RU2397764C2 - Новое применение для альфа-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру - Google Patents
Новое применение для альфа-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру Download PDFInfo
- Publication number
- RU2397764C2 RU2397764C2 RU2007116719/15A RU2007116719A RU2397764C2 RU 2397764 C2 RU2397764 C2 RU 2397764C2 RU 2007116719/15 A RU2007116719/15 A RU 2007116719/15A RU 2007116719 A RU2007116719 A RU 2007116719A RU 2397764 C2 RU2397764 C2 RU 2397764C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sympathomimetics
- virus
- antiviral drug
- viral
- drug according
- Prior art date
Links
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 9
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 abstract description 3
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 abstract description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 abstract description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract description 2
- 229940124977 antiviral medication Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 26
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- -1 2-substituted imidazoline ring Chemical group 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000709675 Coxsackievirus B3 Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N dithionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)S(O)(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004970 fenoxazoline Drugs 0.000 description 1
- GFYSWQDCHLWRMQ-UHFFFAOYSA-N fenoxazoline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OCC1=NCCN1 GFYSWQDCHLWRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- PJAHUDTUZRZBKM-UHFFFAOYSA-K potassium citrate monohydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PJAHUDTUZRZBKM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H trizinc;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WGIWBXUNRXCYRA-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940062776 zinc aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011746 zinc citrate Substances 0.000 description 1
- 235000006076 zinc citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068475 zinc citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 description 1
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940046253 zinc orotate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRKFIPNBXFDCDM-MDTVQASCSA-L zinc;(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 BRKFIPNBXFDCDM-MDTVQASCSA-L 0.000 description 1
- POEVDIARYKIEGF-CEOVSRFSSA-L zinc;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O POEVDIARYKIEGF-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 1
- YNMDOZLVAPMCBD-UHFFFAOYSA-L zinc;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 YNMDOZLVAPMCBD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Предложено антивирусное лекарственное средство, содержащее α-симпатомиметики, имеющие 2-имидазолиновую структуру, и выбранное из группы, которая включает оксиметазолин и ксилометазолин (ранее эти вещества с сосудосуживающим действием использовали для снятия отека слизистых оболочек) для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний. Вирусные заболевания, в частности, включают острый ринит, грипп, парагрипп, конъюнктивит, средний отит, синусит. Показано противовирусное действие веществ против вируса герпеса HVR 14, HVR 2, вируса гриппа А. 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к применению α-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру, для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний.
α-Симпатомиметики, имеющие 2-имидазолиновую структуру, используют для местного лечения припухлостей слизистой оболочки носа, например, при остром рините и аллергическом рините. α-Симпатомиметики стимулируют α-рецепторы в сосудах и, таким образом, имеют сильное сосудосуживающее действие. При местном применении в нос происходит значительное сужение сосудов на слизистой оболочке носа, которое затем приводит к снижению в слизистой секреции и снятию отека слизистых оболочек. Это улучшает прохождение воздуха и устраняет сопротивление носовому дыханию. Острый ринит, также известный как насморк, является острым воспалением носовой слизистой оболочки, вызванным вирусами. Описанное выше применение α-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру, при остром рините для снятия отека со слизистой оболочки основано на их сосудосуживающем действии, описанном выше. Таким образом, их применение при лечении острого ринита не направлено против болезни острый ринит по сути, а вместо этого представляет собой только паллиативное лечение, которое направлено на (неспецифический) симптом припухлости слизистой оболочки, который также происходит при остром рините.
Неожиданно было найдено, что α-симпатомиметики, имеющие 2-имидазолиновую структуру, имеют антивирусное действие и, таким образом, могут применяться для причинной профилактики и/или лечения вирусных болезней. Поэтому настоящее изобретение относится к применению симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру, для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний.
α-Симпатомиметики, имеющие 2-имидазолиновую структуру, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, все представляют собой активные ингредиенты, имеющие α-симпатомиметическое действие, которые содержат концевое 2-замещенное имидазолиновое кольцо, такие как, например, нафазолин, трамазолин, тетризолин, феноксазолин, ксилометазолин или оксиметазолин. Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением, которое предназначено для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, может включать один или больше α-симпатомиметик(ов), имеющих 2-имидазолиновую структуру. Особое предпочтение отдается применению оксиметазолина и/или ксилометазолина, особенно предпочтительно оксиметазолина.
