RU2322446C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНО[3, 2-с]ПИРИДИНА И ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЭТОМ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНО[3, 2-с]ПИРИДИНА И ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЭТОМ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Download PDF

Info

Publication number
RU2322446C1
RU2322446C1 RU2006136031/04A RU2006136031A RU2322446C1 RU 2322446 C1 RU2322446 C1 RU 2322446C1 RU 2006136031/04 A RU2006136031/04 A RU 2006136031/04A RU 2006136031 A RU2006136031 A RU 2006136031A RU 2322446 C1 RU2322446 C1 RU 2322446C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
thieno
amount
reaction
Prior art date
Application number
RU2006136031/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Сангмин ЙУН (KR)
Сангмин ЙУН
Еун Соок КИМ (KR)
Еун Соок КИМ
Хее Сеок КИМ (KR)
Хее Сеок КИМ
Тае Хее ХА (KR)
Тае Хее Ха
Квее-Хиун СУХ (KR)
Квее-Хиун СУХ
Гван Сун ЛИ (KR)
Гван Сун ЛИ
Original Assignee
Ханми Фарм. Ко., ЛТД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ханми Фарм. Ко., ЛТД filed Critical Ханми Фарм. Ко., ЛТД
Application granted granted Critical
Publication of RU2322446C1 publication Critical patent/RU2322446C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47J—KITCHEN EQUIPMENT; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; APPARATUS FOR MAKING BEVERAGES
    • A47J37/00—Baking; Roasting; Grilling; Frying
    • A47J37/06—Roasters; Grills; Sandwich grills
    • A47J37/07—Roasting devices for outdoor use; Barbecues
    • A47J37/0745—Roasting devices for outdoor use; Barbecues with motor-driven food supports
    • A47J37/075—Roasting devices for outdoor use; Barbecues with motor-driven food supports steam- or hot air-driven
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47J—KITCHEN EQUIPMENT; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; APPARATUS FOR MAKING BEVERAGES
    • A47J37/00—Baking; Roasting; Grilling; Frying
    • A47J37/04—Roasting apparatus with movably-mounted food supports or with movable heating implements; Spits

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1) (тиклопидина и клопидогреля), включающему взаимодействие соединения формулы (2е) с соединением формулы (3), или его солью:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
в которых R представляет собой водород или метоксикарбонил, а каждый из X' и Y' независимо представляет собой хлор, бром, метансульфонил или п-толуолсульфонил, а также к новым промежуточным соединениям и способам их получения. Тиклопидин и клопидогрель обладают высокой ингибирующей активностью в отношении агрегации тромбоцитов крови и противотромбической активностью. Технический результат - упрощение процесса. 6 н. и 9 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения производных тиено[3,2-с]пиридина и используемых при этом промежуточных соединений.
Известно, что производные тиено[3,2-с]пиридина (1) проявляют высокую ингибирующую активность в отношении агрегации тромбоцитов крови и противотромбозную активность и могут оказаться полезными при использовании в качестве лекарственного средства, способствующего улучшению кровообращения при лечении заболеваний периферических артерий, таких как апоплексия мозга, тромб и эмболия, или заболеваний коронарных артерий, таких как инфаркт миокарда и стенокардия
Figure 00000007
в которой R представляет собой водород или метоксикарбонил.
Соединение формулы (1), в котором R представляет собой водород, называют тиклопидин, а соединение формулы (1), в котором R представляет собой метоксикарбонил, называют клопидогрель (смотри патенты США №№ 4051141, 4529596 и 4847265).
Ранее тиклопидин и клопидогрель синтезировали способами, представленными совместно на схеме реакции 1 (смотри патенты США №№ 4127580, 4174448, 6043368, 4529596, 4847265 и 5204469, британский патент № 2166730, европейскую патентную публикацию № 0522956 А и международные публикации №№ WO 98/51689 и WO 02/59128).
Схема реакции 1
Figure 00000008
Как показано на схеме реакции 1, тиклопидин формулы (1а) можно получить путем взаимодействия 2-(2-аминоэтил)тиофена формулы (а) с соединением формулы (b) (в котором L представляет собой уходящую группу, такую как хлор), или путем взаимодействия соединения формулы (с) (в котором L представляет собой уходящую группу, такую как п-толуолсульфонил) с производным о-хлорбензиламина формулы (d), получая соединение формулы (е), а затем циклизуя соединение (е) с формилирующим агентом, таким как формальдегид, А-СН2-В (где А представляет собой галоген, алкокси, алкилтио или амино-группу, а В представляет собой алкокси, алкилтио, амино или алкоксикарбонилокси-группу), или гетероциклическим соединением формулы
Figure 00000009
в которой W представляет собой O, NH или S.
Альтернативным образом, тиклопидин формулы (1а) можно также получить прямой циклизацией 2-(2-аминоэтил)тиофена формулы (а) с формилирующим агентом, получая 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин формулы (f), а затем путем взаимодействия соединения (f) с соединением формулы (b).
Аналогичным образом, рацемат клопидогреля формулы (1с) можно получить описанным выше способом, но данный рацемат необходимо перевести в оптически чистый клопидогрель формулы (1b) при помощи сложного способа оптического разделения, который включает в себя введение во взаимодействие рацемата формулы (1с) с оптически активной кислотой, например (1R)-(-)камфорсульфокислотой, получая диастереомерную соль формулы (g), подвергая данную диастереомерную соль ряду процессов дробной кристаллизации для повышения оптической чистоты, а затем удаляя оставшуюся оптически активную кислоту из продукта. Таким образом, в результате данного способа соединение формулы (1b) образуется с низким выходом.
Соответственно, авторы настоящего изобретения провели исследования с целью разработки простого способа получения оптически чистого клопидогреля и обнаружили, что когда определенное производное тиофена вводят во взаимодействие с оптически чистым производным 2-хлорбензиламина, можно получить оптически чистый клопидогрель с высоким выходом простым способом наряду с тиклопидином.
Основной задачей настоящего изобретения является разработка простого нового способа получения оптически чистого клопидогреля.
Задачей настоящего изобретения является также создание новых промежуточных соединений, используемых в способе изобретения.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложен способ получения производного тиено[3,2-c]пиридина формулы (1), включающий взаимодействие соединения формулы (2е) с соединением формулы (3):
Figure 00000007
Figure 00000010
Figure 00000011
в которых R представляет собой водород или метоксикарбонил, а каждый из X' и Y' независимо представляет собой хлор, бром, метансульфонил или п-толуолсульфонил.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено соединение формулы (2), используемое при получении соединения формулы (1) в качестве промежуточного соединения:
Figure 00000012
в которой
R1 представляет собой водород, CH2X или CO2R3, а R2 представляет собой CH2Y, CO2R4 или CO2R5, или R1 и R2 связаны друг с другом с образованием -СН2-О-СН2-, где каждый из Х и Y независимо представляет собой гидрокси, хлор, бром, метансульфонил или п-толуолсульфонил, каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный С1-6 алкил, R5 представляет собой С1-4 алкоксиметил, такой как метоксиметил, этоксиметил или 2-метоксиэтоксиметил, при условии, что когда R1 представляет собой водород, R2 не является гидроксиметилом.
