gastrointestinal lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000015094 jam Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FUGYGGDSWSUORM-UHFFFAOYSA-N para-hydroxystyrene Natural products OC1=CC=C(C=C)C=C1 FUGYGGDSWSUORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 229920000636 poly(norbornene) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 235000021249 α-casein Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A21—BAKING; EDIBLE DOUGHS
- A21D—TREATMENT OF FLOUR OR DOUGH FOR BAKING, e.g. BY ADDITION OF MATERIALS; BAKING; BAKERY PRODUCTS
- A21D2/00—Treatment of flour or dough by adding materials thereto before or during baking
- A21D2/08—Treatment of flour or dough by adding materials thereto before or during baking by adding organic substances
- A21D2/28—Organic sulfur compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
- A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
- A23L33/25—Synthetic polymers, e.g. vinylic or acrylic polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, в частности к фармацевтическим композициям, способам применения для лечения пациентов, страдающих глютеновой болезнью. Композиция содержит высокомолекулярный синтетический полимер, который содержит (а) сополимер гидроксиэтилметакрилата (НЕМА) и 4-стиролсульфоновой кислоты или ее соли; (б)сополимер (НЕМА) и сульфопропилметакрилата или его соли, (в) полимер 4-стиролсульфоновой кислоты или его соли или (г) полимер сульфопропилметакрилата или его соли. Указанный полимер способен к образованию электростатических связей при pH ниже, чем изоэлектрическая точка глютена и пептидов, образующихся при расщеплении глютена, и способен к связыванию с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена в желудочно-кишечном тракте, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение обеспечивает использование полимерного вещества для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена, для снижения расщепления глютена до токсических пептидов или для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта, что приводит к снижению вредного воздействия глютена. 7 н. и 76 з.п. ф-лы, 9 ил., 34 пр.
Description
Ссылка на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет на предварительный патент по заявке США № 60/735820, поданной 14 ноября 2005 г. Все вышеуказанные документы полностью включены в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение касается фармацевтических композиций, включающих полимерные связующие вещества, и способов применения указанных композиций. Более конкретно данное изобретение касается неусваиваемых синтетических полимеров для связывания глютена или глиадина и/или пептидов, образующихся при расщеплении глютена или глиадина, и способов применения указанных полимеров.
Обоснование изобретения
Глютеновая болезнь, известная также как глютеновая интолерантность, является синдромом, характеризующимся поражением слизистой оболочки тонкой кишки после воздействия либо глиадиновой фракции глютена пшеницы, либо соответствующих растворимых в спирте белков (проламинов) ячменя и ржи на генетически чувствительных субъектов. Глютеновая болезнь является общим аутоиммунным нарушением, имеющим генетические, экологические и иммунологические компоненты. Болезнь тесно связана с генами, которые кодируют лейкоцитарные антигены человека DQ2 и DQ8 [1]. Идентифицирован 33-мерный фрагмент α-глиадина, имеющий ряд характеристик, позволяющих предположить, что данный глиадин является возможным инициатором воспалительной реакции на глютен у пациентов с глютеновой болезнью [2].
Симптомы глютеновой болезни могут изменяться в диапазоне от легкой слабости, боли в костях и афтозного стоматита до хронической диареи, вздутия живота и прогрессирующей потери в весе [3]. По причине широкого ряда симптомов наличие глютеновой болезни диагностировать сложно. Зараженные данным заболеванием страдают от нарушений под действием кисломолочных продуктов (укорочение и ворсинчатое сглаживание) в собственной пластинке слизистой оболочки и криптовых участках кишечника [3]. Кроме того, гастроинтестинальная карцинома или лимфома развивается у 15 процентов пациентов с нелеченой или резистентной глютеновой болезнью [4]. Безглютеновая диета позволяет предупредить почти все осложнения заболевания [5]. Такая диета подразумевает исключение всех продуктов, содержащих пшеницу, рожь, ячмень или производных указанных зерновых. Задача трудная, поскольку многие скрытые источники глютена могут быть найдены в ингредиентах многих пищевых продуктов, подвергшихся технологической обработке.
До настоящего времени, не считая исключения из диеты глютенсодержащих продуктов, не существовало фармакологического лечения, пригодного для пациентов с глютеновой болезнью. Поразительно, что на сегодняшний день изучаются сравнительно немногочисленные терапевтические стратегии. Изучаются подходы, основанные на толерантности антитела и опосредованного T-клетками отклика на токсические пептиды глиадинов или на создании нейтрализующих антител против IL-15, блокирующих опосредованные IL-15 изменения в слизистой оболочке тонкой кишки [6]. Перспективное направление связано с открытием экзогенных ферментов, которые легко могут разлагать токсические пептиды in situ [7]. Однако высокая стоимость, связанная с крупномасштабным производством ферментов, и возможная утрата активности после перорального введения являются потенциальными ограничениями для промышленного выпуска указанных ферментов. Дополнительные подходы, имеющие целью воспрепятствовать активации глютенреактивных T-клеток, включают ингибирование связывания глютеновых пептидов с лейкоцитарным антигеном человека (HLA) DQ2 (или DQ8). Решающая роль HLA в развитии глютеновой болезни делает HLA прямым объектом терапевтического воздействия. Недавно раскрытая рентгеновская кристаллическая структура HLA-DQ2, комплексно связанного с дезаминированным глютеновым пептидом, дала важную информацию для разработки HLA-DQ2-блокирующего соединения [8]. Антагонисты зонулина также предложены в качестве терапевтического средства от глютеновой болезни. Зонулин представляет собой белок, вовлеченный в регуляцию межклеточных непроницаемых перегородок в тонком кишечнике. Обнаружено, что экспрессия зонулина возрастает во время острой фазы глютеновой болезни, клинического состояния, при котором кишечная проницаемость увеличивается [9].
В настоящее время исследуется разработка зерновых с низким содержанием или без содержания иммунотоксических последовательностей, но с приемлемым хлебопекарным качеством. Такие зерновые потенциально могут быть получены селекцией старых сортов пшеницы [10], посредством трансгенной технологии, включающей мутацию последовательностей, порождающих иммуностимулирующие последовательности [11] или включением нетоксичных глютеновых генов в безвредные организмы, такие как рис [12]. Хотя такие зерновые технически сложны для создания и существует возможность того, что перекрестное опыление с глютен-содержащими зерновыми может привести к реинтродукции иммунотоксических последовательностей, доступность таких зерновых может дать пациентам с глютеновой болезнью более питательную диету.
Полимерные связующие вещества
Ряд полимерных связующих веществ был использован для лечения или профилактики некоторых заболеваний.
Классическим примером полимерного связующего вещества является холестирамин, катионная смола, которая образует комплекс с билиарными кислотами в кишке и, следовательно, снижает уровни холестерина в крови. Недавно севеламергидрохлорид, новое полимерное, не содержащее алюминий и кальций, фосфатное связующее вещество с незначительными побочными действиями было запущено в серийное производство для лечения гиперфосфатаземии у пациентов с диализом. Пожалуй, наиболее интересным открытием в данной области является анионный высокомолекулярный полимер, GT160-246, который, как установлено, нейтрализует активность A токсина Clostridium difficile как in vitro, так и in vivo [13]. Данный эндотоксин является наиболее часто устанавливаемой причиной инфекционной нозокомиальной диареи. GT160-246 обеспечивает перспективный и безопасный неантибактериальный способ лечения и профилактики C. difficile колита у людей.
Предположение, что высокомолекулярные полимеры могут находить потенциальное применение при глютеновой болезни, вытекает из исследования Auricchio et al. [14], показывающего, что маннан (гомополисахарид маннозы) и олигомеры ацетилглюкозамина оказывают защитное действие на пробы слизистой оболочки кишки, взятые у пациентов с активной глютеновой болезнью [14]. Полученные данные указывают на то, что агглютинирующие и токсические пептиды связываются указанными карбогидратами. Secundo et al. (26) исследовали влияние другого полисахарида, декстрина, на вторичную структуру глиадинов и сделали предположение, что декстрин может быть использован для получения нетоксических производных продуктов питания для пациентов, страдающих глютеновой болезнью. Несмотря на приведенные интересные предварительные данные, дальнейшие исследования in vivo для подтверждения полученных результатов не проводились. Основным недостатком природных карбогидратов является способность к расщеплению в условиях in vivo, что может сделать указанные карбогидраты неактивными in situ.
Данное изобретение стремится изыскать решения, удовлетворяющие указанным и другим потребностям.
Данное описание ссылается на ряд документов, содержание которых полностью включено здесь в качестве ссылки.
Сущность изобретения
В частности, согласно аспекту настоящего изобретения разработана фармацевтическая композиция, содержащая полимерное связующее вещество, включающее высокомолекулярный синтетический полимер с основной цепью, образованной негидролизуемыми ковалентными связями, указанный полимер способен к образованию электростатических связей при pH ниже, чем изоэлектрическая точка глютена и пептидов, образующихся при расщеплении глютена, и способен к связыванию с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена, в желудочно-кишечном тракте, и фармацевтически приемлемый носитель.
В особом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество способно к гидрофобным взаимодействиям с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена. В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество способно к образованию водородных связей. В ином специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество способно к специфическому связыванию с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена, в желудочно-кишечном тракте. В еще одном специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество способно к связыванию с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена, в кишечнике. В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество представляет собой сополимер гидроксиэтилметакрилата (HEMA) и гидрата натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa). В еще одном специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество представляет собой полимер гидрата натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa). В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество представляет собой полимер калиевой соли сульфопропилметакрилата (SPMAK).
