BRPI0618084A2 - composições farmacêuticas compreendendo aglutinantes poliméricos com ligações covalentes não hidrolisáveis e seus usos no tratamento da doença celìaca - Google Patents

Abstract

<b>COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO AGLUTINANTES POLIMéRICOS COM LIGAçõES COVALENTES NAO HIDROLISáVEIS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DA DOENçA CELìACA<d>. Uma composição farmacêutica compreendendo um aglutinante polimérico incluindo um polímero sintético de alto peso molecular tendo um suporte principal constituído de ligações covalentes não hidrolisáveis, o referido polímero sendo capaz de formar ligações eletrostáticas em um pH menor do que aquele do ponto isoelétrico de glúten e peptídeos derivados da degradação de glúten e sendo capaz de se ligar ao glúten ou peptídeos derivados da degradação de glúten no trato gastrintestinal e um veículo farmaceuticamente aceitável. Métodos de uso do aglutinante polimérico para ligação ao glúten ou um peptídeo derivado da degradação de glúten, para diminuição da degradação de glúten em peptídeos tóxicos ou para diminuição da interação de glúten ou peptídeos derivados da degradação de glúten com a mucosa gastrintestinal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO AGLUTINANTE SPOLIMERICOS COM LIGAÇÕES COVALENTES NÃO HIDROLISÁVEIS ESEUS USOS NO TRATAMENTO DA DOENÇA CELÍACA".

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica prioridade ao pedidoprovisório U.S. No. 60/735,820, depositado em 14 denovembro de 2005. Todos os documentos acima são aquiincorporados em sua totalidade por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a composiçõesfarmacêuticas compreendendo aglutinantes poliméricos emétodos de uso dos mesmos. Mais especificamente, a presenteinvenção se refere a polímeros sintéticos não digeríveispara ligação a glúten ou gliadina e/ou peptídeos derivadosda degradação de glúten ou gliadina e métodos de uso dosmesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A doença celíaca, também conhecida como intolerânciaao glúten, é uma síndrome caracterizada por dano à mucosado intestino delgado, após exposição à fração de gliadinade glúten de trigo ou proteínas similares solúveis emálcool (prolaminas) de cevada e centeio em indivíduosgeneticamente suscetíveis. A doença celíaca é um distúrbioautoimune comum que tem componentes genéticos, ambientais eimunológicos. A doença está intimamente relacionada a genesque codificam os antígenos de leucócito humano DQ2 e DQ8(1). Um fragmento de 33-mer de α-gliadina foi identificado que tem varias características sugerindo que ele é umpossível iniciador da resposta inflamatória ao glúten empacientes com doença celíaca (2).

Sintomas de doença celíaca podem oscilar de fraquezabranda, dor óssea e estomatite aftosa a diarréia crônica, dilatação abdominal e perda progressiva de peso (3). Emvirtude da ampla faixa de sintomas, a presença de doençacelíaca pode ser difícil de diagnosticar. Aqueles afetadossofrem danos às vilosidades (encurtamento e achatamento dasvilosidades) na lâmina própria e regiões de cripta de seu intestino (3). Ainda, carcinõma gastrintestinal ou Iinfomase desenvolve em até 15 por cento de pacientes com doençacelíaca não tratada ou resistente (4). Uma dieta isenta deglúten pode impedir quase todas as complicações da doença(5). Tal dieta envolve evitar todos os produtos que contêm trigo, centeio, cevada ou qualquer um de seus derivados.Essa é uma tarefa difícil, uma vez que muitas fontesocultas de glúten podem ser encontradas nos ingredientes demuitos alimentos processados.

Até agora, além de excluir alimentos contendo glútende sua dieta, nenhum tratamento farmacológico estádisponível para pacientes celíacos. Surpreendentemente,relativamente poucas novas estratégias de tratamento estãosendo atualmente exploradas. Abordagens baseadas natolerância de anticorpo e resposta mediada por células Taos peptídeos tóxicos de gliadina ou sobre odesenvolvimento de anticorpos de neutralização anti-IL-15que bloqueiam alterações mediadas por IL-15 na mucosa dointestino delgado estão sob investigação (6) . Uma viapromissora recai na descoberta de enzimas exógenas, asquais poderiam degradar rapidamente peptídeos tóxicos insi tu (7) . Contudo, o alto custo associado à produção deenzima em larga escala e possível perda de atividade apósadministração oral são restrições potenciais à suacomercialização. Estratégias complementares que objetivaminterferir com a ativação de células T reativas ao glútenincluem a inibição de ligação de peptídeos de glúten aoantígeno de leucócito humano (HLA) DQ2 (ou DQ8) . O papelcrucial de HLA no desenvolvimento de doença celíaca o tornaum alvo óbvio para intervenção terapêutica. A estrutura decristal por recentemente decomposta por raios X de HLA-DQ2em complexo com um peptídeo de glúten deaminado temfornecido informações importantes para o desenvolvimento deum composto para bloqueio de HLA-DQ2 (8) . Antagonistas dezonulina foram também sugeridos como uma terapia paradoença celíaca. A zonulina é uma proteína envolvida naregulação de junções intercelulares herméticas no intestinodelgado. Foi mostrado que sua expressão aumenta durante afase. aguda de doença celíaca, uma condição clínica na quala permeabilidade intestinal é aumentada (9).

0 desenvolvimento de grãos que têm baixo ou nenhumteor de seqüências imunotóxicas, mas com qualidade decozedura razoável, também foi investigado. Tais grãos podemser potencialmente desenvolvidos através de produçãoseletiva de variedades de trigo antigo (10), através datecnologia transgênica envolvendo mutação de seqüências quedão origem a seqüências imuno-estimulatórias (11) ouatravés da incorporação de genes de glúten não tóxico emorganismos inócuos, tal como arroz (12). Embora esses grãossejam tecnicamente desafiadores de manipular, e haja umapossibilidade de que polinização cruzada com grãos contendoglúten possa levar ã re-introdução de seqüênciasimunotóxicas, a disponibilidade de tais grãosproporcionaria aos pacientes com doença celíaca uma dietanutricionalmente melhor.

Aglutinantes Poliméricos

Uma série de aglutinantes polímeros tem sido usadapara tratamento ou prevenção de determinadas doenças.O exemplo clássico de um aglutinante polimérico écolestiramina, uma resina catiônica que captura ácidosbiliares no intestino e, conseqüentemente, diminui osníveis de colesterol no sangue. Recentemente, hidrocloretode sevelâmero, um novo aglutinante de fosfato poliméricoisento de alumínio e cálcio, com efeitos colateraisnegligenciáveis, tem sido comercializado para o tratamentode hiperfosfatemia em pacientes sob diálise. Talvez, adescoberta mais interessante nesse campo seja um polímeroaniônico de elevado peso molecular, GT160-246, o qualmostrou neutralizar a atividade de toxina A de Clostridiumdifficile in vitro e in vivo (13) . Essa endotoxina é o casomais comumente identificado de diarréia nosocomialinfecciosa. O GT160-246 oferece uma abordagem promissora enão-antimicrobiana para o tratamento e prevenção de colitepor C. difficile em seres humanos.

A idéia de que polímeros de elevado peso molecularpoderiam ser de uso potencial em doença celíaca se originoude um estudo de Auricchio et al. (14), os quaisdemonstraram que oligômeros de manana (homo-polissacarídeode manose) e acetilglicosamina exibiam um efeito protetorsobre amostras de mucosa intestinal de pacientes com doençacelíaca ativa (14). Essas descobertas sugerem que ospeptídeos aglutinantes e tóxicos são ligados por essescarboidratos. Secundo et al. (26) exploraram o efeito deoutro polissacarídeo, dextrina, sobre a estruturasecundária de gliadinas e teorizaram que a dextrina poderiaser usada para preparar derivados alimentícios não tóxicospara pacientes sofrendo de doença celíaca. A despeitodesses dados preliminares interessantes, nenhuma outrainvestigação foi realizada para confirmar essas descobertasin vivo. A principal deficiência de carboidratos naturais ésua degradabilidade sob condições in vivo, as quais ostornariam inativos in situ.

A presente invenção busca ir de encontro a essasnecessidades e outras necessidades.

