IT201900014073A1 - Composizione farmaceutica a base di acido pirrolidoncarbossilico (PCA) e sali metallici per uso nel trattamento della cefalea nei bambini affetti da sinusite cronica - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo "Composizione farmaceutica a base di acido pirrolidoncarbossilico (PCA) e sali metallici per uso nel trattamento della cefalea nei bambini affetti da sinusite cronica"
STATO DELL’ARTE
Il PCA, rappresentato nella Formula 1 sotto riportata, è un composto organico ciclico, più comunemente noto come acido pirrolidoncarbossilico o acido piroglutammico.
Formula 1
In letteratura, è nota la sua azione come vettore nel promuovere e migliorare l’assorbimento gastrointestinale di alcuni principi attivi.
E’ inoltre considerato, al pari di urea ed acido lattico, un fattore idratante naturale (natural moisturizing factor, NMF).
Proprio in virtù delle sue proprietà idratanti ed emollienti è utilizzato come ingrediente in varie composizioni cosmetiche, soprattutto come idratante per la pelle e balsamo per capelli.
Questo composto è privo di effetti collaterali quando applicato a livello cutaneo.
Recenti pubblicazioni descrivono l’attività virucida del PCA verso i Rhinovirus dopo applicazione sulle mani (Journal of Antimicrobial Chemotheraphy 2005, 56, 805-807) oltre che la sua azione antibatterica. In letteratura è inoltre nota l’attività antibatterica del rame contro batteri dei ceppi Staphilococcus aureus e Salmonella tiphyumurium.
In EP2404502A1 è stato dimostrato che l’associazione tra PCA ed almeno un sale metallico, preferibilmente un sale di rame, zinco o manganese, potenzia in modo sinergico l’azione antibatterica dello stesso PCA e l’attività antivirale contro i virus dell’influenza, quali Rhinovirus e Herpes labiale.
Gli studi riportati nella domanda di brevetto EP2404502A1 e su alcune pubblicazioni evidenziano che l’associazione PCA e sale metallico presenta un effetto sinergico sull’azione antibatterica ed antivirale del PCA; il sinergismo si manifesta quando a quantità di PCA pari a 4g/100ml si aggiungono piccolissime quantità di sale metallico (2mg/100ml), preferibilmente CuSO4.
La cefalea è un sintomo molto frequente e spesso invalidante che limita lo svolgimento delle normali attività quotidiane.
Per “cefalea” si intende il dolore provato in qualsiasi parte della testa o del collo che può essere un sintomo originato da diverse patologie.
Il mal di testa nei bambini o cefalea è un disturbo più diffuso di quanto si possa pensare; si stima che ne soffra almeno il 30% dei bambini in età scolare.
Fortunatamente, nella maggior parte dei casi il mal di testa è un disturbo passeggero e facilmente trattabile. Tuttavia, talvolta può costituire il sintomo di patologie di base anche molto gravi e non dovrebbe mai essere sottovalutato.
La cefalea è un sintomo aspecifico, ciò significa che ha molte possibili cause ed il suo trattamento dipende dalla eziologia, cioè dalla causa di fondo, ma comunemente prevede l'assunzione di analgesici.
Per il trattamento del mal di testa nei bambini è fondamentale determinare da quale tipo di cefalea il paziente pediatrico è affetto (primaria o secondaria).
Per il trattamento della cefalea primaria è prevista la somministrazione di farmaci analgesici o antinfiammatori non steroidei per placare il dolore, come il paracetamolo (Tachipirina®) o l'ibuprofene (Brufen, Antalfebal®). Nel caso della cefalea secondaria, è molto importante individuare e quindi trattare la causa primaria che l'ha provocata. Ad esempio nella cefalea da sinusite cronica il trattamento prevede l’assunzione di antibiotici, nel caso di infezioni batteriche, o di antistaminici, antiinfiammatori e decongestionanti nel caso di infezioni virali o cause allergiche.