В настоящем изобретении соединение формулы (2е) можно получить (i) циклизацией соединения формулы (4), получая соединение формулы (2а), восстановлением соединения формулы (2а) восстанавливающим агентом, получая соединение формулы (2b), и введением во взаимодействие соединения формулы (2b) с галоидирующим или сульфонилирующим агентом, или (ii) прямой циклизацией 2-тиофенэтанола с формилирующим агентом, получая соединение формулы (2d), или введением во взаимодействие 2-тиофенэтанола с диалкоксиметаном, получая соединение формулы (2с), и циклизацией соединения формулы (2с), получая соединение формулы (2d), а затем введением во взаимодействие соединения формулы (2d) с галогенирующим агентом:
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
в которых
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный С1-6 алкил,
R5 представляет собой С1-4 алкоксиметил, такой как метоксиметил, этоксиметил или 2-метоксиэтоксиметил, а
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой линейный или разветвленный С1-6 алкил.
Подробное описание изобретения
В целом настоящее изобретение можно представить схемами реакций со 2 по 4. На схемах реакций 2 и 3 представлен вариант осуществления синтеза соединения формулы (2), используемого в качестве промежуточного соединения в способе изобретения, тогда как на схеме реакции 4 представлен метод синтеза соединения формулы (1).
Схема реакции 2
Figure 00000018
<Стадия А>
Сначала на стадии А дикарбоксилат ацетона формулы (4) вводят во взаимодействие с 2,5-дигидрокси-1,4-дитианом, который является димером меркаптоацетальдегида, в присутствии катализатора - кислоты Льюиса, и растворителя, получая соединение тиофен-диэфира формулы (2а-1), соединение формулы (2), в котором R1 и R2 представляют собой CO2R3 и CO2R4 соответственно, а R3 и R4 являются метилом.
Используемый на данной стадии растворитель может быть протонным или апротонным растворителем или их смесью, а конкретные их примеры включают воду, С1-4 низший спирт, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, метилбутират, изопропилацетат, бутилацетат и толуол. Особенно предпочтительными являются диоксан, ацетонитрил и пропионитрил.
Представительные примеры катализатора - кислоты Льюиса, могут представлять собой хлорид индия(III), бромид индия(III), трифлат индия(III), бромид магния, бромид лития, хлорид лития и хлорид олова(IV), а особенно предпочтительными являются бромид лития и хлорид лития. Данный катализатор можно использовать в количестве от 0,01 до 1 молярного эквивалента, предпочтительно от 0,1 до 0,2 молярного эквивалента, из расчета на количество дикарбоксилата ацетона формулы (4).
2,5-дигидрокси-1,4-дитиан можно использовать в количестве от 0,5 до 1 молярного эквивалента из расчета на количество дикарбоксилата ацетона формулы (4).
Данную реакцию можно проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 50°С до температуры кипения растворителя.
<Стадия В>
Затем на стадии В соединение тиофен-диэфира формулы (2а-1), полученное на стадии А, гидролизуют в присутствии основания, получая тиофен-дикарбоновую кислоту формулы (2а-2), соединение формулы (2), в котором R1 и R2 представляют собой CO2R3 и CO2R4 соответственно, а R3 и R4 являются водородом.
Используемый на данной стадии растворитель может представлять собой смесь воды и органического растворителя, такого как С1-4 спирт и ацетон.
Основание может представлять собой гидроксид натрия и гидроксид калия и используется в количестве от 2 до 4 молярных эквивалентов из расчета на соединение тиофен-диэфира формулы (2а-1).
Данную реакцию можно проводить при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
<Стадия С>
На стадии С производное тиофен-дикарбоновой кислоты формулы (2а-2), полученное на стадии В, восстанавливают восстанавливающим агентом в растворителе, получая тиофен-диол формулы (2b), соединение формулы (2), в котором R1 и R2 представляют собой CH2X и CH2Y, соответственно а Х и Y являются гидроксилами.
Растворитель может предпочтительно представлять собой тетрагидрофуран, а предпочтительный пример восстанавливающего агента представляет собой боран в виде комплекса с диметилсульфидом или тетрагидрофураном, и он может быть использован в количестве от 1 до 10 молярных эквивалентов, предпочтительно от 4 до 8 молярных эквивалентов, из расчета на количество производного тиофен-дикарбоновой кислоты формулы (2а-2).
Данную реакцию можно проводить при температуре в интервале от -20°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
<Стадия D>
В качестве альтернативы проведению стадий В и С производное тиофен-диэфира формулы (2а-1), полученное на стадии А, можно непосредственно восстановить действием восстанавливающего агента в растворителе, получая тиофен-диол формулы (2b), как показано на стадии D.
На данной стадии в качестве растворителя можно использовать диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, н-гексан, бензол и толуол, а особенно предпочтительными являются диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.
В качестве восстанавливающего агента можно использовать боргидрид лития, смесь боргидрида натрия и хлорида лития или бромида лития, алюмогидрид лития, а когда используют боргидрид лития или боргидрид натрия, дополнительно можно использовать триметилборат. Алюмогидрид лития можно использовать в количестве от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, а боргидрид лития или боргидрид натрия можно использовать в количестве от 1 до 5 молярных эквивалентов из расчета на количество производного тиофен-диэфира формулы (2а-1). Количество используемого хлорида лития или бромида лития может находиться в интервале от 1 до 2 молярных эквивалентов на моль используемого боргидрида натрия. Кроме того, триметилборат можно использовать в количестве от 0,05 до 0,2 молярных эквивалентов на моль используемого боргидрида натрия.
Реакцию можно проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
<Стадия Е>
На стадии Е производное тиофен-диола формулы (2b) обрабатывают галогенирующим или сульфонилирующим агентом в растворителе, получая замещенное производное тиофена формулы (2е), соединение формулы (2), в котором R1 и R2 являются CH2X и CH2Y соответственно, а Х и Y представляют собой хлор, бром, метансульфонил или п-толуолсульфонил.