Для целей настоящего изобретения вирусные заболевания представляют собой все болезни, которые вызываются вирусами, такими как, например, герпес (вирус простого герпеса), пневмония (вирус Сендай), инклюзионная болезнь (цитомегаловирус), грипп (гриппозная и парагриппозная инфекции), инфекционный мононуклеоз/болезнь Пфейффера (вирус Эпштейна-Барра), СПИД (вирус иммунодефицита человека/ВИЧ), энтерит (ротавирусы, норовирусы, аденовирусы, энтеровирусы), гепатит (вирусы гепатита), менингит (вирусы Коксаки, ЕСНО-вирусы, среди других), энцефалит (арбовирусы, ЕСНО-вирусы, среди других), фолликулярный конъюнктивит (аденовирусы, вирусы герпеса, среди других), инфекции дыхательных путей (риновирусы, парагрипп, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, среди других), такие как острый ринит, средний отит, синусит, тонзиллит, фарингит, ларингит, бронхит. Вирусные заболевания, для профилактики и/или лечения которых предпочтительно используют α-симпатомиметики, имеющие 2-имидазолиновую структуру, представляют собой острый ринит, грипп, парагрипп, конъюнктивит, средний отит и синусит.
Лекарственное средство, включающее один или более α-симпатомиметиков, может применяться превентивно, то есть профилактически. В этом случае вирусы, вызывающие болезнь, уничтожаются сразу после инфицирования, таким образом, чтобы болезнь не начиналась вообще. Лекарственное средство, включающее один или более α-симпатомиметиков, аналогично также может применяться после начала болезни, то есть для уничтожения вирусов, когда они уже привели к болезни, и, таким образом, для лечения вирусного заболевания.
В зависимости от применения лекарственное средство, включающее один или более α-симпатомиметик(ов), может применяться системно или локально (местное применение). Системное применение, как предполагается, означает все способы применения, которые приводят к тому, что активные ингредиенты абсорбируются телом после применения и распределяются по всему телу посредством кровотока. Это, в частности, пероральное и парентеральное применение, а также и другие типы применения, такие как, например, трансдермальное или легочное применение.
Местное применение, как предполагается, означает все способы применения, посредством которых лекарственные средства, включающие активный компонент(ы), наносятся непосредственно на поверхности тела или в полые органы, на или в которых они должны действовать. Особенно предпочтительным является применение на кожу, включая кожу, покрывающую отверстия тела, такую как, например, в ухе, или к слизистым оболочкам, например, в глазу, в носу, в области горла или в ректальной области.
Местное применение является предпочтительным. Поэтому, изобретение относится к применению α-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру, для получения лекарственного средства для профилактики и/или обработки вирусных заболеваний, которые характеризуются тем, что лекарственное средство предназначается для местного применения.
Особое предпочтение отдается местному применению лекарственного средства согласно изобретению на слизистых оболочках. Поэтому изобретение также относится к применению α-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру, для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или терапии вирусных заболеваний, которое характеризуются тем, что лекарственное средство предназначается для применения на слизистых оболочках.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения лекарственное средство, включающее один или больше α-симпатомиметик(ов), имеющих 2-имидазолиновую структуру, используется против вирусных заболеваний в области носа/горла, дыхательных путей, уха, на коже и/или глазу. Поэтому, кроме того, изобретение относится к применению α-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру, для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или обработки вирусных заболеваний, которое характеризуются тем, что последнее представляет собой болезнь в области носа/горла, дыхательных путей, уха, кожи и/или глаза. Лекарственное средство предпочтительно применяется для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний в области носа/горла, уха и/или глаза. Особое предпочтение отдается применению лекарственного средства для профилактики и/или лечения острого ринита, гриппа, парагриппа, конъюнктивита, среднего отита, синусита. Применение лекарственного средства для профилактики и/или лечения острого ринита и/или гриппа особенно предпочтительно.
Само собой разумеется, что форма лекарственного средства должна в каждом случае подходить для способа применения. Подходящие формы для перорального применения могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, драже, гранулы или жидкости, для парентеральных применений, например, растворы, эмульсии или суспензии, для местных форм применения, например, гели, мази, лосьоны, кремы, растворы, эмульсии, суспензии, порошки, суппозитории или аэрозоли. Формы применения, которые являются подходящими для специфического применения, их композиция и получение хорошо известны специалисту, квалифицированному в данной области техники, и не требуют дальнейшего объяснения в данном описании. Можно сослаться на соответствующие стандартные работы, например, Н.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, "Pharmazeutische Technologie" [Фармацевтическая Технология], Stuttgart 1978 или К.Н.Bauer, К.Н.Fromming, С.Fuhrer, Tharmazeutische Technologie" [Фармацевтическая Технология], Stuttgart 1986. Они включены в данное описание посредством ссылки и, таким образом, представляют собой часть описания.
