JP6616968B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は医薬組成物に関する。より詳細には、特に鼻閉などの鼻炎症状の改善に有用な医薬組成物に関する。

鼻炎は、くしゃみ、鼻みず（鼻汁過多）、鼻づまり（鼻閉）等を症状とする疾患である。これらの症状は単に不快であるのみならず、仕事に集中できなくなったり睡眠をさまたげたりして、日常生活に大きな影響を及ぼす。特に鼻閉は、息苦しさが持続し、また、口呼吸によって呼吸器感染症に罹患する危険性が増すことからも、早期の改善が望まれる。

鼻炎の原因は、かぜによるウイルス感染や細菌感染によるもの（急性鼻炎）、花粉やハウスダスト等によって引き起こされるアレルギー反応によるもの（アレルギー性鼻炎）など多岐に渡る。そのため、鼻炎の治療・改善は、症状に応じた対処療法が中心となっている。鼻炎の症状のなかでも、特に鼻閉に対しては、α作用に基づく鼻粘膜収縮を期待して、シュードエフェドリン、メチルエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン等の交感神経興奮剤が用いられている。例えば、特許文献１には、エフェドリンの光学活性体であるシュードエフェドリンとフェニレフリンとベラドンナ総アルカロイドを含有する鼻炎症状の治療等のための医薬組成物が開示されており、当該文献には、ｄ−塩酸シュードエフェドリンと塩酸フェニレフリンを組み合わせた場合の鼻閉改善に関する試験結果も記載されている。
しかしながら、斯かる試験結果において、ｄ−塩酸シュードエフェドリンと塩酸フェニレフリンを組み合わせた場合（比較例１）と各成分単独の場合（比較例３、４）とでは鼻閉改善評価に殆ど差が無く、特に服用後短時間（３０分後）では、ｄ−塩酸シュードエフェドリンと塩酸フェニレフリンを組み合わせた場合と塩酸フェニレフリン単独の場合とで鼻閉改善評価が全く同一となっており、エフェドリンとフェニレフリンとの組み合わせでは、鼻閉抑制作用の増強が殆ど奏されないことが明らかにされている。

特許第３９８７５０１号公報

本発明の課題は、優れた薬理作用を有する、特に鼻閉などの鼻炎症状の改善作用に優れる医薬組成物の提供にある。

そこで、本発明者は鋭意検討したところ、驚くべきことに、エフェドリンと比較して薬効がよりマイルドであるとされるメチルエフェドリンをフェニレフリンと組み合わせると、格別に優れた鼻閉抑制作用等の薬理作用が奏されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；
（Ｂ）フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；
を含有する医薬組成物を提供するものである。

また、本発明は、フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含む医薬組成物の鼻炎症状治療又は緩和作用を増強させるために使用される鼻炎症状治療又は緩和作用増強剤であって、メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を有効成分とする増強剤を提供するものである。

さらに、本発明は、メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を含む医薬組成物の鼻炎症状治療又は緩和作用を増強させるために使用される鼻炎症状治療又は緩和作用増強剤であって、フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を有効成分とする増強剤を提供するものである。

メチルエフェドリン及びその塩から選ばれる１種以上と、フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上との組み合わせは、格別に優れた鼻閉抑制作用を有する。従って、本発明によれば、優れた薬理作用を有する医薬組成物を提供することができる。

＜成分（Ａ）＞
メチルエフェドリンには不斉炭素が存するため、光学異性体が存するが、本発明の「メチルエフェドリン」はいずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。また、本発明の「メチルエフェドリンの塩」としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩等が挙げられる。こうしたメチルエフェドリンやその塩の例としては、具体的には例えば、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩などが挙げられる。

本発明において、「メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上」としては、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩及びｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩よりなる群から選ばれる１種以上がより好ましく、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩がさらに好ましく、第十六改正日本薬局方に収載のｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が特に好ましい。
なお、メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上は、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。市販品としては例えば、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業（株））などが挙げられる。

本発明の医薬組成物におけるメチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の含有量は特に限定されず、鼻閉抑制作用等に応じて適宜検討して決定すればよい。例えば、１日当たり、メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を１〜２００ｍｇ、より好適には１０〜１５０ｍｇ、更に好適には２０〜１１０ｍｇ、更に好適には２２．５〜９０ｍｇ、特に好適には２５〜６５ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、鼻閉抑制作用の観点から、医薬組成物全質量に対して０．５〜３０質量％含有するのが好ましく、１〜２５質量％含有するのがより好ましく、３〜２０質量％含有するのがさらに好ましく、５〜１５質量％含有するのが特に好ましい。