Растворитель, используемый при галогенировании, может представлять собой апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил, из которых предпочтительными являются хлористый метилен, хлороформ и ацетонитрил. Представительные примеры галогенирующего агента включают в себя трифенилдибромфосфоран, трифенилдихлорфосфоран, хлористый тионил, хлористый сульфурил, хлорокись фосфора, трехбромистый фосфор, треххлористый фосфор, пентабромид фосфора и пентахлорид фосфора, из которых предпочтительными являются трифенилдибромфосфоран и трифенилдихлорфосфоран. Галогенирующий агент можно использовать в количестве от 2 до 3 молярных эквивалентов из расчета на производное тиофен-диола формулы (2b).
В реакцию галогенирования можно ввести основание, и его представительные примеры включают в себя пиридин, пиколин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и трибутиламин. Основание можно использовать в количестве, достаточном для нейтрализации свободной хлористо-водородой или бромисто-водородной кислоты, образующейся в ходе реакции.
Реакцию галогенирования можно проводить при температуре в интервале от -40°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры.
В случае проведения реакции сульфонилирования растворитель может представлять собой апротонный растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, хлористого метилена, хлороформа, 1,2-дихлорэтана и ацетонитрила или их смеси с водой. Предпочтительными растворителями являются хлористый метилен, хлороформ и 1,2-дихлорэтан. Представительные примеры сульфонилирующего агента могут включать в себя метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и другой замещенный бензолсульфонилхлорид. Сульфонилирующий агент можно использовать в количестве от 1 до 2 молярных эквивалентов из расчета на количество производного тиофен-диола формулы (2b).
В реакции сульфонилирования можно использовать основание, примеры которого включают в себя органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, пиридин и пиколин, и неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, карбонат калия, гидрофосфат натрия и гидрофосфат калия. Основание предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 молярных эквивалентов из расчета на количество используемого сульфонилирующего агента.
Реакцию сульфонилирования можно ускорить за счет присутствия каталитического количества четвертичной аммониевой соли, такой как хлорид трибутиламмония. Сульфонилирование можно проводить при температуре в интервале от 30°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от -10°С до комнатной температуры.
Кроме того, соединение формулы (2), используемое в качестве промежуточного соединения в способе согласно изобретению, можно получить по схеме реакции 3:
Схема реакции 3
Figure 00000019
<Стадия F>
Сначала 2-тиофенэтанол вводят во взаимодействие с формилирующим агентом в растворителе в присутствии кислоты Льюиса, получая 6,7-дигидротиено[3,2-c]пиран формулы (2d), соединение формулы (2), в котором R1 и R2 связаны друг с другом, образуя -СН2-О-СН2-.
В данной реакции растворитель может представлять собой апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил, из которых предпочтительными являются ацетонитрил и пропионитрил. Представительные примеры кислоты Льюиса включают в себя хлорид индия(III), бромид индия(III), трифлат индия(III), бромид магния и хлорид олова(IV), а особенно предпочтительными являются хлорид индия(III) и бромид магния. Кислоту Льюиса можно использовать в количестве от 0,01 до 1 молярного эквивалента в случае применения соли индия и в количестве от 1 до 5 молярных эквивалентов в случае применения других солей из расчета на количество 2-тиофенэтанола. Кроме того, к реагентам в каталитическом количестве можно добавить п-толуолсульфокислоту.
Формилирующий агент может представлять собой раствор формальдегида, параформ, 1,3-диоксолан, 1,3,5-триоксан, диметоксиметан и диэтоксиметан, из которых предпочтительным является параформ. Его можно использовать в количестве от 1 до 3 молярных эквивалентов из расчета на количество 2-тиофенэтанола.
Реакцию можно проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 50°С до температуры кипения растворителя.
В качестве альтернативы проведению стадии F 2-тиофенэтанол можно обработать производными алкоксиметана, а затем подвергнуть продукт циклизации, получая соединение формулы (2d).
<Стадия G>
На стадии G 2-тиофенэтанол вводят во взаимодействие (i) с низшим алкоксиметаном, таким как диметоксиметан, в присутствии п-толуолсульфокислоты, или (ii) с низшим алкоксиметилгалогенидом, таким как метоксиметилхлорид, этоксиметилхлорид и 2-метоксиэтоксиметилхлорид, в присутствии основания, получая соединение формулы (2с), соединение формулы (2), в котором R1 представляет собой водород, а R2 является CH2OR5, при этом R5 представляет собой метоксиметил.
Реакцию (i) можно проводить в органическом растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и ацетонитрил, предпочтительно с избытком низшего диалкоксиметана в отсутствие растворителя.
В реакции (i) в каталитическом количестве используют п-толуолсульфокислоту, а для ускорения реакции (i) к реакционной смеси можно прибавить каталитическое количество бромида лития или хлорида лития.
Реакцию можно проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 50°С до температуры кипения растворителя.
Кроме того, реакцию (ii) можно проводить в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и ацетонитрил. Можно использовать алкоксиметилгалогенид в количестве от 1 до 2 молярных эквивалентов из расчета на количество 2-тиофенэтанола.
Основание, которое можно использовать в реакции (ii), может представлять собой органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, пиридин и пиколин, или неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат калия. Основание можно использовать в количестве от 1 до 3 молярных эквивалентов из расчета на количество 2-тиофенэтанола.
Реакцию (ii) можно проводить при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 70°С.
<Стадия Н>
На стадии Н, на которой происходит циклизация соединения формулы (2с), соединение формулы (2с), полученное на стадии G, циклизуют в растворителе в присутствии кислоты Льюиса, получая дигидротиено[3,2-с]пиран формулы (2d).
Растворитель, используемый на данной стадии, может представлять собой апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил, а предпочтительными растворителями являются хлористый метилен, хлороформ и 1,2-дихлорэтан.
Представительные примеры кислоты Льюиса включают в себя хлорид индия(III), бромид индия(III), трифлат индия(III), бромид магния, бромид лития, хлорид лития и хлорид олова(IV), а особенно предпочтительными являются хлорид индия(III) и бромид магния. Соль индия можно использовать в количестве от 0,01 до 1 молярного эквивалента, а прочие можно использовать в количестве от 1 до 5 молярных эквивалентов из расчета на количество соединения формулы (2с).
Реакцию можно проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 40°С до температуры кипения растворителя.
<Стадия I>
На стадии I дигидротиено[3,2-c]пиран формулы (2d) вводят в реакцию с галогенирующим агентом в присутствии или в отсутствие кислоты Льюиса, получая замещенное производное тиофена формулы (2е), соединение формулы (2), в котором R1 и R2 являются CH2X' и CH2Y', а X' и Y' представляют собой хлор или бром.
Данную реакцию можно проводить в растворителе, который может представлять собой апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил, при этом предпочтительными являются хлористый метилен, хлороформ и ацетонитрил.
