RU2448965C2 - Бензамидные соединения, полезные в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов - Google Patents
Бензамидные соединения, полезные в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2448965C2 RU2448965C2 RU2008119411/04A RU2008119411A RU2448965C2 RU 2448965 C2 RU2448965 C2 RU 2448965C2 RU 2008119411/04 A RU2008119411/04 A RU 2008119411/04A RU 2008119411 A RU2008119411 A RU 2008119411A RU 2448965 C2 RU2448965 C2 RU 2448965C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound according
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 20
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 title abstract description 11
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 173
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 29
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 27
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- JHDZMASHNBKTPS-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound CC1=NN(C)C=C1CN1CCC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)CC1 JHDZMASHNBKTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- GRIAWTPRPNIWMX-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1CN1CCC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)CC1 GRIAWTPRPNIWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOZVRSAUHYDOBK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-[(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound C1=NN(C)C(C)=C1CN1CCC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)CC1 UOZVRSAUHYDOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACIIHYGWZIIDEQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1CN1CCC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)CC1 ACIIHYGWZIIDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001475 prostate lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy Chemical group 0.000 description 58
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- QSYPPNQRJWGSMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2CCNCC2)C=C1 QSYPPNQRJWGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WZOSGZWYATWCRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-[1-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC1=NN(C)C=C1CN1CCC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 WZOSGZWYATWCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 3
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000007980 Sørensen’s phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- QQNODYJHGYMVOX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QQNODYJHGYMVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPDYFNKHMPDCOW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[4-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]carbamoyl]phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2CCN(CC=2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 PPDYFNKHMPDCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000045898 human HDAC1 Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- UZIDEBBHRYTAGQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-(1h-pyrazol-5-ylmethyl)piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2CCN(CC3=NNC=C3)CC2)C=C1 UZIDEBBHRYTAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWTCGBVYXPSORD-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-[(5-ethyl-1h-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound CCC1=NNC=C1CN1CCC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)CC1 RWTCGBVYXPSORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HATHBZTZMDYCJP-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-[1-[(5-methoxy-1,3-dimethylpyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound CC1=NN(C)C(OC)=C1CN1CCC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)N)CC1 HATHBZTZMDYCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- LUIAXKBDDRKTNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-[1-[(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl]benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound C1=NN(C)C(C)=C1CN1CCC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 LUIAXKBDDRKTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTUBXVXHHITGO-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1C=O HMTUBXVXHHITGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJREDVLGVEPFI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NN(C)C=C1C=O IGJREDVLGVEPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNRGSSHBKKIJR-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C=NN1C SGNRGSSHBKKIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVTRLDWWMDFELV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCN1N=CC(C=O)=C1C BVTRLDWWMDFELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C=N1 MYFZXSOYJVWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical group C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWYDRSSDKRKBX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCC=1NN=CC=1C=O BRWYDRSSDKRKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITOGDKGNNDJPC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dimethylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=O)C(C)=NN1C HITOGDKGNNDJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 0 Cc1n[n](C)cc1CN(CC1)CCC1c(cc1)ccc1C(Nc1c(*)cccc1)=O Chemical compound Cc1n[n](C)cc1CN(CC1)CCC1c(cc1)ccc1C(Nc1c(*)cccc1)=O 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010058643 Fungal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000257959 Oxytate Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229910021605 Palladium(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HJPOKQICBCJGHE-UHFFFAOYSA-J [C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [C+4].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] HJPOKQICBCJGHE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089027 kcl-40 Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000031539 regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- CSSRUEFXNLXXIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoyl]amino]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 CSSRUEFXNLXXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- JOQGJRQKCIJIDB-UHFFFAOYSA-M tin;chloride Chemical compound [Cl-].[Sn] JOQGJRQKCIJIDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к бензамидным соединениям формулы (IA), где R2, R3 и R5 каждый независимо выбран из водорода или метила, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (IA) являются ингибитором деацетилазы гистонов. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (IA), фармацевтической композиции, которая их содержит, и их применению для приготовления лекарственного средства для применения в качестве антипролиферативного средства для предотвращения или лечения опухолей или других пролиферативных состояний, которые чувствительны к ингибированию деацетилазы гистонов (HDAC). 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 11 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым определенным бензамидным соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются эффективными ингибиторами фермента деацетилаза гистонов (HDAC). Изобретение также относится к способам приготовления этих новых бензамидных соединений, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и к их применению в терапевтических способах, например, для приготовления лекарственных средств для ингибирования HDAC у теплокровного животного, такого как человек.
Активность HDAC связана с многими болезненными состояниями, такими как злокачественное новообразование (Marks и др., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), фиброзно-кистозная дегенерация (Li, S. и др., J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999)), хорея Хантингдона (Steffan, J.S. и др., Nature, 413, 739-743, (2001)) и серповидно-клеточная анемия (Gabbianelli, M. и др., Blood, 95, 3555-3561, (2000)). Следовательно, настоящее изобретение также относится к способам лечения любого из вышеперечисленных заболеваний с помощью бензамидных соединений согласно настоящему изобретению, а также к применению этих бензамидных соединений для приготовления лекарственного средства для лечения указанных болезненных состояний.
В эукариотических клетках ДНК обычно упакована для предотвращения ее доступности для транскрипционного фактора. При активации клетки эта упакованная ДНК становится доступной для ДНК-связывающих белков, таким образом предоставляется возможность для индукции транскрипции генов (Beato, М., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A.P., Nature, 387, 16-17 (1997)). Ядерная ДНК связана с ядерными белками, известными как гистоны, с образованием комплекса, который называют хроматином. Коровые гистоны, которые обозначаются как Н2А, Н2В, Н3 и Н4, окружены 146 парами оснований ДНК с образованием основной единицы хроматина, которая известна как нуклеосома. N-концевые хвосты коровых гистонов содержат остатки лизина, которые являются сайтами для посттранскрипционного ацетилирования. Ацетилирование концевой аминогруппы в боковой цепи лизина нейтрализует потенциал боковой цепи, образует при этом положительный заряд, что, предположительно, сказывается на укладке структуры хроматина.
Деацетилазы гистонов (HDAC) представляют собой цинксодержащие ферменты, катализирующие удаление ацетильных групп из ε-амино конца остатков лизина, которые кластеризуются возле аминоконцов нуклеосомальных гистонов. HDAC можно разделить на два класса, первый из них (HDAC 1, 2, 3 и 8) представляет собой Rpd3-подобные белки дрожжей, а второй (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 и 10) представляет собой Hda1-подобные белки дрожжей. Известно, что обратимый процесс ацетилирования является важным для регуляции транскрипции и осуществления клеточного цикла. Дополнительно, нарушение регуляции HDAC связано с некоторыми видами злокачественных новообразований и было показано, что ингибиторы HDAC, такие как трихостатин А (естественный продукт, выделенный из Streptomyces hygroscopicus), проявляют существенное ингибирующее действие на рост клеток и противоопухолевое действие (Meinke, P.Т., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)). Yoshida и др., (Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988)) обнаружили, что трихостатин А вызывает задержку клеточного цикла фибробластов крыс в фазах G1 и G2, что свидетельствует о вовлечении HDAC в регуляцию клеточного цикла. Кроме того, было показано, что трихостатин А индуцирует конечную дифференциацию, ингибирует рост клеток и предотвращает образование опухолей у мышей (Finnin и др., Nature, 401, 188-193 (1999)).
Из опубликованных международных патентных заявок WO 03/087057 и WO 03/092686 известно, что определенные производные бензамида являются ингибиторами HDAC. Одним из предпочтительных соединений, описанных в WO 03/087057, является N-(2-аминофенил)-4-[1-(пирид-2-илметил)пиперидин-4-ил]бензамид [1] (его структура приведена ниже).
Сейчас нами было обнаружено, что определенные производные бензамида, которые несут необязательно замещенную пиразольную группу вместо пиридильной группы, являются эффективными ингибиторами HDAC. Дополнительно, также было обнаружено, что предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению обладают другими благоприятными фармакологическими свойствами, включая благоприятную эффективность по отношению к клеткам или в условиях in-vivo, благоприятные DMPK свойства (например, благоприятный профиль биодоступности, и/или благоприятные свободные уровни в плазме крови, и/или благоприятный период полужизни, и/или благоприятный объем распределения), а также хорошую или улучшенную растворимость. Дополнительно, производные бензамида согласно настоящему изобретению обычно проявляют чрезвычайно низкую активность в исследовании ингибирования калиевого канала, кодируемого hERG, которое является индикатором неблагоприятных и тяжелых побочных сердечно-сосудистых действий в клинических условиях.
В соответствии с настоящим изобретением, обеспечивается соединение формулы (I):
в которой R1 представляет собой углеродсвязанное пиразольное кольцо, которое необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из С1-4алкила, С3-4циклоалкила, С1-4алкокси и С3-4циклоалкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Подразумевается, что определенные соединения формулы (I), указанные выше, могут проявлять явление таутомерии. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает любую такую таутомерную форму или их смесь, которые обладают вышеописанной активностью, и не ограничивается только любой такой одной таутомерной формой, используемой в приведенных формулах или указанную в примерах.
Если необязательные заместители выбирают из "одной или несколько" замещающих групп, то подразумевается, что такое определение охватывает всех таких заместителей, которые выбраны из одной из указанных групп, или заместителей, которые выбраны из двух или более указанных групп.
Подходящие необязательные заместители для R1 могут присутствовать на любых доступных атомах углерода или азота в пиразольном кольце.
R1 подходяще несет от 1 до 3 замещающих групп. Альтернативно, R1 является незамещенным.
Как используется в настоящем изобретении, термин "алкил" относится к неразветвленным или разветвленным цепям. Термин "циклоалкил" охватывает кольцевые структуры, но могут дополнительно включать цепи в виде циклоалкил-алкильных групп. Аналогично, термины "алкокси" и "циклоалкокси" включают алкильные, циклоалкильные или циклоалкил-алкильные группы, связанные с помощью атома кислорода.
Подходящими С1-4алкильными или С3-4циклоалкильными заместителями для R1 являются метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил или циклопропилметил.
Подходящими С1-4алкокси и С3-4циклоалкокси заместителями для R1 являются метокси, этокси, пропокси, циклопропокси, циклобутокси или метилциклопропокси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой углеродсвязанное пиразольное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, выбранными из С1-4алкила или С1-4алкокси.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой углеродсвязанное пиразольное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, выбранными из С1-2алкила или С1-2алкокси.
Примерами R1 групп являются пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 3-этилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 1,3-диметил-5-метоксипиразол-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1-этил-5-метилпиразол-4-ил, 1-этилпиразол-4-ил и 1-этил-3-метилпиразол-4-ил (подвержен таутомерии, если это является возможным).
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) включают соединения формулы (IA)
где R2 представляет собой водород, С1-4алкил или С3-4циклоалкил, и R3 и R5 независимо выбирают из водорода, С1-4алкила, С3-4циклоалкила, С1-4алкокси или С3-4циклоалкокси.
Следует принять во внимание, что кольцевые атомы пиразольной части молекулы формулы (IA) обычно нумеруются, как показано на диаграмме выше. Тем не менее, молекула подвержена таутомерии в случае, если R2 представляет собой водород, где переключение групп водорода с одного атома азота пиразольного кольца на другой обозначает, что замещенные пиразолы, где по меньшей мере один из R3 или R5 отличается от водорода, неизбежно представляют смеси каждого таутомера и, следовательно, где R3 и R5 считаются взаимозаменяемыми.