В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество является линейным. В еще одном специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество является звездообразным. В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество является 3-18-лучевым звездообразным сополимером. В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество является 5-18-лучевым звездообразным сополимером. В еще одном специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество является 5-лучевым звездообразным сополимером. В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество является 8-лучевым звездообразным сополимером. В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество является 18-лучевым звездообразным сополимером. В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции полимерное связующее вещество представляет собой сополимер HEMA и SStNa и имеет молярное процентное соотношение HEMA/SStNa приблизительно в пределах от 93,5/6,5 до 1/99. В еще одном специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции сополимер является линейным HEMA/SStNa (51,5/48,5 мол.%). В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции сополимер является линейным HEMA/SStNa (43/57 мол.%). В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции сополимер имеет молярное процентное соотношение HEMA/SPMAK приблизительно в пределах от 93,5/6,5 до 1/99%). В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции сополимер имеет молярное процентное соотношение HEMA/SPMAK приблизительно в пределах от 86/14 до 1/99%.
В другом специфическом варианте осуществления фармацевтической композиции сополимер является линейным HEMA/SPMAK (45/55 мол.%).
В другом специфическом варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно включает антагонист зонулина или HLA-DQ2-ингибитор.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения разработан способ применения полимерного связующего вещества по данному изобретению, включающий введение пациенту, страдающему глютеновой болезнью, фармацевтически эффективного количества указанного полимерного связующего вещества.
В специфическом варианте осуществления способ по настоящему изобретению предназначен для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена, в организме пациента.
В другом специфическом варианте осуществления способ по настоящему изобретению предназначен для снижения расщепления глютена до токсических пептидов в организме пациента.
В еще одном специфическом варианте осуществления способ по настоящему изобретению предназначен для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта пациента.
В другом специфическом варианте осуществления способа по настоящему изобретению указанное введение осуществляют до или во время приема глютен-содержащей пищи указанным пациентом. В еще одном специфическом варианте осуществления способа по настоящему изобретению указанное введение осуществляют после приема глютенсодержащей пищи указанным пациентом.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматривается применение полимерного связующего вещества по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматривается применение полимерного связующего вещества по настоящему изобретению для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена, в желудочно-кишечном тракте нуждающегося в таком лечении пациента.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматривается применение полимерного связующего вещества по настоящему изобретению в целях изготовления лекарственного средства, предназначенного для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена, в желудочно-кишечном тракте нуждающегося в таком лечении пациента.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматривается применение полимерного связующего вещества по настоящему изобретению для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта нуждающегося в таком лечении пациента.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматривается применение полимерного связующего вещества по настоящему изобретению в целях изготовления лекарственного средства, предназначенного для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта нуждающегося в таком лечении пациента.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматривается применение полимерного связующего вещества по настоящему изобретению для снижения расщепления глютена на токсические пептиды в желудочно-кишечном тракте нуждающегося в таком лечении пациента.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматривается применение полимерного связующего вещества по настоящему изобретению в целях изготовления лекарственного средства, предназначенного для снижения расщепления глютена на токсические пептиды в желудочно-кишечном тракте нуждающегося в таком лечении пациента.
В специфическом варианте применения по настоящему изобретению пациент страдает глютеновой болезнью.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена пища, включающая полимерное связующее вещество по настоящему изобретению.
В специфическом варианте пищи по настоящему изобретению, указанная пища является глютенсодержащей пищей. В конкретном варианте пищи по настоящему изобретению указанная пища представляет собой хлеб.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ употребления пищи по настоящему изобретению, включающий введение указанной пищи пациенту, страдающему глютеновой болезнью, во время приема пищи пациентом. В специфическом варианте осуществления, способ по настоящему изобретению предназначен для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена, содержащихся в еде пациента. В другом специфическом варианте осуществления, способ по настоящему изобретению предназначен для снижения расщепления на токсические пептиды глютена, содержащегося в еде пациента. В специфическом варианте осуществления, способ по настоящему изобретению предназначен для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта пациента.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ приготовления пищи для пациента, страдающего глютеновой болезнью, включающий введение в указанную пищу полимерного связующего вещества по настоящему изобретению. В специфическом варианте осуществления способа по настоящему изобретению, указанная пища является глютенсодержащей пищей.
Настоящее изобретение касается высокомолекулярного инертного и невсасывающегося полимерного связующего вещества, используемого для адсорбции глютена и/или продуктов расщепления глютена. Такая система помогает предупредить или снизить вредные действия глютена на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Не в порядке ограничения предполагается, что пептидное связывание с полимером имеет двойной эффект. Во-первых, ферментативное расщепление и генерация токсических фрагментов замедляются в результате адсорбции глютена и/или продуктов расщепления глютена на инертном носителе. Во-вторых, образование комплекса с высокомолекулярным полимером снижает пептидное всасывание и последующую иммунную реакцию. Таким образом, данная система обеспечивает профилактическое вспомогательное средство для пациентов, сталкивающихся с ситуациями, когда нельзя удостовериться в отсутствии глютеновых остатков или когда нельзя достать безглютеновую пищу.
Хотя специфические неусваиваемые синтетические полимеры описаны здесь, изобретение не ограничивается указанными примерами. Как использован здесь, подразумевается, что термин "неусваиваемый", когда применяется для определения полимеров по настоящему изобретению, означает полимер с основной цепью, состоящей из негидролизуемых ковалентных связей. Предполагается, что специалист в данной области может легко установить другие неусваиваемые синтетические полимеры, которые могут быть использованы согласно данному изобретению. Подобным образом полимеры, конкретно описанные здесь, могут быть оптимизированы для обеспечения максимального сродства к глютену и продуктам расщепления глютена и сведения к минимуму связывания с другими белками. Конечно, некоторая доля таких белков/пептидов избежит адсорбции на полимерах по настоящему изобретению, но считается, что суточное потребление глиадина в количестве 4-14 мг не вызывает нарушения слизистой оболочки тонкого кишечника у пациентов с глютеновой болезнью [15]. Такая система ни в коем случае не заменяет безглютеновую диету в качестве основного лечения. Однако указанная система может иногда быть использована как профилактическое вспомогательное средство, когда пациент сталкивается с ситуациями, где нельзя удостовериться в отсутствии глютеновых остатков или когда нельзя достать безглютеновую пищу.
Полимерные связующие вещества по настоящему изобретению могут успешно снижать пероральное всасывание глютена и образующихся из глютена пептидов. Такие полимерные связующие вещества действуют в желудочно-кишечном тракте, без абсорбции в кровяное русло, тем самым сводится к минимуму возможность нежелательного действия, оказываемого самим полимером. При pH ниже изоэлектрической точки глютена и образующихся из глютена пептидов полимерные связующие вещества отрицательно заряжены, тогда как указанные белки и пептиды заряжены положительно, что делает возможным возникновение электростатических взаимодействий. Такие полимерные связующие вещества могут также вступать в гидрофобные взаимодействия с указанными белками и пептидами. В отдельных вариантах осуществления, полимерные связующие вещества по настоящему изобретению могут также быть способны к образованию водородных связей. Хотя последняя характеристика может быть желательной, показано, что данная характеристика является несущественной, поскольку некоторые полимеры по настоящему изобретению, например, гомополимер калиевой соли сульфопропилметакрилата (SPMAK), который не обладает указанной характеристикой, как обнаружено, способны к связыванию глютена. Такие полимерные связующие вещества могут быть синтезированы с помощью мономеров, приведенных ниже в таблице 1, не рассматриваемых как ограничивающие. Специалисты в данной области техники могут выбрать комбинации из одного или более указанных (или других) мономеров для получения полимерных связующих веществ по настоящему изобретению:
Производные стирола:
- Стиролсульфонат.
- Стиролсульфат.
- Стиролсульфанилат.
- Сульфофенилаланин.
- Тирозинсульфат.
- Сульфофенетилакриламид.
- Сульфофенетилметакриламид.
- Винилнафталинсульфонат.
- Винилнафталинсульфат.
- Винилбифенилсульфонат.
- Винилбифенилсульфат.
- Анетолсульфонат.
- Стиролы с краун-эфирными составляющими.
- Стиролы, замещенные N,N-диалкиламидогруппами.
- 4-метоксистирол.
- 4-(2-(N,N-диметиламино)этил)стирол.
- 4-(2-(N,N-диметиламино)метил)стирол.
- 4-(2-(N,N-диэтиламино)этил)стирол.
- 4-бис(N,N-диэтиламино)фосфино-α-метилстирол.
- 4-винилфенол.
- 3-винилкатехол.
- 4-винилацетофенон.
- 4-винилбензойная кислота.
- 3-винилбензойная кислота
- 2-(4-винилфенил)-1,3-диоксолан.
- 2-(4-винилфенил)-1,3-диоксан.
- 4-диметоксиметилстирол-(4-винилбензальдегиддиметилацеталь).
- 2-(2-винилфенил)-1,3-диоксолан.
- 2-(3-винилфенил)-1,3-диоксолан.
- 1-(4-винилфенил)-4-метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2.]октан.
- 4-(2-гидроксиэтил)стирол.
- 4-(3-гидроксипропил)стирол.
- 4-{[4-(4-винилфенил)бутокси]метил}-1-метил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2.]октан.
- 4-винилтиофенол.
- 4-(2-меркаптоэтил)стирол.
- 2-(4-винилфенил)-2-оксазолин.
- N,N-диэтил-4-винилбензолсульфонамид.
- N-метил-N-[(4-винилфенил)сульфонил]пиперазин.
- 4-аминостирол.
- 3-аминостирол.
- 4-аминометилстирол.
- 3-аминометилстирол.
- 4-(2-аминоэтил)стирол.
Стирол, содержащий гидроксильную группу (гидроксильные группы):
- (п-Винилбензамидо)-β-хитобиоза.
- (п-Винилбензамидо)-β-лактоза.
- N-(п-винилбензил)-L-гулонамид.
- N-(п-винилбензил)-6-D-глюкарамид.
- N-(п-винилбензил)-6-D-глюкарамид-1-ат.
- 4-Акриламидофенил-β-лактозид.
- N-(п-винилбензил)-D-глюкоронамид.