Представительные примеры галогенирующего агента включают в себя трифенилдибромфосфоран, трифенилдихлорфосфоран, трехбромистый фосфор, треххлористый фосфор, пентабромид фосфора и пентахлорид фосфора, при этом предпочтительными являются трифенилдибромфосфоран и трифенилдихлорфосфоран. Галогенирующий агент можно использовать в количестве от 1 до 2 молярных эквивалентов из расчета на количество производного тиенопирана формулы (2d).
В случае использования кислоты Льюиса она может представлять собой хлорид цинка или бромид цинка.
Реакцию галогенирования можно проводить при температуре в интервале от -40°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры.
В соответствии с настоящим изобретением соединение замещенного тиофена формулы (2е) вводят во взаимодействие с производным 2-хлорбензиламина формулы (3), или его солью, в растворителе в присутствии основания, получая производное тиено[3,2-с]пиридина формулы (1), показанное на схеме реакции 4:
Схема реакции 4
Figure 00000020
В данной реакции представительными примерами растворителя являются третичные спирты, такие как трет-бутанол и амиловый спирт, простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил, сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и изопропилацетат, углеводороды, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, толуол и диметилсульфоксид, при этом предпочтительными являются ацетонитрил и пропионитрил.
Основание, которое можно использовать в указанной выше реакции, представляет собой органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, пиридин и пиколин, или неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидрофосфат натрия и гидрофосфат калия. Основание можно предпочтительно использовать в количестве от 2 до 5 молярных эквивалентов из расчета на количество замещенного производного тиофена формулы (2е).
Производное 2-хлорбензиламина формулы (3) или его соль предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 молярных эквивалентов из расчета на количество замещенного производного тиофена формулы (2е).
Указанную выше реакцию можно проводить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 40°С до температуры кипения растворителя.
Производные тиено[3,2-c]пиридина по настоящему изобретению, то есть тиклопидин и клопидогрель, можно легко перевести в гидрохлорид тиклопидина и бисульфат клопидогреля соответственно, которые применимы в качестве активных ингредиентов в противотромбозных лекарственных препаратах.
Следующие далее получения и примеры приведены только в целях иллюстрации и не подразумевают ограничения объема изобретения.
Пример 1: Синтез метил 2-метоксикарбонилметилтиофен-3-карбоксилата (соединение формулы 2а)
100 г диметил 1,3-ацетондикарбоксилата растворяли в 2800 мл диоксана и добавляли 52,5 г 2,5-дигидрокси-1,4-дитиана и 5,0 г бромида лития. Полученную смесь кипятили 15 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали упариванием. К остатку добавляли 1000 мл н-гексана, перемешивали и отделяли гексановый слой. Данную процедуру экстракции повторяли дважды, используя порции по 500 мл н-гексана. Отделенные слои н-гексана объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая 60,9 г (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо очистки. Аналитический образец указанного в заголовке соединения можно было бы получить перегонкой в вакууме.
Температура кипения: 120~122°С (0,5 мм рт. ст.)
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 3,73 (c, 3H), 3,83 (c, 3H), 4,22 (c, 2H), 7,15 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,44 (д, 1Н, J=5,6 Гц)
ЯМР 13С (CDCl3, м.д.): δ 34,7; 52,0; 52,7; 123,7; 129,4; 129,9; 144,3; 164,0; 170,8.
Масс (электронный удар, m/z): 214(M+), 182.
Пример 2: Синтез 2-(3-гидроксиметилтиофен-2-ил)этанола (соединение формулы 2b)
В высушенный сосуд в атмосфере азота загружали 600 мг алюмогидрида лития, а затем добавляли 26 мл безводного тетрагидрофурана. К полученной суспензии примерно в течение 5 минут добавляли раствор 2,8 г соединения, полученного в примере 1, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем кипятили 1 час. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем медленно по очереди прибавляли 0,5 мл воды, 0,5 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и 4 мл воды. Полученную смесь перемешивали примерно в течение 1 часа, а нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали 30 мл тетрагидрофурана. Объединенный фильтрат концентрировали упариванием при пониженном давлении, получая 1,8 г (выход 87%) указанного в заголовке маслообразного соединения.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 2,98 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,69 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,93 (уш.с, 1H), 4,10 (уш.с, 1Н), 4,43 (с, 2Н,), 6,93 (д, 1Н, J=5,1 Гц) 7,08 (д, 1Н, J=5,1 Гц).
ЯМР 13С (CDCl3, м.д.): δ 31,2; 57,7; 63,3; 123,2; 129,4; 138,9; 139,1.
Масс (электронный удар, m/z): 158(M+), 110.
Пример 3: Синтез 2-(3-гидроксиметилтиофен-2-ил)этанола (соединение формулы 2b)
К 800 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 31,0 г боргидрида натрия и 71,3 г бромида лития, а затем к нему по каплям прибавляли при 0°C 10,6 мл триметилбората. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем в течение 2 часов медленно прибавляли раствор, полученный растворением 70,4 г соединения, полученного в примере 1, в 200 мл тетрагидрофурана, при кипении образующейся смеси. Реакционную смесь кипятили еще 2 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. К данному раствору медленно прибавляли 100 мл безводного метанола, а затем добавляли 700 мл этилового эфира и 700 мл воды. Органическую фазу отбирали, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 47,1 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Данные анализа полученного при этом соединения были аналогичны данным из примера 2.
Пример 4: Синтез 2-карбоксиметилтиофен-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 2а)
13,0 г соединения, полученного в примере 1, растворяли в 260 мл метанола и прибавляли к нему раствор, полученный при растворении 4,84 г гидроксида натрия в 26 мл воды. Полученный раствор кипятили в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. Полученный водный раствор промывали 10 мл диэтилового эфира и подкисляли до рН 2-3 концентрированной HCl. Выпавшие при этом осадки отфильтровывали, промывали небольшим количеством холодной воды и сушили при 40°С, получая 9,60 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого цвета твердого вещества.
Температура плавления: 212~213°С
ЯМР 1H (CD3COCD3, м.д.): δ 4,26 (c, 2H), 7,39 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,42 (д, 1H, J=5,4 Гц).
Пример 5: Синтез 2-(3-гидроксиметилтиофен-3-ил)этанола (соединение формулы 2b)
0,45 г соединения, полученного в примере 4, растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали полученный раствор до -20°С. К нему медленно прибавляли 3,7 мл 2 М раствора комплекса боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране и давали полученной смеси прореагировать, по меньшей мере, в течение 1 часа при -10°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем добавляли к ней еще 3,7 мл 2 М раствора комплекса боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране. Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов и охлаждали до 0°С. После добавления к ней воды полученный раствор трижды экстрагировали этилацетатом порциями по 15 мл, а органические слои объединяли, промывали 20 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 0,22 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Данные анализа полученного при этом соединения были аналогичны данным из примера 2.