＜成分（Ｂ）＞
本発明の「フェニレフリンの塩」としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、具体的には例えば、塩酸塩等が挙げられる。本発明において、「フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上」としては、フェニレフリン塩酸塩が好ましく、第十六改正日本薬局方に収載のフェニレフリン塩酸塩が特に好ましい。
なお、フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上は公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。市販品としては例えば、フェニレフリン塩酸塩（岩城製薬（株））などが挙げられる。

本発明の医薬組成物におけるフェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上の含有量は特に限定されず、鼻閉抑制作用等に応じて適宜検討して決定すればよい。例えば、１日当たり、フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上を１〜５０ｍｇ、より好適には２〜４０ｍｇ、更に好適には３〜３０ｍｇ、更に好適には４〜２０ｍｇ、特に好適には５〜１５ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、鼻閉抑制作用の観点から、医薬組成物全質量に対して０．０１〜１５質量％含有するのが好ましく、０．１〜１０質量％含有するのがより好ましく、０．５〜７．５質量％含有するのがさらに好ましく、１〜５質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物における（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、（Ｂ）フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上との含有質量比率〔（Ｂ）／（Ａ）〕は特に限定されないが、鼻閉抑制作用の観点から、０．００５〜２が好ましく、０．０１〜１がより好ましく、０．０５〜０．７５がさらに好ましく、０．１〜０．５が特に好ましい。

＜成分（Ｃ）＞
本発明の医薬組成物においては、鼻閉抑制作用の観点から、さらに（Ｃ）抗ヒスタミン剤を含有するのが好ましい。
本発明で使用される「抗ヒスタミン剤」としては、ヒスタミンＨ₁受容体拮抗作用を有するものであれば特に限定されるものではなく、具体的には例えば、アゼラスチン、アリメマジン、イソチペンジル、イプロヘプチン、エバスチン、エピナスチン、エメダスチン、オキサトミド、オロパタジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、セチリジン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、フェキソフェナジン、フェネタジン、プロメタジン、ベポタスチン、ホモクロルシクリジン、メキタジン、メトジラジン、メブヒドロリン及びロラタジン並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上が挙げられる。なお、塩としては、無機酸や有機酸、無機塩基や有機塩基等との塩が挙げられ、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、ナパジシル酸塩、リン酸塩等が挙げられる。また、抗ヒスタミン剤の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、抗ヒスタミン剤は溶媒和物の状態にあってもよく、上記各種化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「抗ヒスタミン剤」に含まれる（従って、「各種化合物及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上」には、当該化合物やその塩の溶媒和物も包含される。）。
なお、抗ヒスタミン剤は、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。

本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、鼻閉抑制作用の観点から、アゼラスチン塩酸塩等のアゼラスチン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；アリメマジン酒石酸塩等のアリメマジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；イソチペンジル塩酸塩等のイソチペンジル及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；イプロヘプチン塩酸塩等のイプロへプチン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；エバスチン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；エピナスチン塩酸塩等のエピナスチン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；エメダスチンフマル酸塩等のエメダスチン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；オキサトミド及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；オロパタジン塩酸塩等のオロパタジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；ケトチフェンフマル酸塩等のケトチフェン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；シプロヘプタジン塩酸塩水和物等のシプロヘプタジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；セチリジン塩酸塩等のセチリジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；トリプロリジン塩酸塩等のトリプロリジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；トリペレナミン塩酸塩等のトリペレナミン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；トンジルアミン塩酸塩等のトンジルアミン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；フェキソフェナジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；フェネタジン塩酸塩等のフェネタジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩等のプロメタジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；メキタジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；メトジラジン塩酸塩等のメトジラジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；メブヒドロリンナパジシル酸塩等のメブヒドロリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；ロラタジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上等が好ましく、カルビノキサミン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上、クロルフェニラミン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上、又はメキタジン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。