В альтернативном варианте осуществления изобретения, изобретение обеспечивает соединение формулы (IB)
где R2, R3 и R5 имеют значения, определенные выше для формулы (IA).
С другой стороны, следует принять во внимание, что пиразольная часть молекулы формулы (IB) обычно пронумерована в соответствии со схематическим изображением на диаграмме выше. Тем не менее, как обсуждалось выше для соединений формулы (IA), молекула также подвергается таутомерии, если R2 представляет собой водород.
Предпочтительными примерами R2 являются водород, метил, этил, пропил, циклопропил, метилциклопропил или циклобутил.
Например, R2 представляет собой водород, метил, этил, пропил или циклопропил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, R2 представляет собой водород, метил или этил.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, R2 представляет собой водород или метил.
Предпочтительными примерами групп R3 и R5 являются водород, метил, этил, пропил, циклопропил, циклопропилметил, метокси, этокси, пропокси или циклопропокси.
Предпочтительными примерами групп R3 или R5 являются водород, метил, этил или метокси.
Подходяще, не больше чем одна группа R3 или R5 представляет собой С1-4алкокси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере одна и предпочтительно две группы R2, R3 и R5 отличаются от водорода.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород или С1-4алкил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода, С1-4алкила или С1-4алкокси.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород, метил или этил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода, метила, этила или метокси.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород или метил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода, метила, этила или метокси.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород или метил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода, метила или метокси.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IA), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород или метил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода или метила.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IB), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород или С1-4алкил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода, С1-4алкила, или С1-4алкокси.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IB), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород, метил или этил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода, метила, этила или метокси.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IB), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород или метил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода, метила, этила или метокси.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединения имеют структурную формулу (IB), приведенную выше, в которой R2 представляет собой водород или метил, и R3 и R5 каждый независимо выбирают из водорода, метила или метокси.
Предпочтительные соединения по изобретению включаю любое из следующих соединений:
N-(2-аминофенил)-4-[1-(1H-пиразол-3-илметил)пиперидин-4-ил]бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(5-метокси-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(3-этил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-этил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Подразумевается, что определенные соединения формулы I, указанные выше, могут существовать в виде несольватированных форм, а также в виде сольватов, таких как, например, гидратированные формы. Подразумевается, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают антипролиферативной активностью.
Также подразумевается, что определенные соединения формулы I могут обладать полиморфизмом и что настоящее изобретение охватывает все такие формы, которые обладают антипролиферативной активностью.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I представляет собой, например, кислото-аддитивную соль соединения формулы I, например, кислото-аддитивную соль с неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота; или, например, соль соединения формулы I, которое является достаточно кислотным, например, соль щелочного металла или щелочно-земельного металла, такую как кальциевая или магниевая соль, или соль аммония. Дальнейшей подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I является, например, соль, образованная в организме человека или животного после введения соединения формулы I.
Соединения по изобретению могут вводиться в виде пролекарства, представляющего собой соединение, которое распадается в организме человека или животного с высвобождением соединения по изобретению. Пролекарство может применяться для изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения по изобретению. Пролекарство может образовываться, если соединение по изобретению содержит подходящую группу или заместитель, к которой (которому) может присоединяться группа, модифицирующая свойство. Примерами пролекарств являются производные сложных амидов, способные к расщеплению в условиях in vivo, которые могут образовываться у аминогруппы в соединении формулы I.
Таким образом, настоящее изобретение охватывает те соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении выше, которые становятся доступными путем органического синтеза или становятся доступными в организме человека или животного при расщеплении их пролекарства. Следовательно, настоящее изобретение охватывает те соединения формулы I, которые образуются с помощью способов органического синтеза, а также те соединения, которые образуются в организме человека или животного при осуществлении метаболизма предшественника соединения, таким образом, соединение формулы I может являться синтетически полученным соединением или метаболически полученным соединением.
Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I является пролекарство, которое согласно приемлемому медицинскому усмотрению считается пригодным для введения в организм человека или животного без нежелательных фармакологических активностей и без чрезмерной токсичности.
Различные формы пролекарств описаны, например, в следующих документах:
а) Methods in Enzymology, том 42, с.309-396, под ред. K.Widder, и др. (Academic Press, 1985);
б) Design of Pro-drugs, под ред. Н.Bundgaard, (Elsevier, 1985);
в) A Textbook of Drug Design and Development, под ред. Krogsgaard-Larsen и Н.Bundgaard, раздел 5 "Design and Application of Pro-drugs", ред. Н.Bundgaard c. 113-191 (1991);
г) Н.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
д) Н.Bundgaard, и др., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
e) N.Kakeya, и др., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
ж) Т.Higuchi и V.Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, том 14; и
з) E.Roche (ред.), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I является его производное амида, способное к расщеплению в условиях in vivo. Подходящие фармацевтически приемлемые амиды, образующиеся из аминогруппы, включают, например, амид, образованный с (1-10С)алканоильными группами, такими как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенные бензоильная и фенилацетильная группы. Примерами кольцевых заместителей на фенилацетильной и бензоильной группах являются аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(1-4С)алкилпиперазин-1-илметил.
На действия соединения формулы I в условиях in vivo могут оказывать частичные влияния один или несколько метаболитов, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы I. Как указывалось в настоящем изобретении ранее, также на действия соединения формулы I в условиях in vivo может оказывать влияние метаболизм предшественника соединения (пролекарства).
Получение соединений формулы I
Специалисту в данной области техники следует принять во внимание, что при осуществлении некоторых процессов/реакций, описанных в настоящем изобретении, может являться необходимым/желательным защищать любые чувствительные группы в соединениях. Примеры, когда такая защита необходима или желательна и подходящие способы защиты известны специалисту в данной области химии. Могут применяться обычные защитные группы в соответствии со стандартными способами (см., например, T.W.Green & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., John Wiley and Sons, 1999). Таким образом, если реагирующие вещества содержат, например, такие группы, как аминогруппа, карбоксильная группа или гидроксильная группа, может являться желательным защищать такую группу в некоторых реакциях, описанных в настоящем изобретении.
Любые защитные группы, используемые в способах, описанных в настоящем изобретении, как правило, могут быть выбраны из любых групп, описанных в литературе, или известных специалисту в данной области химии, если это является приемлемым для защиты данной группы, и могут вводиться при помощи обычных способов. Защитные группы могут быть удалены при помощи любого обычного способа, описанного в литературе или известного специалисту в области химии, если это является пригодным для удаления данной защитной группы, эти способы выбирают таким образом, чтобы удаление защитной группы сопровождалось минимальным повреждением групп, находящихся в другой части молекулы.
Конкретные примеры защитных групп приведены ниже, в которых для удобства "низший", как, например, низший алкил, означает, что такая применяемая группа предпочтительно имеет 1-4 атома углерода. Также имеется в виду, что эти примеры не являются исчерпывающими. Если в дальнейшем описываются конкретные примеры способов удаление защитных групп, то они также не являются исчерпывающими. Применение защитных групп и способы снятия защиты, которые конкретно здесь не описаны, несомненно, подпадают под объем изобретения.
Подходящей защитной группой для аминогруппы или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, алкоксикарбонильная группа, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например, бензилоксикарбонил, или ароильная группа, например, бензоил. Условия снятия защиты для вышеупомянутых защитных групп главным образом зависят от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная группа или ароильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например, гидроокись лития или натрия. Альтернативно, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например, трис(трифторацетатом) бора. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть отщеплена путем обработки алкиламином, например, диметиламинопропиламином, или гидразином.
Подходящей защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, ароильная группа, например, бензоил, или арилметильная группа, например, бензил. Условия снятия защиты для вышеупомянутых защитных групп главным образом будут зависеть от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть отщеплена, например, при помощи гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия. Альтернативно, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.
Подходящей защитной группой для карбоксильной группы является, например, эстерифицированная группа, например, метильная или этильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем гидролиза с основанием, таким как гидроокись натрия, или, например, трет-бутильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем обработки кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.
Защитные группы могут быть отщеплены на любой подходящей стадии синтеза при помощи обычных методик, хорошо известных в области химии.
В дальнейшем варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает:
(а) взаимодействие соединения формулы (II)
в котором анилиновая часть может быть подходяще защищена;
с соединением формулы (III)
где R1 имеет значения, указанные в данной заявке, в присутствии восстановителя,
и затем, при необходимости, удаления любых оставшихся защитных групп, которые могут присутствовать.
Подходящим восстановителем для способа (а) является, например, неорганическая борогидридная соль, такая как борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия и водород. Восстановительное аминирование с помощью водорода необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C, Pd(OH)2/C, Pt/C, PtO2 или Rh на окиси алюминия, и также можно осуществлять под давлением, например 1-10 бар, при температурах, например 0-150°С.
Способ (а) можно осуществлять в присутствии подходящей кислоты. Подходящей кислотой для способа (а) является кислота Бренстеда, такая как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота, серная кислота, паратолуолсульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота; или кислота Льюиса формулы MQz, где М представляет собой металл, Q представляет собой реакционно-способную группу, такую как, например, галоген или сульфонилокси группа, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси группа, и z находится в интервале 1-6 и значение z будет зависеть от металла М. Типичными примерами подходящих кислот Льюиса являются трифторид бора, трифторметансульфонат скандия (III), хлорид олова (VI), изопропоксид титана (IV) или хлорид цинка (II).
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены путем (б) взаимодействия соединения формулы (II),
где анилин может быть подходяще защищен;
с соединением формулы (IV)
в присутствии подходящего основания;
где Х представляет собой реакционно-способную группу;
и затем, при необходимости, удаления любых оставшихся защитных групп, которые могут присутствовать.
Подходящей реакционно-способной группой Х является, например, галоген или сульфонилокси группа, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси группа.
Подходящим основанием для применения в вышеописанном способе (б) является, например, органическое аминовое основание, такое как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, диизопропилэтиламин (DIPEA), N-метилморфолин или диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, или, например, карбонат или гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия, или, например, гидрид щелочного металла, например, гидрид натрия, гидрокарбонат щелочно-земельного металла, такой как гидрокарбонат натрия, или алкоголят металла, такой как этоксид натрия.
Подходящей защитной группой для анилиновой части или пиперидинового кольца может быть карбамат, такой как трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
Предпочтительными примерами групп R1 являются группы, приведенные выше.
Реакции, описанные в способах (а) и (б), подходяще осуществляют в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, простого эфира, такого как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид.
Получение исходных веществ
Получения соединения формулы II
Соединение формулы II может быть получено с помощью любого из следующих способов:
(в) Взаимодействие соединения формулы (V), где анилин может быть подходяще защищен,
где Х представляет собой реакционно-способную группу, как определено выше, с соединением формулы (VI) в присутствии подходящего основания
где М представляет собой металл, L представляет собой лиганд, целое число z равно от 0 до 3, и тетрагидропиридиновое кольцо может быть защищено; или взаимодействие соединения формулы (VII), где анилин и тетрагидропиридин могут быть подходяще защищены и М, L и z имеют значения, указанные выше,
с соединением формулы (VIII):
в присутствии подходящего основания;
где Х представляет собой реакционно-способную группу, как определено выше, и затем, при необходимости, и в любом подходящем порядке или комбинации: удаление любых защитных групп из тетрагидропиридина, и/или восстановление тетрагидропиридина до пиперидина и/или удаление любых оставшихся из присутствующих защитных групп.