α-Симпатомиметики, имеющие 2-имидазольную структуру, могут применяться как основания или также как их соли присоединения кислоты с неорганическими кислотами, например такими, как серная кислота, сернистая кислота, дитионовая кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как, например, ортофосфорная кислота, или сульфаминовая кислота, или с органическими кислотами, такими как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пивалиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота или лимонная кислота. Особое предпочтение отдается применению солей присоединения кислоты и, в свою очередь, в этом описании гидрохлоридов. Это применяется, в частности, если проводят применение водных растворов, которые являются предпочтительными.
В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения проводят применение лекарственного средства, которое дополнительно включает одну или более солей цинка. Соли цинка, которые могут присутствовать, представляют собой, в принципе, все фармацевтически приемлемые соли цинка, предпочтительно хлорид цинка, лактат цинка, сульфат цинка, цитрат цинка, ацетат цинка, гистидинат цинка, оротат цинка, аспартат цинка и/или глюконат цинка. Лекарственное средство особенно предпочтительно включает глюконат цинка.
В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения проводят применение лекарственного средства, которое характеризуется тем, что α-симпатомиметик(и) находится(ятся) в водном растворителе. Водные растворы, например, особенно подходят для местного применения на слизистых оболочках, таких как, например, в области глаза, в области носа/горла или в ректальной области, и особенно предпочтительно используются в носу для лечения острого ринита.
Водные растворы могут включать вспомогательные вещества, такие как, например, буферы и консерванты. Подходящие буферы, в принципе, представляют собой все физиологически приемлемые вещества, которые являются подходящими для установления желаемого рН, такие как, например, цитратные соли, ацетатные соли, сукцинатные соли, гистидиновые соли, малатные соли, фосфатные соли или лактатные соли, и/или их соответствующие свободные кислоты или основания, так же как смеси их различных солей и/или кислот или оснований. Водные растворы, включающие α-симпатомиметики, имеющие 2-имидазолиновую структуру, особенно предпочтительно включают фосфатный или цитратный буфер, в особенности, если в качестве активного ингредиента присутствует(ют) оксиметазолин и/или ксилометазолин. Согласно особенно предпочтительному воплощению изобретения лекарственное средство, которое включает один или более α-симпатомиметик(ов) и предназначено для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, находится в форме водного раствора и включает, по крайней мере, один буфер, предпочтительно фосфатный или цитратный буфер.
Подходящие фосфатные буферы представляют собой растворы моно- и/или двунатриевые и калиевые соли фосфорной кислоты, такие как гидрофосфат динатрия или дигидрофосфат калия, и смеси солей натрия и калия, такие как например, смеси гидрофосфата динатрия и дигидрофосфата калия.
Подходящие цитратные буферы представляют собой смеси одной или более цитратной(ых) соли(ей) и/или ее свободной кислоты (например, такой как лимонная кислота, моногидрат лимонной кислоты, дигидрат цитрата тринатрия, моногидрат цитрата трикалия).
рН водного раствора находится в диапазоне от 4,0 до 8,0, предпочтение отдается рН от 5,5 до 7,0. Если водный раствор включает фосфатный буфер, он предпочтительно присутствует в концентрации 5-180 ммоль/л, предпочтительно 140-145 ммоль/л. Если присутствует цитратный буфер, он предпочтительно присутствует в концентрации 1-50 ммоль/л, предпочтительно 5-20 ммоль/л.
Подходящие консерванты представляют собой, например, фенол, м-крезол, метил- или пропил-парабен, хлорбутанол, тиомерсал или бензалконий хлорид, из которых бензалконий хлорид является предпочтительным, в особенности если водный раствор предназначен для местного применения на слизистых оболочках и при этом в особенности для использования в носу. Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения лекарственное средство, которое включает один или более α-симпатомиметик(ов) и предназначено для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний, находится в форме водного раствора и включает, по крайней мере, один консервант, предпочтительно бензалконий хлорид.
Если раствор еще не является изотоническим из-за осмотических свойств активного ингредиента и вспомогательных веществ, присутствующих дополнительно, изотонический агент, предпочтительно физиологически приемлемая соль, такая как, например, хлорид натрия или хлорид калия, или физиологически приемлемый полиол, такой как, например, глюкоза или глицерин, кроме того, может предпочтительно присутствовать в количестве, необходимом для изотонизации. Изотонический агент особенно предпочтительно представляет собой глицерин.