本発明の医薬組成物における成分（Ｃ）の抗ヒスタミン剤の含有量は特に限定されず、鼻閉抑制作用等に応じて適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、成分（Ｃ）の抗ヒスタミン剤を０．０１〜１００ｍｇ、より好適には０．０３〜５０ｍｇ、特に好適には０．１〜１０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、鼻閉抑制作用の観点から、医薬組成物全質量に対して０．００５〜１５質量％含有するのが好ましく、０．０１〜１０質量％含有するのがより好ましく、０．０５〜５質量％含有するのがさらに好ましく、０．１〜３質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物における（Ａ）メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、（Ｃ）抗ヒスタミン剤との含有質量比率〔（Ｃ）／（Ａ）〕は特に限定されないが、鼻閉抑制作用の観点から、０．００５〜０．５が好ましく、０．０１〜０．３がより好ましく、０．０５〜０．２５がさらに好ましく、０．１〜０．２が特に好ましい。
また、本発明の医薬組成物における（Ｂ）フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上と、（Ｃ）抗ヒスタミン剤との含有質量比率〔（Ｃ）／（Ｂ）〕は特に限定されないが、鼻閉抑制作用の観点から、０．００５〜５が好ましく、０．０１〜３がより好ましく、０．０５〜２がさらに好ましく、０．１〜１が特に好ましい。

本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経膣等の非経口が挙げられ、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、例えば、１日当たり１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。

本発明の医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。また、剤形は特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的、投与経路等に応じて医薬品、医薬部外品等において通常利用される形状とすることができる。具体的には例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤などを含む）、顆粒剤（発泡顆粒剤などを含む）、散剤、経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む）、シロップ剤（シロップ用剤などを含む）、経口ゼリ―剤、経口フィルム剤などの経口投与する製剤；吸入剤（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などを含む）、点鼻剤（点鼻粉末剤、点鼻液剤などを含む）、外用固形剤（外用散剤などを含む）、外用液剤（リニメント剤、ローション剤などを含む）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などを含む）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤などを含む）などの非経口投与する製剤などが挙げられる。なお、本発明の医薬組成物を製造するに当たっては、その剤形に応じて、医薬品、医薬部外品等に汎用される製剤添加物を使用することができる。

本発明においては、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、経口投与する製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤がより好ましく、カプセル剤がさらに好ましく、カプセル内容物が液状・ゲル状のカプセル剤（液体充填カプセル剤）が特に好ましい。内容物が液状・ゲル状のカプセル剤であれば、カプセルの崩壊とともに内容物が溶け出し速やかに吸収されるため、速やかな薬効発揮が可能である。

本発明の医薬組成物には、他の医薬成分として、上記以外の成分、例えば交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤・抗コリン剤、抗炎症剤、カフェイン類、解熱鎮痛成分、鎮咳成分、ノスカピン類、去痰成分、催眠鎮静成分、ビタミン類、胃粘膜保護成分、キサンチン系成分、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。

交感神経興奮剤としては、例えば、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸プソイドエフェドリン等が挙げられる。
副交感神経遮断剤・抗コリン剤としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チぺピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピぺリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
本発明の医薬組成物における副交感神経遮断剤・抗コリン剤の含有量は特に限定されないが、例えば、医薬組成物全質量に対して０．００１〜０．３質量％含有するのが好ましく、０．０１〜０．２質量％含有するのがより好ましい。

抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、カンゾウ、セアプローゼ、セミアルカリプロテイナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
本発明の医薬組成物における抗炎症剤の含有量は特に限定されないが、例えば、医薬組成物全質量に対して１〜３０質量％含有するのが好ましく、２〜１５質量％含有するのがより好ましい。
カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェイン等が挙げられる。
本発明の医薬組成物におけるカフェイン類の含有量は特に限定されないが、例えば、医薬組成物全質量に対して１〜５０質量％含有するのが好ましく、５〜４０質量％含有するのがより好ましい。
解熱鎮痛成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。

鎮咳成分としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロぺラスチン塩酸塩、クロぺラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チぺピジンクエン酸塩、チぺピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
去痰成分としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール等が挙げられる。

催眠鎮静成分としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ヘスぺリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスぺリジン等）が挙げられる。

胃粘膜保護成分としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウム共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、ブロキシフィリン等が挙げられる。

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ (陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
本発明の医薬組成物における生薬類の含有量は特に限定されないが、例えば、医薬組成物全質量に対して１０〜８０質量％含有するのが好ましく、３０〜６０質量％含有するのがより好ましい。

漢方処方としては、例えば、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、下記試験例に示す通り、優れた鼻閉抑制作用を有することから、鼻炎症状の治療又は緩和に有効である。従って、本発明の医薬組成物は、鼻炎症状の治療又は緩和用組成物として、より具体的には、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎に起因する症状（くしゃみ、鼻水、鼻づまり、なみだ目、のどの痛み、頭重などが挙げられ、鼻づまりが好ましい。）、又は風邪の諸症状（鼻水、鼻づまり、くしゃみなどが挙げられ、鼻づまりが好ましい。）の治療又は緩和用組成物として好適に利用でき、例えば、鼻炎用内服薬、かぜ薬（感冒薬）などとすることができる。