Подходящей защитной группой для тетрагидропиридинового кольца является такая группа, как трет-бутоксикарбонил (также в настоящем изобретении обозначается как "ВОС") или бензилоксикарбонил. Подходящей защитной группой для анилиновой части также может быть карбамат, такой как ВОС или бензилоксикарбонил.
Подходящим основанием для способа (в) является, например, органическое аминовое основание, такое как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, или, например, карбонат или гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидроксид натрия или гидроксид калия, или, например, гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, или алкоголят металла, такой как этоксид натрия.
Реакцию, определенную выше в способе (в), удобно осуществляют в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод, простого эфира, такого как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,4-диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Реакции подходяще осуществляют при температуре в интервале, например, от 10 до 250°С, предпочтительно в интервале от 40 до 80°С.
Металлом М может быть любой металл, который известен в литературе для образования металлоорганических соединений, которые подвергаются каталитическим реакциям перекрестного связывания. Примерами подходящих металлов являются бор, олово, цинк и магний.
Подходящее значение для целого числа z зависит от металла М, но обычно находится в интервале 0-3.
Подходящими значениями для лиганда L, если он присутствует, являются, например, гидрокси, галогеновый, (1-4С)алкокси или (1-6С)алкильный лиганд, например гидрокси, бром, хлор, фтор, йод, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метальный, этильный, пропильный, изопропильный или бутильный лиганд или, где целое число z равно 2 и М представляет собой бор, два присутствующих лиганда могут быть связаны таким образом, что вместе с атомом бора, к которому они присоединены, они образуют кольцо. Подходяще, группа MLz представляет собой группу формулы -BL1L2, где В представляет собой бор и L1 и L2 имеют значения, указанные для лиганда L выше. В частности, лиганды L1 и L2 могут быть связаны таким образом, что вместе с атомом бора, к которому они присоединены, они образуют кольцо. Например, L1 и L2 могут вместе образовывать окси-(2-4С)алкиленокси группу, например оксиэтиленокси, пинаколато (-O-С(СН3)2С(СН3)2-O-) или оксипропиленокси группу таким образом, что вместе с атомом бора, к которому они присоединены, они образуют циклическую сложноэфирную группу бороновой кислоты.
Подходящим катализатором для способа (в) являются, например, металлический катализатор, такой как катализатор на основе палладия (0), палладия (II), никеля (0) или никеля (II), например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), хлорид палладия (II), бромид палладия (II), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)никель (0), хлорид никеля (II), бромид никеля (II), хлорид бис(трифенилфосфин)никеля (II) или дихлор[1-1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II). Дополнительно, подходяще можно добавлять инициатор свободных радикалов, например, азосоединение, такое как азо(бисизобутиронитрил).
Подходяще, тетрагидропиридиновое кольцо восстанавливают до пиперидинового кольца в вышеописанном способе (в) путем гидрирования. Гидрирование необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C, Pd(OH)2/C, Pt/C, PtO2 или Rh на окиси алюминия, и также можно осуществлять под давлением, например, 1-10 бар. Подходяще также гидрирование осуществлять в подходящей кислоте, например, бромистоводородной кислоте, соляной кислоте, лимонной кислоте, уксусной кислоте и метансульфоновой кислоте, и в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как, например, вода, этанол, тетрагидрофуран (ТГФ), метанол, ацетонитрил или пропан-2-ол.
г) Взаимодействия соединения формулы (IX), где Q1 представляет собой -ОН, -Cl, или -О- (где представляет собой катион)
с соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя и где одна из аминогрупп соединении формулы (X) может быть защищена;
получая соединение формулы (XI)
где анилин может быть защищен;
и затем:
превращение соединения формулы (XI) в соединение формулы (II) путем восстановления пириндин-4-ильного кольца до пиперидин-4-ильного кольца с помощью подходящего восстановителя и/или подходящих восстанавливающих условий; и
необязательно удаление любых оставшихся из присутствующих защитных групп.
Подходяще, одна из аминогрупп соединения формулы (X) защищена с помощью подходящей аминозащитной группы, как определено в данной заявке выше, такой как ВОС группа.
Подходяще, анилин защищают с помощью аминозащитной группы, как определено в данной заявке выше, такой как ВОС группа, в соединении формулы (XI).
Для реакции соединений IX и Х можно использовать любой подходящий растворитель, такой как растворители, описанные ранее.
Соединение формулы (XI) превращают в соединение формулы (II) с помощью подходящего восстановителя и/или подходящих восстанавливающих условий. Подходящим способом является гидрирование. Гидрирование необязательно осуществляют в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C, Pd(ОН)2/С, Pt/C, PtO2 или Rh на окиси алюминия, и его можно осуществлять под давлением, например, 1-10 бар. Гидрирование подходяще также осуществлять в присутствии подходящей кислоты, например, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты, и в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как, например, вода, этанол, тетрагидрофуран (ТГФ), метанол, ацетонитрил или пропан-2-ол.
Подходящий способ получения соединения формулы (XI) включает превращение соединения (IX) в реакционно-способное производное карбоновой кислоты (которое может быть получено in situ и его выделение не является обязательным), с последующим взаимодействием с соединением формулы (X).
Подходящим реакционно-способным производным карбоновой кислоты является, например, ацилгалогенид, например, ацилхлорид, образованный путем взаимодействия кислоты и хлорангидрида кислоты, например, тионилхлорид; смешанный ангидрид, например, образованный путем взаимодействия кислоты и хлороформиата, такого как изобутилхлороформиат; активированный сложный эфир; продукт реакции кислоты и карбодиимида, такой как дициклогексилкарбодиимид; или продукт реакции кислоты с хлоридом 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазинил-2-ил)-4-метилморфолиния (DMTMM), или продукт реакции кислоты с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI).
Соединения формул (III) и (IV) могут быть получены из коммерческих источников, например, Flurochem Ltd, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, UK, или они могут быть синтезированы с помощью методов, известных специалисту в данной области техники и/или описанных в литературе, например, Makino, K.; Kim, H.S и Kurasawa Y; J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 489-497 и ссылках, приведенных в этих источниках.
Исследования
Следующие исследования (а)-(в) можно использовать для оценки действия одного или более соединений согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов HDAC, в качестве ингибиторов in vitro рекомбинантной HDAC1 человека, продуцируемой в клетках насекомых Hi5, и в качестве индукторов в условиях in vitro & in vivo ацетилирования гистона Н3 в цельных клетках опухолей. С их помощью также оценивают способность таких соединений ингибировать пролиферацию опухолевых клеток человека.
(а) Ферментативное исследование рекомбинантной HDAC1 в условиях in vitro
Ингибиторы HDAC исследовали по отношению к рекомбинатной HDAC1 человека, продуцируемой Hi5 клетками насекомых. Фермент клонировали с «FLAG» меткой на С-конце гена и аффинно очищали, используя анти-«FLAG» М2 агарозу от SIGMA (A2220).
Исследование деацетилаз осуществляли в реакциях объемом 50 мкл. HDAC1 (75 нг фермента), разведенного в 15 мкл буфера реакции (25 мМ ТрисНСl (рН 8), 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 1 мМ MgCl2) смешивали или с одним буфером (10 мкл) или с буфером, содержащим соединение (10 мкл), в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Затем к реакционной смеси добавляли 25 мкМ ацетилированного пептида гистон Н4 (KI 174 Biomol), разведенного в 25 мкл буфера, и инкубировали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Реакцию останавливали путем добавления одинакового объема (50 мкл) Fluor de Lys проявителя (Biomol), содержащего трихостатин А в концентрации 2 мкМ. Реакцию оставляли для обнаружения в течение 30 минут при температуре окружающей среды и затем измеряли флуоресценцию при длине возбуждающей волны 360 нм и длине волны эмиссии 465 нм. Значения IC50 для ингибиторов HDAC ферментов измеряли путем анализа кривых зависимости действия от дозы для конкретных соединений и определения концентрации ингибитора, обеспечивающей снижение максимального значения на 50% (контроль с разбавителем).
(б) Исследование ингибирования пролиферации в цельных клетках в условиях in vitro
Ингибирование пролиферации в цельных клетках исследовали с помощью титра клеток Promega 96 водного исследования пролиферации (Promega #G5421). Клетки НСТ116 высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1×103 клеток/лунку, и оставляли для прилипания в течение ночи. Их обрабатывали ингибиторами в течение 72 часов. В каждую лунку добавляли 20 мкл тетразолиевого красителя MTS и планшеты повторно инкубировали в течение 3 часов. После этого измеряли абсорбцию на спектрофотометре для анализа: планшет на 96 лунок при 490 нМ. Значения IC50 для ингибиторов HDAC определяли путем анализа кривых зависимости дозы от концентрации для индивидуальных соединений и определения концентрации ингибитора, обеспечивающей снижения максимального сигнала на 50% (контроль с разбавителем).
(в) Исследование активности фермента деацетилазы гистонов в цельных клетках в условиях in vitro
Ацетилирование гистона Н3 в цельных клетках исследовали при помощи иммуногистохимии и анализировали при помощи матричного сканирования Cellomics. Клетки А549 или НСТ116 высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1×104 клеток/лунку, и оставляли для прилипания всю ночь. Их обрабатывали ингибиторами в течение 24 часов и затем фиксировали в 1,8% формальдегиде в трис-солевом буферном растворе (TBS) в течение одного часа. Нарушали проницаемость мембран клеток при помощи ледяного метанола в течение 5 минут, промывали в TBS и затем блокировали в TBS 3% высушенного молока со сниженным содержанием жира в течение 90 минут. Затем клетки инкубировали с поликлональными антителами, которые специфичны к ацетилированному гистону Н3 (Upstate #06-599), разведенными 1 к 500 в TBS 3% молока в течение одного часа. Клетки трижды промывали в TBS и затем инкубировали с вторичными антителами, конъюгированными с флуоресцеином (Molecular Probes #A11008) & Hoechst 333542 (1 мкг/мг) (Molecular Probes #H3570) в TBS плюс 1% бычий сывороточный альбумин (Sigma #B6917) в течение одного часа. Несвязанное антитело удаляли путем трехкратного промывания с TBS и после завершающего промывания 100 мкл TBS добавляли к клеткам, и планшеты запечатывали и анализировали при помощи матричного сканирования Cellomics.
Значения ЕС50 для ингибиторов HDAC измеряли путем анализа кривых зависимости действия от дозы для конкретных соединений и затем определяли концентрацию ингибитора, обеспечивающую 50% максимального значения (ссылочное контрольное соединение - трихостатин А (Sigma)).
hERG активность и растворимость соединений по изобретению также может быть оценена с помощью исследований (г)-(е), описанных ниже:
(г) Исследование ингибирования калиевого канала, кодируемого hERG
Культура клеток
Клетки яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие hERG-кодируемый канал, выращивали до полуслияния при 37°С в увлажненной среде (5% CO2) в питательной среде F-12 Ham, содержащей L-глутамин, 10% бычью телячью сыворотку (FCS) и 0,6 мг/мл гигромицина (все производства Sigma). Перед использованием, монослой промывали с помощью предварительно нагретой (37°С) аликвоты 3 мл Versene 1:5,000 (Invitrogen). После отсасывания этого раствора колбу инкубировали при 37°С в термостате с дополнительным количеством 2 мл Versene 1:5,000 в течение 6 минут. После этого клетки отсоединяли от дна колбы путем осторожного отцеживания и затем в колбу добавляли 10 мл Дульбекко-PBS, содержащей кальций (0,9 мМ) и магний (0,5 мМ) (PBS) (Invitrogen), и отсасывали в центрифужную пробирку объемом 15 мл перед центрифугированием (50 g, в течение 4 минут).
