RU2330844C2 - Способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила и пиримидинила - Google Patents

Способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила и пиримидинила Download PDF

Info

Publication number
RU2330844C2
RU2330844C2 RU2005131007/04A RU2005131007A RU2330844C2 RU 2330844 C2 RU2330844 C2 RU 2330844C2 RU 2005131007/04 A RU2005131007/04 A RU 2005131007/04A RU 2005131007 A RU2005131007 A RU 2005131007A RU 2330844 C2 RU2330844 C2 RU 2330844C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
carried out
reaction
ethyl
oxo
Prior art date
Application number
RU2005131007/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005131007A (ru
Inventor
Джонатан ФРОСТ (FR)
Джонатан Фрост
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2005131007A publication Critical patent/RU2005131007A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2330844C2 publication Critical patent/RU2330844C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров формулы (I), где R1 представляет собой кольцо 4-пиридина или 4-пиримидина; R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или атом галогена; и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; включающему взаимодействие газообразного фтора с соединением формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, а также с соединениями формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений. 2 н. и 10 з.п. ф-лы.
Figure 00000001

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров, применяемых в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений.
Соответственно цель настоящего изобретения заключается в создании способа получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров формулы (I):
Figure 00000005
где R1 представляет собой кольцо пиридина или кольцо пиримидина, причем кольца необязательно замещены C3-6 циклоалкильной группой, C1-4 алкильной группой, C1-4 алкоксильной группой, бензильной группой или атомом галогена;
R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или атом галогена; и
R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; включающего взаимодействие газообразного фтора с соединением формулы (II)
Figure 00000006
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
Другой целью настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, при условии, что соединение формулы (I) не является этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом.
Соединения формулы (I) могут включать один или несколько несимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Данные энантиомеры или диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть в форме свободного основания или в форме солей присоединения кислот, которые также являются частью данного изобретения. Данные соли можно приготовить хорошо известными из уровня техники способами.
Соединения формулы (I) можно применить в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений, например для соединений, описанных в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.
В данном изобретении приведенные ниже термины имеют следующие значения:
- кольцо пиридина представляет собой 2-, 3- или 4-пиридинильную группу;
- кольцо пиримидина представляет собой 2-, 4- или 5-пиримидинильную группу;
- атом галогена соответствует атому хлора, брома или йода;
- C1-6 алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и подобную им группу;
- C3-6 циклоалкильная группа соответствует циклическому алкилу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, можно привести следующие примеры: циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, и
- алкоксильная группа соответствует -O-алкильной группе, в которой алкильная группа является такой, как определено выше.
В соответствии с другой целью изобретения способ по настоящему изобретению осуществляют для получения соединений формулы (I), в которых:
R1 представляет собой 3- или 4-пиридинильную группу, более предпочтительно 4-пиридинильную группу; или 4- или 5-пиримидинильную группу, более предпочтительно 4-пиримидинильную группу, причем кольца необязательно замещены C1-2 алкильной группой, и/или
R2 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу; и/или
R3 представляет собой C1-3 алкильную группу;
более предпочтительно для получения соединений формулы (I), в которых:
R1 представляет собой незамещенную 4-пиридинильную группу или 4-пиримидинильную группу; и/или
R2 представляет собой атом водорода; и/или
R3 представляет собой метильную группу.
Согласно другой цели способ по изобретению осуществляют для получения соединений формулы (I):
этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата и
этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата.
В соответствии с настоящим изобретением способ фторирования можно осуществить по ниже следующей схеме 1.
Схема 1:
Figure 00000007
В схеме 1 исходное соединение (II) и реагенты, если это не указано иным образом, являются коммерческими продуктами или описаны в литературе, или их можно получить методами, описанными в литературе или известными специалисту в данной области.
Например, соединение формулы (II) можно получить методами, описанными в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.
В соответствии со схемой 1 соединения формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), можно фторировать, используя газообразный фтор в присутствии одной или нескольких кислот. Кислоты предпочтительно выбраны из муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты и фтористоводородной кислоты. Реакцию можно осуществить в отсутствии или в присутствии инертного растворителя, такого как ацетонитрил или хлороформ. Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты и без растворителя.
Газообразный фтор, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно разбавляют инертным газом, таким как азот или гелий. Концентрация фтора в инертном газе находится в диапазоне от 1 до 50 процентов, предпочтительно от 2 до 25 процентов, более предпочтительно от 5 до 15 объемных процентов. Отношение фтора к соединению (II) зависит от условий эксперимента. Молярное отношение может находиться в диапазоне, например, от 0,5 до 2, предпочтительно от 0,7 до 1,5 (фтор:соединение (II)).
Реакцию можно осуществить при температуре, находящейся в диапазоне от -78°C до 50°C, предпочтительно от -50°C до 0°C, более предпочтительно от -25°C до -7°C.
Соединения формулы (I) можно выделить и очистить хорошо известными из уровня техники методами. Например, при использовании фтористоводородной кислоты избыток кислоты можно удалить выпариванием. Избыток кислоты можно нейтрализовать, после чего следует экстракция и перегонка.
В качестве дальнейшей цели настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, при условии, что соединения формулы (I) не являются этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом. Более конкретно, соединение формулы (I) представляет собой этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат. Данные соединения применимы в качестве промежуточных продуктов для фармацевтических соединений, таких как ингибиторы GSK3beta, описанные в PCT/EP 02/11127 и PCT/EP 02/11128.
Следующие далее примеры описывают способ по изобретению. Данные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а предназначены только для его иллюстрации.
Пример 1 : Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат
1.1. Методика A
Этил-[3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (49,13 г, 0,25 моль) при охлаждении добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (440 г). Через смесь, находящуюся на ледяной бане при -20°C, в течение 325 минут пропускают фтор в азоте (10%) (67 литров, 0,28 моль, 1,12 эквивалентов). AHF почти полностью удаляют выпариванием с последующим применением вакуума. Данная процедура дает коричневое полутвердое вещество. Неочищенную смесь добавляют к насыщенному раствору карбоната натрия (800 мл), добавляя еще твердый карбонат по мере необходимости. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (4х500 мл). Экстракты объединяют и сушат (MgSO4). Удаление растворителей при пониженном давлении дает коричневое маслянистое вещество (45 г).
Газовая хроматография показывает 90% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат.
1.2. Методика B
Этил-[3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (340,1 г, 1,76 моль) при охлаждении и перемешивании добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (7,0 кг). Через перемешиваемую смесь, охлажденную до -9°C, в течение 130 минут пропускают фтор в азоте (10%) (420 литров, 1,75 моль, 1,0 эквивалент). Образец отбирают из реактора, обрабатывают и анализируют, обнаруживая полную конверсию исходного вещества.
AHF удаляют выпариванием. Полученную в результате жидкость (613 г) переливают в сосуд. Сосуд промывают насыщенным раствором карбоната натрия. Смывы используют при нейтрализации оставшегося продукта. Дальнейшее выпаривание неочищенного продукта в азоте в течение ночи приводит к выпариванию 60 г HF. Смесь продуктов нейтрализуют карбонатом натрия и водой. Добавляют еще воды, чтобы довести объем до 9 литров. Смесь экстрагируют порциями метиленхлорида (эффективно 5х2 литра). Экстракты объединяют, сушат (MgSO4) и растворители удаляют, получая коричневую жидкость (218,5 г).
Анализ газовой хроматографией показывает 88% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата.
1.3. Перегонка неочищенного продукта
Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноат (397,6 г - содержащий некоторое количество растворителя) объединяют и перегоняют в вакууме (температура головной фракции 125°C, 0,12 мбар - 0,4 мбар). Масса полученного продукта 258,4 г.
Анализ газовой хроматографией показывает 83% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата. При стоянии смесь начинает кристаллизоваться.
Пример 2 : Этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат
Этил-[3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат (9,98 г, 0,051 моль) при охлаждении добавляют к безводному фтористому водороду (AHF) (130 г). Через смесь, находящуюся на ледяной бане при -20°C, в течение 1,5 ч пропускают фтор в азоте (10%) (19 литров, 0,079 моль, 1,54 эквивалента). Фторирование останавливают, когда анализ образца показывает завершение реакции (газохроматографический анализ обработанного образца показывает 72% этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата). AHF почти полностью удаляют выпариванием с последующим применением вакуума. Данная процедура дает коричневое твердое вещество (13,9 г). Для нейтрализации с охлаждением добавляют воду, после чего карбонат натрия. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (3 х 250 мл). Экстракты объединяют и сушат (MgSO4). Удаление растворителей при пониженном давлении дает коричневое маслянистое вещество (3,35 г).
Конечный продукт получают, следуя методу, описанному в примере 1.3.