A presente descrição se refere a uma série dedocumentos, o conteúdo dos quais é aqui incorporado porreferência em sua totalidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Mais especificamente, de acordo com um aspecto dapresente invenção, é fornecida uma composição farmacêuticacompreendendo um aglutinante polimérico incluindo umpolímero sintético de elevado peso molecular tendo umsuporte constituído de ligações covalentes nãohidrolisáveis, o referido polímero sendo capaz de formarligações eletrostáticas em um pH menor do que o pontoisoelétrico do glúten e peptídeos derivados da degradaçãode glúten e sendo capazes de ligação ao glúten ou peptídeosderivados de degradação de glúten no trato gastrintestinale um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade específica da composiçãofarmacêutica, o aglutinante polimérico é capaz de formarinterações hidrofóbicas com glúten ou peptídeos derivadosda degradação de glúten. Em outra modalidade específica dacomposição farmacêutica, o aglutinante polimérico é capazde formar ligações de hidrogênio. Em outra modalidadeespecífica da composição farmacêutica, o aglutinantepolimérico é capaz de se ligar especificamente ao glúten oupeptídeos derivados da degradação de glúten no tratogastrintestinal. Em outra modalidade específica dacomposição farmacêutica, o aglutinante polimérico é capazde se ligar ao glúten ou peptídeos derivados de degradaçãode glúten no trato intestinal. Em outra modalidadeespecífica da composição farmacêutica, o aglutinantepolímero é um copolímero de hidroxietil metacrilato (HEMA)e hidrato de sal de sódio do ácido 4-estireno sulfônico(SStNa). Em outra modalidade específ.ica da composiçãofarmacêutica, o aglutinante polimérico é um polímero dehidrato de sal de sódio do ácido 4-estireno sulfônico(SStNa). Em outra modalidade específica da composiçãofarmacêutica, o aglutinante polimérico é um polímero de salde potássio de sulfopropil metacrilato (SPMAK).

Em outra modalidade específica da composiçãofarmacêutica, o aglutinante polimérico é linear. Em outramodalidade específica da composição farmacêutica, oaglutinante polimérico tem o formato de estrela. Em outramodalidade específica da composição farmacêutica, oaglutinante polimérico é um copolímero em formato deestrela de 3 a 18 braços. Em outra modalidade específica dacomposição farmacêutica, o aglutinante polimérico é umcopolímero em formato de estrela de 5 a 18 braços. Em outramodalidade específica da composição farmacêutica, oaglutinante polimérico é um copolímero em formato deestrela de 5 braços. Em outra modalidade específica dacomposição farmacêutica, o aglutinante polimérico é umcopolímero em formato de estrela de 8 braços. Em outramodalidade específica da composição farmacêutica, oaglutinante polimérico é um copolímero em formato deestrela de 18 braços. Em outra modalidade específica dacomposição farmacêutica, o aglutinante polimérico é umcopolímero de HEMA e SStNa e tem uma proporção depercentual molar de HEMA/SStNa entre cerca de 93,5/6,5 ecerca de 1/99. Em outra modalidade específica da composiçãofarmacêutica, o copolímero ê HEMA/SStNa linear (51,5/48,5moles %). Em outra modalidade específica da composiçãofarmacêutica, o copolímero é HEMA/SStNa linear (43/57 moles%) . Em outra modalidade específica da composiçãofarmacêutica, o copolímero tem uma proporção de percentualmo lar de HEMA/SPMAK entre cerca de 93,5/6,5 e cerca de1/99. Em outra modalidade específica da composiçãofarmacêutica, o copolímero tem uma proporção de percentualmo lar de HEMA/ SPMAK entre cerca de 86/14 e cerca de 1/99.

Em outra modalidade específica da composiçãofarmacêutica, o copolímero ê HEMA/SPMAK linear (45/55 moles%) ·

Em outra modalidade específica, a composiçãofarmacêutica da presente invenção ainda compreende umantagonista de zonulina ou um inibidor de HLA-DQ2.

De acordo outro aspecto da presente invenção, éproporcionado um método de usô do aglutinante polimérico dapresente invenção compreendendo administração, a umpaciente sofrendo de doença celíaca, de uma quantidadefarmaceuticamente eficaz do referido aglutinantepolimérico.

Em uma modalidade específica, o método da presenteinvenção é para ligação ao glúten ou um peptídeo derivadoda degradação de glúten no paciente.

Em outra modalidade específica, o método da presenteinvenção é para diminuição de degradação de glúten empeptídeos tóxicos no paciente.

Em outra modalidade especifica, o método da presenteinvenção é para diminuição da interação de glúten oupeptídeos derivados da degradação de glúten com a mucosagastrintestinal do paciente.

Em outra modalidade específica do método da presenteinvenção, a referida administração é realizada antes oudurante uma refeição contendo glúten do referido paciente.Em outra modalidade específica do método da presenteinvenção, a referida administração é realizada após umarefeição contendo glúten do referido paciente.

De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido ouso do aglutinante polimérico da presente invenção nopreparo de um medicamento.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecido o uso do aglutinante polimérico da presenteinvenção para ligação ao glúten ou um peptídeo derivado dadegradação de glúten no trato gastrintestinal de umpaciente que precisa do mesmo.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecido um uso do aglutinante polimérico da presenteinvenção no preparo de um medicamento para ligação aoglúten ou um peptídeo derivado da degradação do glúten notrato gastrintestinal de um paciente que precisa do mesmo.De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecido um uso do aglutinante polimérico da presenteinvenção para diminuição da interação do glúten oupeptídeos derivados da degradação do glúten com a mucosa gastrintestinal de um paciente que precisa do mesmo.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecido um uso do aglutinante polimérico da presenteinvenção no preparo de um medicamento para diminuição dainteração do glúten ou peptídeos derivados da degradação do glúten com a mucosa gastrintestinal de um paciente queprecisa do mesmo.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecido um uso do aglutinante polimérico da presenteinvenção para diminuição da degradação do glúten em peptídeos tóxicos no trato gastrintestinal de um pacienteque precisa do mesmo.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, éfornecido um uso do aglutinante polimérico da presenteinvenção no preparo de um medicamento para diminuição da degradação do glúten em peptídeos tóxicos no tratogastrintestinal de um paciente que precisa do mesmo.

Em uma modalidade específica do uso da presenteinvenção, o paciente sofre de doença celíaca.

De acordo ainda com outro aspecto da presenteinvenção, é fornecido um alimento compreendendo oaglutinante polimérico da presente invenção.

Em uma modalidade especifica do alimento da presenteinvenção, o referido alimento é um alimento contendoglúten. Em uma modalidade específica do alimento dapresente invenção, o referido alimento é pão.

De acordo ainda com outro aspecto da presenteinvenção, é fornecido um método de uso do alimento dapresente invenção, compreendendo a administração doreferido alimento a um paciente sofrendo de doença celíacadurante a refeição do paciente. Em uma modalidadeespecífica, o método da presente invenção é para ligação aoglúten ou um peptídeo derivado da degradação do glútencontido na refeição do paciente. Em outra modalidadeespecífica, o método da presente invenção é para diminuiçãoda degradação, em peptídeos tóxicos, do glúten contido narefeição do paciente. Em uma modalidade específica, ométodo da presente invenção é para diminuição da interaçãode glúten ou peptídeos derivados da degradação de glútencom a mucosa gastrintestinal do paciente.

De acordo ainda com outro aspecto da presenteinvenção, é fornecido um método de fabricação de alimentopara um paciente sofrendo de doença celíaca compreendendo aincorporação, no referido alimento, do aglutinantepolimêrico da presente invenção. Em uma modalidadeespecífica do método da presente invenção, o referidoalimento é um alimento contendo glúten.

A presente invenção se refere a um aglutinantepolimêrico inerte de elevado peso molecular e nãoabsorvível o qual ê usado para adsorver glúten e/ou seusprodutos da degradação. Tal sistema ajudará a prevenir oudiminuir os efeitos prejudiciais do glúten sobre a mucosagastrintestinal. Sem estar assim limitado, supõe-se que aligação do peptídeo ao polímero tem dois efeitos. Primeiro,a degradação enzimática e geração de fragmentos tóxicos édiminuída através de adsorção do glúten e/ou seus produtosda degradação sobre um suporte inerte. Segundo, a formaçãode complexo com um polímero de elevado peso moleculardiminui a absorção do peptídeo e a subseqüente respostaimune. Esse sistema, assim, fornecido um adjuvante deprevenção para pacientes defrontados com situações onde aausência de resíduos de glúten não pode ser determinada ouquando refeições sem glúten não estão disponíveis.

Embora polímeros sintéticos não digeríveis específicossejam apresentados aqui, a invenção não está assimlimitada. Conforme usado aqui, o termo "não digerível",quando usado para qualificar os polímeros da presenteinvenção, se destina a se referir a um polímero tendo umsuporte constituído de ligações covalentes nãohidrolisáveis. Acredita-se que aqueles habilitados natécnica podem identificar facilmente outros polímerossintéticos não digeríveis que podem ser usados de acordocom a presente invenção. Similarmente, os polímerosespecificamente descritos aqui podem ser otimizados paramaximizar sua afinidade com relação ao glúten e seusprodutos da degradação e minimizar sua ligação a outrasproteínas. Naturalmente, uma determinada proporção dessasproteínas/peptídeos escapará de adsorção sobre os polímerosda presente invenção, mas foi sugerido que uma ingestãodiária de gliadina de 4-14 mg não causa dano à mucosa dointestino delgado em pacientes celíacos (15). Tal sistema,certamente, não substituiria uma dieta isenta de glútencomo tratamento principal. Contudo, ele poderia ser usadoocasionalmente como um adjuvante de prevenção quando ospacientes se defrontam com situações onde a ausência deresíduos de glúten não pode ser determinada ou quandorefeições sem glúten não estão disponíveis.