Полученный супернатант отбрасывали и осадок после центрифугирования осторожно повторно ресуспендировали в 3 мл аликвоте PBS. 0,5 мл аликвоты клеточной суспензии удаляли для автоматизированного подсчета клеток (Innovatis Cedex) и конечный объем клеточной суспензии доводили с помощью PBS для получения желательной конечной концентрации клеток.
Электрофизиология
Принципы и эксплуатация этого устройства были описаны ранее (Schroeder и др., Journal of Biomolecular Screening (2003) 8(1), 50-64). Вкратце, технология основывается на планшете на 384 лунок (PatchPlate™), в котором запись осуществляется в каждой лунке с помощью всасывания для установления и поддержания клетки в небольшом отверстии, разделенном двумя изолированными камерами с жидкостями. После запечатывания, раствор в нижней части PatchPlate™ загружали в камеру, содержащую амфотерицин В (Sigma). Это пермеализирует участок клеточной мембраны, покрывающий отверстие, в каждой лунке и в действительности позволяет записывать перфорированный, фиксированный потенциал (пэтч-кламп) в цельной клетке в каждой лунке.
Для каждой серии измерений IonWorks™ HT функционирует следующим образом при комнатной температуре (~21°С). В "лодочку" в положении "Буфер" загружают 4 мл PBS, а в положение "Клетки" вносят клеточную суспензию СНО-hERG, описанную выше. Планшет на 96 лунок (с V-образным дном, Greiner Bio-one), содержащий тестируемые соединения (в 3Х их конечной тестируемой концентрации) помещали в положение "Планшет 1" и PatchPlate™ помещали в устройство и устанавливали в положение с помощью PatchPlate™ крышки.
Планшет с каждым соединением выставляли таким образом, чтобы обеспечить построение десяти, 8-точечных кривых зависимости дозы от концентрации, оставшиеся две колонки на планшете заполняли наполнителем (0,33% ДМСО), для определения исходного уровня исследования, и цизапридом в сверхмаксимальной блокирующей концентрации (10 мкМ), для определения 100% уровня ингибирования. Затем добавляли Fluidics-головную фракцию (F-головная фракция) lonWorks™ HT 3,5 мкл PBS в каждую лунку PatchPlate™ и ее с нижней стороны промывали "Внутренним" раствором следующего состава (в мМ): K-глюконат 100, KCl 40, MgCl2 3,2, EGTA 3 и HEPES 5 (все производства Sigma) (pH 7,25-7,30 с помощью 10 М КОН). После примирования и дебарботирования, Electronics-головную фракцию (Е-головную фракцию) перемещали вокруг PatchPlate™ для осуществления дырочного теста (то есть прикладывали импульс напряжения для определения того, является ли отверстие в каждой клетке открытым). После этого F-головную фракцию диспергировали 3,5 мкл клеточной суспензии, описанной выше, в каждую лунку PatchPlate™ и клеткам предоставляли 200 секунд для достижения и закрытия отверстия в каждой лунке. Затем Е-головную фракцию прогоняли вокруг PatchPlate™ для определения закрытого сопротивления, полученного в каждой лунке.
После этого раствор на нижней стороне PatchPlate™ загружали к раствору "Доступа" следующего состава (в мМ): KCl 140, EGTA I, MgCl2 1 и HEPES 20 (все производства Sigma) (pH 7,25-7,30 с помощью 10 М КОН) плюс 100 мкг/мл амфотерицина В. Через 9 минут для предоставления возможности осуществления перфорации участка, Е-головную фракцию прогоняли вокруг всех 384 лунок пэтч-планшета для получения измерений тока hERG перед действием соединения. Затем 3,5 мкл раствора F-головной фракции из каждой лунки планшета с соединением добавляли к 4 лункам на PatchPlate™. После этого запускали программированное исследование от наиболее разведенной лунки на планшете с соединением и анализ осуществляли в направлении наиболее концентрированной лунки для сведения к минимуму воздействия любых побочных факторов.
После инкубирования приблизительно в течение 3,5 минут, Е-головную фракцию прогоняли вокруг всех 384 лунок PatchPlate™ для получения измерений тока hERG после действия соединений. Таким образом получали некумулятивные дозозависимые кривые при условии, что критерий исходного контроля достигали в достаточном проценте лунок (см. ниже), действие каждой концентрации тестируемого соединения рассчитывали на основе записи от 1 до 4 клеток.
Критерием исходного контроля для каждой лунки являлись: закрытое сопротивление перед сканированием > 60 MΩ, амплитуда хвостового тока hERG перед сканированием >0,15 нА; закрытое сопротивление после сканирования >60 MΩ, Токи hERG перед и после введения соединения вызывали с помощью импульса напряжения, состоящего из 20 с периода, фиксируемого при - 70 мВ, 160 мс шаг к - 60 мВ, 100 мс шаг к - 70 мВ, 1 с шаг к + 40 мВ, 2 с шаг к - 30 мВ и в заключение 500 мс шаг к - 70 мВ. В интервале импульсов напряжения до-соединения и после-соединения потенциал мембраны не фиксировали.
(д) Оценка водной растворимости
Тестируемое соединение (от 1 до 1,6 мг) взвешивали в сосуде и добавляли 1 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 7,4). Тестируемое соединение в интервале между 1,0 и 1,6 мг одновременно растворяли в 1,8 мл ДМСО в сосуде, для применения в качестве калибровочного раствора. Оба раствора перемешивали в течение 24 часов при 25°С. После этого насыщенный водный раствор и ДМСО-калибровочный раствор переносили в глубокие планшеты на 96 лунок. Планшет с насыщенным буферным раствором центрифугировали при относительной центробежной силе 4310 g и после этого водный супернатант переносили во второй глубокий луночный планшет и центрифугировали. После дальнейшего переноса водного супернатанта и 50% разведения буфером, конечный планшет с образцом и ДМСО-калибровочный планшет анализировали с помощью ВЭЖХ-УФ-МС. Количественное определение растворимости образца осуществляли путем сравнения площадей УФ-пиков образца и калибровки при 250 им (выбирали альтернативную длину волны, если 250 нм была неподходящей) с МС-подтверждением идентификации соединения.
(е) Оценка водной растворимости в буферах и стимулированной кишечной жидкости
Растворимость тестировали в следующей среде при указанных температурах:
Стимулированная кишечная жидкость (Fasted) FaSSIF (Galia и Dressman и др., Pharms Res, 15(5), 1998, с.698).
Таурохолат натрия (3 мМ); яичный лецитин (0,75 мМ); KH2PO4 (0,03 М); KCl (0,1 М); NaOH (для доведения до рН 6,5). Измеряли при 37°С.
Фосфатный буфер Соренсена (Handbook of Biochemistry, cc.234-237).
Раствор А 0,067 М монокалийфосфат.
Раствор В 0,067 М Динатрийфосфат.
Измеряли при 25°С и 37°С.
Подходящие количества (определенные с помощью вышеописанного исследования растворимости (д) и/или расчетной кривой рН растворимости) исследуемого соединения точно взвешивали в двух повторах в стеклянных сосудах на 2 драхмы.
К каждому набору параллельных сосудов, минимум 1,50 мл подходящей среды, в которую добавляли рН 6,8 фосфатный буфер Соренсена или FaSSIF. Все взвешивания в каждом случае должны быть достаточными для насыщения среды.
В каждую лунку добавляли покрытый PTFE магнитный повторитель, затем их запечатывали и помещали в магнитный реакционный перемешиваемый блок Variomag (CamLab). Перемешиваемые блоки выдерживали при подходящих температурах (см. выше), покрывали алюминиевой фольгой для уменьшения воздействия света и перемешивали в изменяемых направлениях при 800 об/мин. Из каждого сосуда отбирали пробы в заранее установленные временные промежутки для исследования среды. В каждом образце сначала определяли значение рН, а затем содержание активного компонента в каждый исследуемый момент времени следующим образом.
pH
С помощью подходящего рН-метра (Hydrus 400 - Fisher), электрода и стандартных рН-буферов, прибор калибровали при рН 4,01 и 7,00 при температуре окружающей среды.
Помещая электрод в каждый параллельный образец, определяли значение рН при температуре окружающей среды и результаты выражали в виде десятичной дроби. Электрод промывали деионизированной водой и вытирали насухо перед исследованиями.
Определение содержания активного компонента с помощью ВЭЖХ
Для каждого образца аликвоту 0,4 мл переносили в поликарбонатную ультрацентрифужную пробирку (Beckman). Образцы центрифугировали при 40 тыс. об/мин в течение 15 минут при подходящей температуре для тестирования среды с помощью ультрацентрифуги TL Optima (Beckman). Супернатант из каждой ультрацентрифужной пробирки переносили во вторую ультрацентрифужную пробирку и еще один раз центрифугировали при тех же условиях.
Супернатант из каждого образца исследовали с помощью оптимизированного метода ВЭЖХ для определения тестируемого соединения и содержания активного компонента относительно внешнего стандарта. Может понадобиться разведение супернатанта в подходящем растворителе для доведения концентраций до линейного диапазона для метода ВЭЖХ. Это обычно может быть рассчитано на основе предсказанной кривой водной рН растворимости и, в случае сорастворителей, исходя из добавленного количества соединения
Несмотря на то что фармакологические свойства соединений формулы I различаются в связи со структурными отличиями, как ожидалось, в целом, соединения формулы I могут проявлять активность в следующих концентрациях или дозах в одном или нескольких из вышеприведенных исследований (а), (б), (в) или (г):
Опыт (а): | IC50 в интервале, например, 100 нМ или меньше; |
Опыт (б): | IC50 в интервале, например, 1 мкМ или меньше; |
Опыт (в): | IC50 в интервале, например, 1 мкМ или меньше; |
Опыт (г): | IC50, например, больше чем 30 мкМ. |
Например, при осуществлении исследования (а) ингибирования HDAC1 и исследования (б) ингибирования пролиферации в цельных клетках, соединение, описанное в примере 4 настоящей заявки, проявляет IC50 результаты, приведенные ниже в таблице А. В таблице также приведен соответствующий результат для N-(2-аминофенил)-4-(1-(пирид-2-ил метил)пиперидин-4-ил)бензамида (соединение [1] выше):
Таблица А | ||
Соединение из примера | IC50 опыт (а) (исследование в условиях in vitro ингибирования HDAC1) | IC50 опыт (б) (исследование в условиях in vitro ингибирования пролиферации цельных клеток) |
4 | 0,081 мкМ | 0,508 мкМ |
Сравнительное соединение 1 | 0,1 мкМ | 1,433 мкМ |
Тестируемые соединения согласно настоящему изобретению не обнаруживали физиологически неприемлемого токсического действия в исследовании (г) при введении в эффективных дозах. Таким образом, не ожидается проявления неблагоприятных токсических действий при введении соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в интервале доз, указанных далее.
Дополнительно, несмотря на то что растворимость соединений формулы I неизбежно будут различаться вследствие структурных изменений, как ожидалось, в целом соединения формулы I обладают растворимостью при исследовании (д), описанном выше, например, больше чем 100 мкМ.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Композиции по изобретению могут находиться в формах, подходящих для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного введения (например, в виде паст, мазей, гелей, водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем вдувания (например, в виде тонкоизмельченного порошка), или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного введения, или в виде суппозитория для ректального введения).