- 4-винилбензил-D-глюко(D-манно)гексит.
- п-[2-[N-(п-винилбензил)карбамоил]этил]фенил-α-D-маннопиранозид.
- п-[2-[N-(п-винилбензил)карбамоил]этил]фенил-β-D-маннопиранозид.
- N-(п-винилбензил)-5-[O-β-D-галактопиранозил-(1→4)]-D-глюконамид.
- α-маннопиранозид.
- β-маннопиранозид.
Акриловые мономеры:
- Глицидилакрилат.
- 2-Гидроксиэтилакрилат.
- 2-Гидроксиэтилметакрилат.
- Гидроксипропилметакрилат.
- 2-(N,N-Диметиламино)этилметакрилат.
- 2-(N,N-Диэтиламино)этилметакрилат.
- 3-Сульфопропилметакрилат.
- Тетрагидропиранилметакрилат.
- Бензилметакрилат.
- 2-глюконамидоэтилметакрилат.
- 2-лактобионамидоэтилметакрилат.
- 2-(2',3',4',6'-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопиранозилокси)этилакрилат.
- (4,5-дигидрокси-6-гидроксиметил-3-метилкарбоксамидотетрагидро-2H-2-пиранилокси)этилакрилат.
Сульфатизированные мономеры:
- Винилсульфат.
- Пропенсульфат.
- Бутенсульфат.
- Пентенсульфат.
- Гексенсульфат.
- Гептенсульфат.
- Октенсульфат.
- Ноненсульфат.
- Деценсульфат.
- Ундеценсульфат.
- Додеценсульфат.
Сульфонированные мономеры:
- Винилсульфонат.
- Пропенсульфонат.
- Бутенсульфонат.
- Пентенсульфонат.
- Гексенсульфонат.
- Гептенсульфонат.
- Октенсульфонат.
- Ноненсульфонат.
- Деценсульфонат.
- Ундеценсульфонат.
- Додеценсульфонат.
Фосфатированные мономеры:
- Винилфосфат.
- Пропенфосфат.
- Бутенфосфат.
- Пентенфосфат.
- Гексенфосфат.
- Гептенфосфат.
- Октенфосфат.
- Ноненфосфат.
- Деценфосфат.
- Ундеценфосфат.
- Додеценфосфат.
Другие:
- Малеиновый ангидрид.
- N-акрилoилированный 3'-сульфоЛьюисx-Glc мономер.
- α-сиалозидакриламид.
- N-винилпиридин.
- N-винилпирролидинон.
- Винилимидазол.
- 1,3-Диметил-2-(4-винилфенил)имидазолидин.
- 3-(N-акрилоиламино)пропил-O-(β-D-галактопиранозил)-(1→4)-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- 6-(N-акрилоиламино)гексил-O-(β-D-галактопиранозил)-(1→4)-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- 3-(N-акрилоиламино)пропил-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- 6-(N-акрилоиламино)гексил-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- н-пентенил-β-D-галактопиранозид.
- н-пентенил-O-(2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозил)-(1→4)-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- н-пентенил-O-(β-D-галактопиранозил)-(1→4)-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- н-пентенил-O-(β-D-галактопиранозил)-(1→4)-β-D-глюкопиранозид.
- н-пентенил-O-(β-D-галактопиранозил)-(1→4)-[O-(α-L-фукопиранозил)-(1→3)]-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- н-пентенил-O-(β-D-галактопиранозил)-(1→6)-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- н-пентенил-O-(β-D-галактопиранозил)-(1→3)-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид.
- н-Алкенил-2-ацетамидо-2-деокси-α-D-глюкопиранозиды (и сульфатизированные производные);
- 2-N-акрилоиламиноэтоксилированный 4-O-(β-D-галактопиранозил)-β-D-глюкопиранозид (и сульфатизированные производные).
- натриевая соль N-малеиновой амидо-2-деоксиглюкозы.
- натриевая соль N-малеинового амидо-1-деоксилактитола.
- Фукоза-7-оксанорборнен-производное.
- C-Glc-7-оксанорборнен-производное.
- C-Man-7-оксанорборнен-производное.
- Несимметричная глюкоза, включающая 7-оксанорборнен-производное.
- O-Glc-7-оксанорборнен-производное.
- O-Man-7-оксанорборнен-производное.
- Несимметричная манноза, включающая 7-оксанорборнен-производное.
- O-Man-7-оксанорборнен-производное.
- поли(7-оксанорборнен)ы на основе производных сахаров.
- поли(норборнен)ы на основе производных сахаров.
Хотя полимерные связующие вещества по настоящему изобретению содержат основную цепь, образованную негидролизуемыми ковалентными связями, указанные полимерные связующие вещества могут также включать боковые цепи, содержащие гидролизуемые ковалентные связи.
Термин "глютен" означает белковую группу, обнаруженную в различных зерновых. Глютен может быть разделен на фракции этанол-растворимых проламинов и этанол-нерастворимых глютенинов. Спирторастворимые проламины пшеницы, ржи, ячменя и, возможно, овса являются токсическими для организма пациентов с глютеновой болезнью. Общим свойством проламина пшеницы является высокое содержание глутамина (>30%) и пролина (>15%). Проламины пшеницы подразделяются на α/β-, γ- и ω-глиадины, содержащие одинаковые или периодически повторяющиеся глутамин- и пролин-обогащенные пептидные эпитопы, которые, очевидно, ответственны за наблюдаемую токсичность глютена.
Термин "пептид, образующийся при расщеплении глютена" означает любой пептид, образующийся при расщеплении глютена, который требуется связать полимерами по настоящему изобретению после всасывания глютена. Указанный термин включает, но не в порядке ограничения, все пептиды, перечисленные в Ciccocioppo [23].
Термин "высокомолекулярный полимер" означает полимер с молекулярной массой в пределах от 5,000 до 5,000000 г/моль.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает раствор, суспензию, эмульсию, таблетку или капсулу, полученные с общеупотребимыми наполнителями, такими как описаны в Modern Pharmaceutics [27].
Термин "фармацевтически эффективное количество" полимера по настоящему изобретению означает количество, являющееся эффективным для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта после всасывания глютена у нуждающегося в таком лечении пациента. Эффективное количество полимера по настоящему изобретению может составлять приблизительно в пределах от 200 мг до 15 г в день (например, 200 мг; 250 мг; 300 мг; 500 мг; 750 мг; 1 г; 1,5 г; 2 г; 2,5 г; 3 г, 5 г; 7,5 г).
Термин "специфически связывается" в выражении "полимерное связующее вещество, которое специфически связывается с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена", означает способность полимера связываться в желудочно-кишечном тракте с белками или пептидами, образующимися при всасывании пищи, которые являются гидрофобными, такими как глютен и образующиеся из глютена пептиды, в большей степени, чем глютен и указанные пептиды связываются с другими белками пищи, такими как казеин и/или альбумин.
Настоящее изобретение охватывает линейные и звездообразные полимеры. Звездообразные полимеры согласно специфическим вариантам осуществления настоящего изобретения имеют 3-18 лучей.
Термин "нуждающийся в таком лечении пациент" означает человека, страдающего глютеновой болезнью, съедающего или съевшего глютенсодержащую пищу.
Термины "включающий" и "содержащий" означают и употребляются наравне с фразами "включающий, но не ограниченный указанным" и "содержащий, но не ограниченный указанным".
Термин "такой как" означает и является взаимозаменяемым фразе "такой как, но не ограниченный указанным".
Другие объекты, преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут более очевидными по прочтении следующего неограничительного описания специфических вариантов осуществления, приведенных в качестве примеров, только со ссылкой на сопровождающие чертежи.
Краткое описание чертежей
В приложенных чертежах:
Фиг.1 представляет химические структуры линейных и многофункциональных инициаторов ATRP, используемых для синтеза описанных здесь полимеров, (i) PEG-диброммакроинициатора; (ii) 1,2,3,4,6-пента-O-изобутирилбромид-R-D-глюкозы; (iii) октадека-O-изобутирилбромид-R-циклодекстрина; (iv) окта-O-изобутирилбромидсахарозы;
Фиг.2 представляет SDS-PAGE связывания альбумина и α-глиадина с сополимером (HEMA-SStNa) (пример 10) при pH 6,8, в трипликате: (A) белковые стандарты; (B) смесь альбумина и α-глиадина; (C) смесь альбумина (40 мг/л), α-глиадина (40 мг/л) и сополимера (HEMA-SStNa) (160 мг/л);
Фиг.3 представляет профиль связывания линейного сополимера (HEMA-SStNa) с глиадином, альбумином и казеином при pH 1,2 и 6,8, где каждая точка соответствует полимеру по каждому из примеров 5-10 и 12-13;
Фиг.4 представляет профиль связывания линейного сополимера (HEMA-SPMAK) с глиадином и альбумином при pH 1,2 и 6,8, где каждая точка соответствует полимеру по каждому из примеров 17-21;
Фиг.5 графически представляет влияние структуры полимера на связывание глиадина при нейтральном pH (SStNa=25-31 мол.%; см. примеры 9, 14, 15 и 16);
Фиг.6 графически представляет влияние структуры полимера на связывание глиадина при нейтральном pH (SPMAK=16-19 мол.%; см. примеры 18, 22, 23 и 24);
Фиг.7 представляет влияние полимера по изобретению на пищеварительное расщепление глиадина в моделируемых интестинальных условиях. Сравнительные ВЭЖХ-профили глиадина, расщепляемого под действием пепсина, трипсина и химотрипсина (PTC) в отсутствие (a) и в присутствии (b) полимера. Хроматограмма (c) соответствует исходному α-глиадину;
Фиг.8 представляет изменение трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) Caco-2 монослоя после инкубации с растворами PEG (Mn: 35,000; белые кружки), PVP (Mw: 58,000; черные квадраты), сополимера (HEMA-SStNa) (пример 10; белые треугольники) и полной средой (черные звездочки) в качестве контроля. Клетки поддерживают в DMEM клеточной культуральной среде, пополненной 10% FBS. Концентрация полимера имеет фиксированное значение, равное 1 г/л; и
Фиг.9 представляет профиль связывания двух линейных сополимеров (HEMA-SStNa), содержащих около 50% SStNa и имеющих две различных молекулярных массы (примеры 10 и 11), с глиадином и альбумином при pH 1,2 и 6,8.