Пример 6: Синтез 2-(3-гидроксиметилтиофен-2-ил)этанола (соединение формулы 2b)
0,50 г соединения, полученного в примере 4, растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали полученный раствор до -20°С. К нему медленно прибавляли 4 мл 1,5 М раствора комплекса боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране и давали полученной смеси прореагировать, по меньшей мере, в течение 1 часа при -10°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем добавляли к ней еще 4,5 мл 1,5 М раствора комплекса боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране. Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Потом повторяли методику примера 5, получая 0,37 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Данные анализа полученного при этом соединения были аналогичны данным из примера 2.
Пример 7: Синтез 2-(2-бромэтил)-3-бромметилтиофена (соединение формулы 2е)
2,0 г соединения, полученного в примере 2, растворяли в 40 мл хлористого метилена и охлаждали полученный раствор до температуры ниже 5°С. К нему прибавляли 13,4 г трифенилдибромфосфорана и нагревали полученную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 часов и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 5 мл этилацетата, а затем 15 мл н-гексана. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 2 часов при температуре ниже 5°С, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент, н-гексан:этилацетат=10:1), получая 2,9 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 3,38 (т, 2H, J=7,2 Гц), 3,59 (т, 2H, J=7,2 Гц), 4,49 (c, 2H), 7,02 (д, 1Н, J=5,1 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=5,1 Гц)
ЯМР 13С (CDCl3, м.д.): δ 25,8; 31,7; 32,0; 124,3; 129,5; 135,2; 139,7.
Масс (электронный удар, m/z): 286, 284, 282, 205, 203.
Пример 8: Синтез 2-(2-бромэтил)-3-бромметилтиофена (соединение формулы 2е)
17,8 г трифенилфосфина растворяли в 40 мл хлористого метилена и охлаждали полученный раствор до температуры ниже 5°С. К нему медленно, в течение 10 минут, прибавляли 10,6 г брома. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и к ней медленно прибавляли раствор 5,0 г соединения, полученного в примере 2, в 20 мл хлористого метилена. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 40 мл этилацетата, а затем 120 мл н-гексана и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 2 часов при температуре ниже 5°С. Нерастворимые вещества отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 7,8 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
Данные анализа полученного при этом соединения были аналогичны данным из примера 7.
Пример 9: Синтез 2-(2-бромэтил)-3-бромметилтиофена (соединение формулы 2е)
10,7 г трифенилфосфина растворяли в 40 мл ацетонитрила и охлаждали полученный раствор до температуры ниже 5°С и медленно, в течение 10 минут, прибавляли к нему 6,4 г брома. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, а затем добавляли раствор 3,0 г соединения, полученного в примере 2, в 15 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 20 мл этилацетата, а затем 40 мл диизопропилового эфира и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 2 часов при температуре ниже 5°С. Нерастворимые вещества отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент, н-гексан:этилацетат=10:1), получая 3,5 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
Данные анализа полученного при этом соединения были аналогичны данным из примера 7.
Пример 10: Синтез 2-(2-бромэтил)-3-бромметилтиофена (соединение формулы 2е)
5,0 г соединения, полученного в примере 2, растворяли в 95 мл хлороформа и прибавляли к нему 17,1 г трехбромистого фосфора при температуре ниже 5°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 часов и дважды промывали водой порциями по 100 мл. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент, н-гексан:этилацетат=10:1), получая 4,3 г (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
Данные анализа полученного при этом соединения были аналогичны данным из примера 7.
Пример 11: Синтез 2-(2-хлорэтил)-3-хлорметилтиофена (соединение формулы 2е)
3,0 г соединения, полученного в примере 2, растворяли в 57 мл хлористого метилена и охлаждали полученный раствор до -30°С. К данному раствору прибавляли 6,1 г диизопропилэтиламина и 3,1 г хлористого сульфурила и перемешивали полученную смесь в течение 30 мин при той же температуре и в течение часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 20 мл хлористого метилена и дважды промывали полученную смесь водой порциями по 40 мл. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент, н-гексан:этилацетат=10:1), получая 1,0 г (выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 3,30 (т, 2H, J=7,3 Гц), 7,27 (т, 2H, J=7,3 Гц), 4,59 (c, 2H), 7,02 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,18 (д, 1Н, J=5,2 Гц).
ЯМР 13С (CDCl3, м.д.): δ 32,0; 39,4; 45,3; 124,7; 135,7; 139,2.
Масс (электронный удар, m/z): 194(M+), 159, 145.
Пример 12: Синтез 3-хлорметил-2-(2-метансульфонилоксиэтил)тиофена (соединение формулы 2е)
2,0 г соединения, полученного в примере 2, растворяли в 35 мл хлористого метилена и охлаждали полученный раствор до температуры ниже 5°С. К данному раствору прибавляли 3,0 г метансульфонилхлорида и 4,1 г диизопропилэтиламина и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 30 мл хлористого метилена и дважды промывали полученную смесь водой порциями по 30 мл. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 2,9 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 3,03 (с, 3Н), 3,38 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,05 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,66 (c, 2H), 7,11 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,27 (д, 1Н, J=5,2 Гц).
ЯМР 13С (CDCl3, м.д.): δ 28,1; 37,7; 38,9; 69,8; 124,6; 129,4; 135,6; 136,8.
Пример 13: Синтез 3-хлорметил-2-(2-п-толуолсульфонилоксиэтил)тиофена (соединение формулы 2е)
1,5 г соединения, полученного в примере 2, растворяли в 40 мл хлористого метилена и охлаждали полученный раствор до температуры ниже 5°С. К данному раствору прибавляли по каплям 3,6 г п-толуолсульфонилхлорида и 1,9 г триэтиламина и нагревали полученную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 6 часов и дважды промывали водой порциями по 20 мл. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент, н-гексан:этилацетат=10:1), получая 1,5 г (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 2,41 (с, 3Н), 3,16 (т, 2H, J=6,8 Гц), 4,18 (т, 2H, J=6,8 Гц), 4,46 (c, 2H), 6,94 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,10 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=8,2 Гц), 7,71 (д, 2Н, J=8,2 Гц).
ЯМР 13С (CDCl3, м.д.): δ 22,0; 27,9; 38,8; 70,1; 124,4; 128,2; 129,2; 130,3; 133,0; 135,5; 136,7; 145,9.
Пример 14: Синтез 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пирана (соединение формулы 2d)
К 1500 мл ацетонитрила прибавляли 20,0 г 2-тиофенэтанола, 6,1 г параформа и 1,7 г хлорида индия(III) и кипятили полученную смесь в течение 2 часов. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали упариванием при пониженном давлении. Полученный при этом остаток перегоняли при пониженном давлении, получая 14,4 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Температура кипения: 88~90°С (8 мм рт. ст.)