В зависимости от присутствующего α-симпатомиметика, формы применения и определенного вирусного заболевания лекарственное средство может быть предназначено для применения от одного или более раз в неделю до одного или более раз в день. Согласно воплощению настоящего изобретения лекарственное средство предназначено для применения два раза, три раза или больше трех раз в день.
Примеры объясняют изобретение, не ограничивая его.
Пример
Антивирусная активность
Антивирусную активность α-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру, исследуют в серии in-vitro экспериментов, например, с оксиметазолином против вирусных штаммов HRV2 и HRV14 (риновирус человека) и гриппа А. Исследования проводят на HeLa клетках, инфицированных с помощью HRV2 или HRV14, или MDCK клетках, инфицированных с помощью гриппа А. При этом влияние оксиметазолина на репликацию вируса/размножение вируса демонстрируют по уменьшению бляшкообразующих единиц (plaque reduction assay) (смотри Cooper, P.O., 1955: A method for producing plaques in agar suspensions of animal cells. Virologiy 1:397-409) и на инфективности вирусов (определение остаточной инфективности путем титрования вируса). Кроме того, свойства антивирусного действия были определены при помощи так называемого анализа ингибирования мощного цитопатического эффекта (CPE) (high-throughput cytopathic effect inhibitory assay) (Schmidtke M., Schnittler U., Jahn В., Dahse H. - M. and Stelzner A. 2001; A rapid assay for evaluation of antiviral activity against coxsackie virus B3, influenza virus A, and herpes simplex virus type 1. J Virol Methods 95:133-143).
Штаммы вирусов HRV2 и HRV14
Чтобы исключать цитотоксические эффекты, вызванные активным компонентом, сначала определяют концентрацию активного компонента, при которой не возникает никакого влияние на присутствующие клетки HeLa в условиях данного in vitro исследования, путем добавления серий разбавлений водных растворов активного компонента (см. Mosmann, Т., 1983: Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival:Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays. J.Immunol. Meth. 65:55-63). Концентрация активного компонента, при которой не возникают никакие эффекты, вызванные испытуемыми веществами, уменьшающими метаболизм клеток HeLa, находится между 0,005 и 0,003125% (мас./об.).
Инфицирование клеток HeLa при помощи HRV 14 выполняют с использованием средней инфекционной дозы (M.O.I., множественность заражения) в 0,0004. Для инфицирования клеток HeLa при помощи HRV 2 выбирают такую вирусную дозу, которая приводит к полному СРЕ у необработанных контрольных вирусных группах спустя 72 часа после инфицирования. Исследуемые вещества добавляют на инфицированные клетки в разбавлениях (1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32) ранее определенной нецитотоксичной концентрации вещества 0,003125% (мас./об.). Антивирусную активность измеряют при помощи теста по уменьшению бляшкообразующих единиц и/или анализа ингибирования мощного цитопатического эффекта (СРЕ). Остаточную инфективность (TCID50/мл) определяют при помощи вирусного титрования. Результаты для HRV14 показаны в таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 | |||
| HRV14 | |||
| Разбавление (1/Х) | Уменьшение бляшкообразующих единиц отн. ингибирование [%] | Остаточная инфективность отн. ингибирование [%] | Отн. полное ингибирование |
| 2 | 44,26 | 33,33 | 38,79 |
| 4 | 32,98 | 20,83 | 26,91 |
| 8 | 25,74 | 18,75 | 22,25 |
| 16 | 17,66 | 18,75 | 18,20 |
| 32 | 14,26 | 12,50 | 13,38 |
В табл.1. результаты с помощью примера для оксиметазолина показывают антивирусное действие α-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру (здесь против штамма вируса HRV14).
| Таблица 2 | |
| Результаты второй серии экспериментов со штаммом вируса HRV14 (измерение при помощи анализа СРЕ) | |
| Разбавление (1/Х) | Ингибирование СРЕ [%] |
| 2 | 50,5 |
| 4 | 53,6 |
| 8 | 37,5 |
| 16 | 5,9 |
Результаты для HRV2 показаны в Таблице 3.
| Таблица 3 | |
| HRV2 | |
| Разбавление (1/Х) | Ингибирование СРЕ [%] |
| 2 | 40,5 |
| 4 | 23,2 |
В табл.3 результаты с помощью примера для оксиметазолина показывают антивирусное действие α-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру (здесь против штамма вируса HRV 2).
