CN1771229A - 制备吡啶基和嘧啶基单氟化的β－酮酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式(I)的吡啶基和嘧啶基单氟化的β－酮酯的方法，其中：R1代表吡啶环或嘧啶环，这些环可任选地被C3－6环烷基、C1－4烷基、C1－4烷氧基、苄基或卤原子取代；R2代表氢原子、C1－6烷基或卤原子；R3代表C1－6烷基；通过用氟与通式(II)的化合物反应，其中R1、R2和R3的定义如上述。本发明还涉及通式(I)的吡啶基和嘧啶基单氟化的β－酮酯。

Description

制备吡啶基和嘧啶基单氟化的β-酮酯的方法
技术领域
本发明涉及制备吡啶基和嘧啶基单氟化的β-酮酯的方法，该β-酮酯可用作药物化合物的中间体。
发明内容
因此，本发明的目的是提供制备下式(I)的吡啶基和嘧啶基单氟化的β-酮酯的方法：
其中：R1代表吡啶环或嘧啶环，这些环可任选地被C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基或卤原子取代；
R2代表氢原子、C1-6烷基或卤原子；以及
R3代表C1-6烷基；通过下式(II)化合物与氟气反应
其中R1、R2和R3与上述定义相同。
本发明的另一个目的是提供通式(I)的化合物，其中R1、R2和R3与上述定义相同，前提是通式(I)化合物不是2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯。
通式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以对映体或非对映体的形式存在。这些对映体和非对映体以及它们的混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
通式(I)化合物可以游离碱的形式或以酸加成盐的形式提供，它们也构成本发明的一部分。这些盐可按本领域公知的方法制备。
通式(I)化合物可用作中间体，制备如PCT/EP02/11127和PCT/EP02/11128所述的药物化合物。
按照本发明，下列的术语具有以下的含义：
-吡啶环代表2，3或4-吡啶基；
-嘧啶环代表2，4或5-嘧啶基；
-卤原子相应于氯、溴或碘原子；
-C1-6烷基代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等；
-C3-6环烷基代表有3-6个碳原子的环烷基。例子如下：环丙基、甲基环丙基、环丁基，
-烷氧基相应于0-烷基，其中烷基如上定义。
按照本发明的另一个目的，实施本发明方法来制备通式(I)的化合物，其中：
R1代表3或4-吡啶基，更优选4-吡啶基；或4-或5-嘧啶基，更优选4-嘧啶基，这些环任选地被C1-2烷基取代，和/或
R2代表氢原子或C1-3烷基；和/或
R3代表C1-3烷基；
更优选制备通式(I)的化合物，其中：
R1代表未取代的4-吡啶基或4-嘧啶基；和/或
R2代表氢原子；和/或
R3代表甲基。
按照本发明的又一个目的，实施本发明方法制备通式(I)的化合物：
-2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯，和
-2-氟-3-氧代-3-嘧啶-4-基丙酸乙酯。
按照本发明，氟化方法可按以下流程1进行：
流程1：
Figure A20048000968700061
在流程1中，起始化合物(II)和反应试剂，除非另外指明，可以购买或在文献中已有叙述，或者可按照文献方法或本领域已知的方法制备。
例如，通式(II)化合物可按照PCT/EP02/11127和PCT/EP02/11128所述的方法制备。
按照流程1，通式(II)化合物(其中R1、R2和R3如通式(I)化合物的定义)可用氟气在一种或多种酸的存在下进行氟化。这些酸最好选自甲酸、三氟乙酸、硫酸、三氟甲烷磺酸和氢氟酸。该反应可在惰性溶剂(如乙腈或氯仿)中进行，或者不使用溶剂。优选该反应在氢氟酸存在下不用任何溶剂进行。
用于本发明的氟气优选用惰性气体如氮气或氦气稀释。氟在惰性气体中的浓度在1-50体积％，优选在2-25体积％，更优选5-15体积％的范围。氟对化合物(II)的比例取决于实验条件。摩尔比的范围在例如0.5-2，更优选0.7-1.5(氟：化合物(II))的范围。
反应可在以下的温度范围内进行：-78℃到50℃，优选-50℃到0℃，更优选-25℃到-7℃。
通式(I)化合物可按照本领域公知的方法分离和提纯。例如，当使用氢氟酸时，过量的酸可通过蒸发除去。可中和过量的酸，然后提取和蒸馏。
本发明的进一步的目的是提供通式(I)的化合物(其中R1、R2和R3如上述定义)，前提是通式(I)的化合物不是2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯。更具体地，通式(I)的化合物是2-氟-3-氧代-3-嘧啶-4-基丙酸乙酯。这些化合物可用作中间体，制备在PCT/EP02/11127和PCT/EP02/11128中叙述的药物化合物如GSK3β抑制剂。
以下实施例叙述本发明方法。这些实施例不是限制性的，只是用来说明本发明。
具体实施方式
实施例1：2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯
1.1.程序A
冷却下将3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯(49.13g，0.25moles)加入到无水氟化氢(AHF)(440g)中。在-20℃冰浴中使在氮气中的氟(10％)(67升，0.28moles，1.12当量)在325分钟过程中通过混合物。AHF大部分通过真空蒸发除去。反应获得褐色半固体。将粗混合物加到饱和碳酸钠溶液(800ml)中，如果需要，可加入更多的固体碳酸钠。用二氯甲烷(4×500ml)提取溶液。提取物合并，干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂得到褐色的油(45g)。
气体色谱显示90％的2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯。
1.2.程序B
冷却并搅拌下将3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯(340.1g，1.76moles)加入到无水氟化氢(AHF)(7.0kg)中。在冷却到-9℃的混合物中搅拌通过氮气中的氟(10％)(420升，1.75moles，1.0当量)，为时130分钟。从反应器取出样品，处理，然后分析，表明起始材料已完全转化。
蒸发除去AHF。得到的液体(613g)转移到容器中。容器用饱和碳酸钠溶液洗涤。这些洗涤液用来中和剩下的产物。粗产物再蒸发到氮气中过夜，使得60g的HF被蒸发出来。产物混合物用碳酸钠和水中和。加入更多的水使得体积达到9升。用二氯甲烷(5×2升已够)分步提取混合物。合并提取物，干燥(MgSO4，除去溶剂，得到褐色液体(218.5g)。
气体色谱分析显示88％的2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯。
1.3.粗产物的蒸馏
合并2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯(397.6g，含一些溶剂)，并在真空下蒸馏(蒸馏头温度125℃，0.12mbar-0.4mbar)。回收的产物重量为258.4g。
气体色谱分析显示83％的2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯。放置时混合物开始结晶。
实施例2：2-氟-3-氧代-3-嘧啶-4-基丙酸乙酯
冷却下将3-氧代-3-嘧啶-4-基丙酸乙酯(9.98g，0.051moles)加入到无水氟化氢(AHF)(130g)中。在-20℃冰浴中使在氮气中的氟(10％)(19升，0.079moles，1.54当量)在1.5小时过程中通过混合物。样品分析表明反应已经完成(处理后的样品的气体色谱表明72％的2-氟-3-氧代-3-嘧啶-4-基丙酸乙酯)，氟化在此时停止。AHF大部分通过真空蒸发除去。反应获得褐色固体(13.9g)。冷却下加入水接着加入碳酸钠中和。用二氯甲烷(3×250ml)提取溶液。提取物合并，干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，得到褐色的油(3.35g)。
按照实施例1.3所述的方法，回收最终产物。