Os aglutinantes polimêricos da presente invençãopodem, vantajosamente, reduzir a absorção oral de glúten epeptídeos derivados do mesmo. Esses aglutinantespolimêricos atuam no trato gastrintestinal sem serabsorvido na corrente sangüínea, desse modo, minimizando opotencial por efeitos adversos causados pelo polímero emsi. Em um pH menor do que o ponto isoelétrico do glúten epeptldeos derivados do mesmo, os aglutinantes poliméricossão negativamente carregados, enquanto que essas proteínase peptídeos são positivamente carregados, permitindo aformação de interações eletrostáticas. Esses aglutinantespoliméricos também podem formar interações hidrofóbicas comessas proteínas e peptídeos. Em modalidades específicas, osaglutinantes poliméricos da presente invenção também têmuma capacidade de formar ligações de hidrogênio. Emboraessa última característica possa ser desejável, foimostrado que ela não é essencial, desde que determinadospolímeros da presente invenção, por exemplo, homopolímerode sal de potássio de sulfopropil metacrilato (SPiVIAK) , quenão possui essa característica, é capaz de ligação aoglúten. Não estando assim limitados, tais aglutinantespoliméricos podem ser sintetizados com monômerosapresentados na Tabela 1 abaixo. Aqueles habilitados natécnica podem selecionar combinações de um ou mais desses(ou outros) monômeros para formar os aglutinantespoliméricos da presente invenção.

Tabela 1

Derivados de estireno:

- Sulfonato de estireno.Sulfato de estireno.Sulfanilato de estireno.Sulfofenil alanina.Sulfato de tirosina.Sulfofenetil acrilamida.Sulfofenetil metacrilamida.Vinilnaftaleno sulfonato.Vinilnaftaleno sulfato.Sulfonato de vinilbifenila.Sulfato de vinilbifenila.Sulfonato de anetola.

Estirenos com porções éter na parte superior.Estirenos substituídos com grupos N,N-dialquilamido.4-metoxiestireno.

4-(2-(N,N-dimetilamino)etil) estireno.

4-(2-(N,N-dimetilamino)metil) estireno.

4-(2-(N,N-dietilamino) etil) estireno.

4-bis(N,N-dietilamino)fosfino-a-metil estireno.

4-vinilfenol.

3-vinilcatecol.

4 -vinilacetofenona.

Ácido 4-vinilbenzóico.

Ácido 3-vinilbenzóico.

2-(4-vinilfenil)-1 ,3-dioxolano.- 2-(4-vinilfenil)-1,3-dioxano.

- 4-dimetóximetilestireno-(4-vinilbenzaldeídodimetilacetal).

- 2-(2-vinilfenil)-1 ,3-dioxolano.

- 2-(3-vinilfenil)-1,3-dioxolano.

- 1-(4-vinilfenil)-4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]octano.

- 4-(2-hidroxietil) estireno.

- 4-(3-hidroxipropil) estireno.

_ 4_{[4-(4-vinilfenil)butóxi]metil}-l-metil-2, 6,7-trioxabiciclo[2.2.2]octano.

- 4-viniltiofenol.

- 4-(2-mercaptoetil) estireno.

- 2-(4-vinilfenil)-2-oxazolina.

- N/N-dietil-4-vinilben2eno-sulfonamida.

- N-metil-N- [ (4 - vinilfenil)sulfonil]piperazina.

- 4-aminoestireno.

- 3-aminoestireno

- 4-aminometilestireno.

- 3-aminometilestireno.

- 4-(2-aminoetil)estireno.

Estireno trazendo grupo(s) hidroxila:

- (p-Vinilbenzamido)-β-quitobiose.

- (p-vinilbenzamido)-β-Iactose.- N-(p-vinilbenzil)-L-gulonamida.

- N-(p-vinilbenzil)-6-D-glucaramida.

- N-(p-vinilbenzil)-6-D-glucaramid-l-ato.

- 4-Acrilamidofenil-β-lactosídeo.

- N-(p-vinilbenzil)-D-glucoronamida.

- 4-vinilbenzil-D-gluco(D-mano)hexitol.

- α-D-manopiranosídeo de p-[2-[N-(p-vinilbenzil)carbamoil]etil]fenila.

- β-D-manopiranosídeo de p-[2-[N-(p-vinilbenzil)carbamoil]etil]fenila.

- N-(p-vinilbenzil)-5 [O-β-D-galactopiranosil-(1-4) ] -D-gluconamida.

- α-manopiranosídeo.

- β-manopiranosídeo.

Monômeros Acrílicos:

- Glicidil acrilato.

- 2-Hidroxietil acrilato.

- 2-Hidroxietil metacrilato.

- Hidroxipropil metacrilato.

- 2-(N,N-Dimetilamino)etil metacrilato.

- 2-(N,N-Dietilamino)etil metacrilato.

- 3-Sulfopropil metacrilato.

- Tetrahidropiranil metacrilato.- Benzil metacrilato.

- 2-gluconamidoetil metacrilato.

- 2-lactobionamidoetil metacrilato.

- 2- (2',3',4',6'-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosilõxi)etil acrilato.

(4, 5-dihidroxi-6-hidroximetil-3-metilcarboxamidotetrahidro-2H-2-piranilóxi)etil acrilato.

Monômeros Sulfatados:

- Vinil sulfato.

- Propeno sulfato.

- Buteno sulfato.

- Penteno sulfato.

- Hexeno sulfato.

- Hepteno sulfato.

- Octeno sulfato.

- Noneno sulfato.

- Deceno sulfato.

- Undeceno sulfato.

- Dodeceno sulfato.

Monômeros Sulfonados:

- Vinil sulfonato.

- Propeno sulfonato.

- Buteno sulfonato.

- Penteno sulfonato.- Hexeno sulfonato.

- Hepteno sulfonato.

- Octeno sulfonato.

- Noneno sulfonato.

- Deceno sulfonato.

- Undeceno sulfonato.

- Dodeeeno sulfonato.Monômeros fosfatados:

- Vinil fosfato.

- Propeno fosfato.

- Buteno fosfato.

- Penteno fosfato.

- Hexeno fosfato.

- Hepteno fosfato.

- Oeteno fosfato.

- Noneno fosfato.

- Deeeno fosfato.

- Undeeeno fosfato.

- Dodeeeno fosfato.Outros:

- Anidrido maléico.

- Monômero de 31-sulfo-Lewisx-Gle N-aeriloilado.

- oí-sialosideo acrilamida.

- N-vinilpiridina.- N-vinilpirrolidinona.

- Vinil imidazola.

- 1,3-Dimetil-2-(4-vinilfenil)imidazolidina.

- 3-(N-acriloilamino)propil-O-(β-D-galactopiranosil)-(1-4)-2-acetamido-2-deóxi-3-D-glucopiranosídeo.

6-(N-acriloilamino)hexil-O-(β-D-galactopiranosil) -(1-4)-2-acetamido-2-deõxi-β-D-glucopiranosídeo.

3- (N-acriloilamino)propil-2-acetamido-2-deóxi-3-D-glucopiranosideo.

- 6- (N-acriloilamino)hexil-2-acetamido-2-deóxi-β-D-glucopiranosídeo.

- n-pentenil-β-D-galactopiranosídeo.

n-pentenil-O-(2-acetamido-2-deóxi~β-D-glucopiranosil)-(1-4)-2-acetamido-2-deóxi-β-D- glucopiranosídeo.

n-pentenil-O-(β-D-galactopiranosil)-(1—4)-2-acetamido-2-deóxi-β-D- glucopiranosídeo.

n-pentenil-O-(β-D-galactopiranosil)-(1-4)-β-D-glucopiranosídeo.

- n-pentenil-O-(β-D-galactopiranosil)-(1-4) -[0-(3-L-fucopiranosil)-(1-3)]-2-acetamido-2-deóxi-β-D-glucopiranosídeo.

n-pentenil-O-(β-D-galactopiranosil)-(1-6)-2-acetamido-2-deóxi-β-D-gluCõpiranosídeo.n-pentenil-O- (β -D-galactopiranosil) - (l→3) -2-acetamido-2-deóxi^ -D-glucopiranosídeo.

- n-Alquenil-2-acetamido-2 -deóxi-α-D-glucopiranosídeos(e derivados sulfatados);

- 2-N-acriloil-aminoetoxil-4-0- (β -D-galactopiranosil) -

β-D-glucopiranosídeo (e derivados sulfatados).