Вирус гриппа А
Аналогично процессу, описанному для двух риновирусов (HRV2, HRV14), сначала определяют концентрацию активного компонента, при которой не возникает никакого влияния на применяемые клетки MDCK в условиях данного in vitro исследования, путем добавления серий разбавлений водных растворов активного компонента. Концентрация активного компонента, при которой не возникают никакие эффекты, вызванные испытуемыми веществами, уменьшающими метаболизм клеток MDCK, составляет 0,005% (мас./об.). Исследуемые вещества добавляют на инфицированные клетки в разбавлениях (1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32) ранее определенной нецитотоксичной концентрации вещества 0,005% (мас./об.). Антивирусную активность определяют количественно при помощи анализа ингибирования мощного цитопатического эффекта (СРЕ). Результаты показаны в Таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Разбавление (1/Х) | Ингибирование СРЕ [%] |
| 2 | 52,3 |
| 4 | 35,5 |
| 8 | 23,1 |
| 16 | 9,1 |
В табл.4 результаты с помощью примера для оксиметазолина показывают антивирусное действие α-симпатомиметиков против штамма вируса гриппа А (анализ СРЕ).
Испытания противовирусной активности ксилометазолина (XMZ) в отношении HRV14 и HRV39
Анализ противовирусной активности проводили в отношении HRV14 и HRV39. Для этого соответствующими вирусами инфицировали чувствительные к вирусу клетки HeLa. Для анализа подавления бляшкообразования инфицирование вирусом HRV14 проводили при использовании средней дозы 0,00057 (MOI, множественность заражения). Эта величина соответствует 1,2×102 ПОЕ/мл (порообразующих единиц/мл). В случае HRV39 оказалось, что в связи с тем, что титр вируса является нестабильным, инфицирующая доза (MOI) составляла от 0,00056 (1,29×102 ПОЕ/мл) до 0,00079 (1,83×102 ПОЕ/мл). При подготовке испытаний для определения остаточной инфекционности (ОСИД50) использовали продуцирование вируса при инфицировании указанных клеток более высокими дозами (HRV14: MOI от 0,03 (7,6×103 ПОЕ/мл), HRV39: MOI от 0,052 (1,2×104 ПОЕ/мл)). Добавление анализируемых соединений к инфицированным клеткам проводили с использованием токсичных и нетоксичных для клеток концентраций (с интервалами log2: 20, 10, 5, 1, 0,1 нг/мл).
Количественный анализ противовирусной активности в отношении HRV проводили методом подавления бляшкообразования, подсчитывая количество вирусных бляшек (ПОЕ/мл) с помощью систем обработки фотографий, и анализом продуцирования вируса титрованием для определения остаточной инфекционности (log10 OCИД50/мл). Для оценки эксперимента в каждом случае использовали 2 параллельных пробы из 3 независимых испытаний, включая соответствующие разведения. При этом вирус-положительные и отрицательные контроли подвергали противовирусным испытаниям в обычных условиях культивирования.
Результаты доза-зависимого противовирусного действия в отношении HRV14 приводятся в таблице 1 и на фиг.1, а в отношении HRV39 в таблице 2, а также на фиг.2. Кроме того, приводится процент подавления роста (%), вычисленный по результатам испытаний подавления бляшкообразования и титр вируса (log10 ОСИД50), определенный по результатам вирусного титрования.
| Таблица 1 | |||
| Противовирусная активность КМЗ в отношении HRV14 | |||
| Анализируемое соединение | мкг/мл | Подавление бляшкообразования | Титр вируса |
| % относительное ингибиррвание* ПОЕ/мл MOI от 0,00057 | Вирусное титрование log10 OCИД50/мл MOI от 0,03 | ||
| Вирус в контроле | MEM | 0,00±10,89 | 7,88±0,215 |
| КМЗ | 20 | 50,58±9,05 | 6,50±0,25 |
| 10 | 40,97±11,50 | 6,25±0,25 | |
| 5 | 18,69±14,19 | 7,00±0,289 | |
| 2 | 13,32±14,47 | 6,50±0,16 | |
| 1 | 3,33±13,85 | 7,00±0,289 | |
| 0,1 | 3,59±12,66 | 7,25±0,27 | |
Таблица 1 Противовирусная активность КМЗ в отношении HRV14 (MOI 0,0057/0,03). Противовирусную активность (* относительное подавление роста %, колонка 3) определяли по количеству бляшек (ПОЕ/мл), и остаточную инфекционность определяли по результатам вирусного титрования (титр вируса, ОСИД50, колонка 4) каждый раз в 2 параллельных пробах и 3 экспериментах при сравнении с положительным вирусным контролем (инфицированные клетки культивировали только в среде MEM). Данные приведены на фиг.1 графически.