Описание иллюстративных вариантов осуществления
Материалы
α-Глиадин любезно предоставлен институтом Institut National de Ia Recherche Agronomique (Nantes, France). α-Глиадин получают из мягкой пшеницы, как описано Popineau et al. (16-21). Вкратце, после экстракции сырого глиадина из глютена (выделенного из муки), подгруппы глиадина разделяют и очищают последовательно ионообменной хроматографией, гель-хроматографией и, наконец, хроматографией гидрофобного взаимодействия.
Альбумин сыворотки теленка закупают у Serological Proteins (Kankakee, IL). α-Казеин (из коровьего молока), SStNa, HEMA, SPMAK, R-D-глюкозу, α-циклодекстрингидрат, сахарозу (98%), поли(этиленгликоль) (PEG) (Mn 2000), 2-бромизобутирилбромид, бромид меди Cu(I)Br и 2,2'-дипиридил, все закупают у Sigma-Aldrich (St Louis, MO) и используют в состоянии поставки. Пробирки Эппендорфа, микродозаторы и 96-луночные планшеты (максимальное извлечение) получены от Axygen Scientific (Union City, CA).
Синтез инициаторов
Инициаторы радикальной полимеризации с переносом атома (ATRP) (фиг.1) получают из PEG, R-D-глюкозы, сахарозы и α-циклодекстрина. Бромидную функционализацию последних трех молекул осуществляют по методике, описанной Stenzel-Rosenbaum'ом и сотрудниками [22].
Настоящее изобретение иллюстрируется более подробно следующими неограничивающими примерами.
ПРИМЕР 1
Синтез PEG-диброммакроинициатора (i)
Раствор HO-PEG-OH (Mn 2000, 10 г, 5 ммоль) и триэтиламина (10 г, 0,1 моль) в 70 мл безводного толуола слегка охлаждают на бане лед-вода. Затем к реакционной смеси медленно добавляют 2-бромизобутирилбромид (4,91 мл, 0,04 моль). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Смесь фильтруют, половину раствора выпаривают и PEG-макроинициатор осаждают в охлажденный диэтиловый эфир (фиг.1 (i)).
Выход: 90%, после осаждения. Белое твердое вещество. 1Н ЯМР (δ, м.д., СDCl3): 3,50 (188H), 1,80 (12H, c).
ПРИМЕР 2
Синтез 1,2,3,4,6-Пента-O-изобутирилбромид-R-D-глюкозы (ii)
2-бромизобутирилбромид (50 г, 0,22 моль) медленно добавляют к раствору R-D-глюкозы (5,0 г, 0,028 моль) в безводной смеси из хлороформа (100 мл) и пиридина (50 мл). Раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, сохраняя сухую атмосферу, и затем перемешивают при комнатной температуре еще 12 ч. После чего промывают последовательно охлажденной льдом водой, NaOH (0,1 M) и водой, и сушат над безводным MgSO4. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола, получая белые кристаллы (фиг.1 (ii)).
Выход: 70%. 1Н-ЯМР (СDCl3): 1,85-2,04 (м, 30Н, Н-7), 6,42 (д, 1Н, Н-1), 5,25 (дд, 1Н, Н-2), 5,69 (т, 1Н, Н-3), 5,35 (т, 1Н, Н-4), 4,38 (м, 3Н, Н-5/6).
ПРИМЕР 3
Синтез октадека-O-изобутирилбромид-R-циклодекстрина (iii)
Октадека-O-изобутирилбромид-R-циклодекстрин синтезируют путем медленного добавления 2-бромизобутирилбромида (50 г, 0,22 моль) к раствору R-циклодекстрина (5,0 г, 0,005 моль) в безводном пиридине (150 мл). Раствор перемешивают в течение 24 ч в сухой атмосфере при комнатной температуре. Затем промывают охлажденной льдом водой, NaOH (0,1 M) и водой, в указанном порядке, после чего сушат над безводным MgSO4. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанол/H2O (3:1, о/о), получая белые кристаллы (фиг.1 (iii)).
Выход: 55%. 1Н-ЯМР (СDCl3): 1,95 (м, 108Н, Н-7), 5,84 (д, 12Н, Н-1), 4,46 (дд, 6Н, Н-2), 5,7 (м, 6Н, Н-3), 5,13/5,38 (т/дд, 6Н, Н-4), 4,78 (дд, 6Н, Н-5), 4,45 (м, 6Н, Н-6).
ПРИМЕР 4
Синтез окта-O-изобутирилбромидсахарозы (iv)
Окта-O-изобутирилбромидсахарозу синтезируют путем медленного добавления 2-бромизобутирилбромида (50 г, 0,22 моль) к раствору сахарозы (5,0 г, 0,014 моль) в безводном пиридине (150 мл). Раствор перемешивают в течение 24 ч в сухой атмосфере при комнатной температуре. Затем промывают охлажденной льдом водой, NaOH (0,1 M) и водой, после чего сушат над безводным MgSO4. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанол/H2O (3:1, о/о), получая белые кристаллы (фиг.1 (vi)).
Выход: 50%. 1Н-ЯМР (СDCl3): 1,99 (м, 48Н, Н-7), 4,15 (д, 1Н, Н-5'), 4,46 (м, 5Н, Н-6'/1'/5'), 4,68 (дт, 2Н, Н-6), 4,81 (д, 1Н, Н-3'), 5,13 (дд, 1Н, Н-2), 5,38 (т, 1Н, Н-4'), 5,67 (т, 1Н, Н-4), 5,76 (т, 1Н, Н-3), 5,85 (д, 1Н, Н-1).
ПРИМЕР 5
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат (HEMA)/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNA) (93,5/6,5 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг), SStNa (0,375 г) и HEMA (7,12 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/4) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (20,28 мг), Cu(I)Br (7,2 мг) и Cu(II)Br2 (3,35 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха, и темно-коричневый раствор становится синим, что указывает на окисление Cu(I) до Cu(II). Полимер очищают, пропуская раствор метанол/вода через колонку с силикагелем, который удаляет катализатор Cu(II). Полимеры подвергают диализу (Spectra/PorTM № 1, MW в пределах 6000-8000, Spectrum Laboratories, Rancho Dominguez, CA) против воды в течение 48 ч и затем высушивают сублимацией перед употреблением. Mw=318 700 г/моль; Mw/Mn=2,54.
ПРИМЕР 6
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (90,3/9,7 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг), SStNa (0,375 г) и HEMA (7,12 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/4) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (21,84 мг), Cu(I)Br (7,2 мг) и Cu(II)Br2 (4,48 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха, и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=331 528, Mw/Mn=2,9.
ПРИМЕР 7
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (87,8/12,2 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг), SStNa (0,75 г) и HEMA (6,747 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/4) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (15,6 мг) и Cu(I)Br (7,2 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=283 600 г/моль, Mw/Mn=2,57.
ПРИМЕР 8
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (82,4/17,6 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг), SStNa (1,125 г) и HEMA (6,426 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/4) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (15,6 мг) и Cu(I)Cl (5 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=275 500 г/моль, Mw/Mn=2,5.
ПРИМЕР 9
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (69/31 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг), SStNa (1,5 г) и HEMA (5,99 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/4) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (15,6 мг) и Cu(I)Cl (5 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=NA; Mw/Mn=NA. Mn(ЯМР)=58 100 г/моль.
ПРИМЕР 10
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (51,5/48,5 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг), SStNa (3,2 г) и HEMA (3,95 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/4) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (15,6 мг) и Cu(I)Br (7,2 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=122 000 г/моль; Mw/Mn=2,23.
ПРИМЕР 11
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (43/57 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг), SStNa (2,4 г) и HEMA (1 г) растворяют в 23 мл смеси метанол/вода (1/4) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (15,6 мг) и Cu(I)Br (7,2 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mn(ЯМР)=55 000 г/моль.
ПРИМЕР 12
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (28/72 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг), SStNa (4,8 г) и HEMA (1, 975 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/4) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (15,6 мг) и Cu(I)Br (7,2 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=65 200 г/моль; Mw/Mn=1,95.
ПРИМЕР 13
Синтез линейного поли(гидрата натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50 мг) и SStNa (6,4 г) растворяют в 46 мл воды и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (15,6 мг) и Cu(I)Br (7,2 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=NA; Mw/Mn=NA. Mn(ЯМР)=20 000 г/моль.
ПРИМЕР 14
Синтез линейного поли(гидрата натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (50,3 мг) и SStNa (1,56 г) растворяют в 20 мл воды и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (15,6 мг) и Cu(I)Br (7,2 мг). Спустя 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=NA; Mw/Mn=NA. Mn(ЯМР)=57 500 г/моль.
ПРИМЕР 15
Синтез сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (69/31 мол.% после очистки) в форме 5-лучевой звезды
Инициатор ATRP ii (фиг.1) (142,6 мг), SStNa (1,55 г) и HEMA (4,616 г) растворяют в 30 мл смеси метанол/вода (8/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (230,75 мг) и Cu(I)Br (106 мг). После 1 ч взаимодействия добавляют 10 мл воды и затем раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч. Соответствующий сополимер окончательно очищают, как указано в примере 5. Mw=85 000 г/моль; Mw/Mn=1,79.