Claims (9)

1.通式(I)的吡啶基和嘧啶基单氟化的β-酮酯的制备方法：
Figure A2004800096870002C1
其中，R1代表吡啶环或嘧啶环，这些环可任选地被C3-6环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苄基或卤原子取代；
R2代表氢原子、C1-6烷基或卤原子；以及
R3代表C1-6烷基；通过下式(II)化合物与氟气反应
其中，R1、R2和R3与上述定义相同。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应在一种或多种酸存在下进行，所述酸选自甲酸、三氟乙酸、硫酸、三氟甲烷磺酸和氢氟酸。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在不存在任何溶剂的条件下进行反应。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应在惰性溶剂乙腈或氯仿存在下进行。
5.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，反应在氢氟酸存在和无任何溶剂的条件下进行。
6.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，进行反应以制备化合物(I)，其中：
R1代表3或4-吡啶基或4-或5-嘧啶基，这些环可任选地被C1-2烷基取代；
R2代表氢原子或C1-3烷基；以及
R3代表C1-3烷基。
7.如上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，进行反应以制备以下化合物(I)：
2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯，或
2-氟-3-氧代-3-嘧啶-4-基丙酸乙酯。
8.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，前提是化合物(I)不是2-氟-3-氧代-3-吡啶-4-基丙酸乙酯。
9.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，该化合物是2-氟-3-氧代-3-嘧啶-4-基丙酸乙酯。
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