- Sal de sódio de N-maleicamido-2-deóxi-glicose.

- Sal de sódio de N-maleicamido-l-deóxi-lactitol.

- Derivado de Fucose-7 -oxanorborneno.

- Derivado de C-Glc-7-oxanorborneno.

- Derivado de C-Man-7-oxanorborneno.

Derivado de 7-oxanorborneno contendo glicoseassimétrico.

- Derivado de O-Glc-7-oxanorborneno.

- Derivado de O-Man-7-oxanorborneno.

- Derivado de 7-oxanorborneno contendo manoseassimétrico.

- Derivado de O-Man norborneno.

- (Poli)7-oxanorborneno(S) derivatizados de açúcar.

- (Poli)norborneno(s) derivatizados de açúcar.Embora os aglutinantes poliméricos da presenteinvenção tenham suportes constituídos de ligaçõescovalentes não hidrolisáveis, eles também podem compreendercadeias contendo ligações covalentes hidrolisãveis.Conforme usado aqui, o termo "glúten" se refere a umgrupo de proteínas encontrado em vários cereais. Glútenpode ser fracionado nas prolaminas solúveis em etanol egluteninas insolúveis em etanol. Prolaminas solúveis emálcool de trigo, centeio, cevada e possivelmente aveias sãotóxicos em pacientes celíacos. Uma característica comum daprolamina de trigo é um alto teor de glutamina (> 30%) eprolina (> 15%) . As prolaminas de trigo são subdivididas emα/β, γ e ω gliadinas contendo epí topos repetitivos depeptídeo ricos em prolina e glutamina, os quais parecem serresponsáveis pela toxicidade observada do glúten.

Conforme usado aqui, o termo "peptídeo derivado dadegradação de glúten" se refere a qualquer peptídeoderivado da degradação de glúten que, desejavelmente, seligaria aos polímeros da presente invenção após ingestão deglúten. Sem estar assim limitado, ele inclui todos ospeptídeos listados em Ciccocioppo (23) .

Conforme usado aqui, o termo "polímero de elevado pesomolecular" se refere a um polímero tendo um peso molecularcompreendido entre 5.000 e 5.000.000 g/mol.

Conforme usado aqui, o termo "veículofarmaceuticamente aceitável" se refere a uma solução,suspensão, emulsão, tablete ou cápsula preparada comexcipientes comumente usados, tais como aqueles descritosem Modern Pharmaceutics (27).

Conforme usado aqui, o termo "quantidadefarmaceuticamente eficaz" de um polímero da presenteinvenção se refere a uma quantidade que é eficaz paradiminuição da interação de glúten ou peptídeos derivados dadegradação do glúten com a mucosa gastrintestinal apósingestão de glúten de um paciente que precisa do mesmo. Semestar assim limitado, a quantidade eficaz do polímero dapresente invenção pode ser de cerca de 200 mg até cerca de15 g por dia (por exemplo, 200 mg; 250 mg; 300 mg; 500 mg;750 mg; 1 g; 1,5 g; 2 g; 2,5 g; 3 g, 5 g; 7,5 g) .

Conforme usado aqui, o termo "se ligaespecificamente", na expressão "ligante polimérico que seliga especificamente ao glúten ou peptídeos derivados da·degradação do glúten", se refere à capacidade do polímerode se ligar mais, no trato gastrintestinal, às proteínas oupeptídeos derivados da ingestão de alimentos que sãohidrofóbicos, tais como glúten e peptídeos derivados dosmesmos, do que eles se ligam a outras proteínas, tais comocaseína e/ou albumina.

A presente invenção abrange polímeros lineares e emformato de estrela. Polímeros em formato de estrela deacordo com modalidades específicas da presente invenção têm3 a 18 braços.Conforme usado aqui, o termo "paciente que precisa domesmo" se refere a um ser humano afetado por doença celíacaque está comendo ou comeu uma refeição contendo glúten.

Os artigos "um", "uma", "a" e "o" são usados aqui parase referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) doobjeto gramatical do artigo.

Os termos "incluindo" e "compreendendo" são usadosaqui para significar e reutilizados permutavelmente com asfrases "incluindo, mas não limitado a" e "compreendendo,mas não limitado a".

0 termo "tal como" é usado aqui para significar eusado permutave lmente com a frase "tal como, mas nãolimitado a".

Outros objetivos, vantagens e características dapresente invenção se tornarão mais evidentes quando deleitura da descrição não restritiva a seguir de modalidadesespecíficas da mesma, fornecidos a guisa de exemplo apenas,com referência aos desenhos em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nos desenhos em anexo:

A Figura 1 apresenta as estruturas químicas deiniciadores de ATRP lineares e multifuncionais usados parasintetizar polímeros descritos aqui, (i) macro-iniciador dePEG-dibromo; (ii) brometo de 1,2,3,4,6-penta-0-isobutirila-R-D-Glicose; (iii) brometo de octadeca-O-isobutirila-R-ciclodextrina; (iv) brometo de octa-O-isobutirila-sacarose;

A Figura 2 apresenta SDS-PAGE da ligação de albumina eα-gliadina com (poli) HEMA-co-SStNa (Exemplo 10) em um pH de6,8 em triplicata; (A) padrões de proteína; (B) mistura dealbumina e α-gliadina; (C) mistura de albumina (40 mg/L) ,a-gliadina (40 mg/L) e (poli)HEMA-co-SStNa (160 mg/L);

A Figura 3 é um perfil de ligação de (poli)HEMA-co-SStNa linear à gliadina, albumina e caseína em um pH de 1,2e 6,8, em que cada ponto corresponde ao polímero de cada umdos Exemplos 5 a 10 e 12-13;

A Figura 4 é um perfil de ligação de (poli)HEMA-co-SPMAK linear à gliadina e albumina em um pH de 1,2 e 6,8,em que cada ponto corresponde ao polímero de cada um dosExemplos 17 a 21;

A Figura 5 apresenta graficamente o efeito daestrutura do polímero sobré a ligação de gliadina em um pHneutro (SStNa = 25-31 moles %; veja Exemplos 9, 14, 15 e16) ;

A Figura 6 apresenta graficamente o efeito daestrutura do polímero sobre a ligação de gliadina em um pHneutro (SPMAK = 16-19 moles %; veja Exemplos 18, 22, 23 e24) ;A Figura 7 apresenta o efeito de um polímero dainvenção sobre a digestão de gliadina sob condiçõesintestinais simuladas. Perfis de HPLC comparativos degliadina digerida com pepsina, tripsina e quimotripsina(PTC) na ausência (a) e presença (b) de polímero.Cromatograma (c) corresponde à a-gliadina intacta;

A Figura 8 apresenta a variação da resistênciaelétrica transepitelial (TEER) de uma monocamada de Caco-2após incubação com soluções de PEG (Mn: 35.000; círculosabertos), PVP (Mw: 58.000; quadrados sólidos), (poli)HEMA-co-SStNa (Exemplo 10; triângulos abertos) e meio completo(estrelas sólidas) como um controle. As células forammantidas em meio de cultura de células DMEM suplementadocom 10% de FBS. A concentração de polímero foi fixada a 1g/L; e

A Figura 9 apresenta um perfil de ligação de dois(poli)HEMA-co-SStNa lineares contendo cerca de 50% de SStNae tendo dois pesos moleculares diferentes (Exemplos 10 e11) à gliadina e albumina em um pH de 1,2 e 6,8.

DESCRIÇÃO DE MODALIDADES ILUSTRATIVASMateriais

α-gliadina foi gentilmente fornecida pelo InstitutNational de la Recherche Agronomique, (Nantes, França). Elefoi purificado de trigo macio conforme descrito porPopineau et al. (16-21). Resumidamente, após extração degliadina bruta do glúten (isolado de farinha), subgrupos degliadina foram separados e purificados sucessivamenteatravés de cromatografia de troca iônica, cromatografia porexclusão de tamanho e finalmente cromatografia porinteração hidrofóbica.

Albumina bovina foi adquirida da Serological Proteins(Kankakee, IL). α-Caseína (de leite bovino), SStNa, HEMA,SPMAK, R-D-glicose, hidrato de dí-ciclodextrina, sacarose(98%), (poli)etileno glicol (PEG) (Mn 2000), brometo de 2-bromoisobutirila, brometo de cobre Cu(I)Br e 2,2'dipiridilaforam todos adquiridos da Sigma-Aldrich (St Louis, MO) eusados conforme recebido. Tubos de Eppendorff, pontas depipeta e placas de 96 poços (Maximum Recovery) foramfornecidos da Axygen Scientific (Union City, CA).