Композиции по изобретению могут быть получены обычными способами при использовании обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального введения, могут содержать, например, один или несколько красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители для таблетки включают, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и дезинтегрирующие средства, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал; замасливатели, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил или пропил п-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Лекарственные препараты в виде таблеток могут быть без покрытия или могут иметь покрытие или для модификации их распада и последующего всасывания активного вещества в желудочно-кишечном тракте, или для улучшения их стабильности и/или внешнего вида, для этого используются обычные средства для покрытия и методики, которые хорошо известны в данной области.
Композиции для перорального применения могут находиться в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин, соевое масло, кокосовое масло или предпочтительно оливковое масло, или другим подходящим наполнителем.
Водные суспензии, как правило, содержат активный компонент в форме тонкоизмельченного порошка совместно с одним или более суспендирующими средствами, такими как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинил-пирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или смачивающими средствами, такими как лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с производными неполных сложных эфиров жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с производными неполных сложных эфиров жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с производными неполных сложных эфиров жирных кислот с ангидридами гексита, например полиэтиленсорбитмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов (таких как этил или пропил п-гидроксибензоат, антиоксидантов (таких как аскорбиновая кислота), красителей, ароматизаторов и/или подсластителей (таких как сахароза, сахарин или аспартам).
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного компонента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком как жидкий парафин). Масляные суспензии также могут содержать загустители, такие как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Также могут добавляться подсластители, такие как перечисленные выше, и ароматизаторы для получения вкусного препарата для перорального введения. Эти композиции также могут быть защищены от разложения путем прибавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые или лиофилизированные порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии или раствора путем добавления воды, как правило, содержат активный компонент совместно с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств являются средства, упомянутые выше. Также могут включаться дополнительные наполнители, такие как посластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут находиться в виде эмульсий масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, например, жидкий парафин или смесь любых перечисленных средств. Подходящими эмульгирующими средствами могут быть, например, природные смолы, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соя, лецитин, сложные эфиры или производные неполных сложных эфиров жирных кислот с ангидридами гексита (например, сорбитмоноолеат) и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители, ароматизаторы и консерванты.
Сиропы и эликсиры также могут быть приготовлены с подсластителями, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, а также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор и/или краситель.
Фармацевтические композиции также могут находиться в форме стерильного раствора для инъекций или масляной суспензии, растворов, эмульсий или особых систем, которые могут быть приготовлены в соответствии с известными методиками, используя одно или более подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, описанных выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор для инъекции или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, который является приемлемым для парентерального введения, например, раствор в полиэтиленгликоле.
Лекарственные препараты в виде суппозиториев могут быть приготовлены путем смешивания активного компонента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому он расплавляется в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Подходящими наполнителями являются, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Лекарственные препараты для местного применения, такие как кремы, мази, гели, водные или масляные растворы или суспензии, как правило, могут быть получены путем приготовления активного компонента с обычным наполнителем или разбавителем, который является подходящим для местного введения, используя обычную методику, известную в данной области техники.
Композиция для введения путем вдувания может находиться в виде тонкоизмельченного порошка, содержащего частицы со средним диаметром, например, 30 мкм или меньше, предпочтительно 5 мкм или меньше, и более предпочтительно в интервале 5 мкм-1 мкм и порошок содержит или сам активный компонент или разведенный одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями, такими как лактоза. Затем порошок для вдувания обычно помещают в капсулу, содержащую, например, 1-50 мг активного компонента для применения в устройстве для турбоингаляции, таком как применяется для вдувания известного вещества кромогликата натрия.
Композиции для введения путем ингаляции могут находиться в виде обычного аэрозоля под повышенным давлением, приспособленного для распределения активного компонента или в виде аэрозоля, содержащего тонкоизмельченное твердое вещество или жидкие капли. Могут применяться обычные пропелленты для аэрозоля, такие как летучие фторированные углеводороды или углеводороды, и аэрозольное устройство представляет собой обычное устройство для распределения дозированного количества активного компонента.
Дополнительная информация относительно приготовления лекарственных препаратов содержится в главе 25.2, том 5 «Общей медицинской химии» (Comprehensive Medicinal Chemistry) (Corwin Hansch; председатель редакционной коллегии), Pergamon Press 1990.
В целом, вышеприведенные композиции могут быть приготовлены обычным способом при использовании обычных наполнителей.
Соединение формулы (I) обычно вводится теплокровному животному в стандартной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м2 поверхности тела животного, то есть приблизительно 0,1-100 мг/кг и обычно она является терапевтически эффективной дозой. Стандартная дозированная форма, такая как таблетка или капсула, обычно включает, например, 1-250 мг активного компонента. Предпочтительно применяемая суточная доза находится в интервале 1-50 мг/кг. Однако суточная доза обязательно зависит от организма, который подвергается лечению, особенности пути введения и тяжести заболевания, которое поддается лечению. Следовательно, оптимальная доза может быть определена лечащим врачом для каждого пациента.
Нами было обнаружено, что соединения, раскрытые в настоящем изобретении или их фармацевтически приемлемая соль являются эффективными ингибиторами клеточного цикла (средствами, которые подавляют пролиферацию клеток), эти свойства, как полагают, являются результатом их ингибирующего действия по отношению к HDAC. Авторы изобретения также полагают, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть вовлечены в ингибирование ангиогенеза, активацию апоптоза и дифференциацию. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, как ожидается, являются пригодными для лечения заболеваний или болезненных состояний, опосредуемых только ферментами HDAC либо частично опосредуемых этими ферментами, то есть соединения могут применяться для получения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают способ лечения пролиферации озлокачественных клеток, который характеризуется ингибированием HDAC ферментов, то есть соединения могут применяться для получения антипролиферативного действия, опосредованного только ингибированием HDAC, или частично опосредованного ингибированием этого фермента.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, обеспечивается соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, как определено выше, для применения в способе терапевтического лечения человека или животного.
Таким образом, в соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, как определено выше, для приготовления лекарственного средства для применения для получения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается способ ингибирования HDAC у теплокровного животного, такого как человек, которое нуждается в таком лечении, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, как определено выше.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, как определено выше, для приготовления лекарственного средства для применения для обеспечения ингибирования клеточного цикла (действия, подавляющего пролиферацию клеток) у теплокровного животного, такого как человек.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается способ ингибирования клеточного цикла (действие, подавляющее пролиферацию клеток) у теплокровного животного, такого как человек, которое нуждается в таком лечении, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, как определено выше.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, которое нуждается в таком лечении, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, как определено выше.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, как определено выше, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, как определено выше, для применения для лечения злокачественного новообразования.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для применения для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака легких, рака прямой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, лимфомы и/или лейкоза.
В дальнейшем варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ лечения рака легких, рака прямой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, лимфомы или лейкоза, у теплокровного животного, такого как человек, которое нуждается в таком лечении, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше.
Злокачественными новообразованиями, которые поддаются лечению согласно настоящему изобретению, являются рак пищевода, миелома, печеночно-клеточный рак, рак поджелудочной железы и рак шейки матки, диффузная эндотелиома костей, нейробластома, саркома Капоши, рак яичников, рак молочной железы, рак прямой кишки, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, меланома, рак легкого [включая немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и мелкоклеточный рак легкого (SCLC)], рак желудка, рак головы и шеи, рак головного мозга, рак почки, лимфома и лейкоз.
Ингибирущее действие по отношению к HDAC, описанное выше, может применяться в виде монотерапии, или, дополнительно к соединению по изобретению, можно применять одно или несколько других веществ и/или лечений. Такое совместное лечение может осуществляться путем одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных компонентов для лечения. В медицинской онкологии является обычной практикой применять комбинацию разных форм лечения для лечения каждого пациента со злокачественным новообразованием. В медицинской онкологии другим(и) компонентом(ами) для такого совместного лечения дополнительно к лечению, обеспечивающему ингибирование клеточного цикла, описанному выше, могут быть: хирургия, лучевая терапия или химиотерапия. Такая химиотерапия может охватывать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:
(i) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их сочетания, которые применяются в онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина и гидроксимочевина; противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камфотецин);
(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(iii) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);
(iv) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Herceptin™] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы МЕК, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы, например, ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназ EGFR семейства, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033)), например, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;
(v) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб [Avastin™], соединения, которые описаны в международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354) и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина αvβ3 и ангиостатин);
(vi) вещества, которые повреждают сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(vii) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловая терапия на основе гена ras;
(viii) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации BRCA1 или BRCA2, GDEPT (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), такие как способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам;
(ix) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокин-трансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием анти-идиотипичных антител;
(х) ингибиторы клеточного цикла, включая, например ингибиторы CDK (например, флавопиридол) и другие ингибиторы контрольных точек клеточного цикла (например, киназа контрольной точки); ингибиторы аурора-киназы и других киназ, вовлеченных в митоз и регуляцию клеточного деления (например, митотические кинезины); и другие ингибиторы деацетилазы гистонов; и
(xi) дифференцирующие средства (например, ретиноевая кислота и витамин D).
В соответствии с этим вариантом осуществления изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместного лечения злокачественного новообразования.
Также обеспечивается соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, как определено выше, для применения в способе лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, и аллергических/атопических заболеваний.
В частности, соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, как определено выше, предусматривается для применения в способе лечения воспаления суставов (особенно ревматоидного артрита, остеоартрита и подагры), воспаления желудочно-кишечного тракта (особенно воспалительных заболеваний кишечника, неспецифического язвенного колита и гастрита), воспаления кожи (особенно псориаза, экземы, дерматитов), рассеянного склероза, атеросклероза, спондилоартропатий (анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита, артрита, связанного с неспецифическим язвенным колитом), невропатий, связанных со СПИДом, системной красной волчанки, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, плеврита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, сепсиса, и острого и хронического гепатита (вирусного, бактериального или токсического).
Также обеспечивается соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, и аллергических/атопических заболеваний у теплокровного животного, такого как человек.
В частности, соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, как определено выше, предусматривается для применения в качестве лекарственного средства для лечения воспаления суставов (особенно ревматоидного артрита, остеоартрита и подагры), воспаления желудочно-кишечного тракта (особенно воспалительных заболеваний кишечника, неспецифического язвенного колита и гастрита), воспаления кожи (особенно псориаза, экземы, дерматитов), рассеянного склероза, атеросклероза, спондилоартропатий (анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита, артрита, связанного с неспецифическим язвенным колитом), невропатий, связанных со СПИДом, системной красной волчанки, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, плеврита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, сепсиса, и острого и хронического гепатита (вирусного, бактериального или токсического).
Также обеспечивается применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, и аллергических/атопических заболеваний у теплокровного животного, такого как человек.
Как было указано выше, доза, необходимая для лечения или профилактики конкретного заболевания, связанного с пролиферацией клеток, обязательно зависит от организма, который подвергается лечению, пути введения и тяжести заболевания, которое поддается лечению. Применяемая стандартная доза находится в диапазоне, например, 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг.
Дополнительно к их применению в терапевтической медицине, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также полезны в качестве фармацевтических средств для развития и стандартизации тестируемых систем в условиях in vitro и in vivo для оценки действий ингибиторов активности клеточного цикла у лабораторных животных, таких как коты, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, как компонент поиска новых терапевтических средств.
