ES2281786T3 - Procedimiento para preparar beta-cetoesteres monofluorados de piridinilo y pirimidinilo. - Google Patents
Procedimiento para preparar beta-cetoesteres monofluorados de piridinilo y pirimidinilo. Download PDFInfo
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Abstract
El procedimiento para la preparación de beta-cetoésteres monofluorados de piridinilo y pirimidinilo de fórmula (I): en la que: R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, anillos que están opcionalmente sustituidos con un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo bencilo o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; en el que el átomo de halógeno es un átomo de cloro, bromo y yodo; y R3 representa un grupo alquilo C1-6; haciendo reaccionar con gas flúor un compuesto de fórmula (II) en la que R1, R2 y R3 tienen el mismo significado definido anteriormente.
Description
Procedimiento para preparar
beta-cetoésteres monofluorados de piridinilo y
pirimidinilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar beta-cetoésteres
monofluorados de piridinilo y pirimidinilo, útiles como intermedios
para compuestos farmacéuticos.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para preparar
beta-cetoésteres monofluorados de piridinilo y
pirimidinilo de fórmula (I):
en la
que:
R1 representa un anillo de piridina o un anillo
de pirimidina, anillos que están opcionalmente sustituidos con un
grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de
halógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno; y
R3 representa un grupo alquilo
C_{1-6}; haciendo reaccionar con gas flúor un
compuesto de fórmula (II)
en la que R1, R2 y R3 tienen el
mismo significado definido
anteriormente.
Como un aspecto adicional de la presente
invención se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R1,
R2 y R3 tienen el mismo significado definido anteriormente a
condición de que los compuestos de fórmula (I) no sean el
2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato
de etilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender
uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden
existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos
enantiómeros o diastereoisómeros, así como sus mezclas, que
incluyen las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
proporcionar en forma de una base libre o en forma de sales de
adición con ácidos, que también forman parte de la invención. Estas
sales se podrían preparar según métodos muy conocidos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (I) podrían ser útiles
como intermedios para compuestos farmacéuticos tal como se describe
en los documentos PCT/EP02/11127 y PCT/EP02/11128.
Según la presente invención, la terminología
indicada a continuación tiene los significados siguientes:
- -
- un anillo de piridina representa un grupo 2-, 3- o 4-piridinilo;
- -
- un anillo de pirimidina representa un grupo 2-, 4- o 5-pirimidinilo;
- -
- un átomo de halógeno corresponde a un átomo de cloro, bromo o yodo;
- -
- un grupo alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo, y similares;
- -
- un grupo cicloalquilo C_{3-6} corresponde a un alquilo cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Pueden citarse los ejemplos siguientes: ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, y
- -
- un grupo alcoxi corresponde a un grupo -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Según otro objeto de la invención, el
procedimiento de la presente invención se realiza para los
compuestos de fórmula (I) en la que:
R1 representa un grupo 3- o
4-piridinilo y más preferentemente un grupo
4-piridinilo; o un grupo 4- o
5-pirimidinilo y más preferentemente un grupo
4-pirimidinilo, anillos que están opcionalmente
sustituidos con un grupo alquilo C_{1-2}, y/o
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-3}; y/o
R3 representa un grupo alquilo
C_{1-3};
y más preferentemente para los
compuestos de fórmula (I) en la
que:
R1 representa un grupo
4-piridinilo o un grupo
4-pirimidinilo sin sustituir; y/o
R2 representa un átomo de hidrógeno; y/o
R3 representa un grupo metilo.
Según un aspecto adicional el procedimiento de
la invención se realiza para los compuestos de fórmula (I):
- -
- 2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato de etilo y
- -
- 2-fluoro-3-oxo-3-pirimidin-4-il-propanoato de etilo.
Conforme a la presente invención, el
procedimiento de fluoración se puede realizar siguiendo el Esquema
1.
Esquema
1
En el Esquema 1 el compuesto de partida (II) y
los reaccionantes, a menos que se indique de otra forma, están
disponibles de forma comercial o están descritos en la bibliografía,
o se pueden preparar según métodos descritos en la bibliografía o
conocidos por alguien experto en la técnica.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) se
puede preparar según métodos descritos en los documentos
PCT/EP02/11127 y PCT/EP02/11128.