Síntese dos Iniciadores

Iniciadores de polimerização radicalar portransferência de átomos (ATRP) (Figura 1) foram preparadosa partir de PEG, R-D-glicose, sacarose e α-ciclodextrina. Afuncionalização de brometo das três últimas moléculas foiobtida através da abordagem descrita por Stenzel-Rosenbaume colaboradores (22).

A presente invenção é ilustrada em maiores detalhesatravés dos exemplos não limitativos a seguir.

EXEMPLO 1

Síntese de macro-iniciador de PEG-dibromo (i)

Uma solução de HO-PEG-OH (Mn 2000, 10 g, 5 mmoles) etrietilamina (10 g, 0,1 moles) em 70 mL de tolueno anidrofoi ligeiramente esfriada em um banho de água gelada.

Então, brometo de 2-bromoisobutirila (4,91 mL, 0,04 moles)foi lentamente adicionada à mistura de reação. A soluçãofoi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante48 h. A mistura foi filtrada, metade do solvente foievaporado e o macro-iniciador de PEG foi precipitado emdietil éter gelado (Figura 1 (i)).

Rendimento: 90%, após precipitação. Sólido branco. 1HNMR (δ, ppm, CDCl3): 3, 50 (188H), 1,80 (12H, s).

EXEMPLO 2

Síntese de brometo de 1, 2, 3, 4,6-Penta-0-isobutirila-R-D-glicose (ii)

Brometo de 2-bromoisobutirila (50 g, 0,22 moles) foilentamente adicionado a uma solução de R-D-glicose (5,0 g,0,028 moles) em uma mistura anidra de clorofórmio (100 mL)e piridina (50 mL). A solução foi submetida a refluxodurante 3 h enquanto se mantinha uma atmosfera seca e,então, agitada em temperatura ambiente durante mais 12 h.Ela foi, então, lavada sucessivamente com água gelada, NaOH(0,1 Μ) e água, e seca sobre MgSO4 anidro. 0 produto brutofoi recristalizado a partir de metanol para proporcionarcristais brancos (Figura 1 (ii)).

Rendimento: 70%.1H NMR (CDCl3): 1,85-2,04 (m, 30H, H-7), 6,42 (d, 1 H, H-l) , 5,25 (dd, 1 Η, H-2), 5,69 (t, 1H, H-3), 5,35 (t, 1H, H-4), 4,38 (m, 3H, H-5/6).

EXEMPLO 3

Síntese de brometo de octadeca-O-isobutirila-R-ciclodextrina (iii)

Brometo de octadeca-O-isobutirila-R-ciclodextrina foisintetizado através da adição lenta de brometo de 2-bromoisobutirila (50 g, 0,22 moles) a uma solução de R-ciclodextrina (5,0 g, 0,005 moles) em piridina anidra (150mL) . A solução foi agitada durante 24 h sob uma atmosferaseca em temperatura ambientê. Ela foi, então, lavada comágua gelada, NaOH (0,1 M) e água, respectivamente, antes desecar sobre MgSO4 anidro. 0 produto bruto foirecristalizado a partir de metanol/H20 (3:1 , v/v) paraproporcionar cristais brancos (Figura 1 (iii)).

Rendimento: 55%. 1H NMR (CDCl3): 1,95 (m, 108H, H-7) ,5,84 (d, 12H, H-l), 4,46 (dd, 6H, H-2), 5,7 (m, 6H, H-3),5,13/5,38 (t/dd, 6H, H-4), 4,78 (dd, 6H, H- 5), 4,45 (m,6H, H-6).

EXEMPLO 4Síntese de brometo de octa-O-isobutiril-sacarose (iv)

Brometo de octa-O-isobutirila-sacarose foi sintetizadoatravés da adição lenta de brometo de 2-bromoisobutirila(50 g, 0,22 moles) a uma solução de sacarose (5,0 g, 0,014moles) em piridina anidra (150 mL) . A solução foi agitadadurante 24 h sob uma atmosfera seca em temperaturaambiente. Ela foi, então, lavada com água gelada, NaOH (0,1M) e água, antes de secar sobre MgSO4 anidro. 0 produtobruto foi recristalizado a partir de metanol/H20 (3:1 v/v)para proporcionar cristais brancos (Figura 1 (vi)).

Rendimento: 50%. 1H NMR (CDCl3): 1,99 (m, 48H, H-7) ,4,15 (d, 1 H, H-5 1 ) , 4,46 (m, 5H, H-6'/l'/5') , 4,68 (dt,2H, H-6) , 4,81 (d, 1H, H-3'), 5,13 (dd, 1H, H-2), 5,38 (t,1H, H-4 1 ) , 5,67 (t, 1H, H-4), 5,76 (t, 1H, H-3), 5,85 (d,1H, H-l) .

EXEMPLO 5

Síntese do copolímero linear de hidrõxietil metacrilato(HEMA)/hidrato de sal de sódio do ácido 4-estirenosulfônico (SStNA) (93,5/6/5 moles % após purificação)

0 iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg), SStNa (0,375g) e HEMA (7,12 g) foram dissolvidos em 46 mL de umamistura de metanol/água (1/4) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (20,28 mg), Cu(I)Br (7,2 mg) eCu(II)Br2 (3,35 mg) foram, então, adicionados sob agitaçãoa 20°C. Após 24h, a solução foi exposta ao ar e a soluçãomarrom escura se tornou azul, indicando oxidação de Cu(I)em Cu(II). 0 polímero foi purificado passando a solução demetanol/água através de uma coluna de gel de sílica a qualremoveu o catalisador de Cu(II). Os polímeros foramsubmetidos à diálise (Spectra/Por™ no.l , corte de MW de6000-8000, Spectrum Laboratories, Rancho Dominguez, CA)contra água durante 48 h e, então, liofilizados até uso. Mw= 318 700 g/mol ; Mw/Mn = 2,54.

EXEMPLO 6

Síntese do copolímero linear de hidrõxietilmetacrilato/hidrato de sal de sódio do ácido 4-estirenosulfônico (90,3/9,7 moles % após purificação)

0 iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg), SStNa (0,375g) e HEMA (7,12 g) foram dissolvidos em 46 mL de umamistura de metanol/água (1/4) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (21,84 mg), Cu(I)Br (7,2 mg) eCu(II)Br2 (4,48 mg) foram, então, adicionados sob agitaçãoa 20°C. Após 24 h, a solução foi exposta ao ar e o polímerofoi purificado conforme descrito no Exemplo 5. Mw = 331528, Mw/Mn = 2,9.

EXEMPLO 7

Síntese do copolímerô linear de hidrõxietilmetacrilato/hidrato de sal âe sódio do ácido 4-estirenosulfônico (87 # 8/12,2 moles % apôs purificação)

0 iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg), SStNa (0,75g) e HEMA (6,747g) foram dissolvidos em 46 mL de umamistura de metanol/água (1/4) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (15,6 mg) e Cu(I)Br (7,2 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 283 600 g/mol; Mw/Mn =2,57.

EXEMPLO 8

Síntese do copolímero linear de hidróxietilmetacrilato/hidrato de sal de sódio de ácido 4-estirenosulfônico (82,4/17,6 moles % apôs purificação)

O iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg), SStNa (1,125g) e HEMA (6,42 6 g) foram dissolvidos em 4 6 mL de umamistura de metanol/água (1/4) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (15,6 mg) e Cu(I)CI (5 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 275 500 g/mol; Mw/Mn =2,5.

EXEMPLO 9

Síntese do copolímero linear de hidróxietilmetacrilato/hidrato de sal de sódio do ácido 4-estirenosulfônico (69/31 moles % apôs purificação)

O iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg), SStNa (1,5g) e HEMA (5,99 g) foram dissolvidos em 46 mL de umamistura de metanol/água (1/4) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (15,6 mg) e Cu(I)CI (5 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polimero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = NA; Mw/Mn = NA. Mn (NMR)= 58 100 g/mol.

EXEMPLO 10

Síntese do copolímero linear de hidrôxietilMetacrilato/hidrato de sal de sódio do ácido 4-estirenosulfônico (51,5/48,5 moles % após purificação)

O iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg), SStNa (3,2g) e HEMA (3,95 g) foram dissolvidos em 4 6 mL de umamistura de metanol/água (1/4) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (15,6 mg) e Cu(I)Br (7,2 mg)foram, então, adicionados sõb agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 122 000 g/mol; Mw/Mn =2, 23 .

EXEMPLO 11

Síntese do copolímero linear de hidrôxietilMetacrilato/hidrato de sal áe sódio do ácido 4-estirenosulfônico (43/57 moles % apôs purificação)

O iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg), SStNa (2,4g) e HEMA (1 g) foram dissolvidos em 23 mL de uma misturade metanol/água (1/4) e desgasseifiçados sob argônio durante 15 min. Bpy (15,6 mg) e Cu(I)Br (7,2 mg) foram,então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mn (nmr) = 55 000 g/mol.