*относительное подавление (%) противовирусной активности по данным трех независимых экспериментов.
на фиг.1 Противовирусная активность КМЗ в отношении HRV14 на основе данных, приведенных в таблице 1, приводится графически в виде столбиков доза-зависимое противовирусное действие КМЗ в отношении культуры клеток, инфицированных HRV14.
* относительное ингибирование (%) по данным трех независимых экспериментов.
| Таблица 2 | ||||||||
| Противовирусная активность КМЗ в отношении HRV39 | ||||||||
| Анализируемое соединение | Разведение/ Концентрация 1/х/ мкг/мл |
Подавление бляшкообразования | Титр вируса | |||||
| % относительное ингибирование* ПОЕ/мл | % относительное ингибирование* ПОЕ/мл | Вирусное титрование log10 ОСИД50/мл | ||||||
| VI | V2 | V3 | VI, V2, V3 | MOI 0,052 | ||||
| MOI | M.O.I. | |||||||
| 0,00058 | 0,00068 | 0,00079 | 0,00069 | |||||
| Вирус в контроле | MEM | 0,00±10,61 | 0,00±9,90 | 0,00±11,31 | 0,00±23,24 | 6,13±0,267 | ||
| КМЗ | 250/20 | 57,99±7,78 | 50,64±11,31 | 43,72±8,49 | 50,05±22,06 | 5±0,289 | ||
| 500/10 | 34,20±0,71 | 36,22±2,12 | 30,60±2,83 | 33,47±17,81 | 4,75±0,25 | |||
| 1000/5 | 18,96±9,90 | 16,35±9,19 | 26,78±1,41 | 21,12±13,55 | 5±0,289 | |||
| 2500/2 | 18,22±9,90 | 18,59±8,49 | 8,20±4,24 | 14,47±27,36 | 6±0,25 | |||
| 5000/1 | 8,92±10,61 | 4,17±4,95 | 6,01±9,90 | 6,23±23,20 | 5,75±0,25 | |||
| 50000/0,1 | 6,32±1,41 | 0,64±7,07 | 7,10±12,73 | 4,75±21,05 | 6,25±0,25 | |||
Таблица 2 Противовирусная активность КМЗ в отношении HRV39 (ПОЕ/ОСИД50). Противовирусную активность (* относительное подавление роста %, колонка 3 (VI), колонка 4 (V2), колонка 5 (V3) и *колонка 6 (VI, V2, V3)) определяли по количеству бляшек (ПОЕ/мл) и остаточную инфекционность определяли по результатам вирусного титрования (титр вируса, ОСИД50, колонка 4) каждый раз в 2 параллельных пробах и 3 экспериментах при сравнении с положительным вирусным контролем (инфицированные клетки культивировали только в среде MEM). Данные приведены на фиг.2 графически.
* относительное подавление (%) противовирусной активности по данным трех независимых экспериментов.
Фиг.2: на основе данных, приведенных в таблице 2, приводится графически в виде столбиков доза-зависимое противовирусное действие КМЗ в отношении культуры клеток, инфицированных HRV14.
* относительное подавление (%) противовирусной активности по данным трех независимых экспериментов.
Claims (9)
1. Антивирусное лекарственное средство, содержащее α-симпатомиметики, имеющие 2-имидазолиновую структуру, и выбранное из группы, которая включает оксиметазолин и ксилометазолин для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний.
2. Антивирусное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для местного применения.
3. Антивирусное лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для применения на слизистых оболочках.
4. Антивирусное лекарственное средство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что вирусное заболевание представляет собой заболевание в области носа/горла, дыхательных путей, уха, кожи и/или глаза.
5. Антивирусное лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что вирусное заболевание представляет собой заболевание в области носа/горла, уха и/или глаза.
6. Антивирусное лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что вирусное заболевание представляет собой острый ринит, грипп, парагрипп, конъюнктивит, средний отит, синусит.
7. Антивирусное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что α-симпатомиметик(-и) находится(-ятся) в водном растворителе.
8. Антивирусное лекарственное средство по п.7, отличающееся тем, что водный раствор включает по крайней мере один буфер, предпочтительно фосфатный или нитратный.