Tuttavia, non sempre tali farmaci hanno un effetto sul trattamento della cefalea, inoltre l’uso prolungato di tali farmaci, soprattutto in età pediatrica, può avere degli effetti collaterali importanti.
Esiste pertanto la necessità di identificare un nuovo trattamento farmacologico per la terapia della cefalea, in particolare per il trattamento della cefalea nei bambini affetti da sinusite cronica.
Definizioni
Se non diversamente definito, tutti i termini dell’arte, notazioni e altri termini scientifici qui utilizzati sono destinati ad avere i significati comunemente compresi da coloro che sono esperti nella tecnica a cui questa descrizione appartiene. In alcuni casi, termini con significati comunemente compresi sono qui definiti per chiarezza e/o per pronto riferimento; l’inserimento di tali definizioni nella presente descrizione non deve quindi essere interpretata come rappresentativa di una differenza sostanziale rispetto a quanto è generalmente compreso nell’arte.
Il termine "uso simultaneo, separato o sequenziale" si riferisce alla somministrazione contemporanea del primo e del secondo composto oppure in modo tale che i due composti agiscano nel corpo del paziente nello stesso tempo oppure alla somministrazione di un composto dopo l'altro composto in modo tale da fornire un effetto terapeutico.
I termini “comprendente”, “avente”, “includente” e “contenente” sono da intendersi come termini aperti (cioè il significato “comprendente, ma non limitato a”) e sono da considerarsi come un supporto anche per termini come “consistere essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di”, “consistere di” o “consistente di”.
Con il termine “spray nasale” secondo la presente invenzione si intende una soluzione e/o sospensione da nebulizzare sulla mucosa nasale, opzionalmente contenente una soluzione fisiologica, acqua termale o loro miscele. Detta soluzione e/o sospensione può essere isotonica, ipotonica o ipertonica rispetto ai fluidi corporei.
Con il termine “aerosol” secondo la presente invenzione si intende un tipo di colloide in cui un liquido o un solido sono dispersi in un gas.
Il termine "eccipiente fisiologicamente accettabile" si riferisce a una sostanza priva di qualsiasi effetto farmacologico proprio e che non produce reazioni avverse quando somministrato ad un mammifero, preferibilmente a un essere umano. Eccipienti fisiologicamente accettabili sono ben noti nell’arte e sono descritti, ad esempio nell’Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009, qui incorporato per riferimento.
Con il termine bambini si intende un essere umano avente “età pediatrica”, ovvero quella parte della popolazione che ha un’età compresa fra 0 (nascita) e 18 anni.
Descrizione
E’ stato sorprendentemente osservato che mediante somministrazione, preferibilmente per via nasale con aerosol, gocce oppure spray nasale, di una composizione farmaceutica comprendente PCA e sali metallici, si ottiene una completa scomparsa degli episodi cefalgici nel 75% dei bambini trattati, una riduzione della frequenza di tali episodi cefalgici nel 10% dei casi e una riduzione della sintomatologia nel 90% dei casi. L’azione terapeutica è particolarmente evidente quando la composizione farmaceutica della presente invenzione viene somministrata mediante aerosol per almeno 15 giorni e con un successivo trattamento ogni 15-20 giorni per almeno due mesi.
Un oggetto della presente invenzione è pertanto l’uso di una composizione farmaceutica comprendente PCA, almeno un sale metallico ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile nel trattamento della cefalea, particolarmente nei bambini, ancora più preferibilmente nei bambini affetti da sinusite, ad esempio sinusite cronica.
Il PCA può essere presente nella composizione per l’uso secondo la presente invenzione in una quantità che varia dallo 0.0001 al 10% in peso, preferibilmente dallo 0.001 al 5% in peso, rispetto al peso totale della composizione. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, il PCA è presente nella composizione in una quantità che varia dallo 0.001 al 4% in peso, rispetto al peso totale della composizione, più preferibilmente in una quantità pari a circa 0.8% in peso.