Claims (12)

1. Способ получения монофторированных пиридинил- и пиримидинилсложных бета-кетоэфиров формулы (I)
Figure 00000008
где R1 представляет собой кольцо 4-пиридина или 4-пиримидина;
R2 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или атом галогена; и
R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; включающий взаимодействие газообразного фтора с соединением формулы (II)
Figure 00000009
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
2. Способ по п.1, где реакцию осуществляют в присутствии одной или нескольких кислот, выбранных из муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты и фтористоводородной кислоты.
3. Способ по п.1, где реакцию осуществляют без растворителя.
4. Способ по п.2, где реакцию осуществляют без растворителя.
5. Способ по п.1, где реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя, представляющего собой ацетонитрил или хлороформ.
6. Способ по п.2, где реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя, представляющего собой ацетонитрил или хлороформ.
7. Способ по п.2, где реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты, без растворителя.
8. Способ по п.3, где реакцию осуществляют в присутствии фтористоводородной кислоты, без растворителя.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, для получения соединения (I):
этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноата или
этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноата.
10. Соединение формулы (I) как определено в п.1 при условии, что оно не является этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиридин-4-ил]пропаноатом.
11. Соединение формулы (I) по п.10, где R1 представляет собой кольцо пиримидина.
12. Соединение формулы (I) по п.11, представляющее собой этил-[2-фтор-3-оксо-3-пиримидин-4-ил]пропаноат.
RU2005131007/04A 2003-03-07 2004-03-05 Способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила и пиримидинила RU2330844C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03290568.9 2003-03-07
EP03290568A EP1454900A1 (en) 2003-03-07 2003-03-07 Process for the preparation of pyridinyl and pyrimidinyl mono-fluorinated beta keto-esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005131007A RU2005131007A (ru) 2006-06-27
RU2330844C2 true RU2330844C2 (ru) 2008-08-10