以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限定されるものではない。

［試験例１］鼻閉抑制作用の評価
メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上とフェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上との組み合わせによる鼻閉抑制作用を、以下に示す鼻炎モデルにおける、色素漏出抑制作用として評価した。

１０週齢程度のＳＤ系雄性ラットに被験薬物又は対照物質（０．５％メチルセルロース水溶液）を経口投与した。経口投与の３時間後に、ペントバルビタールを４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で腹腔内投与することにより麻酔し、頚部を切開して気管カニューレ及び鼻腔洗浄用のポリエチレンチューブを挿入した。施術後、鼻腔に留置したポリエチレンチューブから生理食塩水を１０ｍＬ注入して洗浄するとともに、エバンスブルー溶液を５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で尾静脈投与した。
被験薬物又は対照物質の経口投与から４時間後に、鼻腔に留置したポリエチレンチューブから０．７５ｍＬの１ｍＭブラジキニン溶液を注入して鼻粘膜浮腫（鼻閉）を惹起した。その５分後に、１ｍＬの生理食塩水をポリエチレンチューブに注入し鼻腔を洗浄した後洗浄液を回収し、その洗浄液中の色素漏出量（μｇ／ｍＬ）を評価した。
そして、得られた色素漏出量から、以下の式に従い、鼻閉抑制率を算出した。

鼻閉抑制率（％）＝（対照物質投与群の色素漏出量の平均値−各被験薬物投与群の色素漏出量の平均値）／対照物質投与群の色素漏出量の平均値×１００

なお、色素漏出量は、鼻腔洗浄液の６３０ｎｍにおける吸光度を測定することにより評価した。

被験薬物は、それぞれ以下の群構成に従い投与した。
１：ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 単独投与群（以下、「ＭＥ単独」と表記する。）
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を４５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース水溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
２：フェニレフリン塩酸塩 単独投与群（以下、「ＰＥ単独」と表記する。）
フェニレフリン塩酸塩を１８ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース水溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
３：ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とフェニレフリン塩酸塩の併用投与群（以下、「ＭＥ＋ＰＥ」と表記する。）
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を４５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、フェニレフリン塩酸塩を１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、それぞれ０．５％メチルセルロース水溶液に溶解又は懸濁させて投与した。

なお、それぞれ各群につき、４〜５匹のラットを使用した。
結果を表１に示す。なお、色素漏出量は平均値±標準誤差で表示した。

表１に示す試験結果より、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とフェニレフリン塩酸塩の組み合わせ（ＭＥ＋ＰＥ）は、両成分それぞれ単独投与による作用の総和以上の優れた鼻閉抑制作用を有することが明らかとなった。
また、フェニレフリン塩酸塩 １８ｍｇ／ｋｇ体重の単独投与では殆ど鼻閉が抑制されなかった（ＰＥ単独：鼻閉抑制率 ０％）にも拘わらず、これよりも少量（１５ｍｇ／ｋｇ体重）にてｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩と組み合わせて投与することで、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩のみの単独投与と比較して２倍近い鼻閉抑制作用が奏されることが明らかとなった（ＭＥ単独：鼻閉抑制率 ３４％、ＰＥ単独：鼻閉抑制率 ０％、ＭＥ＋ＰＥ：鼻閉抑制率 ５６％）。

以上の試験結果から、メチルエフェドリン及びその塩から選ばれる１種以上と、フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上との組み合わせは、格別に優れた鼻閉抑制作用を有することが明らかとなった。

［試験例２］鼻閉改善に関する評価
特許文献１の試験例を参考に、１日服用量としてｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を４５ｍｇ、塩酸フェニレフリン１５ｍｇを含有する製剤を製造し、鼻閉を訴える成人男性（４７歳）に、同意のうえ２日間、１日３回、食後３０分以内に服用してもらった。服薬後、鼻閉の症状に関しヒアリングしたところ、服薬３０分後、１時間後、３時間後のいずれにおいても症状が殆ど残っていない旨の回答が得られた。

［試験例３］鼻閉改善に関する評価 その２
特許文献１の試験例を参考に、１日服用量としてｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩４５ｍｇ、塩酸フェニレフリン１５ｍｇに加えて、さらにｄ‐クロルフェニラミンマレイン酸塩６ｍｇを含有する製剤を製造し、試験例２と同じ成人男性に、同意のうえ日を違えて２日間、１日３回、食後３０分以内に服用してもらった。服薬後、鼻閉の症状に関しヒアリングしたところ、服薬３０分後、１時間後、３時間後のいずれにおいても症状が残っていない旨の回答が得られた。また、試験例２の製剤と比較した使用感に関しヒアリングしたところ、試験例３の製剤の方が特に持続的に鼻閉を抑制する旨の回答が得られた。