EXEMPLO 12

Síntese do copolímero linear de hidróxietilMetacrilato/hidrato de sal áe sódio do ácido 4-estirenosulfônico (2 8/72 moles % apôs purificação)

O iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg), SStNa (4,8g) e HEMA (1,975 g) foram dissolvidos em 46 mL de umamistura de metanol/água (1/4) e desgasseifiçado sob argôniodurante 15 min. Bpy (15,6 mg) e Cu(I)Br (7,2 mg) foram,então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo S, Mw = 65200 g/mol; Mw/Mn =1,95.

EXEMPLO 13

Síntese de (poli) hidrato de sal de sódio do ácido 4-estireno sulfônico linear

O iniciador de ATRP i (Figura 1) (50 mg) e SStNa (6,4g) foram dissolvidos em 4 6 mL de água e desgasseifiçadossob argônio durante 15 min. Bpy (15,6 mg) e Cu(I)Br (7,2mg) foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24h, a solução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, M w — NA; Mw/Mn — NA. Mn (nmr)= 20 000 g/mol.EXEMPLO 14

Síntese de (poli) hidrato de sal de sódio do ácido 4-estireno sulfônico linear

O iniciador de ATRP i (Figura 1 ) (50,3 mg) e SStNa(1,56 g) foram dissolvidos em 20 mL de água edesgasseifiçados sob argônio durante 15 min. Bpy (15,6 mg)e Cu(I)Br (7,2 mg) foram, então, adicionados sob agitação a20°C. Após 24 h, a solução foi exposta ao ar e o polímerofoi purificado conforme descrito no Exemplo 5, Mw = NA;Mw/Mn = NA. Mn (NMR) = 5 7 500 g/mol.EXEMPLO 15

Síntese do copolímero em estrela com 5 braços dehidrõxietil Metacrilato/hidrafeo de sal de sódio do ácido 4-estireno sulfônico (69/31 moles % após purificação)

O iniciador de ATRP ii (Figura 1) (142,6 mg), SStNa(1,55 g) e HEMA (4,616 g) foram dissolvidos em 30 mL de umamistura de metanol/água (8/1) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (23 0,75 mg) e Cu(I)Br (106 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 1 h dereação, 10 mL de água foram adicionados e a solução foi,então, mantida em temperatura ambiente durante 24 h. 0copolímero correspondente foi finalmente purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 85 000 g/mol; Mw/Mn =1,79.

EXEMPLO 16

Síntese do copolímero em estrela com 8 braços dehidróxietil Metacrilato/hidrafcô de sal de sódio do ácido 4-estireno sulfônico (75/25 moles % apôs purificação)

O iniciador de ATRP iv (Figura 1) (141 mg), SStNa (1,5g) e HEMA (4,616 g) foram dissolvidos em 30 mL de umamistura de metanol/água (8/1) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (230,8 mg) e Cu(I)Br (106 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 1 h dereação, 10 mL de água foram adicionados e a solução foi,então, mantida em temperatura ambiente durante 24 h. 0copolímero correspondente foi finalmente purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 210 000 g/mol; Mw/Mn =2,03.

EXEMPLO 17

Síntese do copolímero em estrela com 18 braços dehidróxietil Metacrilato/hidrafe© de sal de sódio de ácido 4-estireno sulfônico (69/31 moles % após purificação)O iniciador de ATRP iii (Figura 1) (153,5 mg), SStNa(1,5 g) e HEMA (4,62 g) foram dissolvidos em 3 0 mL de umamistura de metanol/água (8/1) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (230,75 mg) e Cu(I)Br (106 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após Ih dereação, 10 mL de água foram adicionados e a solução foi,então, mantida em temperatura ambiente durante 24 h. 0copolímero correspondente foi finalmente purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 206 000 g/mol; Mw/Mn =2,6.

EXEMPLO 18

Síntese do copolímero linear de hidróxietil Metacrilato(HEMA)/Sal de potássio de sulfopropil metacrilato (SPMAK)(86/14 moles % após purificação)

0 iniciador de ATRP i (Pigura 1) (100,3 mg), SPMAK(1,85 g) e HEMA (5,62 g) foram dissolvidos em 30 m L demetanol e desgasseifiçados sob argônio durante 15 min. Bpy(31,96 mg) e Cu(I)Br (15,1 mg) foram, então, adicionadossob agitação a 20°C. Após 24 h, a solução foi exposta ao are o polímero foi purificado conforme descrito no Exemplo 5,Mw = NA; Mw/Mn = NA. Mn (NMR) * 66 500 g/mol.

EXEMPLO 19

Síntese do copolímero linear de hidróxietil Metacrilato(HEMA)/Sal de potássio de sulfopropil metacrilato (SPMAK)(83/17 moles % apôs purificação}

0 iniciador de ATRP i (Figura 1) (102,1 mg), SPMAK(1,90 g) e HEMA (5,62 g) foram dissolvidos em 30 mL demetanol e desgasseifiçado sob argônio durante 15 min. Bpy(31,24 mg) e Cu(I)Br (14,34 mg) foram, então, adicionadossob agitação a 20°C. Após 24 h, a solução foi exposta ao are o polímero foi purificado conforme descrito no Exemplo 5,Mw = NA; Mw/Mn = NA. Mn <NMR) = 84000 g/mol.EXEMPLO 20

Síntese do copolímero linear de hidróxietil Metacrilato/Salde potássio de sulfopropil metacrilato (74/26 moles % apôspurificação)

0 iniciador de ATRP i (Figura 1) (100,5 mg), SPMAK(3,75 g) e HEMA (5,622 g) foram dissolvidos em 46 mL de umamistura de metanol/água (l/l) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (32 mg) e Cu(I)Br (15,1 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo S, Mw =NA; Mw/Mn = NA. Mn (NMR) =119 000 g/mol.EXEMPLO 21

Síntese do copolímero linear de hidróxietil Metacrilato/Salde potássio de sulfopropil metacrilato (45/55 moles % apôspurificação)O iniciador de ATRP i (Figura 1) (100,7 mg), SPMAK(5,64 g) e HEMA (1,752 g) foram dissolvidos em 4 6 mL de umamistura de metanol/água (1/1) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (32 mg) e Cu(I)Br (15,1 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = NA; M"w/M"n = NA. Mn (NMR)= 108 500 g/mol.

EXEMPLO 22

Síntese de sal de potássio de (poli)Sulfopropil Metacrilatolinear

0 iniciador de ATRP i (Figura 1) (100,7 mg) e SPMAK(7,5 g) foram dissolvidos em 4 6 mL de uma mistura demetanol/água (1/1) e desgasseifiçados sob argônio durante15 min. Bpy (32 mg) e Cu(I)Br (15,1 mg) foram, então,adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, a solução foiexposta ao ar e o polímero foi purificado conforme descritono Exemplo 5, Mw = NA; M"w/M"n = NA. M"n (NMR) = 120 000 g/mol.

EXEMPLO 23

Síntese do copolímero em estrela com 5 braços dehidróxietil metacrilato/sal de potássio de sulfopropilmetacrilato (82,4/17,6 moles % após purificação)

O iniciador de ATRP ii (Figura 1) (143 mg), SPMAK(1,87 g) e HEMA (4,61 g) foram dissolvidos em 60 mL de umamistura de metanol/água (8/1) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (230,6 mg) e Cu(I)Br (108 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 161 000 g/mol; Mw/Mn =2,4.

EXEMPLO 24

Síntese do copolímero em estrela com 8 braços dehidróxietil Metacrilato/sal de potássio de SulfopropilMetacrilato (81/19 moles % apôs purificação)

O iniciador de ATRP iv (Figura 1) (70,5 mg), SPMAK(0, 935 g) e HEMA (2,3 g) foram dissolvidos em 60 mL de umamistura de metanol/água (8/1) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (115,8 mg) e Cu(I)Br (53,9 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 227 000 g/mol; Mw/Mn =2,27.

EXEMPLO 2 5

Síntese do copolímero em estrela com 18 braços dehidróxietil Metacrilato/sal de potássio de sulfopropilMetacrilato (82,4/17,6 moles % após purificação)

O iniciador de ATRP iii (Figura 1) (75,3 mg), SPMAK(0,923 g) e HEMA (2,31 g) foram dissolvidos em 60 mL de umamistura de metanol/água (8/1) e desgasseifiçados sobargônio durante 15 min. Bpy (115,8 mg) e Cu(I)Br (53,9 mg)foram, então, adicionados sob agitação a 20°C. Após 24 h, asolução foi exposta ao ar e o polímero foi purificadoconforme descrito no Exemplo 5, Mw = 342 000 g/mol; Mw/Mn =2, 28.