ПРИМЕР 16
Синтез сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (75/25 мол.% после очистки) в форме 8-лучевой звезды
Инициатор ATRP iv (фиг.1) (141 мг), SStNa (1,5 г) и HEMA (4,616 г) растворяют в 30 мл смеси метанол/вода (8/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (230,8 мг) и Cu(I)Br (106 мг). После 1 ч взаимодействия добавляют 10 мл воды и затем раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч. Соответствующий сополимер окончательно очищают, как указано в примере 5. Mw=210 000 г/моль; Mw/Mn=2,03.
ПРИМЕР 17
Синтез сополимера гидроксиэтилметакрилат/гидрат натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (69/31 мол.% после очистки) в форме 18-лучевой звезды
Инициатор ATRP iii (фиг.1) (153,5 мг), SStNa (1,5 г) и HEMA (4,62 г) растворяют в 30 мл смеси метанол/вода (8/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (230,75 мг) и Cu(I)Br (106 мг). После 1 ч взаимодействия добавляют 10 мл воды и затем раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч. Соответствующий сополимер окончательно очищают, как указано в примере 5. Mw=206 000 г/моль; Mw/Mn=2,6.
ПРИМЕР 18
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат (HEMA)/калиевая соль сульфопропилметакрилата (SPMAK) (86/14 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (100,3 мг), SPMAK (1,85 г) и HEMA (5,62 г) растворяют в 30 мл метанола и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (31,96 мг) и Cu(I)Br (15,1 мг). После 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=NA; Mw/Mn=NA. Mn(ЯМР)=66 500 г/моль.
ПРИМЕР 19
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат (HEMA)/калиевая соль сульфопропилметакрилата (SPMAK) (83/17 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (102,1 мг), SPMAK (1,90 г) и HEMA (5,62 г) растворяют в 30 мл метанола и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (31,24 мг) и Cu(I)Br (14,34 мг). После 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=NA; Mw/Mn=NA. Mn(ЯМР)=84 000 г/моль.
ПРИМЕР 20
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/калиевая соль сульфопропилметакрилата (74/26 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (100,5 мг), SPMAK (3,75 г) и HEMA (5,622 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (32 мг) и Cu(I)Br (15,1 мг). После 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=NA; Mw/Mn=NA. Mn(ЯМР)=119 000 г/моль.
ПРИМЕР 21
Синтез линейного сополимера гидроксиэтилметакрилат/калиевая соль сульфопропилметакрилата (45/55 мол.% после очистки)
Инициатор ATRP i (фиг.1) (100,7 мг), SPMAK (5,64 г) и HEMA (1,752 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (32 мг) и Cu(I)Br (15,1 мг). После 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=NA; Mw/Mn=NA. Mn(ЯМР)=108 500 г/моль.
ПРИМЕР 22
Синтез линейного поли(калийсульфопропилметакрилат)а
Инициатор ATRP i (фиг.1) (100,7 мг) и SPMAK (7,5 г) растворяют в 46 мл смеси метанол/вода (1/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (32 мг) и Cu(I)Br (15,1 мг). После 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=NA; Mw/Mn=NA. Mn(ЯМР)=120 000 г/моль.
ПРИМЕР 23
Синтез сополимера гидроксиэтилметакрилат/калийсульфопропилметакрилат (82,4/17,6 мол.% после очистки) в форме 5-лучевой звезды
Инициатор ATRP ii (фиг.1) (143 мг), SPMAK (1,87 г) и HEMA (4,61 г) растворяют в 60 мл смеси метанол/вода (8/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (230,6 мг) и Cu(I)Br (108 мг). После 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=161 000 г/моль; Mw/Mn=2,4.
ПРИМЕР 24
Синтез сополимера гидроксиэтилметакрилат/калийсульфопропилметакрилат (81/19 мол.% после очистки) в форме 8-лучевой звезды
Инициатор ATRP iv (фиг.1) (70,5 мг), SPMAK (0,935 г) и HEMA (2,3 г) растворяют в 60 мл смеси метанол/вода (8/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (115,8 мг) и Cu(I)Br (53,9 мг). После 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=227 000 г/моль; Mw/Mn=2,27.
ПРИМЕР 25
Синтез сополимера гидроксиэтилметакрилат/калийсульфопропилметакрилат (82,4/17,6 мол.% после очистки) в форме 18-лучевой звезды
Инициатор ATRP iii (фиг.1) (75,3 мг), SPMAK (0,923 г) и HEMA (2,31 г) растворяют в 60 мл смеси метанол/вода (8/1) и дегазируют аргоном в течение 15 мин. Затем добавляют при перемешивании и при 20°C Bpy (115,8 мг) и Cu(I)Br (53,9 мг). После 24 ч раствор подвергают воздействию воздуха и полимер очищают, как указано в примере 5. Mw=342 000 г/моль; Mw/Mn=2,28.
ПРИМЕР 26
Оценка связывания полимер-глиадин
Селективность связывания и сродство глиадина к синтезированным полимерам оценивают путем электрофореза в геле натрийдодецилсульфат-полиакриламид (SDS-PAGE), используя 15% (м/о) разделяющий гель. Вдобавок отдельно проводят скрининг полимеров на реакционную способность в отношении контрольных белков, а именно альбумина сыворотки теленка и/или казеина сыворотки теленка. Изучения связывания проводят при pH 1,2 и 6,8, используя солянокислый и фосфатный буферы соответственно. Полимер (80 мг/л) и белок (40 мг/л) смешивают вместе при значениях pH 1,2 и 6,8 и инкубируют в течение 2 ч. Затем растворы центрифугируют при 15000×g в течение 30 мин в целях отделения нерастворимого комплекса от свободного белка, который остается в растворе. Затем супернатант анализируют методом SDS-PAGE для оценки количества свободного белка.
ПРИМЕР 27
Селективность связывания сополимера (HEMA-SStNa) с глиадином
Сродство к связыванию глиадина по отношению к различным линейным сополимерам (HEMA-SStNa) (синтезы, приведенные в примерах 5-10 и 12-14) оценивают методом SDS-PAGE, как описано в примере 26, и сравнивают с соответствующей величиной для альбумина и казеина (фиг.3, иллюстрирующая примеры 5-10 и 12-13) при значениях pH кишечника (6,8) и желудка (1,2). В общем полимер обладает большим сродством к глиадину по сравнению с контрольными белками при обоих значениях pH. Следует отметить, что образование комплекса с казеином не изучено при pH 1,2 по причине нерастворимости указанного белка в кислых условиях. Как показано на фиг.3, образование комплекса с глиадином можно модулировать с помощью состава сополимера. Фиг.2 также демонстрирует селективное связывание на SDS-PAGE между глиадином и линейным сополимером (HEMA-SStNa) (пример 10), тогда как альбумин остается свободным в растворе при инкубации сополимера с обоими белками. Сродство к связыванию глиадина по отношению к линейному сополимеру (HEMA-SStNa), полимеру по примеру 14, оценивают методом SDS-PAGE, как описано в примере 26, и сравнивают с соответствующей величиной для альбумина. Результаты следующие: комплексообразование с альбумином при значениях pH 1,2 и 6,8 составляет 78,8% и 11,23% соответственно; комплексообразование с глиадином при значениях pH 1,2 и 6,8 составляет 100% и 71,3% соответственно.
ПРИМЕР 28
Селективность композиционного связывания сополимеров (HEMA-SPMAK) с глиадином
Сродство к связыванию глиадина по отношению к различным линейным сополимерам (HEMA-SPMAK) (синтезы, приведенные в примерах 18-22) оценивают методом SDS-PAGE, как описано в примере 26, и сравнивают с соответствующей величиной для альбумина (фиг.4) при значениях pH кишечника (6,8) и желудка (1,2). Меньшее связывание с глиадином наблюдается при замене мономера SStNa на SPMAK, в особенности при pH 6,8 (фиг.4). Оптимальное комплексообразование с глиадином достигается для соотношений SPMAK в пределах от 50 до 100 мол.%.
ПРИМЕР 29
Влияние структуры сополимера на связывание с глиадином
Сополимеры (HEMA-SStNa) (примеры 15-17) и сополимеры (HEMA-SPMAK) (примеры 23-25) в форме пяти-, восьми- и восемнадцатилучевых звезд, синтезируют, используя инициаторы, полученные из глюкозы, сахарозы и циклодекстрина соответственно. Способность указанных сополимеров к связыванию глиадина сравнивают с линейными эквивалентами (примеры 9 и 18 соответственно). Результаты представлены на фиг.5 и 6. Для фиксированного процентного содержания SStNa, порядка 30 мол.%, эффективность связывания сополимера (HEMA-SStNa) в форме восьмилучевой звезды выше, чем линейного или других звездчатых сополимеров (фиг.5). При фиксированном соотношении SPMAK, равном 17 мол.%, не наблюдается существенного различия в связывании глиадина с линейным или звездчатым сополимером (HEMA-SPMAK) (фиг.6).
Выводы
Установлено, что линейные и звездообразные статистические сополимеры HEMA и SStNa или SPMAK связывают α-глиадин в условиях pH, имитирующих желудочно-кишечный тракт.
ПРИМЕР 30
Влияние молекулярной массы сополимера на связывание глиадина
Два линейных сополимера (HEMA-SStNa) с различными массами (примеры 10 и 11), содержащих около 50% SStNa, исследуют на связывание глиадина и альбумина при обоих значениях pH, 1,2 и 6,8. В данном эксперименте каждый белок тестируют отдельно. Результаты представлены на фиг.9. Установлено, что связывание глиадина и селективность связывания зависят от молекулярной массы полимера.