［試験例４］鼻閉改善に関する評価 その３
特許文献１の試験例を参考に、１日服用量としてｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩４５ｍｇ、塩酸フェニレフリン１５ｍｇに加えて、さらにメキタジン４ｍｇを含有する製剤を製造し、試験例２と同じ成人男性に、同意のうえ日を違えて２日間、１日３回、食後３０分以内に服用してもらった。服薬後、鼻閉の症状に関しヒアリングしたところ、服薬３０分後、１時間後、３時間後のいずれにおいても症状が残っていない旨の回答が得られた。また、試験例２の製剤と比較した使用感に関しヒアリングしたところ、試験例４の製剤の方が特に持続的に鼻閉を抑制する旨の回答が得られた。

［製造例１］
１日量（３カプセル）中に以下の成分・分量を含有する軟カプセル剤を常法により製造できる。
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン ６ｍｇ
塩酸ｄｌ−メチルエフェドリン ６０ｍｇ
塩酸フェニレフリン １５ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ６０ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ｍｇ
無水カフェイン ９０ｍｇ
添加物：ポリソルベート８０、グリセリン脂肪酸エステル、サラシミツロウ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ゼラチン、グリセリン、酸化チタン。

［製造例２］
１日量（３カプセル）中に以下の成分・分量を含有する軟カプセル剤を常法により製造できる。
メキタジン ４ｍｇ
塩酸プソイドエフェドリン ７５ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
塩酸フェニレフリン １０ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ｍｇ
無水カフェイン ９０ｍｇ
添加物：ポリソルベート８０、グリセリン脂肪酸エステル、サラシミツロウ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ゼラチン、濃グリセリン、酸化チタン。

［製造例３］
１日量（３枚）中に以下の成分・分量を含有する経口フィルム剤を常法により製造できる。
ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩 ６ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．６ｍｇ
フェニレフリン塩酸塩 １５ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２２ｍｇ
添加物：ヒプロメロース、還元麦芽糖水アメ、酸化チタン、ｌ−メントール、ヒドロキシプロピルセルロース、サッカリンＮａ、エリスリトール、亜硫酸水素Ｎａ、香料、青色一号アルミニウムレーキ。

［製造例４］
１日量（４カプセル）中に以下の成分・分量を含有する軟カプセル剤を常法により製造できる。
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ８ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ｍｇ
フェニレフリン塩酸塩 ６ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 １１０ｍｇ
リゾチーム塩酸塩 ６０ｍｇ（力価）
無水カフェイン １００ｍｇ
添加物：トウモロコシデンプン、乳糖、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、エチルセルロース、グリセリン脂肪酸エステル、タルク、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、青色１号、ラウリル硫酸ナトリウム。

［製造例５］
１日量（２カプセル）中に以下の成分・分量を含有する軟カプセル剤を常法により製造できる。
マレイン酸カルビノキサミン ６ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．２ｍｇ
フェニレフリン塩酸塩 ３０ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ２２ｍｇ
リゾチーム塩酸塩 １５ｍｇ(力価)
無水カフェイン ５０ｍｇ
添加物：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、白糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、タルク、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、ソルビタン脂肪酸エステル、黄色５号、ゼラチン、ラウリル硫酸ナトリウム。

［製造例６］
１日量（３カプセル）中に以下の成分・分量を含有する軟カプセル剤を常法により製造できる。
クレマスチンフマル酸塩 １．３４ｍｇ
塩酸プソイドエフェドリン ７５ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
塩酸フェニレフリン １０ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．４ｍｇ
無水カフェイン ９０ｍｇ
添加物：ポリソルベート８０、グリセリン脂肪酸エステル、サラシミツロウ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ゼラチン、濃グリセリン、酸化チタン。

本発明によれば、優れた薬理作用を有する医薬組成物を提供することができ、医薬品産業、医薬部外品産業等において好適に利用できる。

Claims (5)

1. 次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
   （Ａ）メチルエフェドリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；
   （Ｂ）フェニレフリン及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上；
   を含有する、鼻炎症状の治療又は緩和に用いられる医薬組成物。
2. 鼻炎症状が、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎若しくは副鼻腔炎による症状、又は風邪による症状である、請求項１記載の医薬組成物。
3. 鼻炎症状が、鼻づまりである、請求項１記載の医薬組成物。
4. かぜ薬又は鼻炎用内服薬である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
5. さらに、（Ｃ）抗ヒスタミン剤を含有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。