PCT/EP02/11127 y PCT/EP02/11128.
Según el Esquema 1, el compuesto de fórmula
(II), en la que R1, R2 y R3 son como de definió para el compuesto
de fórmula (I), se puede fluorar usando gas flúor en presencia de
uno o más ácidos. Los ácidos se eligen mejor de ácido fórmico,
ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido
trifluorometanosulfónico y ácido fluorhídrico. La reacción se puede
realizar en ausencia o presencia de un disolvente inerte tal como
acetonitrilo o cloroformo. La reacción se realiza, preferentemente,
en presencia de ácido fluorhídrico en ausencia de cualquier
disolvente.
El gas flúor, usado en la presente invención, se
diluye preferentemente con un gas inerte tal como nitrógeno o
helio. La concentración de flúor en el gas inerte está en el
intervalo de 1 a 50 por ciento, preferentemente de 2 a 25 por
ciento y más preferentemente de 5 a 15 por ciento en volumen. La
relación de flúor a compuesto (II) depende de las condiciones de
los experimentos. La relación molar puede estar en el intervalo, por
ejemplo, de 0,5 a 2, más preferentemente de 0,7 a 1,5 (flúor:
compuesto (II)).
La reacción se puede realizar a temperaturas en
el intervalo de -78°C a 50°C, preferentemente de -50°C a 0°C y más
preferentemente de -25°C a -7°C.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar y
purificar según métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo,
cuando se usa ácido fluorhídrico, el exceso de ácido se puede
eliminar por evaporación. El exceso de ácido se puede neutralizar y
continuarse con extracción y destilación.
Como un objeto adicional de la presente
invención se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que R1,
R2 y R3 tienen el mismo significado definido anteriormente a
condición de que los compuestos de fórmula (I) no sean el
2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato
de etilo. Más concretamente, el compuesto de fórmula (I) es el
2-fluoro-3-oxo-3-pirimidin-4-il-propanoato
de etilo. Estos compuestos son útiles como intermedios para
preparar compuestos farmacéuticos tales como los inhibidores
GSK3beta descritos en los documentos PCT/EP02/11127 y
PCT/EP02/11128.
Los Ejemplos siguientes describen el
procedimiento conforme a la invención. Estos ejemplos no tienen como
fin ser limitantes y sólo ilustran la presente invención.
Ejemplo
1
1.1. Procedimiento
A
Se cargó
3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato
de etilo (49,13 g, 0,25 moles) sobre fluoruro de hidrógeno anhidro
(AHF, por sus siglas en inglés) (440 g) con enfriamiento. Se pasó
flúor en nitrógeno (al 10%) (67 litros, 0,28 moles, 1,12
equivalentes) a través de la mezcla en un baño de hielo a -20°C a lo
largo del transcurso de 325 minutos. Se eliminó en gran parte el
AHF por evaporación seguida de vacío. Esto dio como resultado un
semisólido marrón. La mezcla cruda se añadió a una disolución de
carbonato de sodio saturado (800 ml), añadiendo más carbonato
sólido según se requería. La disolución se extrajo con cloruro de
metileno (4 x 500 ml). Se combinaron los extractos y se secaron
(MgSO_{4}). La eliminación de los disolventes a presión reducida
dio un aceite marrón (45 g).
La cromatografía de gases indicó 90% de
2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato
de etilo.
1.2. Procedimiento
B
Se cargó
3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato
de etilo (340,1 g, 1,76 moles) sobre fluoruro de hidrógeno anhidro
(AHF, por sus siglas en inglés) (7,0 kg) con enfriamiento y
agitación. Se pasó flúor en nitrógeno (al 10%) (420 litros, 1,75
moles, 1,0 equivalente) a través de la mezcla agitada enfriada a
-9°C a lo largo del transcurso de 130 minutos. Se tomó una muestra
del reactor, se procesó, y se analizó, indicando la conversión
completa del producto de partida. Se eliminó por evaporación el
AHF. Se retiró a un recipiente el líquido resultante (613 g). Se
lavó el recipiente con disolución saturada de carbonato de sodio.
Estos lavados se usaron en la neutralización del producto restante.