ПРИМЕР 31
Предотвращение ферментативного расщепления глиадина с помощью сополимера
Получение пептических-триптических гидролизатов глиадина
Ступенчатый ферментативный гидролиз α-глиадина осуществляют с помощью пепсина (Sigma P0609; St Louis, Missouri, USA) и трипсина (Sigma T1763), которые оба нанесены на агарозу, равно как α-химотрипсин из поджелудочной железы теленка (Sigma C4129). α-Глиадин (10 мг) растворяют в 5 мл солянокислого буфера с pH 1,2 (10 мМ) и добавляют пепсин (38 Ед.). Смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки при 37°C в течение 2 часов, по достижении указанного момента pH доводят до 6,8 с помощью 0,1 моль/л NaOH и трипсина (0,75 Ед.), а также добавляют α-химотрипсин (0,5 Ед.). Гидролизат центрифугируют в течение 30 мин при 20°C и 6000 g. После чего пептиды глиадина собирают в супернатант и фильтруют через GHP-фильтры в 0,2 мкм.
Полученный пептический-триптический-химотриптический гидролизат глиадина анализируют, используя систему для высокоэффективной жидкостной хроматографии, ВЭЖХ, Waters™, снабженную насосом 1525 Binary pump, двухволновым абсорбционным детектором 2487 и программным обеспечением Breeze Chromatography Software™ (Waters, Midford, MA). Пробы элюируют при 36°C и скорости потока, длине волны детектирования и объеме впрыска, равных 1 мл/мин, 215 нм и 50 мкл соответственно. Трифторуксусную кислоту используют в качестве агента для образования пары ионов и элюирование осуществляют с линейным градиентом, изменяющимся в диапазоне от 100% буфера A до 100% буфера B за 60 мин. Буфер A состоит из 0,1% трифторуксусной кислоты, 95% воды и 5% ацетонитрила, и буфер B состоит из 0,1% трифторуксусной кислоты, 5% воды и 95% ацетонитрила. Часть супернатанта каждой пробы разбавляют водой и анализируют на C18-колонке для обращенно-фазовой хроматографии (Waters Nova-pack™ C18, 60 Å, 4 мкм, 3,9×300 мм).
Ферментативное расщепление комплекса глиадин-полимер
Сополимер (HEMA-SStNa) (пример 10) (4 г/л) и глиадин (2 г/л) смешивают вместе при pH 2 и инкубируют в течение 2 ч. Затем ступенчатое ферментативное расщепление комплекса глиадин-полимер осуществляют, как описано выше. Влияние полимерного связующего вещества на расщепление глиадина анализируют, используя ВЭЖХ, как указано выше (фиг.7).
Значительно меньше продуктов расщепления обнаруживается, когда глиадин комплексно связан с полимером (фиг.7).
ПРИМЕР 32
Влияние полимера на целостность монослоя Caco-2
Оценивают влияние сополимера (HEMA-SStNa) (пример 10) на целостность монослоя клеток Caco-2 и сравнивают с соответствующей величиной для PEG (35 кДа) и PVP (58 кДа) (фиг.8). Производят посев клеток на 12-луночные поликарбонатные фильтры Transwell® (Corning, Acton, MA) при плотности посева 2,5×105 клетки/см2. Caco-2 выращивают в модифицированной по способу Дульбекко эссенциальной среде (DMEM), пополненной 10% (о/о) сывороткой плода теленка, раствором заменимых аминокислот (0,1 мМ), Hepes буфером с pH 7,4 (10 мМ) и смесью пенициллин-стрептомицин (экв. 100 Ед/мл и 100 мкг/мл). Среду обновляют каждые 72 ч. Клетки выращивают в течение 21-28 дней при 37°C, 5% CO2, для получения дифференцированного монослоя перед началом экспериментов. Исследования на токсичность осуществляют в полной DMEM среде. Считывание трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) производят в заранее определенные моменты времени, используя систему для определения электрического сопротивления Millicell™ Electrical Resistance System (Millipore Corp. Bedford, MA) с одним электродом (World Precision Instruments, Sarasota, FL).
В обоих случаях, как для сополимера (HEMA-SStNa), так и для контрольных полимеров (PVP, PEG), TEER, измеренное спустя 24 часа, дает снижение на 10% исходной величины (фиг.8). Полученные результаты указывают на то, что сополимер (HEMA-SStNa), видимо, не может сильно нарушать целостность монослоя клеток Caco-2.
ПРИМЕР 33
Исследование влияния полимерного связующего вещества на снижение токсичности глиадина и продуктов расщепления глиадина in vivo
Способность полимера снижать токсичность глютена оценивают in vivo, определяя иммунную реакцию животных, сенсибилизированных в отношении глютена или продуктов расщепления глютена. Иммунную реакцию оценивают на трансгенных мышах, экспрессирующих HLA-DQ8 (24) после перрорального введения глютена или продуктов расщепления глютена в присутствии или отсутствие полимерного связующего вещества.
ПРИМЕР 34
Включение полимерного связующего вещества в пищу
Полимерное связующее вещество может быть включено в глютенсодержащую пищу, предназначенную индивидуумам, страдающим глютеновой болезнью. Полимерное связующее вещество в такой пище может затем препятствовать вредным воздействиям глютена, содержащегося в пище, при проглатывании. Такая пища включает, но не в порядке ограничения, быстро развариваемые кушанья, изделия из дробленого зерна, хлебобулочные изделия, такие как хлеб, пирожные, пироги, торты, сдоба, печенье и т.д. Такая пища может включать полимерное связующее вещество в концентрации от 0,01% до 10% (м/м). Полимерное связующее вещество может также быть включено в не содержащую глютен пищу, потребляемую с глютенсодержащей пищей. Не в порядке ограничения, такая не содержащая глютен пища включает пищевые продукты мажущей консистенции, такие как сыр, джем, масло, или любую пищу, которая может быть намазана на глютенсодержащую пищу или съедена с глютенсодержащей пищей.
Хотя данное изобретение раскрыто здесь с помощью специфических вариантов осуществления, возможна модификация, не выходящая за сущность и предмет рассматриваемого изобретения, определяемых приложенными пунктами формулы изобретения.
ССЫЛКИ
1. Sollid L.M. (2002) Nat Rev Immunol 2, 647-655.
2. Shan L, Molberg О, Parrot I., Hausch F., Filiz F., Gray G.M., Sollid L.M., Kholsa C. (2002) Science 297, 2275-2279.
3. Charles H. Halsted, M.D, "The Many Faces of Celliac Disease" (1996) New England Journal of Medicine, May 2, 1996 - Volume 334, Number 18.
4. Trier JS. Celiac sprue. (1991); N England J Med; 325; 1709-1719.
5. Ciacci, С., Сirillo, M., Cavallaro, R. & Mazzacca, G. (2002) Digestion 66, 178-185.
6. F., Shan, L., Santiago, N. A., Gray, G. M. & Khosla, C. (2002) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Phyiol. 283, G996-G1003.
8. Kim C. Y., Quarsten H., Bergseng E., Kholsa C., Sollid L.M. (2004) PNAS 101, 12, 4175-4179.
9. Fasano A., Not Т., Wang W., Uzzau S., Berti I., Tommasini A., Goldblum S.E. (2000), The Lancet 355, 1518-1519.
10. Molberg et al., (2005) Gastroenterology, 128, 393-401.
11. Vader L.W. et al. (2003) Gastroenterology, 125, 1105-1113.
12. Sollid L.M., Kholsa C. (2005) Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2 (3), 140-147.
13. Kurtz, С. В., Cannon, E. P., Brezzani, A., Pitruzello, M., Dinardo, C., Rinard, E., Acheson, D. W.K., Fitzpatrick, R., Kelly, P., Shackett, K., Papoulis, А. Т., Goddard, P. J., Barker Jr, R. H., Palace, G. P. & Klinger, J. D. (2001) Antimicrob. Agents Chemother. 45, 2340-2347.
14. Auricchio, S., De Ritis, G., De Vincenzi, M., Magazzù, G., Maiuri, L., Mancini, E., Minetti, M., Sapora, О. & Silano, V. (1990) Gastroenterology 99, 973-978.
15. Mothes, Т. & Stern, M. (2003) Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 15, 461-463.
16. Popineau, Y., Lefebvre, J., Godon, В., (1980) Ann Technol. Agric. 29 (2), 191-204.
17. Popineau, Y., Godon, В., (1982) Cereal Chemistry 59 (1), 55-62.
18. Godon, В., Leblanc, M.P., Popineau, Y., (1983) Qual. Plant Foods Hum. Nutr 33, 161-168.
19. Popineau, Y., (1985) J Cereal Sci, 3, 29-38.
20. Popineau, Y., Pineau, F., (1985) Lebensm-Wiss.u.Technol. 18, 133-135.
21. Popineau, Y., Le Guerroue, J.L., (1991) J Cereal Sci, 14, 231-241.
22. Stenzel-Rosenbaum, M., Davis, T.P., Chen, V., Fane, A.G. (2001) Macromolecules 34, 5433-5438.
23. Ciccocioppo, R., et al. (2005) Clin. Exp. Immunol., 140:408-416.
24. Senger S., Luongo D., (2003) Immunol. Lett. 88, 2, 127-134.
25. Bolte G., Osman A., Mothes T, et al. (1996) Clin Chim Acta 247, 59-70.
26. Secundo F., Guerrieri N. (2005) J. Agric. Food Chem. 53, 1757-1764.
27. Modern Pharmaceutics, 4th edition. Banker GS and Rhodes CT (eds) Marcel Dekker, NY, 2002.
Claims (83)
1. Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая синтетический полимер и фармацевтически приемлемый носитель, указанный синтетический полимер содержит:
(а) сополимер гидроксиэтилметакрилата (НЕМА) и 4-стиролсульфоновой кислоты или ее соли;
(б) сополимер НЕМА и сульфопропилметакрилата или его соли;
(в) полимер 4-стиролсульфоновой кислоты или ее соли; или
(г) полимер сульфопропилметакрилата или его соли.
(а) сополимер гидроксиэтилметакрилата (НЕМА) и 4-стиролсульфоновой кислоты или ее соли;
(б) сополимер НЕМА и сульфопропилметакрилата или его соли;
(в) полимер 4-стиролсульфоновой кислоты или ее соли; или
(г) полимер сульфопропилметакрилата или его соли.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер представляет собой высокомолекулярный синтетический полимер.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер содержит сополимер НЕМА и натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa).