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых, в целом:
(i) действия осуществляли при температуре окружающей среды, то есть в интервале 17-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон, если специально не указано иначе;
(ii) испарение осуществляли путем роторного испарения в вакууме и процедуру обычной обработки осуществляли после удаления остатков твердых веществ путем фильтрации;
(iii) колоночную хроматографию (при помощи флэш-методики) и жидкостную хроматографию среднего давления (MLPC) осуществляли на диоксиде кремния Merck Kieselgel (Art. 9385) или Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) диоксиде кремния с обращенной фазой, полученного от Е.Merck, Darmstadt, Германия, или используя собственные предварительно упакованные картриджи диоксида кремния с нормальной фазой, например Redisep(TM) доступные картриджи для хроматографии получали от Presearch Ltd., Hitchin, UK, или жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ) осуществляли на диоксиде кремния С18 с обращенной фазой, например, на препаративной колонке с обращенной фазой Dynamax С-18 60Ǻ;
(iv) для выходов, если они представлены, необязательно могут быть достигнуты максимальные значения;
(v) структуру конечных продуктов формулы (I), как правило, подтверждали при помощи ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектральных методов; масс-спектральные данные обычно получали при бомбардировке быстрыми атомами (FAB), используя спектрометр Platform, и, если было целесообразно, данные положительных ионов или данные отрицательных ионов собирали; ЯМР значения химических сдвигов измеряли на дельта-шкале спектры протонного магнитного резонанса измеряли, используя спектрометр Jeol JNM EX 400, работая при напряженности поля 400 МГц, спектрометр Varian Gemini 2000, работая при напряженности поля 300 МГц, Bruker DPX-400, работая при 400 МГц или Bruker AM300, работая при напряженности поля 300 МГц - измерения проводили при температуре окружающей среды, если специально не указано иначе;
(vi) промежуточные продукты, как правило, не были полностью охарактеризованы и чистоту определяли при помощи тонкослойной хроматографии, HPLC, инфракрасного (ИК) и/или ЯМР анализов;
(vii) точки плавления являются несвязанными и они определялись при помощи автоматического прибора для определения точек плавления Mettler SP62 или прибора с масляной баней; точки плавления для конечных продуктов формулы (I) определяли после кристаллизации из обычного органического растворителя, такого как этанол, метанол, ацетон, простой эфир или гексан, отдельно или в добавке;
(viii) использованы следующие сокращения:
ДМСО | диметилсульфоксид |
ТГФ | тетрагидрофуран |
DIPEA | N,N-диизопропилэтиламин |
IPA | изопропиловый спирт |
Вос/ВОС | трет бутилоксикарбонил |
HCl | соляная кислота |
Cbz/CBZ | бензилоксикарбонил |
Tf | трифторметилсульфонил |
LiHMDS | гексаметилдисилазид лития |
PhNTf2 | N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) |
DME | 1,2-диметоксиэтан |
CDMT | 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин |
Пример 1
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид
В реакционный сосуд, загруженный 1-метил-1H-пиразол-4-карбоксальдегидом (84,5 мг, 0,77 ммоль), добавляли раствор трет-бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамата (полученный, как описано в методе 1 ниже; 300 мг, 0,76 ммоль) в дихлорметане (7 мл) и N,N-диметилформамиде (0,5 мл). трет-Бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат также может быть приготовлен в соответствии со способом, описанным в методе 4 ниже. Добавляли уксусную кислоту (50 мкл, 0,87 ммоль) и реакционной смеси позволяли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (250 мг, 1,18 ммоль) и реакциям позволяли перемешиваться дополнительно в течение 76 часов, после этого разводили метанолом и наносили непосредственно на SCX-2 картридж (10 г). Картридж промывали метанолом (80 мл), затем продукты элюировали 2М раствором аммиака в метаноле (50 мл). Релевантные фракции упаривали насухо и полученный остаток повторно растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем разводили дихлорметаном и наносили на SCX-2 картридж (5 г). Картридж промывали метанолом (20 мл), после этого продукты элюировали 2М раствором аммиака в метаноле (20 мл). Аммиачную фракцию упаривали насухо и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 10% метанолом в дихлорметане, получая указанное в заглавии соединение (117 мг, 40%); ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,70 (m, 4Н), 2,01 (t, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 9,56 (s, 1H); Масс-спектр: М+Н+ 390.
Пример 2
Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, трет-бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат подвергали реакции с подходящим пиразолкарбальдегидным исходным веществом (ИВ), получая соединения, приведенные в таблице 1
Таблица 1 | |||
Пример | R | Аналитические данные | ИВ |
2А | ЯМР-спектр: (CDCl3) δ 1,81 (m, 4Н), 2,07 (m, 2Н), 2,25 (s, 3Н), 2,56 (m, 1Н), 3,04 (m, 2Н), 3,39 (s, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 3,85 (s, 2Н), 6,84 (m, 2Н), 7,08 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 7,33 (m, 3Н), 7,82 (m, 3Н). Масс-спектр: М+Na+ 426. | Коммерчески доступное | |
2В | ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,67 (m, 2Н), 1,78 (m, 2Н), 2,08 (m, 5H), 2,59 (m, 1Н), 2,93 (m, 2Н), 3,48 (s, 2Н), 3,74 (s, 3Н), 4,86 (s, 2Н), 5,92 (s, 1Н), 6,60 (m, 1Н), 6,78 (m, 1Н), 6,97 (m, 1Н), 7,17 (m, 1Н), 7,38 (d, 2Н), 7,91 (d, 2Н), 9,56 (s, 1Н): Масс-спектр: М+Na+ 426. | Коммерчески доступное |
Пример 3
N-(2-аминофенил)-4-[1-(1H-пиразол-3-илметил)пиперидин-4-ил]бензамид
трет-Бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат (полученный, как описано в методе 1 ниже; 200 мг, 0,51 ммоль) и 1H-пиразол-3-карбальдегид (50,7 мг, 0,53 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в дихлорметане (5 мл) в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (150 мг, 0,71 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Полученный раствор абсорбировали на SCX-2 колонку, которую промывали метанолом (2 объема колонки) и затем продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле (2 объема колонки), получая пену. Ее растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), добавляли 4М раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (2 мл) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Продукт фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали на воздухе. Полученное твердое вещество растворяли в воде, подщелачивали 2 н. гидроксидом натрия и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (61 мг, 44%). ЯМР-спектр: 1Н NMR (ДМСО d6) δ 1,71 (m, 4Н), 2,07 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 9,55 (s, 1H), 12,59 (m, 1H); Масс-спектр: М+Н+ 376.
Пример 4
N-(2-Аминофенил)-4-{1-[(5-метокси-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид
Используя методику, аналогичную описанной в примере 3, трет-бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат (полученный, как описано в методе 1 ниже; 200 мг, 0,51 ммоль) подвергали реакции с 5-метокси-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегидом (92,6 мг, 0,60 ммоль), получая указанное в заглавии соединение (68 мг, 36%); ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,06 (s, 3Н), 2,57 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,50 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 4,86 (br s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 9,55 (s, 1H); Масс-спектр: М+H+ 434.
Пример 5
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(3-этил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид
трет-Бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат (полученный, как описано в методе 1 ниже; 395 мг, 1,0 ммоль) и 3-этил-1H-пиразол-4-карбальдегид (149 мг, 1,2 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в дихлорметане (10 мл) в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (297 мг, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Полученный раствор абсорбировали на SCX-2 колонке, которую промывали метанолом (2 объема колонки) и затем продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле (2 объема колонки), получая продукт в виде белой пены. Его очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 10% метанолом в дихлорметане. Остаток растворяли в дихлорметане (4 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Полученный раствор абсорбировали на SCX-2 колонке, которую промывали метанолом (2 объема колонки) и затем продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле (2 объема колонки), получая указанное в заглавии соединение (232 мг, 75%). ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,18 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 4,86 (br s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 9,55 (s, 1H), 12,39 (s, 1H); Масс-спектр: М+Н+ 404.
Пример 6
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид
Используя методику, аналогичную описанной в примере 5, трет-бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат (полученный, как описано в методе 1 ниже; 200 мг, 0,51 ммоль) подвергали реакции с 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-карбальдегидом (83,5 мг, 0,60 ммоль), получая указанное в заглавии соединение (70 мг, 56%); ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,65 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,86 (br s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 9,55 (s, 1H); Масс-спектр: М+Н+ 418.
Пример 7А
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид
трет-Бутил (2-{[4-(1-{1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил}пиперидин-4-ил)бензоил]амино}фенил)карбамат (полученный, как описано в методе 6 ниже; 7,61 г, 15,11 ммоль) растворяли в 1,4 диоксане (70 мл) и охлаждали до 0°С, используя ледяно-водяную баню. Затем медленно добавляли 4М раствор хлористого водорода в 1,4 диоксане (150 мл, 600 ммоль). Полученной суспензии позволяли нагреться до комнатной температуры и комки разрушали путем перемешивания стеклянным стержнем. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь фильтровали с отсасыванием. Полученное твердое вещество растворяли в воде (200 мл), и значение рН раствора доводили до 12 путем медленного добавления 2М водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл) и органические вещества отделяли. Затем водную фазу дополнительно экстрагировали дихлорметаном (200 мл) и объединенные экстракты промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая прозрачную смолу. Эту смолу ресуспендировали в простом диэтиловом эфире и повторно упаривали насухо, получая указанное в заглавии соединение (5,69 г, 93%); ЯМР-спектр (CDCl3) δ 1,81 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 2,25 (s, 3Н), 2,56 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,81 (s, 3Н), 3,85 (s, 2H), 6,84 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,33 (m, 3Н), 7,82 (m, 3Н). Масс-спектр: М+Н+ 404.
Пример 7В
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид
трет-Бутил (2-{[4-(1-{1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил}пиперидин-4-ил)бензоил]амино}фенил)карбамат (Метод 6 ниже; 92,3 г, 183,3 ммоль) суспендировали в метаноле (754 мл) и воде (141 мл) и охлаждали до 0-5°С. Добавляли концентрированную соляную кислоту, поддерживая температуру ниже 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Реакцию охлаждали до 0-5°С и добавляли водный раствор гидроксида натрия, поддерживая температуру ниже 20°С до получения значения рН, равного 12-14. Реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 30 минут, затем охлаждали до 20°С приблизительно в течение 4 часов. Продукт собирали путем фильтрации и промывали водным метанолом, затем высушивали в вакууме при 45°С до постоянного веса, получая указанное в заглавии соединение (63,3 г 86%). ЯМР-спектр (ДМСО d6), 1,65 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,96 (t, 2H), 2,08 (s, 3Н), 2,55 (m, 1H), 2,92 (d, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,75 (s, 3Н), 4,87 (s, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,77(m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 9,56 (s, 1H). Масс-спектр: М+Н+ 404.
Пример 8
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид
трет-Бутил {2-[(4-{1-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензоил)амино]фенил}карбамат (полученный, как описано в методе 7; 308 мг, 0,61 ммоль) ресуспендировали в дихлорметане (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем заливали в SCX-3 картридж (5 г). Картридж промывали дихлорметаном (50 мл) и метанолом (50 мл), после этого продукт элюировали 2М раствором аммиака в метаноле (50 мл). Аммиачную фракцию упаривали, получая белое твердое вещество (182 мг), которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заглавии соединение (134 мг, 55%); ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,70 (m, 4Н), 2,01 (m, 2Н), 2,22 (s, 3Н), 2,57 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,71 (s, 3Н), 4,86 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,55 (s, 1H); Масс-спектр: M+H+ 404.