9. Антивирусное лекарственное средство по п.7 и/или 8, отличающееся тем, что водный раствор включает по крайней мере один консервант, предпочтительно бензалконий хлорид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004049008.2 | 2004-10-05 | ||
| DE102004049008A DE102004049008A1 (de) | 2004-10-05 | 2004-10-05 | Neue Verwendung für α-Sympathomimetika mit 2-Imidazolinstruktur |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007116719A RU2007116719A (ru) | 2008-11-20 |
| RU2397764C2 true RU2397764C2 (ru) | 2010-08-27 |
Family
ID=35276675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007116719/15A RU2397764C2 (ru) | 2004-10-05 | 2005-09-16 | Новое применение для альфа-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080108685A1 (ru) |
| EP (1) | EP1802302B1 (ru) |
| JP (1) | JP5311825B2 (ru) |
| KR (1) | KR20070059134A (ru) |
| CN (1) | CN101022797B (ru) |
| AU (1) | AU2005291603B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0516832A (ru) |
| CA (1) | CA2582984C (ru) |
| CY (1) | CY1118581T1 (ru) |
| DE (1) | DE102004049008A1 (ru) |
| DK (1) | DK1802302T3 (ru) |
| ES (1) | ES2612544T3 (ru) |
| HU (1) | HUE031515T2 (ru) |
| LT (1) | LT1802302T (ru) |
| MX (1) | MX2007004040A (ru) |
| PL (1) | PL1802302T3 (ru) |
| PT (1) | PT1802302T (ru) |
| RU (1) | RU2397764C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006037452A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200703622B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004049008A1 (de) | 2004-10-05 | 2006-04-06 | Merck Patent Gmbh | Neue Verwendung für α-Sympathomimetika mit 2-Imidazolinstruktur |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69229880T2 (de) | 1991-11-19 | 2000-05-04 | Univ Virginia | Kombinierte virustatikum-antimediator-behandlung (covam) von gewöhnlichen erkältungen |
| JPH06211659A (ja) | 1993-01-19 | 1994-08-02 | Kowa Co | 点鼻薬組成物 |
| US5576437A (en) | 1993-12-17 | 1996-11-19 | The Procter & Gamble Company | 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| DE4438589A1 (de) | 1994-10-28 | 1995-03-23 | Reingard Dr Muenster | Nasentherapeutikum |
| WO1996025163A1 (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Board Of Supervisors Or Louisiana State Universityof Agricultural And Mechanical College Through Itsmedical Center | Treatment of herpes simplex viruses |
| US5916900A (en) * | 1995-06-29 | 1999-06-29 | The Procter & Gamble Company | 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| DE19541919C2 (de) | 1995-11-10 | 1997-11-20 | Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden |
| EP0903151A1 (en) | 1997-09-22 | 1999-03-24 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Use of combinations comprising non-sedating antihistamines and alpha-adrenergic drugs for the topical treatment of rhinitis/conjunctivitis and cold, cold-like and/or flu symptoms |
| JP2004509920A (ja) | 2000-09-29 | 2004-04-02 | ボード オブ トラスティーズ オペレーティング ミシガン ステート ユニヴァーシティ | カテコールアミン医薬組成物および方法 |
| US7652030B2 (en) | 2001-09-18 | 2010-01-26 | Nycomed Danmark Aps | Compositions for treatment of common cold |
| DE10250944B9 (de) | 2002-10-31 | 2004-09-16 | Cell Center Cologne Gmbh | Verwendung eines Stifts zur Applikation von Pflege- oder Wirkstoffen in die Nase |
| DE102004049008A1 (de) | 2004-10-05 | 2006-04-06 | Merck Patent Gmbh | Neue Verwendung für α-Sympathomimetika mit 2-Imidazolinstruktur |
-
2004
- 2004-10-05 DE DE102004049008A patent/DE102004049008A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-09-16 LT LTEP05784163.7T patent/LT1802302T/lt unknown
- 2005-09-16 DK DK05784163.7T patent/DK1802302T3/en active
- 2005-09-16 KR KR1020077007693A patent/KR20070059134A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-09-16 JP JP2007535042A patent/JP5311825B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-16 HU HUE05784163A patent/HUE031515T2/en unknown
- 2005-09-16 US US11/664,610 patent/US20080108685A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-16 PT PT57841637T patent/PT1802302T/pt unknown
- 2005-09-16 RU RU2007116719/15A patent/RU2397764C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-16 EP EP05784163.7A patent/EP1802302B1/de active Active
- 2005-09-16 MX MX2007004040A patent/MX2007004040A/es active IP Right Grant
- 2005-09-16 ES ES05784163.7T patent/ES2612544T3/es active Active