La evaporación adicional del producto crudo en nitrógeno durante
toda la noche hizo que se evaporaran 60 g de HF. La mezcla de
producto se neutralizó con carbonato de sodio y agua. Se añadió más
agua para llevar el volumen a 9 litros. Se extrajo la mezcla, en
porciones, con cloruro de metileno (de hecho con 5 x 2 litros). Se
combinaron los extractos, se secaron (MgSO_{4}), y se eliminaron
los disolventes lo que dio un líquido marrón (218,5 g).
El análisis por cromatografía de gases indicó
88% de
2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato
de etilo.
Se combinaron los
2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoatos
de etilo (397,6 g -conteniendo algo de disolvente) y se destilaron
a vacío (125°C de temperatura en cabeza, 12 Pa (0,12 mbar) - 40 Pa
(0,4 mbar)). El peso de producto recuperado fue 258,4 g.
El análisis por cromatografía de gases indicó
83% de
2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato
de etilo. Al dejar estar la mezcla comenzó a cristalizar.
Ejemplo
2
Se cargó
3-oxo-3-pirimidin-4-il-propanoato
de etilo (9,98 g, 0,051 moles) sobre fluoruro de hidrógeno anhidro
(AHF, por sus siglas en inglés) (130 g) con enfriamiento. Se pasó
flúor en nitrógeno (al 10%) (19 litros, 0,079 moles, 1,54
equivalentes) a través de la mezcla en un baño de hielo a -20°C a lo
largo del transcurso de 1,5 horas. Se detuvo la fluoración en este
momento ya que el análisis de la muestra indicaba que la reacción
se había completado (el análisis por cromatografía de gases de la
muestra procesada indicó 72% de
2-fluoro-3-oxo-3-pirimidin-4-il-propanoato
de etilo). Se eliminó en gran parte el AHF por evaporación seguida
de vacío. Esto dio como resultado un sólido marrón (13,9 g). Se
añadió agua seguida de carbonato de sodio para neutralizar con
enfriamiento. La disolución se extrajo con cloruro de metileno (3 x
250 ml). Se combinaron los extractos y se secaron (MgSO_{4}). La
eliminación de los disolventes a presión reducida dio un aceite
marrón (3,35 g).
El producto final se recuperó siguiendo el
método descrito en el Ejemplo 1.3.
Claims (10)
1. El procedimiento para la preparación de
beta-cetoésteres monofluorados de piridinilo y
pirimidinilo de fórmula (I):
en la
que:
R1 representa un anillo de piridina o un anillo
de pirimidina, anillos que están opcionalmente sustituidos con un
grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alquilo
C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, un grupo bencilo o un átomo de
halógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno; en el que
el átomo de halógeno es un átomo de cloro, bromo y yodo; y
R3 representa un grupo alquilo
C_{1-6}; haciendo reaccionar con gas flúor un
compuesto de fórmula (II)
en la que R1, R2 y R3 tienen el
mismo significado definido
anteriormente.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la reacción se realiza en presencia de uno o más ácidos
elegidos de ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico,
ácido trifluorometanosulfónico y ácido fluorhídrico.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que la reacción se realiza en ausencia de cualquier
disolvente.
4. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que la reacción se realiza en presencia de un disolvente
inerte acetonitrilo o cloroformo.
5. El procedimiento según la reivindicación 2 ó
3, en el que la reacción se realiza en presencia de ácido
fluorhídrico en ausencia de cualquier disolvente.
6. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se realiza para
el compuesto (I) en el que:
R1 representa un 3- o
4-piridinilo o un 4- o
5-pirimidinilo, anillos que están opcionalmente
sustituidos con un grupo alquilo C_{1-2}, y
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-3}; y
R3 representa un grupo alquilo
C_{1-3}.
7. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se realiza para
el compuesto (I):
- 2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato de etilo o
- 2-fluoro-3-oxo-3-pirimidin-4-il-propanoato de etilo.
8. El compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, a condición de que el compuesto (I) no sea un
2-fluoro-3-oxo-3-piridin-4-il-propanoato
de etilo.
9. El compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que consiste en el
2-fluoro-3-oxo-3-pirimidin-4-il-propanoato
de etilo.
10. El compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que R1 representa un anillo de pirimidina,
anillo que está opcionalmente sustituido.
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