EXEMPLO 26

Avaliação de ligação de polímero-gliadina

A seletividade e afinidade de ligação de gliadina com'relação aos polímeros sintetizados foram avaliados atravésãe eletroforese em gel de poliacrilamida/dodecil sulfato desódio (SDS-PAGE) usando um gel de separação a 15% (peso/v) .Além disso, os polímeros foram separadamente selecionadoscom relação à sua reatividade às proteínas de controle,isto é, albumina bovina e/ou caseína bovina. Estudos deligação foram realizados em um pH de 1,2 e 6,8 usandotampões de ácido clorídrico e fosfato, respectivamente.Polímero (80 mg/mL) e proteína (40 mg/mL) foram misturadosjuntos em pHs de 1,2 e 6,8 e incubados durante 2 h. Assoluções foram, então, centrifugadas a 15 000 g durante 30min de forma a separar o complexo insolúvel da proteínalivre que restou em solução. 0 sobrenadante foi, então,analisado através de SDS-PAGE para medir a quantidade deproteína livre.EXEMPLO 27

Seletividade de ligação de (poli)HEMA-Co-SStNa à gliadina

A afinidade de ligação de gliadina com relação adiferentes (poli)HEMA-co-SStNa lineares (síntese descritanos Exemplos 5 a 10 e 12-14) foi avaliada através de SDS-PAGE conforme descrito no Exemplo 26 e comparada com aquelade albumina e caseína (Figura 3 mostrando os Exemplos 5 a10 e 12-13) em pHs intestinal (6,8) e gástrico (1,2). Emgeral, o polímero exibiu maior afinidade pela gliadinacomparado com as proteínas de controle em ambos os valoresde pH. Deve ser destacado que a formação de complexo comcaseína não foi estudada em um pH de 1,2 em virtude dainsolubilidade dessa proteína sob condições ácidas.Conforme mostrado pela Figura 3, a formação de complexo comgliadina pôde ser modulada pela composição de copolímero. AFigura 2 também mostra ligação seletiva sobre SDS-PAGEentre a gliadina e (poli)HEMA-CO-SStNa linear (Exemplo 10),enquanto que albumina permaneceu livre em solução apósincubação do copolímero com ambas as proteínas. A afinidadede ligação da gliadina com relação ao polímero de(poli)HEMA-co-SStNa linear do Exemplo 14 foi avaliadaatravés de SDS-PAGE conforme descrito no Exemplo 26 ecomparada com aquela da albumina. Os resultados foram comosegue: formação de complexo com albumina em pHs de 1,2 e6,8 foi de 78,8% e 11,23%, respectivamente; formação decomplexo com gliadina em pHs de 1,2 e 6,8 foi de 100% e71,3%, respectivamente.

EXEMPLO 28

Seletividade de ligação da composição de (poli)HEMA-co-

SPMAK à gliadina

A afinidade de ligação de gliadina com relação adiferentes (poli)HEMA-co-SPMAK lineares (síntese descritanos Exemplos 18 a 22) foi avaliada através de SDS-PAGEconforme descrito no Exemplo 26 e comparado com aquela daalbumina (Figura 4) em pHs intestinal (6,8) e gástrico(1,2). Menor ligação à gliadina foi observada quando omonômero de SStNa foi substituído por SPMAK, especialmenteem um pH de 6,8 (Figura 4) . Complexação ótima com agliadina foi obtida para proporções de SPMAK oscilando de50 a 100 moles %.

EXEMPLO 2 9

Efeito da estrutura do copolímero sobre a ligação àgliadina

(Poli)HEMA-co-SStNa de cinco, oito e dezoito braços(Exemplos 15 a 17) e (poli) HEMA-co-SPMAK (Exemplos 23 a 25)foram sintetizados usando inieiadores derivados de glicose,sacarose e ciclodextrina, respectivamente. Sua capacidadede ligação à gliadina foi comparada com seu respectivolinear (Exemplos 9 e 18, respectivamente). Os resultadossão apresentados nas Figuras 5 e 6. Para um percentual fixode SStNa de cerca de 30 moles %, a eficiência de ligação de(poli)HEMA- CO-SStNa em estrela com oito braços foi melhordo que os copolímeros lineares ou outros em estrela (Figura5). Em uma proporção fixa de SPMAK de 17 moles %, nenhumadiferença significativa foi observada na ligação degliadina ao (poli)HEMA-co-SPMAK linear ou em estrela(Figura 6).

Conclusões

Foi mostrado que copolímeros aleatórios lineares e emestrela de HEMA e SStNA ou SPMAK se ligam à α-gliadina sobcondições de pH que imitam o trato gastrintestinal.

EXEMPLO 30

Efeito do peso molecular d© eopolímero sobre a ligação àgliadina

Dois (poli)HEMA-CO-SStNa lineares (Exemplos 10 e 11)de pesos diferentes contendo cerca de 50% de SStNa foramtestados com relação à ligação de gliadina e albumina empHs de 1,2 e 6,8. Nessa experiência, cada proteína foitestada separadamente. Os resultados são apresentados naFigura 9. Descobriu-se que a ligação à gliadina e aseletividade de ligação eram influenciadas pelo pesomolecular do polímero.EXEMPLO 31

Prevenção de degradação enzimática de gliadina por umcopolímero

Preparo de digestões pépticas-trípticas de gliadina

A hidrólise enzimática gradual de α-gliadina foirealizada com pepsina (Sigma P0609; St Louis, MissouriiEUA) e tripsina (Sigma T1763), ambas presas à agarose, bemcomo α-quimotripsina de pâncreas bovino (Sigma C4129) . oc-Gliadina (10 mg) foi dissolvida em 5 mL de tampão de ácidoclorídrico, pH = 1,2 (10 mM) e pepsina (38 U) foiadicionada. A mistura foi magneticamente agitada a 37°Cdurante 2 horas, ponto no qual o pH foi ajustado para 6,8com 0,1 mol/L de NaOH e tripsina (0,75 U) , bem como a-quimotripsina (0,5 U) foram adicionados. A digestão foicentrifugada durante 30 min a 20°C e 6000 g. Os peptídeosde gliadina foram então coletados no sobrenadante efiltrados através de filtros QHP de 0,2 um.

A digestão péptica-trlptica-quimotríptica resultantede gliadina foi analisada usando um sistema de HPLC -cromatografia líquida de alto desempenho Waters™ equipadocom uma bomba 1525 Binary, um detector de absorbância comcomprimento de onda duplo 2487 e um Breeze ChromatographySoftware™ (Waters, Midford, MA) . As amostras foram eluídasa 36ºC em uma taxa de fluxo, comprimento de onda dedetecção e volume de injeção de 1 mL/min, 215 nm e 50 μl,respectivamente. Ácido trifluoroacético foi usado como umagente de emparelhamento de íons e eluição foi realizada com um gradiente linear consistindo de 100% de tampão A a100% de tampão B abrangendo mais de 60 minutos. Tampão Aconsistia de ácido trifluoroacético a 0,1%, 95% de água e5% de acetonitrila e tampão B consistia de ácidotrif luoroacético a 0,1%, 5% de água e 95% de acetonitrila. Uma porção de cada sobrenadante de amostra foi diluída emágua e analisada sobre uma coluna de fase reversa C-18(Waters Nova-pack™ C18, 60 A, 4 um, 3,9 χ 300 mm).

Degradação enzimática do complexo de gliadina-polímero

(Poli)HEMA-co-SStNa (Exemplo 10) (4 g/L) e gliadina (2 g/L) foram misturados juntos em um pH de 2 e incubadosdurante 2 h. Então, a degradação enzimática gradual decomplexo de gliadina-polímero foi realizada conformedescrito acima. O efeito do aglutinante polimérico sobre adegradação de gliadina foi analisado usando HPLC conforme descrito acima (Figura 7).

Substancialmente menos produtos da degradação foramdetectados quando a gliadina estava em complexo com opolímero (Figura 7).

EXEMPLO 32Efeito do polímero sobre a integridade de monocamadas deCaco-2

0 efeito de (poli)HEMA-co-SStNa (Exemplo 10) sobre aintegridade de monocamadas de Caco-2 foi avaliado ecomparado com aquele do PEG (35 kDa) e PVP (58 kDa) (Figura8) . As células foram cultivadas sobre filtros depolicarbonato Transwell"5 com 12 poços (Corning, Acton, MA)em uma densidade de cultura de 2,5 χ IO5 células/cm2. Caco-2 foram crescidas em meio essencial modificado de Dulbecco(DMEM) suplementado com 10% (v/v) de soro bovino fetal,solução de aminoácidos não essenciais (0,1 mM) , tampão deHEPES, pH de 7,4 (10 mM) e penicilina-estreptomicina (eq.100 U/mL e 100 yg/mL) . 0 meio foi trocado a cada 72 h. Ascélulas foram cultivadas durante 21-28 dias a 37°C, 5% deCO2 para formar uma monocamada diferenciada antes dosexperimentos. Estudos de toxicidade foram realizados emmeio DMEM completo. Leituras de resistência elétricatransepitelial (TEER) foram tomadas em pontos de tempopredeterminados usando um Millicell™ Electrical ResistanceSystem (Millipore Corp. Bedford, MA) com um único eletrodo(World Precision Instruments, Sarasota, FL) .