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер содержит сополимер НЕМА и гидрата натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa).
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный сополимер НЕМА и SStNa имеет молярное процентное соотношение HEMA/SStNa приблизительно в пределах от 93,5/6,5 до 1/99.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный сополимер НЕМА и SStNa является линейным HEMA/SStNa (51,5/48,5 мол.%).
7. Фармацевтическая композиция по п.4, где указанный сополимер НЕМА и SStNa является линейным HEMA/SStNa (43/57 мол.%).
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер содержит сополимер НЕМА и калиевой соли сульфопропилметакрилата (SPMAK).
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный сополимер НЕМА и SPMAK имеет молярное процентное соотношение HEMA/SPMAK приблизительно в пределах от 93,5/6,5 до 1/99.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанный сополимер НЕМА и SPMAK имеет молярное процентное соотношение HEMA/SPMAK приблизительно в пределах от 86/14 до 1/99.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанный сополимер НЕМА и SPMAK является линейным HEMA/SPMAK (45/55 мол.%).
12. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер содержит полимер натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa).
13. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер содержит полимер гидрата натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa).
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер содержит полимер калиевой соли сульфопропилметакрилата (SPMAK).
15. Фармацевтическая композиция по п.1, предназначенная для введения пациенту с глютеновой болезнью.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер имеет основную цепь, образованную негидролизуемыми ковалентными связями.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер способен к образованию электростатических связей при pH ниже, чем изоэлектрическая точка глютена и пептидов, образующихся при расщеплении глютена.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер способен к связыванию с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена в желудочно-кишечном тракте.
19. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер способен к образованию гидрофобных взаимодействий с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена.
20. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер способен к образованию водородных связей.
21. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер способен к специфическому связыванию с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена в желудочно-кишечном тракте.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер способен к связыванию с глютеном или пептидами, образующимися при расщеплении глютена в кишечном тракте.
23. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер является линейным.
24. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер является звездообразным.
25. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер является 3-18-лучевым звездообразным сополимером.
26. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер является 5-18-лучевым звездообразным сополимером.
27. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер является 5-лучевым звездообразным сополимером.
28. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер является 8-лучевым звездообразным сополимером.
29. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный синтетический полимер является 18-лучевым звездообразным сополимером.
30. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая антагонист зонулина или HLA-DQ2-ингибитор.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая синтетический полимер, определенный в п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция предназначена для перорального введения пациенту с глютеновой болезнью.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер представляет собой высокомолекулярный синтетический полимер.
33. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер содержит гидроксиэтилметакрилат (НЕМА).
34. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер содержит 4-стиролсульфоновую кислоту или ее соль.
35. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер содержит сополимер НЕМА и 4-стиролсульфоновой кислоты или ее соли.
36. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер содержит сополимер НЕМА и натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa).
37. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер содержит сополимер НЕМА и гидрата натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa).
38. Фармацевтическая композиция по п.37, где указанный сополимер НЕМА и SStNa имеет молярное процентное соотношение HEMA/SStNa приблизительно в пределах от 93,5/6,5 до 1/99.
39. Фармацевтическая композиция по п.37, где указанный сополимер НЕМА и SStNa является линейным HEMA/SStNa (51,5/48,5 мол.%).
40. Фармацевтическая композиция по п.37, где указанный сополимер НЕМА и SStNa является линейным HEMA/SStNa (43/57 мол.%).
41. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер содержит полимер 4-стиролсульфоновой кислоты или ее соли.
42. Фармацевтическая композиция по п.34, где указанная соль 4-стиролсульфоновой кислоты является натриевой солью 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa).
43. Фармацевтическая композиция по п.34, где указанная соль 4-стиролсульфоновой кислоты является гидратом натриевой соли 4-стиролсульфоновой кислоты (SStNa).
44. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер содержит сополимер гидроксиэтилметакрилата (НЕМА) и сульфопропилметакрилата или его соли.
45. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер содержит полимер сульфопропилметакрилата или его соли.
46. Фармацевтическая композиция по п.44, где соль сульфопропилметакрилата является калиевой солью сульфопропилметакрилата (SPMAK).
47. Фармацевтическая композиция по п.46, где указанный сополимер НЕМА и SPMAK имеет молярное процентное соотношение HEMA/SPMAK приблизительно в пределах от 93,5/6,5 до 1/99.
48. Фармацевтическая композиция по п.46, где указанный сополимер НЕМА и SPMAK имеет молярное процентное соотношение HEMA/SPMAK приблизительно в пределах от 86/14 до 1/99.
49. Фармацевтическая композиция по п.46, где указанный сополимер НЕМА и SPMAK является линейным HEMA/SPMAK (45/55 мол.%).
50. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер является линейным.
51. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер является звездообразным.
52. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер является 3-18-лучевым звездообразным сополимером.
53. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер является 5-18-лучевым звездообразным сополимером.
54. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер является 5-лучевым звездообразным сополимером.
55. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер является 8-лучевым звездообразным сополимером.
56. Фармацевтическая композиция по п.31, где указанный синтетический полимер является 18-лучевым звездообразным сополимером.
57. Фармацевтическая композиция по п.31, дополнительно включающая антагонист зонулина или HLA-DQ2-ингибитор.
58. Способ применения синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57, включающий введение пациенту, страдающему глютеновой болезнью, фармацевтически эффективного количества указанного синтетического полимера.
59. Способ по п.58, предназначенный для уменьшения вредных воздействий глютена на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта нуждающегося в таком лечении пациента.
60. Способ по п.58, предназначенный для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена, в организме пациента.
61. Способ по п.58, предназначенный для снижения расщепления глютена до токсических пептидов в организме пациента.
62. Способ по п.58, предназначенный для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта пациента.
63. Способ по п.58, где указанное введение осуществляют до или во время приема глютенсодержащей пищи указанным пациентом.
64. Способ по п.58, где указанное введение осуществляют после приема глютенсодержащей пищи указанным пациентом.
65. Способ по п.58, где полимер находится в составе фармацевтической композиции, содержащей полимер и фармацевтически приемлемый носитель.
66. Способ по п.65, где фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.
67. Применение синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57 для изготовления лекарственного средства для перорального введения.
68. Применение синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57 для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена в желудочно-кишечном тракте нуждающегося в таком лечении пациента.
69. Применение синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена в желудочно-кишечном тракте нуждающегося в таком лечении пациента.
70. Применение синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57 для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта нуждающегося в таком лечении пациента.
71. Применение синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта нуждающегося в таком лечении пациента.
72. Применение синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57 для снижения расщепления глютена на токсические пептиды в желудочно-кишечном тракте нуждающегося в таком лечении пациента.
73. Применение синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для снижения расщепления глютена на токсические пептиды в желудочно-кишечном тракте нуждающегося в таком лечении пациента.
74. Применение по п.67, где пациент страдает глютеновой болезнью.
75. Пищевой продукт, включающий синтетический полимер, определенный по любому из пп.1-57.
76. Пищевой продукт по п.75, где указанный пищевой продукт является глютенсодержащим пищевым продуктом.
77. Пищевой продукт по п.76, где указанный пищевой продукт представляет собой хлеб.
78. Способ употребления пищи по п.75, включающий введение указанной пищи пациенту, страдающему глютеновой болезнью, во время приема пищи пациентом.
79. Способ по п.78, предназначенный для связывания глютена или пептида, образующегося при расщеплении глютена, содержащихся в еде пациента.
80. Способ по п.78, предназначенный для снижения расщепления на токсические пептиды глютена, содержащегося в еде пациента.
81. Способ по п.78, предназначенный для снижения взаимодействия глютена или пептидов, образующихся при расщеплении глютена, со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта пациента.
82. Способ приготовления пищи для пациента, страдающего глютеновой болезнью, включающий введение в указанную пищу синтетического полимера, определенного по любому из пп.1-57.