Family

ID=32799102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005131007/04A RU2330844C2 (ru) 2003-03-07 2004-03-05 Способ получения монофторированных сложных бета-кетоэфиров пиридинила и пиримидинила

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7135569B2 (ru)
EP (2) EP1454900A1 (ru)
JP (1) JP4805809B2 (ru)
CN (1) CN100398518C (ru)
AT (1) ATE353877T1 (ru)
DE (1) DE602004004767T2 (ru)
ES (1) ES2281786T3 (ru)
RU (1) RU2330844C2 (ru)
WO (1) WO2004078725A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE212008T1 (de) * 1997-07-18 2002-02-15 F2 Chemicals Ltd Katalysierte fluorierung von carbonylverbindungen
US6455728B1 (en) * 1999-11-01 2002-09-24 Air Products And Chemicals, Inc. Direct fluorination process for preparing high purity 2-fluoro-1,3-dicarbonyl compounds using oxygen as a radical scavenger
EP1295884A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives
DE60205921T2 (de) * 2001-09-21 2006-06-22 Sanofi-Aventis SUBSTITUIERTE 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDOç1,2-A!PYRIMIDIN-4-ON- UND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO-ç1,2-A!PYRIMIDIN-5(1H)ONDERIVATE
EP1295885A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Linderman, Russell J. et al. Oxidation of fluoroalkyl-substituted carbinols by the Dess-Martin reagent, Journal of Organic Chemistry, 1989, 54 (3), 661-668. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP4805809B2 (ja) 2011-11-02
ES2281786T3 (es) 2007-10-01
EP1603876A1 (en) 2005-12-14
EP1603876B1 (en) 2007-02-14
WO2004078725A1 (en) 2004-09-16
ATE353877T1 (de) 2007-03-15
DE602004004767T2 (de) 2007-12-06
JP2006519815A (ja) 2006-08-31
US7135569B2 (en) 2006-11-14
EP1454900A1 (en) 2004-09-08
DE602004004767D1 (de) 2007-03-29
CN1771229A (zh) 2006-05-10
RU2005131007A (ru) 2006-06-27
US20060058526A1 (en) 2006-03-16
CN100398518C (zh) 2008-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5466877A (en) Process for converting perfluorinated esters to perfluorinated acyl fluorides and/or ketones
KR100908570B1 (ko) 3-플루오로-1,3-프로판설톤의 제조방법
US7135569B2 (en) Process for the preparation of pyridinyl and pyrimidinyl mono-fluorinated beta keto-esters
JPH04230260A (ja) ２−クロロ−５−メチルピリジンの製造法
KR20010081026A (ko) 알콜을 상응하는 플루오라이드로 전환시키는 방법
US8937204B1 (en) Processes for isolating fluorinated products
JPH0788350B2 (ja) Ｎ−フルオロスルホンアミドの製造方法
US4977264A (en) Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine
US5124476A (en) Process for the preparation of α-fluoroacryloyl derivatives
RU2117007C1 (ru) Способ получения 2-замещенных 4,6-диалкоксипиримидинов,2-n-бутиламино-4,6-диметоксипиримидин и способ получения галогенпроизводных пиримидина
KR20000075874A (ko) 니코틴산의 제조방법
FR2888845A1 (fr) Procede de preparation de composes hydrocarbones mono- ou difluores
EP0448543A2 (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates
JP3301210B2 (ja) 脂肪族酸フルオライドの製造方法
RU2809145C2 (ru) Фторлактон и способ его получения
Bargamov et al. Polyfluoroalkyl-substituted 1-amino-1, 2, 3-triazoles
US4522764A (en) Process for the production of α, β-unsaturated carboxylic acid alkyl esters sulfonated in the α-position and compounds obtainable by this process
JPH035466A (ja) フェノキシエチルアミノピリミジン誘導体の製造法
KR820000786B1 (ko) 우라실 유도체의 제조법
US5081275A (en) Process for the preparation of 2-fluorobenzonitrile from saccharin
Abe et al. Electrochemical fluorination of aliphatic secondary amines
KR20000017404A (ko) 트리플루오로아세트산 테트라알킬플루오로 포름아미디늄 및 그의 제조방법
JP2000044571A (ja) ミルベマイシン類の１３―エステル誘導体の製造法
JPS61207364A (ja) ２‐イソシアネート‐２，３‐デヒドロカルボン酸エステルの製法
JP2003252806A (ja) ハロゲノフルオロアルカン類の製造法。

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180306