Nos polímeros de (poli)HEMA-co-SStNa e controle (PVP,PEG) , a TEER medida após 24 horas mostrou uma redução de10% do valor inicial (Figura 8) . Esses resultados indicamque (poli)HEMA-co-SStNa não parece perturbar fortemente aintegridade da monocamada de Caco-2.

EXEMPLO 33

Testagem in vivo do efeito do aglutinante polimérico sobrea redução de toxicidade de gliadina e produtos dadegradação de gliadina

A capacidade do polímero de reduzir a toxicidade deglúten é avaliada in vivo através de medição da respostaimune de animais que foram sensibilizados ao glúten ou seusprodutos da degradação. A resposta imune é medida emcamundongos transgênicos expressando HLA-DQ8 (24) apósadministração oral de glúten òu seus produtos da degradaçãona presença ou ausência de aglutinante polimérico.

EXEMPLO 34

Incorporação de aglutinante polimérico em alimento

O aglutinante polimérico pode ser incorporado emalimentos contendo glúten dirigidos a indivíduos afetadospor doença celíaca. O aglutinante polimérico em taisalimentos pode, então, contra-atuar os efeitos prejudiciaisdo glúten contido no alimento quando ele é engolido. Nãoestando assim limitados, tais alimentos incluem pratoscozidos prontos, cereais, artigos assados, tais como pão,folhados, tortas, bolos, brioches, biscoitos, etc. taisalimentos podem incorporar o aglutinante polimérico em umaconcentração de 0,01 a 10% (peso/peso). O aglutinantepolimérico também pode ser incorporado em um alimento nãocontendo glúten para consumo em uma refeição contendo umalimento contendo glúten. Não estando assim limitados, taisalimentos não contendo glúten incluem pastas, tais comoqueijo, geléias, manteiga ou qualquer alimento que possaser comido quando ou junto a um alimento contendo glúten.

Embora a presente invenção tenha sido descrita aquiacima por meio de modalidades específicas da mesma, elapode ser modificada, sem se desviar do espírito e naturezada invenção em questão, conforme definido nasreivindicações em anexo.

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Claims (46)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um aglutinante polimérico incluindo um polímerosintético de alto peso molecular possuindo um suporteprincipal constituído de ligações covalentes nãohidrolisáveis, o referido polímero sendo capaz de formarligações eletrostáticas em um pH menor do que o pontoisoelétrico do glúten e peptídeos derivados da degradaçãode glúten e sendo capaz de se ligar ao glúten ou peptídeosderivados da degradação de glúten no trato gastrintestinale um veículo farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que o referido aglutinantepolimérico é capaz de formar interações hidrofóbicas comglúten ou peptídeos derivados da degradação de glúten.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelo fato de que o referido aglutinantepolimérico é capaz de formar ligações de hidrogênio.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que oreferido aglutinante polimérico é capaz de se ligarespecificamente ao glúten ou peptídeos derivados dadegradação de glúten no trato gastrintestinal.

5. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações-1 a 4, caracterizada pelo fato de que o referidoaglutinante polimérico é capaz de se ligar ao glúten oupeptídeos derivados da degradação de glúten no tratogastrintestinal.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que oreferido aglutinante polimérico é um copolímero dehidróxietil metacrilato (HEMA) e hidrato de sal de sódio deácido 4-estireno sulfônico (SStNa).

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que oreferido aglutinante polimérico é um copolímero dehidróxietil metacrilato (HEMA) e sal de potássio desulfopropil metacrilato (SPMAK).

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que oreferido aglutinante polimérico é um polímero de hidrato desal de sódio de ácido 4-estireno sulfônico (SStNa).

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que oreferido aglutinante polimérico é um sal de potássio desulfopropil metacrilato (SPMAK).

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que oreferido aglutinante polimérico é linear.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que oreferido aglutinante polimérico é em formato de estrela.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que o referido aglutinantepolimérico é um copolímero em formato de estrela com 3 a 18braços.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que o referido aglutinantepolimérico é um copolímero em formato de estrela com 5 a 18braços.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que o referido aglutinantepolimérico é um copolímero em formato de estrela com 5braços.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que o referido aglutinantepolimérico é um copolímero em formato de estrela com 8braços.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que o referido aglutinantepolimérico é um copolímero em formato de estrela com 18braços.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o referido copolímero deHEMA e SStNa tem uma razão percentual molar de HEMA/SStNAentre cerca de 93,5/6,5 e cerca de 1/99.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido copolímero deHEMA e SStNa é HEMA/SStNa linear (51,5/48,5 moles %) .

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o referido copolímero deHEMA e SStNa é HEMA/SStNa linear (43/57 moles %).

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido copolímero deHEMA e SPMAK tem uma razão percentual molar de HEMA/SPMAKentre cerca de 93,5/6,5 e cerca de 1/99.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido copolímero deHEMA e SPMAK tem uma razão percentual molar de HEMA/SPMAKentre cerca de 86/14 e cerca de 1/99.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido copolímero deHEMA e SPMAK é HEMA/SPMAK linear (45/55 moles %) .

23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de aindacompreender um antagonista de zonulina ou um inibidor deHLA DQ2.

24. Método de uso do aglutinante polimérico, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelofato de compreender administração para um paciente sofrendode doença celíaca uma quantidade farmaceuticamente eficazdo referido aglutinante polimérico.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de ser para ligação de glúten ou um peptídeoderivado da degradação de glúten no paciente.

26. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de ser para diminuição da degradação de glúten empeptídeos tóxicos no paciente.

27. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de ser para diminuição da interação de glúten oupeptídeos derivados da degradação de glúten com a mucosagastrintestinal do paciente.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações-24 a 27, caracterizado pelo fato de que a referidaadministração é realizada antes ou durante uma refeiçãocontendo glúten do referido paciente.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações-24 a 27, caracterizado pelo fato de que a referidaadministração é realizada após uma refeição contendo glútendo referido paciente.

30. Uso do aglutinante polimérico, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato deser para o preparo de um medicamento.

31. Uso do aglutinante polimérico, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato deser para ligação de glúten ou um peptídeo derivado dadegradação de glúten no trato gastrintestinal de umpaciente em necessidade do mesmo.

32. Uso do aglutinante polimérico, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato deser para o preparo de um medicamento para ligação de glútenou um peptideo derivado da degradação de glúten no tratogastrintestinal de um paciente em necessidade do mesmo.

33. Uso do aglutinante polimérico, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato deser para diminuição da interação de glúten ou peptídeosderivados da degradação de glúten com a mucosagastrintestinal de um paciente em necessidade do mesmo.

34. Uso do aglutinante polimérico, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato deser para o preparo de um medicamento para diminuição dainteração de glúten ou peptídeos derivados da degradação deglúten com a mucosa gastrintestinal de um paciente emnecessidade do mesmo.

35. Uso do aglutinante polimérico, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato deser para diminuição da degradação de glúten em peptideostóxicos no trato gastrintestinal de um paciente emnecessidade do mesmo.

36. Uso do aglutinante polimérico, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato deser para o preparo de um medicamento para diminuição dadegradação de glúten em peptideos tóxicos no tratogastrintestinal de um paciente em necessidade do mesmo.

37. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a-36, caracterizado pelo fato de que o paciente sofre dedoença celíaca.

38. Alimento caracterizado pelo fato de compreender oaglutinante polimérico, conforme definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 22.

39. Alimento, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que o referido alimento é umalimento contendo glúten.

40. Alimento, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que o referido alimento é pão.

41. Método de uso do alimento, de acordo com qualquer umadas reivindicações 3 8 a 40, caracterizado pelo fato decompreender administração do referido alimento a umpaciente sofrendo de doença celíaca durante a refeição dopaciente.

42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de ser para ligação de glúten ou um peptídeoderivado da degradação de glúten contido na refeição dopaciente.

43. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de ser para diminuição da degradação em peptídeostóxicos de glúten contido na refeição do paciente.

44. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de ser para diminuição da interação de glúten oupeptídeos derivados da degradação de glúten com a mucosagastrintestinal do paciente.

45. Método de fabricação de um alimento, para um pacientesofrendo de doença celíaca, caracterizado pelo fato decompreender incorporação no referido alimento doaglutinante polimérico, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 22.

46. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de que o referido alimento é um alimento contendoglúten.