PT1802302T - Nova utilização dos alfa-simpatomiméticos com estrutura de 2-imidazolina - Google Patents

Nova utilização dos alfa-simpatomiméticos com estrutura de 2-imidazolina Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
"NOVA UTILIZAÇÃO DOS ALFA-SIMPATOMIMÉTICOS COM ESTRUTURA DE 2 - IMIDAZOLINA" A invenção é relativa a α-simpatomiméticos com estrutura de 2-imidazolina oximetazolina e xilometazolina, com vista à utilização na profilaxia e/ou no tratamento de doenças virais, em que a oximetazolina e/ou a xilometazolina tenham ação antiviral. A oximetazolina e a xilometazolina são empregues no tratamento local de tumefação da mucosa nasal, como, por exemplo, no caso da rinite aguda, da rinite alérgica. A oximetazolina e a xilometazolina estimulam os recetores α dos vasos e têm assim uma forte ação vasoconstritora. Na aplicação local nasal, ocorre uma clara constrição dos vasos da mucosa nasal, levando assim a uma redução da secreção de muco e ao desinchar das mucosas. Isto melhora a passagem de ar e acaba com a obstrução à respiração nasal. A rinite agua, também chamada de constipação, trata-se de uma inflamação aguda da mucosa nasal provocada por virus. A utilização acima descrita da oximetazolina e da xilometazolina na rinite aguda para o desinchar da mucosa tem a ver com a sua ação vasoconstritora acima descrita. A sua utilização no tratamento da rinite aguda não é assim dirigida propriamente contra a doença rinite aguda, sendo apenas um tratamento paliativo dirigido contra o sintoma (não especifico) tumefação das mucosas, que também se verifica na rinite aguda. 0 WO 99/15203 Al revela composições farmacêuticas contendo agentes descongestionantes tópicos, com vista à gestão de rinite alérgica e/ou vasomotora, conjuntivite, constipação, sintomas semelhantes a constipação e/ou sintomas de gripe. 0 WO 03/024433 A2 revela a utilização de descongestionantes simpatomiméticos tópicos (topical_sympathomimetic decongestant) como de um agonista imidazolina-a-adrenérgico (que se encontra expressamente designado por vasoconstritor), como a xilometazolina, para aliviar a congestão nasal (relief nasal congestion) e para prevenir a sinusite. De modo surpreendente, descobriu-se que a oximetazolina e a xilometazolina têm ação antiviral e que podem ser assim empregues na profilaxia causal e/ou no tratamento de doenças virais. Por conseguinte, a invenção tem por objeto a oximetazolina e/ou xilometazolina para a utilização na profilaxia antiviral e/ou no tratamento de doenças virais, selecionadas do grupo composto por rinite aguda, gripe, parainfluenza, otite média e sinusite. 0 medicamento de acordo com a invenção, destinado à profilaxia e/ou ao tratamento de doenças virais, contém oximetazolina e/ou xilometazolina.
Com particular preferência, utiliza-se a oximetazolina.
As doenças virais, em cuja profilaxia e/ou em cujo tratamento se utiliza a oximetazolina e/ou a xilometazolina, são rinite aguda, gripe (influenza), parainfluenza, otite média e sinusite. O medicamento contendo oximetazolina e/ou xilometazolina pode ser ministrado a nível preventivo, ou seja, a nível profilático. Neste caso, os vírus causadores da doença são combatidos logo a seguir ao ataque, de modo a que a doença não se chegue a manifestar. O medicamento contendo oximetazolina e/ou xilometazolina pode ser igualmente utilizado após a manifestação da doença, ou seja, no combate a virus, quando estes já causaram a doença, e assim para o tratamento da doença virai. Consoante a utilização, o medicamento contendo oximetazolina e/ou xilometazolina pode ser ministrado a nivel sistémico ou tópico. Por aplicação sistémica, entende-se todas as vias de aplicação, que têm por consequência a substância ativa ou as substâncias ativas serem reabsorvidas pelo orqanismo após a sua administração e serem distribuídas através da corrente sanguínea por todo o corpo. Trata-se em particular da administração oral e da administração parenteral, mas também de outros tipos de aplicação, como, por exemplo, a aplicação transdérmica ou pulmonar.