Preferibilmente, detto sale metallico è presente nella composizione per l’uso secondo l’invenzione in una quantità che varia dallo 0.0001 allo 0.05% in peso rispetto al peso totale della composizione, più preferibilmente tra 0.0004 e 0.001% in peso rispetto al peso totale della composizione, ancora più preferibilmente in una quantità pari a circa 0.002% in peso.
In un ulteriore aspetto preferito detto sale metallico è un sale di rame, zinco o manganese, preferibilmente è un sale di rame, più preferibilmente è solfato di rame, quale ad esempio solfato di rame di pentaidrato.
Secondo un aspetto preferito, la composizione farmaceutica utilizzabile in accordo con la presente invenzione, è una soluzione acquosa che, eventualmente, può contenere uno o più co-solventi fisiologicamente accettabili, quali ad esempio alcoli, preferibilmente etanolo.
Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, la suddetta soluzione acquosa ha un pH compreso tra 3 e 8, preferibilmente tra 4 e 5, ancora più preferibilmente circa 4.5; tale pH può essere ottenuto mediante l’aggiunta di opportuni agenti tamponanti, quali ad esempio basi, preferibilmente NaOH. In un aspetto preferito la composizione farmaceutica per l’uso secondo la presente invenzione può contenere un ulteriore componente.
Detto ulteriore componente è preferibilmente acido glutarico, soluzione fisiologica, glicerolo vegetale, sodio cloruro, sodio idrato, acqua termale, acqua depurata e/o loro miscele.
Secondo una forma preferita la composizione farmaceutica per l’uso secondo la presente invenzione contiene PCA, solfato di rame pentaidrato, glicerolo vegetale, sodio cloruro, sodio idrato e acqua depurata.
Ancora più preferibilmente la composizione farmaceutica per l’uso secondo la presente invenzione contiene i suddetti componenti nelle quantità indicate nella Tabella 1.
Tabella 1.
*(ca. 500 mOsm/kg) ;*(pH= 4-5)
In un ulteriore oggetto della presente invenzione la composizione farmaceutica per l’uso secondo la presente invenzione, contiene i suddetti componenti nelle quantità indicate nella Tabella 2.
Tabella 2
La composizione riportata in Tabella 2 viene preferibilmente somministrata per via nasale in combinazione con soluzione fisiologica in forma di aerosol.
In un ulteriore aspetto preferito, la composizione farmaceutica per l’uso secondo la presente invenzione è somministrata per via nasale in forma di aerosol in combinazione con soluzione fisiologica, da una a tre volte al giorno, preferibilmente due volte al giorno.
Preferibilmente nella somministrazione per aerosol per l’uso secondo la presente invenzione vengono utilizzati 0.5 ml della suddetta composizione farmaceutica riportata in Tabella 2 in combinazione con 2 ml di soluzione fisiologica.
Preferibilmente la composizione farmaceutica per l’uso secondo la presente invenzione è somministrata in forma di aerosol per due volte al giorno, da una a tre settimane, preferibilmente due volte al giorno per 15 giorni.
Secondo un ulteriore aspetto preferito la composizione farmaceutica per l’uso secondo la presente invenzione viene ulteriormente somministrata in forma di aerosol per cicli di 3 o 4 giorni a distanza di 15 o 20 giorni per almeno due mesi.
In un ulteriore aspetto preferito, successivamente alla somministrazione in forma di aerosol della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione, detta composizione viene somministrata in forma di spray nasale per due volte al giorno per un periodo di almeno un mese.
Sezione sperimentale
Alcuni esempi di formulazione sono stati riportati nelle tabelle seguenti. ESEMPIO 1
ESEMPIO 3
Lo studio sperimentale è stato condotto su un campione di 100 bambini (46 maschi 54 femmine) di età compresa tra 4 e 12 anni; 10 bambini non hanno completato il trattamento, per mancata aderenza ai consigli terapeutici.
La soluzione utilizzata è riportata nella tabella 1.