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 2,88 (т, 2Н, J=5,5 Гц), 3,97 (т, 2H, J=5,5 Гц), 4,73 (с, 2H), 6,73 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,11 (д, 1Н, J=5,1 Гц).
ЯМР 13С (CDCl3, м.д.): δ 26,3; 65,7; 67,3; 123,5; 124,4; 133,0; 134,5.
Масс (электронный удар, m/z) 140(M+), 110.
Пример 15: Синтез 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пирана (соединение формулы 2d)
К 780 мл ацетонитрила прибавляли 10,0 г 2-тиофенэтанола, 2,8 г параформа и 2,2 г хлорида индия(III) и кипятили полученную смесь в течение 12 часов. Раствор продукта реакции охлаждали до комнатной температуры и концентрировали упариванием при пониженном давлении. Остаток перегоняли при пониженном давлении, получая 4,7 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения, данные анализа которого были аналогичны данным, полученным в примере 14.
Пример 16: Синтез 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пирана (соединение формулы 2d)
К 780 мл ацетонитрила прибавляли 10,0 г 2-тиофенэтанола, 5,9 г параформа и 28,7 г бромида магния и кипятили полученную смесь в течение 24 часов. Раствор продукта реакции охлаждали до комнатной температуры и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл волы и 150 мл н-гексана и перемешивали полученную смесь в течение 5 минут. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли при пониженном давлении, получая 4,7 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения, данные анализа которого были аналогичны данным, полученным в примере 14.
Пример 17: Синтез 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пирана (соединение формулы 2d)
К 1500 мл бутиронитрила прибавляли 10,0 г 2-тиофенэтанола, 3,5 г 1,3,5-триоксана и 862 мг хлорида индия(III) и кипятили полученную смесь в течение 6 часов. Раствор продукта реакции охлаждали до комнатной температуры и концентрировали упариванием при пониженном давлении. Остаток перегоняли при пониженном давлении, получая 6,6 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения, данные анализа которого были аналогичны данным, полученным в примере 14.
Пример 18: Синтез 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пирана (соединение формулы 2d)
К 780 мл ацетонитрила прибавляли 10,0 г 2-тиофенэтанола, 11,5 г 1,3-диоксолана и 862 мг хлорида индия(III) и кипятили полученную смесь в течение 10 часов. Раствор продукта реакции охлаждали до комнатной температуры и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл воды и 150 мл н-гексана и перемешивали полученную смесь в течение 5 минут. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли при пониженном давлении, получая 6,6 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения, данные анализа которого были аналогичны данным, полученным в примере 14.
Пример 19: Синтез 2-(2-метоксиметоксиэтил)тиофена (соединение формулы 2с)
В 2250 мл диметоксиметана растворяли 150 г 2-тиофенэтанола и добавляли к нему 22,3 г п-толуолсульфокислоты и 20,3 г хлорида лития. Полученную смесь кипятили в течение 5 часов и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 1000 мл воды и 1500 мл н-гексана и перемешивали полученную смесь в течение 5 минут. Водный слой отбрасывали, а органический слой дважды промывали водой порциями по 700 мл, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 193 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 3,15 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 3,37 (c, 3H), 3,80 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,67 (с, 2H), 6,87-6,93 (м, 1Н), 6,96 (дд, 1Н, J=5,1; 3,4 Гц), 7,17 (дд, 1Н, J=5,1; 1,0 Гц).
Пример 20: Синтез 2-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил]тиофена (соединение формулы 2с)
15,0 г 2-тиофенэтанола растворяли в 350 мл хлористого метилена и прибавляли к нему 30,2 г диизопропилэтиламина. Полученную смесь охлаждали до 0°С и добавляли к ней 17,5 г 2-метоксиэтоксиметилхлорида. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и кипятили в течение 2 часов. Раствор продукта реакции охлаждали и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 200 мл воды и 250 мл н-гексана и перемешивали полученную смесь в течение 5 минут. Водный слой отбрасывали, а органический слой дважды промывали водой порциями по 700 мл, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 21,5 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 3,07 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 3,34 (с, 3H), 3,44-3,52 (м, 2H), 3,58-3,64 (м, 2H), 3,76 (т, 2Н, J=6,6 Гц) 4,70 (с, 2Н), 6,80-6,83 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1Н, J=5,1; 3,4 Гц), 7,09 (дд, 1Н, J=5,1; 1,1 Гц).
Пример 21: Синтез 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пирана (соединение формулы 2d)
К 850 мл хлористого метилена прибавляли 61,2 г 2-(2-метоксиметоксиэтил)тиофена, полученного в примере 19, и 130,8 г бромида магния и кипятили полученную смесь в течение 2 часов. Раствор продукта реакции охлаждали до комнатной температуры и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 500 мл воды и 800 мл н-гексана и перемешивали полученную смесь в течение 5 минут. Водный слой отбрасывали, а органический слой дважды промывали водой порциями по 300 мл, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли при пониженном давлении, получая 40,7 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения, данные анализа которого были аналогичны данным, полученным в примере 14.
Пример 22: Синтез 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-c]пирана (соединение формулы 2d)
К 750 мл ацетонитрила прибавляли 11,0 г 2-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)этил]тиофена, полученного в примере 20, и 1,1 г хлорида индия(III) и кипятили полученную смесь в течение 5 часов. Раствор продукта реакции охлаждали до комнатной температуры и концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 100 мл воды и 150 мл н-гексана и перемешивали полученную смесь в течение 5 минут. Водный слой отбрасывали, а органический слой дважды промывали водой порциями по 70 мл, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли при пониженном давлении, получая 2,9 г (выход 41%) указанного в заголовке соединения, данные анализа которого были аналогичны данным, полученным в примере 14.
Пример 23: Синтез 2-(2-бромэтил)-3-бромметилтиофена (соединение формулы 2е)
К раствору 9,5 г трифенилдибромфосфорана в 50 мл ацетонитрила прибавляли 2 г 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пирана, полученного в примере 14, и кипятили полученную смесь в течение 8 часов. Раствор продукта реакции концентрировали упариванием при пониженном давлении. К остатку добавляли 5 мл этилацетата, а затем 15 мл н-гексана. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 2 часов при температуре ниже 5°С, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент, н-гексан:этилацетат=10:1), получая 3,3 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла, данные анализа которого были аналогичны данным, полученным в примере 7.