Por aplicação tópica, entende-se todas as vias de aplicação, através das quais se ministra os medicamentos contendo a substância ativa ou as substâncias ativas diretamente sobre as superfícies corporais ou em órgãos ocos, junto aos quais ou nos quais deverão exercer o seu efeito. Em questão está em particular a administração sobre a pele, inclusive a pele que reveste aberturas corporais, como, por exemplo, no ouvido, ou nas mucosas, como, por exemplo, olhos, nariz, zona da garganta ou zona retal. É dada preferência à aplicação tópica. Por conseguinte, a invenção tem por objeto a oximetazolina e/ou xilometazolina para a utilização na profilaxia antiviral e/ou no tratamento de doenças virais, selecionadas do grupo composto por rinite aguda, gripe (influenza) , parainfluenza, otite média e sinusite, caracterizado por o medicamento se destinar à aplicação tópica. É dada especial preferência à aplicação tópica do medicamento de acordo com a invenção sobre as mucosas. Por conseguinte, a invenção tem igualmente por objeto a oximetazolina e/ou xilometazolina para a utilização na profilaxia e/ou na terapia de doenças virais, selecionadas do grupo composto por rinite aguda, gripe (influenza) , parainfluenza, otite média e sinusite, caracterizado por o medicamento se destinar à aplicação sobre as mucosas. É dada total preferência à utilização do medicamento para a profilaxia antiviral e/ou para o tratamento da rinite aguda e/ou da gripe.
Obviamente que será necessário ajustar a forma do medicamento de modo correspondente à via de aplicação. As formas de administração orais apropriadas podem ser, por exemplo, comprimidos, cápsulas, drageias, granulados ou líquidos, formas parenterais como, por exemplo, soluções, emulsões ou suspensões, formas de administração tópicas, como, por exemplo, géis, pomadas, loções, cremes, soluções, emulsões, suspensões, pós, supositórios ou aerossóis. As formas de aplicação apropriadas para o respetivo fim de utilização, a sua composição e a sua produção são bem conhecidas do especialista e não carecem de uma maior descrição no presente contexto. É feita referência às obras padrão relevantes, como, por exemplo, H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie", Stuttgart 1978 ou K.H. Bauer, K.H. Frõmming, C. Fuhrer, "Pharmazeutische Technologie", Stuttgart 1986. Estas encontram-se por este meio incluídas como referência e constituem assim parte da revelação. A oximetazolina e/ou a xilometazolina pode ou podem ser utilizadas como base ou então na forma dos respetivos sais de adição ácida como ácidos inorgânicos, como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, halogenetos de hidrogénio, como cloreto de hidrogénio ou ácido hidrobrómico, ácidos fosfóricos, como, por exemplo, ácido ortofosfórico ou ácido sulfâmico, ou com ácidos orgânicos, como, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido piválico, ácido malónico, ácido succinico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico ou ácido cítrico. Utiliza-se com particular preferência os sais de adição ácida e neste caso por sua vez os hidrocloretos. Isto aplica-se em especial quando se utiliza soluções aquosas, as quais são preferidas.
De acordo com uma forma de execução vantajosa da invenção, utiliza-se um medicamento que contém adicionalmente um ou mais sais de zinco. Como sais de zinco, podem em princípio estar presentes todos os sais de zinco aceitáveis em farmácia, sendo dada preferência a cloreto de zinco, lactato de zinco, sulfato de zinco, citrato de zinco, acetato de zinco, histidinato de zinco, orotato de zinco, aspartato de zinco e/ou gluconato de zinco. Com particular preferência, o medicamento contém gluconato de zinco.
De acordo com uma forma de execução preferida da invenção, emprega-se um medicamento, caracterizado por a oximetazolina e/ou a xilometazolina estar(em) contida(s) num solvente aquoso. As soluções aquosas são, por exemplo, particularmente adequadas à aplicação tópica sobre as mucosas, como, por exemplo, nos olhos, na zona da garganta e do nariz ou na zona retal e são com especial preferência utilizadas no nariz com vista ao tratamento da rinite aguda.