Пример 9
N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид
Раствор 1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (141 мг, 1,02 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамата (полученного, как описано в методе 1 ниже; 300 мг, 0,76 ммоль) в дихлорметане (6,5 мл). Добавляли уксусную кислоту (45 мкл, 0,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Затем добавляли N,N-диметилформамид (1 мл) и продолжали перемешивать дополнительно в течение 30 минут, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (245 мг, 1,16 ммоль) в виде твердого вещества. После этого реакционной смеси позволяли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 часов (всю ночь). Реакционную смесь разводили до двойного объема путем добавления метанола и сразу загружали на предварительно промытый (с помощью метанола) SCX-2 картридж (10 г). Картридж промывали метанолом (60 мл), после этого продукты элюировали с помощью 2М раствора аммиака в метаноле (50 мл). Аммиачный элюант упаривали, получая бесцветную пену (420 мг), которую ресуспендировали в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали трифторуксусную кислотой (2 мл). Смеси позволяли перемешиваться в течение 2 часов, затем разводили дихлорметаном (10 мл) и заливали на предварительно промытый (с помощью метанола) SCX-2 картридж (10 г). Катридж промывали дихлорметаном (40 мл), метанолом (50 мл) и после этого продукты элюировали 2М раствором аммиака в метаноле (50 мл). При упаривании аммиачной фракции получали светло-желтую смолу (300 мг), которую очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заглавии соединение (172 мг, 54%); ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,27 (t, 3Н), 1,66 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,21 (s, 3Н), 2,56 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 9,54 (s, 1H); Масс-спектр: М+Н+ 418.
Примеры 10 и 11
Используя методику, аналогичную описанной в примере 9, трет-бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат (полученный, как описано в методе 1 ниже) подвергали реакции с подходящим пиразолкарбальдегидным исходным веществом, получая соединения, приведенные в таблице 2.
Таблица 2 | |||
Пример | R | Аналитические данные | ИВ |
10 | ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,35 (t, 3H), 1,68 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 9,54 (s, 1H); Масс-спектр: M+H+ 404 | Коммерчески доступное | |
11 | ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,32 (t, 3H), 1,67 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 9,54 (s, 1H); Масс-спектр M+H+ 418 | Коммерчески доступное |
Методы получения исходных веществ
Метод 1
трет-Бутил {2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенил}карбамат
К раствору бензил 4-{4-[({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]фенил}амино)карбонил]фенил}-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (269 г, 524 ммоль; полученного, как описано в методе 2 ниже) в метаноле (3000 мл) добавляли 10% палладия на угле (10 г). Реакционную смесь помещали в газообразный водород под давлением 5 бар и нагревали до 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученную пену растирали в порошок в простом диэтиловом эфире и фильтровали, получая белое твердое вещества. Этот продукт тонко измельчали и перемешивали с 95:5 простой диэтиловый эфир/этилацетат, затем собирали путем фильтрации с отсасыванием. Это твердое вещество промывали простым диэтиловым эфиром, изогексаном и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (167 г, 81%); ЯМР-спектр: (ДМСО-d6) 1,45 (s, 9H), 1,57 (m, 2Н), 1,72 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,70 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H); Масс-спектр: М+Н+ 396.
Метод 2
Бензил 4-{4-[({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]фенил}амино)карбонил]фенил}-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (8,0 г, 6,92 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии N-(2-трет-бутоксикарбониламинофенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2,-диоксаборолан-2-ил) бензамида (288 г, 657 ммоль; полученного, как описано в международной патентной заявке WO 03/087057, Метод 13, страница 60) и бензил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (240 г, 657 ммоль; полученного, как описано в методе 3 ниже) в 1,2-диметоксиэтане (3000 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (3000 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 7 часов, затем позволяли охладиться до температуры окружающей среды, при перемешивании. Затем реакционную смесь выливали в воду (2000 мл) и экстрагировали этилацетатом. После этого органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали насухо, получая неочищенный продукт в виде серого твердого вещества. Его очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом/гексаном (30:70 об./об.) и получали указанное в заглавии соединение (279 г. 82%); ЯМР-спектр: (ДМСО-d6) δ 1,44 (s, 9H), 2,56 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,34 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,64 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H); Масс-спектр: MNa+ 550.
Метод 3
Бензил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат.
Бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (147 г, 630 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл), в атмосфере азота. Этот раствор по каплям добавляли в течение 2 часов, к перемешиваемому раствору гексаметилдисилазида лития (20% раствор в тетрагидрофуране, 556 мл, 662 ммоль) в атмосфере азота, поддерживая температуру реакции ниже -70°С. Реакционной смеси позволяли перемешиваться при -75°С дополнительно в течение 1 часа, затем по каплям снова добавляли в течение 2 часов, раствор N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (236 г, 661 ммоль) в тетрагидрофуране (950 мл), поддерживая температуру реакции ниже -70°С. После этого реакции позволяли нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем порциями добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (800 мл). Слои разделяли и органический слой промывали дополнительно 2М водным раствором гидроксида натрия (600 мл), затем упаривали насухо. Полученное твердое вещество растворяли в простом диэтиловом эфире и промывали водой. Затем органический слой фильтровали через целит, высушивали над сульфатом натрия и упаривали насухо, получая указанное в заглавии соединение (140 г, 61%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Метод 4
трет-Бутил {2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенил}карбамат (альтернативный метод)
К трет-бутил {2-[4-пирид-4-илбензоил)амино]фенил}карбамату (20 г, 51,35 ммоль; полученному, как описано в методе 5А или 5В ниже), 10% палладия на угле (3,17 г) и лимонной кислоте (4,75 г, 24,65 ммоль) добавляли воду (80 мл) и IPA (80 мл). Реакционную смесь помещали в газообразный водород под давлением 4 бар и нагревали до 70°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 50°С и фильтровали через слой целита. Смесь нагревали до 70°С, затем добавляли 20% мас./мас. водный раствор гидроксида натрия (15 мл) в течение 10 минут до рН 10-11. Дополнительно добавляли воду (30 мл), затем смесь охлаждали до 40°С в течение 1 часа, после этого повторно нагревали до 60°С в течение 30 минут, затем снова охлаждали до температуры окружающей среды. Полученный осадок собирали путем фильтрации, промывали водой (2×20 мл) и высушивали в вакууме при 50°С, получая указанное в заглавии соединение (17,6 г, 84%);
ЯМР-спектр: (ДМСО-d6) δ 1,45 (s, 9Н), 1,53 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,31 (br s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,65 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H). Масс-спектр: M+H+ 396.
Метод 5А
трет-Бутил {2-[4-пирид-4-илбензоил)амино]фенил}карбамат
К 4-(4-пиридил)бензоату натрия (55,2 г, 236,2 ммоль), boc о-фенилен диамину (45,7 г.217,6 ммоль) и N-метилморфолину (24 мл) в ацетонитриле (300 мл) добавляли экранированный раствор 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (48,5 г, 270,5 ммоль) в ацетонитриле (152 мл) в течение 3 часов. Смесь перемешивали в течение 22 часов, затем добавляли воду (460 мл). Полученный осадок собирали путем фильтрации, промывали 50% водным ацетонитрилом (3×100 мл) и высушивали в вакууме при 50°С, получая указанное в заглавии соединение (75,6 г, 90%);
ЯМР-спектр: (ДМСО-d6): δ 1,45 (s, 9Н), 7,17 (m, 2Н), 7,56 (m, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,69 (d, 2H), 9,94 (br s, 1H). Масс-спектр: М+Н+ 390.
Метод 5В
трет-Бутил {2-[4-пирид-4-илбензоил)амино]фенил}карбамат
4-(4-Пиридил)бензоат натрия (10 г, 45,2 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) нагревали до 70°С, затем добавляли тионилхлорид (6,6 мл, 90,4 ммоль). Реакцию нагревали при температуре флегмы в течение 5 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Осторожно добавляли триэтиламин (12,6 мл, 90,4 ммоль), затем нагретый раствор Boc о-фенилен диамина (9,42 г, 45,2 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) в течение 10 минут. Добавляли раствор гидроксида натрия (8,6 г, 109 ммоль) в воде (60 мл) и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой (20 мл) и высушивали в вакууме при 50°С, получая указанное в заглавии соединение (12,6 г, 68%). ЯМР-спектр: (ДМСО-d6): δ 1,45 (s, 9Н), (7,17 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,11 (d, 2H) 8,69 (d, 2H), 9,94 (br s, 1H).
Масс-спектр: M+H+ 390.
Метод 6А
трет-Бутил (2-{[4-(1-{1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил}пиперидин-4-ил)бензоил]амино}фенил)карбамат
трет-Бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат (6,83 г, 17,3 ммоль) и 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (3,0 г, 24,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл). Затем добавляли уксусную кислоту (996 мкл, 17,3 ммоль) и реакционной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение четырех часов. После этого добавляли триацетоксиборогидрид натрия (5,49 г, 25,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 18 часов. Затем осторожно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл), после этого дихлорметан (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (150 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали насухо. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 5% (об./об.) раствором метанола в дихлорметане, затем повышающимся градиентом 5-10% (об./об.) метанола в дихлорметане, получая прозрачную смолу, которую ресуспендировали в простом диэтиловом эфире и упаривали насухо, получая указанное в заглавии соединение (7,61 г, 87%); ЯМР-спектр: (ДМСО d6) δ 1,43 (s, 9Н), 1,69 (m, 4Н), 1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н), 2,56 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,70 (s, 3Н), 7,15 (m, 2H), 7,40 (m, 3Н), 7,52 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,60 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); Масс-спектр: M+H+ 504.
Метод 6В
трет-Бутил (2-{[4-(1-{1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил}пиперидин-4-ил)бензоил]амино}фенил)карбамат
трет-Бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамат (полученный, как описано в методе 4 выше;108,1 г, 273,3 ммоль), 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (35,6 г, 287 ммоль) и палладия на угле (3,09 г, 1,37 ммоль) загружали в подходящий сосуд высокого давления. Загружали тетрагидрофуран (920 мл), воду (54 мл) и уксусную кислоту (32,8 г, 546,7 ммоль) и перемешиваемую смесь нагревали до 60°С под давлением водорода 3 бара до предположительного завершения реакции. Затем смесь охлаждали до 40°С и добавляли 2 М раствор гидроксида натрия (410 мл, 820 ммоль). После охлаждения до 25°С, смесь фильтровали для удаления катализатора, затем добавляли тетрагидрофуран (650 мл) и органическую фазу отделяли. Органическую фазу частично концентрировали путем перегонки, после этого добавляли толуол (575 мл). Продолжали осуществлять перегонку, в то время как объем реакции поддерживали путем дальнейшего добавления толуола (690 мл). Реакционной смеси позволяли охладиться до температуры окружающей среды приблизительно в течение 3 часов, при этом продукт кристаллизовался. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали толуолом (460 мл), затем этилацетатом (230 мл), после этого высушивали в вакууме, при 45°С до постоянного веса, получая указанное в заглавии соединение (114,9 г, 83%). Спектр: (ДМСО d6), δ 1,434 (s, 9Н), 1,70 (m, 4Н), 1,98 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,60 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); Масс-спектр: M+H+ 504.
Метод 7
трет-Бутил {2-[(4-{1-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензоил)амино]фенил}карбамат
1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (114 мг, 0,92 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 2-[(4-пиперидин-4-илбензоил)амино]фенилкарбамата (289 мг, 0,73 ммоль) в дихлорметане (6 мл), затем добавляли уксусную кислоту (50 мкл, 0,87 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в атмосфере азота в течение 2,5 часов. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (233 мг, 1,10 ммоль), и реакционной смеси позволяли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 часов (в течение ночи). После этого к реакции добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и позволяли перемешиваться в течение 15 минут. Органическую фазу отделяли и водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические вещества промывали водой, высушивали над сульфатом магния и упаривали насухо, получая продукт в виде бесцветной смолы (308 мг, 84%), который использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр: М+Н+ 504.