Пример 24: Синтез 5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина (соединение формулы 1а; тиклопидин)
При температуре ниже 5°С 5,0 г 2-(2-бромэтил)-3-бромметилтиофена, полученного в примере 7, растворяли в 50 мл ацетонитрила и добавляли к нему раствор, полученный при растворении 2,7 г 2-хлорбензиламина и 6,8 г диизопропилэтиламина в 25 мл ацетонитрила. Полученную смесь кипятили в течение 5 часов и концентрировали упариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и дважды промывали водой порциями по 70 мл. Органический слой промывали 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный при этом маслообразный остаток темно-желтого цвета подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент, н-гексан:этилацетат=5:1), получая 3,6 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 2,87-2,91 (м, 4Н), 3,66 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 6,73 (д, 1Н, J=5,0 Гц), 7,09 (д, 1H, J=0,5 Гц), 7,19-7,29 (м, 2H), 7,35-7,42 (м, 1H), 7,52-7,61 (м, 1Н).
Пример 25: Синтез метил (S)-(+)-α-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4Н)ацетата (соединение формулы 1b, клопидогрель)
В 50 мл ацетонитрила растворяли 5,0 г 2-(2-бромэтил)-3-бромметилтиофена, полученного в примере 7, и прибавляли к нему раствор, полученный при растворении 4,6 г гидрохлорида метилового эфира (S)-(+)-2-хлорфенилглицина и 6,8 г диизопропилэтиламина в 20 мл ацетонитрила в течение 30 минут. Полученную смесь кипятили в течение 8 часов и концентрировали упариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и дважды промывали водой порциями по 70 мл. Органический слой промывали 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и дважды промывали водой порциями по 70 мл. Полученный при этом маслообразный остаток темно-желтого цвета подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент, н-гексан:этилацетат=5:1), получая 5,0 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
ЯМР 1H (CDCl3, м.д.): δ 2,89 (с, 4Н), 3,60-3,78 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,93 (с, 1Н), 6,67 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,06 (д, 1Н, J=5,1 Гц), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,68-7,77 (м, 1Н).
Пример 26: Синтез метил (S)-(+)-α-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4Н)ацетата (соединение формулы 1b, клопидогрель)
Повторяли методику примера 25, за исключением того, что вместо ацетонитрила в качестве растворителя использовали трет-бутанол, получая указанное в заголовке соединение с выходом 85%.
Примеры 27 и 28: Синтез метил (S)-(+)-α-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4Н)ацетата (соединение формулы 1b, клопидогрель)
Повторяли методику примера 25, за исключением того, что вместо диизопропилэтиламина в качестве основания использовали триэтиламин и карбонат калия, соответственно, получая указанное в заголовке соединение с выходом 41% и 78% соответственно.
Примеры с 29 по 31: Синтез метил (S)-(+)-α-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4Н)ацетата (соединение формулы 1b, клопидогрель)
Повторяли методику примера 25, за исключением того, что вместо 2-(2-бромэтил)-3-бромметилтиофена, полученного в примере 7, в качестве исходного вещества использовали 2-(2-хлорэтил)-3-хлорметилтиофен, полученный в примере 12, 2-(2-метансульфонилоксиэтил)тиофен, полученный в примере 13, и 2-(2-п-толуолсульфонилоксиэтил)тиофен, полученный в примере 14, соответственно, получая указанное в заголовке соединение с выходом 85%, 79% и 58% соответственно.
Пример 32: Синтез метил (S)-(+)-α-(о-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4Н)ацетата (соединение формулы 1b, клопидогрель)
К раствору 47,5 г трифенилдибромфосфорана в 250 мл ацетонитрила прибавляли 10 г 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пирана. Полученную смесь кипятили 24 часа, а затем прибавляли к ней по каплям раствор, полученный при растворении 14 г гидрохлорида метилового эфира (S)-(+)-2-хлорфенилглицина и 36 мл диизопропилэтиламина в 100 мл ацетонитрила в течение 30 минут, кипятя в то же время полученную смесь. Спустя 8 часов раствор продукта реакции концентрировали упариванием при пониженном давлении. К полученному при этом остатку добавляли 50 мл этилацетата и 150 мл н-гексана и отфильтровывали выпавшие при этом твердые вещества. Фильтрат дважды промывали водой порциями по 150 мл, а затем 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу пропускали через слой активированного угля и концентрировали при пониженном давлении, получая 18,6 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Несмотря на то что варианты осуществления связанного изобретения были описаны и проиллюстрированы, очевидно, что в нем можно производить различные изменения, не выходя за рамки настоящего изобретения, которое может быть ограничено только рамками прилагаемой формулы изобретения.

Claims (15)

1. Способ получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1), включающий взаимодействие соединения формулы (2е) с соединением формулы (3), или его солью
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
в которых R представляет собой водород или метоксикарбонил, а
каждый из X' и Y' независимо представляет собой хлор, бром, метансульфонил, или п-толуолсульфонил.
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (2е) получают (а) циклизацией соединения формулы (4) с 2,5-дигидрокси-1,4-дитианом, получая соединение формулы (2а), (b) восстановлением соединения формулы (2а) восстанавливающим агентом, получая соединение формулы (2b), и (с) взаимодействием соединения формулы (2b) с галогенирующим или сульфонилирующим агентом
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
в которых каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, или линейный или разветвленный С1-6алкил, а
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой линейный или разветвленный С1-6алкил.
3. Способ по п.1, в котором соединение формулы (2е) получают (а) прямой циклизацией 2-тиофенэтанола и формилирующего агента, или взаимодействием 2-тиофенэтанола с диалкоксиметаном, получая соединение формулы (2с), а затем циклизуя соединение формулы (2с), получая соединение формулы (2d), и (b) введением во взаимодействие соединения формулы (2d) с галогенирующим агентом
Figure 00000027
Figure 00000028
в которых R5 представляет собой С1-4алкоксиметил.
4. Способ по п.1, в котором соединение формулы (3) представляет собой 2-хлорбензиламин, или метиловый эфир (S)-(+)-2-хлорфенилглицина, или их соли.
5. Способ по п.1, в котором соединение формулы (3) или его соль используют в количестве от 1 до 2 молярных эквивалентов из расчета на количество соединения формулы (2е).
6. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в органическом растворителе в присутствии основания.
7. Способ по п.6, в котором органический растворитель выбирают из группы, включающей третичные спирты, простые эфиры, нитрилы, сложные эфиры, необязательно галогензамещенные углеводороды, амиды, толуол, диметилсульфоксид и их смесь.
8. Способ по п.6, в котором основание представляет собой органическое основание, выбранное из группы, включающей триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, пиридин, пиколин и их смесь, или неорганическое основание, выбранное из группы, включающей гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия и их смесь, или их сочетание.
9. Способ по п.6, в котором основание используют в количестве от 2 до 5 молярных эквивалентов из расчета на количество соединения формулы (2е).
10. Способ по п.1, в котором реакцию проводят при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя.