As soluções aquosas podem conter substâncias auxiliares, como, por exemplo, tampões e conservantes. Adequadas como tampões são em princípio todas as substâncias compatíveis a nível fisiológico, que se adeqúem ao ajuste do valor de pH pretendido, como, por exemplo, sais citrato, sais acetato, sais histidina sais succinato, sais malato, sais fosfato ou sais lactato e/ou as respetivas bases ou os respetivos ácidos livres, bem como misturas dos diferentes sais e/ou seus ácidos ou suas bases. Com particular preferência, as soluções aquosas com oximetazolina e/ou xilometazolina contêm tampão fosfato ou tampão citrato. De acordo com uma forma de execução particularmente preferida da invenção, o medicamento, que contém oximetazolina e/ou xilometazolina e que está previsto para a profilaxia antiviral e/ou para o tratamento de doenças virais, encontra-se na forma de solução aquosa e contém pelo menos um tampão, de preferência tampão fosfato ou citrato.
Os tampões fosfato apropriados são soluções dos sais monossódicos e/ou dissódicos e sais de potássio do ácido fosfórico, tais como hidrogenofosfato dissódico ou di-hidrogenofosfato potássico, bem como misturas dos sais de sódio e de potássio, como, por exemplo, misturas de hidrogenofosfato dissódico e di-hidrogenofosfato de potássio.
Os tampões citrato apropriados são misturas de um ou mais sais citrato e/ou do seu ácido livre (como, por exemplo, ácido cítrico, ácido cítrico monoidratado, citrato trissódico di-hidratado, citrato tripotássico monoidratado). 0 valor de pH da solução aquosa é de 4,0 a 8,0, sendo dada preferência a um valor de pH de 5,5 a 7,0. Se a solução aquosa contiver tampão fosfato, este estará presente preferencialmente numa concentração de 5 a 180 mmol/L, preferindo-se 140 a 145 mmol/L. Se contiver tampão citrato, este estará presente preferencialmente numa concentração de 1 a 50 mmol/L, preferindo-se 5 a 20 mmol/L.
Os conservantes apropriados são, por exemplo, fenol, m-cresol, metilparabeno ou propilparabeno, clorobutanol, tiomersal ou cloreto de benzalcónio, sendo dada preferência dentre estes a cloreto de benzalcónio, em particular se estiver prevista uma solução aquosa para a aplicação tópica sobre as mucosas e neste caso em particular aplicação nasal. De acordo com outra forma de execução preferida da invenção, o medicamento, que contém oximetazolina e/ou xilometazolina e que está previsto para a profilaxia antiviral e/ou para o tratamento de doenças virais, encontra-se na forma de solução aquosa e contém pelo menos um conservante, de preferência cloreto de benzalcónio.
Se a solução ainda não for isotónica através das propriedades osmóticas da substância ativa e das substâncias auxiliares ainda presentes, poderá ainda ser vantajosa a presença de um agente isotónico, de preferência um sal compatível a nível fisiológico, como, por exemplo, cloreto de sódio ou cloreto de potássio, ou um poliol compatível a nível fisiológico, como, por exemplo, glicose ou glicerina, numa quantidade necessária à isotonização. Como agente isotónico é dada especial preferência a glicerina.
Consoante o a-simpatomimético presente, a forma de administração e consoante a doença virai correspondente, o medicamento poderá estar concebido para ser ministrado de uma a várias vezes por semana até uma a mais vezes ao dia. De acordo com uma forma de execução da invenção, o medicamento está previsto para a administração duas, três ou mais de três vezes ao dia.
Os exemplos descrevem a invenção, sem que se fique limitado aos mesmos.
Exemplo
Atividade antiviral A atividade antiviral dos α-simpatomiméticos com estrutura de 2-imidazolina é estudada numa série experimental in vitro no exemplo oximetazolina relativamente às estirpes virais HRV 2 e HRV 14 (human rhino virus - rinovirus humano), bem como da gripe A. Os estudos são realizados em células HeLa infetadas com HRV 2 ou HRV 14, ou células MDCK infetadas com gripe A. Neste caso, comprova-se o efeito da oximetazolina na replicação viral/proliferação virai através do teste de redução em placa (ver Cooper, P.D., 1955: A method for producing plagues in agar suspensions of animal cells. Virologiy 1:397-409), bem como na infecciosidade dos virus (determinação da infecciosidade residual por titulação viral). Além disso, mediu-se as propriedades de ação antiviral através do denominado "high-throughput cytopathic effect inhibitory assay" (CPE/zpE) (Schmidtke M., Schnittler U., Jahn B., Dahse H.-M. and Stelzner A. 2001: A rapid assay for evaluation of antiviral activity against coxsackie virus B3, influenza virus A, and herpes simplex virus type 1. J Virol Methods 95: 133-143).