- 2005-09-16 CA CA2582984A patent/CA2582984C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-16 CN CN200580031735XA patent/CN101022797B/zh active Active
- 2005-09-16 WO PCT/EP2005/010026 patent/WO2006037452A1/de active Application Filing
- 2005-09-16 PL PL05784163T patent/PL1802302T3/pl unknown
- 2005-09-16 BR BRPI0516832-5A patent/BRPI0516832A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-09-16 AU AU2005291603A patent/AU2005291603B2/en active Active
-
2007
- 2007-05-04 ZA ZA200703622A patent/ZA200703622B/xx unknown
-
2017
- 2017-01-26 CY CY20171100121T patent/CY1118581T1/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, с.41, 42. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, т.1, с.43-47. ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ./ Под ред. Л.А.Ивановой. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.263, т.1, с.93-106. * |
| ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ. - М.: РЛС, 2001, с.455-456, 599, 641, 642, 1280, 1282. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1802302A1 (de) | 2007-07-04 |
| BRPI0516832A (pt) | 2008-09-23 |
| AU2005291603A1 (en) | 2006-04-13 |
| KR20070059134A (ko) | 2007-06-11 |
| JP2008515824A (ja) | 2008-05-15 |
| PL1802302T3 (pl) | 2017-08-31 |
| HUE031515T2 (en) | 2017-07-28 |
| CA2582984C (en) | 2012-06-05 |
| EP1802302B1 (de) | 2016-10-26 |
| CN101022797B (zh) | 2010-12-15 |
| ES2612544T3 (es) | 2017-05-17 |
| PT1802302T (pt) | 2017-02-07 |
| RU2007116719A (ru) | 2008-11-20 |
| ZA200703622B (en) | 2008-08-27 |
| CA2582984A1 (en) | 2006-04-13 |
| CY1118581T1 (el) | 2017-07-12 |
| JP5311825B2 (ja) | 2013-10-09 |
| MX2007004040A (es) | 2007-05-24 |
| AU2005291603B2 (en) | 2010-10-14 |
| US20080108685A1 (en) | 2008-05-08 |
| WO2006037452A1 (de) | 2006-04-13 |
| DK1802302T3 (en) | 2017-02-06 |
| CN101022797A (zh) | 2007-08-22 |
| DE102004049008A1 (de) | 2006-04-06 |
| LT1802302T (lt) | 2017-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2023197791A1 (zh) | 一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用 | |
| US20220125767A1 (en) | Thiazolide compounds for treating viral infections | |
| CN1352550A (zh) | 酸性缓冲的鼻用喷雾剂 | |
| Li et al. | Antiviral activity of arbidol hydrochloride against herpes simplex virus I in vitro and in vivo | |
| WO2021195211A1 (en) | Quinoline compounds for treating respiratory disorders and viral infections | |
| RU2411039C2 (ru) | Иммунокорригирующее средство для лечения заболеваний вирусной этиологии | |
| CN112912074A (zh) | Egcg-棕榈酸酯组合物及其使用方法 | |
| CN112386595A (zh) | 一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物 | |
| RU2397764C2 (ru) | Новое применение для альфа-симпатомиметиков, имеющих 2-имидазолиновую структуру | |
| CN108014102A (zh) | 埃博拉假病毒的小分子抑制剂 | |
| Zhang et al. | Saying no to SARS-CoV-2: the potential of nitric oxide in the treatment of COVID-19 pneumonia | |
| US20210299077A1 (en) | Liposomal reduced glutathione (lrg) in combination with ivermectin for the treatment of covid-19 | |
| RU2737086C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
| CH717522B1 (de) | Methylenblau und Riboflavin zur prophylaktischen und therapeutischen antiviralen Therapie. | |
| US20230233510A1 (en) | Cysteine protease inhibitors for use in the prevention and/or treatment of coronavirus | |
| RU2770518C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
| EP4134078A1 (en) | Injectable melatonin composition for the treatment of viral diseases | |
| US20220401472A1 (en) | Compositions for prevention and treatment of rsv and coronavirus infection | |
| RU2744854C1 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
| WO1993023056A1 (en) | Preventive or therapeutic agent for infectious diseases containing mizoribine as active ingredient | |
| US20220273594A1 (en) | Compositions and Use of N-Chlorotaurine for Treatment and Prevention of Respiratory Infections | |
| EP4196099A1 (de) | Wirkstoffe und arzneimittel für die therapie von viruserkrankungen, insbesondere corona-infektionen, insbesondere covid-19 | |
| WO2023034282A1 (en) | Uses of propranolol for managing viral infections | |
| EA045870B1 (ru) | Лекарственная форма для лечения гриппа и орви | |
| Raman et al. | SYNTHETIC AND SEMI-SYNTHETIC DRUGS AS A PROMISING THERAPEUTIC CHOICE FOR COVID-19 TREATMENT-A CRITICAL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190917 |