11. Соединение формулы (2а) в качестве промежуточного соединения для получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1) по п.1
Figure 00000024
в которой каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, или линейный или разветвленный С1-6алкил.
12. Соединение формулы (2b) в качестве промежуточного соединения для получения производного тиено[3,2-с] пиридина формулы (1) по п.1
Figure 00000025
13. Соединение формулы (2с) в качестве промежуточного соединения для получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1) по п.1
Figure 00000027
в которой R5 представляет собой С1-4алкоксиметил.
14. Соединение формулы (2d) в качестве промежуточного соединения для получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1) по п.1
Figure 00000029
15. Соединение формулы (2е) в качестве промежуточного соединения для получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1) по п.1
Figure 00000022
в которой каждый из X' и Y' независимо представляет собой хлор, бром, метансульфонил или п-толуолсульфонил.
RU2006136031/04A 2004-03-12 2005-03-03 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНО[3, 2-с]ПИРИДИНА И ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЭТОМ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ RU2322446C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040016714A KR100553398B1 (ko) 2004-03-12 2004-03-12 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
KR10-2004-0016714 2004-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2322446C1 true RU2322446C1 (ru) 2008-04-20

Family

ID=34975518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006136031/04A RU2322446C1 (ru) 2004-03-12 2005-03-03 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНО[3, 2-с]ПИРИДИНА И ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЭТОМ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7449580B2 (ru)
EP (1) EP1723149A4 (ru)
JP (1) JP2007528895A (ru)
KR (1) KR100553398B1 (ru)
CN (1) CN100513408C (ru)
AU (1) AU2005222016B2 (ru)
BR (1) BRPI0508597A (ru)
CA (1) CA2559571C (ru)
HK (1) HK1098480A1 (ru)
IL (1) IL177805A0 (ru)
RU (1) RU2322446C1 (ru)
WO (1) WO2005087779A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2469039C2 (ru) * 2008-06-09 2012-12-10 Энзитех Лтд. Способ получения клопидогреля и его производных
RU2538616C2 (ru) * 2009-10-15 2015-01-10 Гуижоу Лианшенг Пхармасеутикал Ко., Лтд Препараты ингибиторы тромбообразования
RU2707067C2 (ru) * 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070191609A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-16 Lee Pharma Limited Process for preparation of clopidogrel bisulphate form-1
CN116514761A (zh) 2016-07-29 2023-08-01 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
CA3053903A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating schizophrenia
SG11202000669VA (en) 2017-08-02 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Isochroman compounds and uses thereof
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
KR20210139376A (ko) 2019-03-14 2021-11-22 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물
KR20230003503A (ko) 2020-04-14 2023-01-06 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4471139A (en) * 1982-05-24 1984-09-11 Pfizer Inc. Processes for making 3-methylthiophene-2-carboxaldehyde and intermediates therefor
JPS62164683A (ja) * 1986-01-13 1987-07-21 Iwaki Seiyaku Kk チエノピリジン誘導体の製造法
GB8600885D0 (en) * 1986-01-15 1986-02-19 Beecham Group Plc Compounds & process
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
IT1262920B (it) * 1992-01-10 1996-07-22 Roberto Cipolli Derivati dell'acido 2,4-diammino-1,3,5-triazinil-6-fosforico
FR2687152A1 (fr) 1992-02-07 1993-08-13 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinouides derives d'alcool furanique ou thiophenique, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
AU776276B2 (en) 1999-01-19 2004-09-02 Neurosearch A/S Fused heterocyclic compounds and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
DOP2000000070A (es) * 1999-09-28 2002-02-28 Bayer Healthcare Llc Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis
CN100338068C (zh) 2001-01-24 2007-09-19 卡地拉健康护理有限公司 制备氯吡格雷的方法
DE10125145A1 (de) * 2001-05-22 2002-11-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Furan-2-yl-methylamin- und C-Thiophen-2-yl-methylamin-Derivate
WO2003006455A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds with serotonin receptor activity

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2469039C2 (ru) * 2008-06-09 2012-12-10 Энзитех Лтд. Способ получения клопидогреля и его производных
RU2538616C2 (ru) * 2009-10-15 2015-01-10 Гуижоу Лианшенг Пхармасеутикал Ко., Лтд Препараты ингибиторы тромбообразования
RU2707067C2 (ru) * 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
CA2559571A1 (en) 2005-09-22
KR100553398B1 (ko) 2006-02-16
CN100513408C (zh) 2009-07-15
WO2005087779A1 (en) 2005-09-22
IL177805A0 (en) 2006-12-31
JP2007528895A (ja) 2007-10-18
US7449580B2 (en) 2008-11-11
EP1723149A4 (en) 2009-11-18
BRPI0508597A (pt) 2007-08-21
US20070197789A1 (en) 2007-08-23
HK1098480A1 (en) 2007-07-20
CA2559571C (en) 2010-02-02
AU2005222016A1 (en) 2005-09-22
KR20050091330A (ko) 2005-09-15
AU2005222016B2 (en) 2008-02-14
EP1723149A1 (en) 2006-11-22
CN1930172A (zh) 2007-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2322446C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНО[3, 2-с]ПИРИДИНА И ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЭТОМ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
US7629465B2 (en) Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate
JP5000841B2 (ja) クロピドグレルの製造方法
JP3827946B2 (ja) ヒドロキシ酢酸エステル誘導体、その製法及び合成中間体としての用途
EP1723156A1 (en) Process for the preparation of pyridine derivatives
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
US7754883B2 (en) Method of racemization of the R(−) isomer of the (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester
RU2326885C1 (ru) Способ получения диизопропил ((1-(гидроксиметил)-циклопропил)окси) метилфосфоната
NO169840B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4-difenyl-1,3-dioksaner
US6043368A (en) Method of making thieno-pyridine derivatives
KR20040106449A (ko) 클로피도그렐의 제조방법
AU2009264395B2 (en) Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I
MXPA06010326A (en) Method of preparing thieno[3,2-c]pyridine derivatives and intermediates used therein
EP3562808B1 (en) Processes for the preparation of pesticidal compounds
JPH09169733A (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
CZ286679B6 (cs) Substituovaná alkenová kyselina a její deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin a použití
JPH10287657A (ja) 放射線増感剤の製造方法
EP0217376A2 (en) Process for preparing optically active alpha-haloalkyl-arylketones
KR0157511B1 (ko) 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체의 제조방법
KR0173036B1 (ko) 2-술파닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법
KR100978498B1 (ko) 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법
KR20090086903A (ko) 개선된 클로피도그렐의 제조 방법
JP2004518685A (ja) クロマニル安息香酸の調製方法
JPS61271291A (ja) チエノピリジン誘導体の製造方法
JP2001151768A (ja) １，３−ジオキソラン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110304