L’aerosol era così costituito: 0,5 ml di Narlisim monodose (PCA 4% CuSO42 mg/100ml) con l’aggiunta di 2 ml di soluzione fisiologica.
Tutti i bambini erano affetti da cefalea in seguito a sinusite cronica.
L’aerosol veniva effettuato al mattino ed alla sera per almeno 15 giorni, proseguendo con un breve ciclo (3-4 giorni) ogni 15 giorni per almeno due mesi alla fine dei quali l’aerosol veniva sostituito da Narlisim spray con uno spruzzo per narice continuativamente per 1 mese.
Gli effetti della terapia sono stati valutati alla fine dei due mesi di terapia. I risultati ottenuti sono riportati qui di seguito (le percentuali sono riferite ai 90 bambini che hanno completato il trattamento):
- scomparsa degli episodi cefalagici: 83.3%;
- riduzione della frequenza degli episodi cefalagici con riduzione dell’intensità della sintomatologia: 11.1%;
- mancato miglioramento della malattia: 5.5%.
Claims (16)
- Rivendicazioni 1. Composizione farmaceutica comprendente PCA, almeno un sale metallico e almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile per uso nel trattamento della cefalea.
- 2. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dall’essere somministrata a un bambino.
- 3. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, per uso nel trattamento della cefalea da sinusite.
- 4. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detta sinusite è cronica.
- 5. Composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto che detto PCA è presente nella composizione in una quantità che varia dallo 0.0001 al 10% in peso, preferibilmente in una quantità che varia dallo 0.001 al 5% in peso, più preferibilmente in una quantità che varia dallo 0.001 al 4% in peso, ancora più preferibilmente in una quantità pari a circa 0.8% in peso, rispetto al peso totale della composizione.
- 6. Composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto che detto sale metallico è presente nella composizione in una quantità che varia dallo 0.0001 allo 0.05% in peso, preferibilmente tra 0.0004 e 0.001% in peso, più preferibilmente in una quantità pari a circa 0.002% in peso, rispetto al peso totale della composizione.
- 7. Composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto che detto sale metallico è un sale di rame, zinco o manganese, preferibilmente è un sale di rame, più preferibilmente è solfato di rame, ancora più preferibilmente pentaidrato.
- 8. Composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dall’essere una soluzione acquosa.
- 9. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dall’avere un pH compreso tra 3 e 8, preferibilmente tra 4 e 5, ancora più preferibilmente circa 4.5.
- 10. Composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di contenere almeno un ulteriore componente.
- 11. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che detto almeno un ulteriore componente è acido glutarico, soluzione fisiologica, acqua termale o loro miscele.
- 12. Composizione farmaceutica per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere somministrata per via nasale, preferibilmente in forma di aerosol in combinazione con soluzione fisiologica.
- 13. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto di essere somministrata per via nasale in forma di aerosol in combinazione con soluzione fisiologica da una a tre volte al giorno, preferibilmente due volte al giorno.
- 14. Composizione farmaceutica per uso secondo ognuna delle rivendicazioni 11 o 12, caratterizzata dal fatto di essere somministrata in forma di aerosol per due volte al giorno da una a tre settimane, preferibilmente due volte al giorno per 15 giorni.
- 15. Composizione farmaceutica per uso secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto di essere ulteriormente somministrata in forma di aerosol per cicli di 3 o 4 giorni a distanza di 15 o 20 giorni per almeno due mesi.
- 16. Composizione farmaceutica per uso secondo ognuna delle rivendicazioni da 11 a 14, caratterizzata dal fatto di essere somministrata in forma di spray nasale per due volte al giorno per un periodo di almeno un mese, successivamente alla somministrazione in forma di aerosol.
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-
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Patent Citations (1)
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| EP2404502A2 (en) | 2010-07-07 | 2012-01-11 | Laboratori Baldacci S.P.A. | Compositions containing pyrrolidone carboxylic acid (PCA) and metallic salts |
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