Estirpes virais HRV 2 e HRV 14
Para excluir os efeitos citotóxicos causados pela substância ativa, determina-se primeiro, através da adição de uma série de diluições de soluções aquosas da substância ativa, a concentração da substância ativa com a qual, sob as condições de teste in vitro estabelecidas, não se produz qualquer efeito nas células HeLa presentes (ver Mosmann, T., 1983: Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and
Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity
Assays. J. Immunol.Meth. 65:55-63). A concentração de substância ativa, com a qual não se causa efeitos redutores do metabolismo das células HeLa, causados pelas substâncias de teste, é de 0,005 a 0,003125%(G/V). A infeção das células HeLa com o HRV 14 ocorre com uma dose de infeção média (M.O.I., multiplicity of infection) de 0,0004. Para a infeção das células HeLa com o HRV 2, escolheu-se uma dose virai que levou, 72 após a infeção, a um zpE completo nos controlos virais não tratados. A substância de teste é adicionada em diluições (1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32) da concentração de substância não citotóxica determinada de 0,003125% (G/V) às células infetadas. Mede-se a atividade antiviral com o teste de redução em placa e/ou o "high-throughput cytopathic effect inhibitory assay" (CPE/zpE). Determina-se a infecciosidade residual (TCID50/mL) por meio de titulação virai. Os resultados HRV 14 encontram-se nas Tabelas 1 e 2. HRV 14
Tabela 1
Os resultados mostram a titulo de exemplo para a oximetazolina a ação antiviral dos α-simpatomiméticos com estrutura de 2-imidazolina (neste caso relativamente à estirpe de virus HRV 14).
Tabela 2
Resultados de uma segunda série experimental com a estirpe virai HRV 14 (medição com o ensaio CPE).
Os resultados para o HRV 2 encontram-se reunidos na Tabela 3. HRV 2
Tabela 3
Os resultados mostram a título de exemplo para a oximetazolina a ação antiviral dos α-simpatomiméticos com estrutura de 2-imidazolina (neste caso relativamente à estirpe de vírus HRV 2).
Vírus da gripe A
Em analogia com o processo descrito para os dois rinovírus (HRV 2, HRV 14), determina-se primeiro, através da adição de uma série de diluições de soluções aquosas de substância ativa, a concentração de substância ativa com a qual não se produz efeito nas células MDCK utilizadas, sob as condições de teste in vitro estabelecidas. A concentração de substância ativa, com a qual não se causa efeitos redutores do metabolismo das células MDCK, causados pelas substâncias de teste, é de 0,005% (G/V) . A substância de teste é adicionada em diluições (1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32) da concentração de substância não citotóxica determinada de 0,005% (G/V) às células infetadas. Quantifica-se a atividade antiviral com o "high-throughput cytopathic effect inhibitory assay" (CPE/zpE). Os resultados encontram-se apresentados na Tabela 4.
Tabela 4
Os resultados mostram, por exemplo, para a oximetazolina a ação antiviral dos oí-simpatomiméticos relativamente à estirpe de virus da gripe A (ensaio CPE)
Lisboa, 26 de janeiro de 2017

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Oximetazolina e/ou xilometazolina para ser empregue na profilaxia antiviral e/ou no tratamento antiviral de doenças virais, selecionadas do grupo composto por rinite aguda, gripe (influenza), parainfluenza, otite média e sinusite, em que a oximetazolina e/ou a xilometazolina têm ação antiviral.
  2. 2. Compostos para serem utilizados de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o medicamento estar destinado à aplicação tópica.
  3. 3. Compostos para serem utilizados de acordo com a reivindicação 2, caracterizados por o medicamento estar destinado à aplicação nas mucosas.
  4. 4. Compostos para serem utilizados de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizados por a oximetazolina e/ou a xilometazolina estar(em) contida(s) num solvente aquoso.
  5. 5. Compostos para serem utilizados de acordo com a reivindicação 4, caracterizados por a solução aquosa conter pelo menos um tampão, preferencialmente tampão fosfato ou tampão citrato.
  6. 6. Compostos para serem utilizados de acordo com a reivindicação 4 e/ou 5, caracterizados por a solução aquosa conter pelo menos um conservante, de preferência cloreto de benzalcónio. Lisboa, 26 de janeiro de 2017
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