83. Способ по п.82, где указанная пища является глютенсодержащей пищей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73582005P | 2005-11-14 | 2005-11-14 | |
| US60/735,820 | 2005-11-14 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118376/15A Division RU2012118376A (ru) | 2005-11-14 | 2012-05-03 | Полимерное связующее вещество, композиция, включающая полимерное связующее вещество, и применение указанного полимерного связующего вещества |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008123835A RU2008123835A (ru) | 2009-12-27 |
| RU2453318C2 true RU2453318C2 (ru) | 2012-06-20 |
Family
ID=38022923
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008123835/15A RU2453318C2 (ru) | 2005-11-14 | 2006-10-27 | Фармацевтические композиции, включающие полимерные связующие вещества с негидролизуемыми ковалентными связями, и применение указанных композиций для лечения глютеновой болезни |
| RU2012118376/15A RU2012118376A (ru) | 2005-11-14 | 2012-05-03 | Полимерное связующее вещество, композиция, включающая полимерное связующее вещество, и применение указанного полимерного связующего вещества |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118376/15A RU2012118376A (ru) | 2005-11-14 | 2012-05-03 | Полимерное связующее вещество, композиция, включающая полимерное связующее вещество, и применение указанного полимерного связующего вещества |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8883133B2 (ru) |
| EP (1) | EP1948201A4 (ru) |
| JP (2) | JP5253175B2 (ru) |
| CN (2) | CN102784165B (ru) |
| AU (1) | AU2006312953B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0618084A2 (ru) |
| CA (1) | CA2629327C (ru) |
| IL (1) | IL191058A0 (ru) |
| MX (1) | MX2008006233A (ru) |
| RU (2) | RU2453318C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007053935A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200804197B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760100B1 (en) * | 1994-09-06 | 2000-11-14 | Ciba Vision Corp | Extended wear ophthalmic lens |
| RU2453318C2 (ru) * | 2005-11-14 | 2012-06-20 | Валоризасьон-Решерш, Лимитед Партнершип | Фармацевтические композиции, включающие полимерные связующие вещества с негидролизуемыми ковалентными связями, и применение указанных композиций для лечения глютеновой болезни |
| FR2980794B1 (fr) * | 2011-10-03 | 2014-11-07 | Univ Bordeaux 1 | Preparation de polyurethanes et polyesters a partir de composes de type glycolipide |
| WO2014070136A1 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | FABtec Medical, Inc. | Nutrient absorption barrier and delivery method |
| US20140121646A1 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-01 | FABtec Medical, Inc. | Nutrient Absorption Barrier And Delivery Method |
| EP3093027A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-16 | ETH Zurich | Copolymer compositions and uses thereof |
| JP7161657B2 (ja) * | 2018-03-15 | 2022-10-27 | 古河電気工業株式会社 | 新規の高分子化合物 |
| JP7490177B2 (ja) | 2020-04-21 | 2024-05-27 | 日油株式会社 | 含水材料用重合体 |
| CN114652898A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-06-24 | 华南理工大学 | 一种用于慢性肾病修复的亲水负电多孔纳米薄膜及其制备方法与应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4432967A (en) * | 1982-06-25 | 1984-02-21 | National Starch And Chemical Corp. | Contraceptive composition |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3567461A (en) * | 1969-05-28 | 1971-03-02 | Gen Mills Inc | Dietetic low protein bread mix and bread produced therefrom |
| US5527524A (en) * | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
| US4892724A (en) * | 1988-05-09 | 1990-01-09 | The B. F. Goodrich Company | Tartar inhibiting oral compositions and method |
| US5529884A (en) * | 1994-12-09 | 1996-06-25 | Eastman Kodak Company | Backing layer for laser ablative imaging |
| US5846517A (en) * | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| DE19715504C2 (de) * | 1997-04-14 | 2000-10-26 | Max Planck Gesellschaft | PMMA-Membranen mit Polyethylenglykol-gekoppelten Wirksubstanzen |
| CN1267220A (zh) * | 1997-06-20 | 2000-09-20 | 大藏制药株式会社 | 凝胶化组合物 |
| CA2346863C (en) | 1998-11-13 | 2009-03-17 | Biocompatibles Limited | Therapeutic use of polymers |
| JP2003519280A (ja) * | 2000-01-05 | 2003-06-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ヒドロゲル |
| US6306419B1 (en) * | 2000-02-23 | 2001-10-23 | Aegis Biosciences, Llc | Medical uses of styrene sulfonate polymers |
| AU2002232955A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-27 | Dow Global Technologies Inc. | In vivo use of water absorbent polymers |
| US6537538B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-25 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Method for the prevention, inhibition, or treatment of vaginitis and/or bacterial vaginosis using polystyrene sulfonate |
| US7772138B2 (en) | 2002-05-21 | 2010-08-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ion sensitive, water-dispersible polymers, a method of making same and items using same |
| US20040037809A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-02-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon beta |
| KR20050030208A (ko) * | 2002-07-22 | 2005-03-29 | 젠자임 코포레이션 | 폴리(칼륨 및 나트륨 스티렌 설포네이트), 이의 제조방법및 용도 |
| JP3748848B2 (ja) * | 2002-11-11 | 2006-02-22 | ジーイー・メディカル・システムズ・グローバル・テクノロジー・カンパニー・エルエルシー | 超音波診断装置 |
| DE10257095A1 (de) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Basf Ag | Unlösliche, hochvernetzte Styrol-4-sufonathaltige Popcorn-Polymerisate, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| ATE497782T1 (de) * | 2004-04-16 | 2011-02-15 | Univ Alberta | Anti-gluten-eigelb-antikörper zur behanldung von zoeliakie |
| DE102005019540A1 (de) | 2005-04-27 | 2006-11-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung eines Amins |
| RU2453318C2 (ru) | 2005-11-14 | 2012-06-20 | Валоризасьон-Решерш, Лимитед Партнершип | Фармацевтические композиции, включающие полимерные связующие вещества с негидролизуемыми ковалентными связями, и применение указанных композиций для лечения глютеновой болезни |
| JP5461377B2 (ja) | 2010-12-08 | 2014-04-02 | 株式会社ブリヂストン | 角度測定装置、角度の測定方法、及びプログラム |
-
2006
- 2006-10-27 RU RU2008123835/15A patent/RU2453318C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-27 MX MX2008006233A patent/MX2008006233A/es active IP Right Grant
- 2006-10-27 BR BRPI0618084-1A patent/BRPI0618084A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-27 CN CN201210260973.XA patent/CN102784165B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-27 US US12/093,423 patent/US8883133B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-27 AU AU2006312953A patent/AU2006312953B2/en not_active Ceased
- 2006-10-27 JP JP2008539200A patent/JP5253175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-27 CA CA2629327A patent/CA2629327C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-27 CN CN200680050656.8A patent/CN101360505B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-27 WO PCT/CA2006/001784 patent/WO2007053935A1/en active Application Filing
- 2006-10-27 EP EP06790907.7A patent/EP1948201A4/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-04-27 IL IL191058A patent/IL191058A0/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-15 ZA ZA200804197A patent/ZA200804197B/xx unknown
-
2012
- 2012-05-01 US US13/461,468 patent/US8784792B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-03 RU RU2012118376/15A patent/RU2012118376A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-05-30 JP JP2012122848A patent/JP5604474B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-16 US US14/487,325 patent/US9763978B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4432967A (en) * | 1982-06-25 | 1984-02-21 | National Starch And Chemical Corp. | Contraceptive composition |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Auricchio et al. "Mannan and oligomers of N-acetylglucosamine protect intestinal mucosa of celiac pallets with active disease from in vitro toxicity of gliadin peptides". Gastroenterology, 1990, 99, 973-978. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008123835A (ru) | 2009-12-27 |
| MX2008006233A (es) | 2008-10-03 |
| CN102784165B (zh) | 2015-02-25 |
| EP1948201A1 (en) | 2008-07-30 |
| JP5604474B2 (ja) | 2014-10-08 |
| AU2006312953A1 (en) | 2007-05-18 |
| US20120244105A1 (en) | 2012-09-27 |
| EP1948201A4 (en) | 2013-12-25 |
| US8784792B2 (en) | 2014-07-22 |
| CA2629327A1 (en) | 2007-05-18 |
| US9763978B2 (en) | 2017-09-19 |
| US20080254099A1 (en) | 2008-10-16 |
| IL191058A0 (en) | 2009-02-11 |
| JP5253175B2 (ja) | 2013-07-31 |
| JP2009515838A (ja) | 2009-04-16 |
| CN101360505B (zh) | 2015-09-09 |
| CA2629327C (en) | 2014-01-07 |
| CN102784165A (zh) | 2012-11-21 |
| RU2012118376A (ru) | 2013-11-10 |
| US8883133B2 (en) | 2014-11-11 |
| CN101360505A (zh) | 2009-02-04 |
| AU2006312953B2 (en) | 2012-03-08 |
| BRPI0618084A2 (pt) | 2011-08-16 |
| JP2012162568A (ja) | 2012-08-30 |
| US20150064131A1 (en) | 2015-03-05 |
| WO2007053935A1 (en) | 2007-05-18 |
| ZA200804197B (en) | 2009-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2453318C2 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие полимерные связующие вещества с негидролизуемыми ковалентными связями, и применение указанных композиций для лечения глютеновой болезни | |
| Kuitunen et al. | Malabsorption syndrome with cow's milk intolerance. Clinical findings and course in 54 cases. | |
| Chirdo et al. | The gliadin p31–43 peptide: Inducer of multiple proinflammatory effects | |
| Tao et al. | Improving the antioxidant activity, in vitro digestibility and reducing the allergenicity of whey protein isolate by glycosylation with short-chain inulin and interaction with cyanidin-3-glucoside | |
| Ribeiro et al. | In Situ Gluten–Chitosan Interlocked Self‐Assembled Supramolecular Architecture Reduces T‐Cell‐Mediated Immune Response to Gluten in Celiac Disease | |
| AU2012202739A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising Polymeric Binders with Non-Hydrolysable Covalent Bonds and Their Use in Treating Celiac Disease | |
| JP5936392B2 (ja) | ＩｇＡ産生促進剤 | |
| JP4208799B2 (ja) | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 | |
| JP4001443B2 (ja) | リン吸収阻害剤及びそれを含む治療剤 | |
| Morgan et al. | Multiple recurring gastric erosions/aphthous ulcers | |
| WO2010045723A1 (en) | Fish-derived protein lysate, and uses thereof as immunomodulatory and/or anti-inflammatory agent | |
| EP0908467B1 (en) | Use of the hot-water extract of ''nemacystus decipiens'' | |
| US6369043B1 (en) | Sodium ion absorption inhibitors, sodium ion excretion accelerators, and preventive and therapeutic agents for diseases resulting from excessive intake of common salt | |
| RU2790442C2 (ru) | Новый штамм lactobacillus plantarum, композиции, содержащие его, и связанный с ним способ и его применение | |
| JP2005082504A (ja) | 免疫活性増強剤、並びにそれが含まれた食品および医薬部外品 | |
| JPH11263731A (ja) | 感染防御剤 | |
| Monachesi | Living with celiac disease beyond the diagnosis: food safety, adherence to diet, quality of life and the emerging role of wheat amylase-trypsin inhibitors as potent triggers of innate intestinal immunity | |
| De Vincenzi et al. | In vitro systems for the study of cereal proteins toxic in coeliac disease | |
| Kumar | Development and evaluation of a beta-glucan biopolymer formulation of lactoferrin produced using a novel cryomilling technique | |
| JOHNSON et al. | JOHN MV GRIGOR | |
| Peterson | Aged care: Coeliac disease can appear in older age | |
| JP2008081458A (ja) | 小麦アレルギー用減感作食品および減感作薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171028 |