Claims (17)
2. Соединение по п.1, где по меньшей мере одна группа, выбранная из R2, R3 и R5, отличается от водорода.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-аминофенил)-4-{1-[(1,5-диметил- 1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), которая содержит соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
8. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC).
9. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения злокачественного новообразования.
10. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения рака легких, рака прямой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, лимфомы и/или лейкоза.
11. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для получения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, такого как человек.
12. Способ получения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному соединения по любому из пп.1-6 в эффективном количестве.
13. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения для получения действия, ингибирующего клеточный цикл (действия, подавляющего пролиферацию клеток) у теплокровного животного, такого как человек.
14. Способ ингибирования клеточного цикла (подавления пролиферации клеток) у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
15. Способ лечения злокачественного новообразования у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
16. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования.
17. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которой включает:
взаимодействие соединения формулы (II)
в котором анилиновая часть может быть подходяще защищена;
с соединением формулы (III)
в присутствии восстановителя, где R2, R3 и R5 имеют значения, указанные в п.1;
и затем, при необходимости, удаление любых оставшихся защитных групп, которые могут присутствовать.
взаимодействие соединения формулы (II)
в котором анилиновая часть может быть подходяще защищена;
с соединением формулы (III)
в присутствии восстановителя, где R2, R3 и R5 имеют значения, указанные в п.1;
и затем, при необходимости, удаление любых оставшихся защитных групп, которые могут присутствовать.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0521244.4A GB0521244D0 (en) | 2005-10-19 | 2005-10-19 | Benzamide compounds |
GB0521244.4 | 2005-10-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008119411A RU2008119411A (ru) | 2009-11-27 |
RU2448965C2 true RU2448965C2 (ru) | 2012-04-27 |
Family
ID=35458263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008119411/04A RU2448965C2 (ru) | 2005-10-19 | 2006-10-17 | Бензамидные соединения, полезные в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8207202B2 (ru) |
EP (1) | EP1954690B1 (ru) |
JP (1) | JP5340736B2 (ru) |
KR (1) | KR101464004B1 (ru) |
CN (1) | CN101331123B (ru) |
AR (1) | AR057162A1 (ru) |
AU (1) | AU2006303111B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0617654B8 (ru) |
CA (1) | CA2625970C (ru) |
CY (1) | CY1114521T1 (ru) |
DK (1) | DK1954690T3 (ru) |
EC (1) | ECSP088457A (ru) |
ES (1) | ES2422859T3 (ru) |
GB (1) | GB0521244D0 (ru) |
HK (1) | HK1121749A1 (ru) |
HR (1) | HRP20130683T1 (ru) |
IL (1) | IL190429A (ru) |
ME (1) | ME01595B (ru) |
MY (1) | MY145569A (ru) |
NO (1) | NO340878B1 (ru) |
NZ (1) | NZ566944A (ru) |
PL (1) | PL1954690T3 (ru) |
PT (1) | PT1954690E (ru) |
RS (1) | RS52881B (ru) |
RU (1) | RU2448965C2 (ru) |
SA (1) | SA06270384B1 (ru) |
SI (1) | SI1954690T1 (ru) |
TW (1) | TWI385162B (ru) |
UA (1) | UA98757C2 (ru) |
UY (1) | UY29869A1 (ru) |
WO (1) | WO2007045844A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200803096B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2634694C2 (ru) * | 2013-04-29 | 2017-11-03 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения |
RU2757014C1 (ru) * | 2017-11-24 | 2021-10-08 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Композиции для предупреждения или лечения волчанки |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102007028198A1 (de) | 2007-06-16 | 2008-12-24 | Schebo (R) . Biotech Ag | Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie |
CA2716932C (en) | 2008-03-27 | 2017-07-04 | Eddy Jean Edgard Freyne | Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
EP2330894B8 (en) | 2008-09-03 | 2017-04-19 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors |
JP5586692B2 (ja) * | 2009-06-08 | 2014-09-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルカノイルアミノベンズアミドアニリンhdacインヒビター化合物 |
US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
CA2828524C (en) | 2011-02-28 | 2020-01-07 | Repligen Corporation | Histone deacetylase inhibitors |
WO2014159214A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Chdi Foundation, Inc. | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
WO2014159218A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Chdi Foundation, Inc. | Histone deacetylase inhibitors and compositions |
EP2968233A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-08-03 | Chdi Foundation Inc | HISTON DEACETYLASE HEMMER AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR USE THEREOF |
JP6503338B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-04-17 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Hdac阻害剤 |
CA2951026A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Chdi Foundation, Inc. | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
GB201914006D0 (en) * | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Combination Therapy |
GB201913988D0 (en) * | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004135066A (ru) * | 2002-04-27 | 2005-06-10 | Астразенека Аб (Se) | Ингибиторы деацетилазы гистонов |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH117273A4 (ru) * | 1973-01-26 | 1976-07-15 | ||
CH187973A4 (de) * | 1973-02-09 | 1977-03-31 | Hoechst Ag | Verfahren zum optischen Aufhellen von Textilmaterialien |
DE2918965A1 (de) * | 1979-05-11 | 1980-11-20 | Bayer Ag | Benzofuranverbindungen sowie deren verwendung als optische aufheller |
IT1232252B (it) * | 1989-02-22 | 1992-01-28 | Rotta Research Lab | Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione |
JPH05239069A (ja) | 1992-02-28 | 1993-09-17 | Canon Inc | 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置 |
JP4405602B2 (ja) | 1998-04-16 | 2010-01-27 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
GB9826412D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP4390024B2 (ja) | 1999-04-23 | 2009-12-24 | アステラス製薬株式会社 | 新規なジアゼパン誘導体又はその塩 |
US6632815B2 (en) * | 1999-09-17 | 2003-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
RU2002110295A (ru) | 1999-09-17 | 2003-12-10 | Милленниум Фармасьютикалс, Инк. (Us) | Ингибиторы фактора Ха |
AU783504C (en) | 1999-11-23 | 2006-08-03 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU776053B2 (en) | 2000-03-31 | 2004-08-26 | Astellas Pharma Inc. | Diazepan derivatives or salts thereof |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
EP1429765A2 (en) | 2001-09-14 | 2004-06-23 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
DE10204115A1 (de) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Bayer Cropscience Ag | DELTA·1·-Pyrroline |
TWI319387B (en) * | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
US20040072770A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-04-15 | Besterman Jeffrey M. | Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-7 and 8 |
AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
AU2004276337B2 (en) | 2003-09-24 | 2009-11-12 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP5319113B2 (ja) | 2004-03-26 | 2013-10-16 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 |
AR050926A1 (es) | 2004-09-03 | 2006-12-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac) |
GB0427758D0 (en) | 2004-12-18 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Novel benzamide compounds |
GB0500828D0 (en) | 2005-01-15 | 2005-02-23 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
GB0501146D0 (en) | 2005-01-20 | 2005-02-23 | Astrazeneca Ab | Novel benzamide derivatives |
GB0526351D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel benzamide derivatives |
GB0526352D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
-
2005
- 2005-10-19 GB GBGB0521244.4A patent/GB0521244D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-10-17 DK DK06794783.8T patent/DK1954690T3/da active
- 2006-10-17 KR KR1020087011411A patent/KR101464004B1/ko active IP Right Grant
- 2006-10-17 PL PL06794783T patent/PL1954690T3/pl unknown
- 2006-10-17 RS RS20130325A patent/RS52881B/en unknown
- 2006-10-17 WO PCT/GB2006/003838 patent/WO2007045844A1/en active Application Filing
- 2006-10-17 JP JP2008536114A patent/JP5340736B2/ja active Active
- 2006-10-17 PT PT67947838T patent/PT1954690E/pt unknown
- 2006-10-17 BR BRPI0617654A patent/BRPI0617654B8/pt active IP Right Grant
- 2006-10-17 AU AU2006303111A patent/AU2006303111B2/en active Active
- 2006-10-17 US US12/090,611 patent/US8207202B2/en active Active
- 2006-10-17 UA UAA200805465A patent/UA98757C2/ru unknown
- 2006-10-17 ME MEP-2013-85A patent/ME01595B/me unknown
- 2006-10-17 CN CN200680047678.9A patent/CN101331123B/zh active Active
- 2006-10-17 ES ES06794783T patent/ES2422859T3/es active Active
- 2006-10-17 EP EP06794783.8A patent/EP1954690B1/en active Active
- 2006-10-17 CA CA2625970A patent/CA2625970C/en active Active
- 2006-10-17 SI SI200631627T patent/SI1954690T1/sl unknown
- 2006-10-17 NZ NZ566944A patent/NZ566944A/en unknown
- 2006-10-17 RU RU2008119411/04A patent/RU2448965C2/ru active
- 2006-10-18 UY UY29869A patent/UY29869A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-19 AR ARP060104581A patent/AR057162A1/es active IP Right Grant
- 2006-10-19 TW TW095138558A patent/TWI385162B/zh active
- 2006-10-28 SA SA6270384A patent/SA06270384B1/ar unknown
-
2008
- 2008-03-25 IL IL190429A patent/IL190429A/en active IP Right Grant
- 2008-04-01 NO NO20081582A patent/NO340878B1/no unknown
- 2008-04-08 ZA ZA200803096A patent/ZA200803096B/xx unknown
- 2008-04-16 MY MYPI20081121A patent/MY145569A/en unknown
- 2008-05-17 EC EC2008008457A patent/ECSP088457A/es unknown
- 2008-11-27 HK HK08112997.0A patent/HK1121749A1/xx unknown
-
2012
- 2012-05-15 US US13/472,095 patent/US8735429B2/en active Active
-
2013
- 2013-07-22 HR HRP20130683TT patent/HRP20130683T1/hr unknown
- 2013-07-31 CY CY20131100650T patent/CY1114521T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004135066A (ru) * | 2002-04-27 | 2005-06-10 | Астразенека Аб (Se) | Ингибиторы деацетилазы гистонов |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2634694C2 (ru) * | 2013-04-29 | 2017-11-03 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения |
RU2757014C1 (ru) * | 2017-11-24 | 2021-10-08 | Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. | Композиции для предупреждения или лечения волчанки |
US11571426B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-02-07 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Compositions for preventing or treating lupus |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2448965C2 (ru) | Бензамидные соединения, полезные в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов | |
KR102075886B1 (ko) | 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염 | |
JP6778114B2 (ja) | イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法 | |
KR101738866B1 (ko) | 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n'-다이아릴티오우레아 및 n,n'-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
KR20140138911A (ko) | Mek 억제제로서 헤테로사이클릴 화합물 | |
KR20100016291A (ko) | 단백질 키나아제 억제제로 유용한 [2,6] 나프티리딘 | |
NO331951B1 (no) | Kinazolinderivater, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
EP3693365A1 (en) | Epidermal growth factor receptor inhibitors | |
US6627647B1 (en) | Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents | |
AU2004245198A1 (en) | Indole derivatives with apoptosis-inducing effect | |
JP2008524189A (ja) | 新規ベンズアミド化合物 | |
CN115461056B (zh) | 淋巴特异性酪氨酸磷酸酶(lyp)抑制剂 | |
WO2023250002A1 (en) | Identification of novel benzothiazones as tau-sh3 interaction inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
WO2007071956A1 (en) | Novel benzamide derivatives | |
NZ720726A (en) | Novel carboxamides, method for the production thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for producing medicaments |