RU2289424C2 - Применение фармацевтической композиции, содержащей фактор эпидермального роста (ege), для предотвращения ампутации диабетической конечности - Google Patents
Применение фармацевтической композиции, содержащей фактор эпидермального роста (ege), для предотвращения ампутации диабетической конечности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2289424C2 RU2289424C2 RU2004122091/15A RU2004122091A RU2289424C2 RU 2289424 C2 RU2289424 C2 RU 2289424C2 RU 2004122091/15 A RU2004122091/15 A RU 2004122091/15A RU 2004122091 A RU2004122091 A RU 2004122091A RU 2289424 C2 RU2289424 C2 RU 2289424C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- egf
- growth factor
- epidermal growth
- factor according
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 title abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims abstract description 42
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 claims abstract 34
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 29
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 13
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 claims description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical class OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930013032 isoflavonoid Natural products 0.000 claims 2
- 150000003817 isoflavonoid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 235000012891 isoflavonoids Nutrition 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 claims 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 claims 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 208000003790 Foot Ulcer Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 abstract 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 33
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 31
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 23
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 16
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 15
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 14
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 12
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 11
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 8
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 208000035901 Ischaemic ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 3
- 102100040990 Platelet-derived growth factor subunit B Human genes 0.000 description 3
- 229960004787 becaplermin Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 210000000459 calcaneus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- HYNPZTKLUNHGPM-KKERQHFVSA-N becaplermin Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](Cc2cnc[nH]2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]5CCCN5C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H]6CCCN6C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]7CCCN7C(=O)[C@H](Cc8c[nH]c9c8cccc9)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)N HYNPZTKLUNHGPM-KKERQHFVSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000001255 hallux Anatomy 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- PGHSKTKIQIBATG-ZAAWVBGYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxychromen-4-one;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 PGHSKTKIQIBATG-ZAAWVBGYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021519 Impaired healing Diseases 0.000 description 1
- 206010050502 Neuropathic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 230000010039 intracellular degradation Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 210000005128 keratinized epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000010060 microvascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000013435 necrotic lesion Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008560 physiological behavior Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 210000001698 popliteal fossa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003490 pro-mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- STWNGMSGPBZFMX-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1.NC(=O)C1=CC=CN=C1 STWNGMSGPBZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940116157 regranex Drugs 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003305 rutin Chemical class 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000007892 surgical revascularization Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложено применение фармацевтической композиции, содержащей фактор эпидермального роста (EGF), для лечения ран на коже и мягких тканях нижней конечности у больного диабетом путем локальной инфильтрации раствора EGF в различные точки внутрь и по контурам зоны поражения ткани так, чтобы рана получила общий объем композиции 4-20 мл и вся глубокая поверхность основания и края раны были орошены указанной композицией. Изобретение позволяет предотвратить ампутацию диабетической конечности, стимулирует клеточную пролиферацию у пациентов с язвой стопы, особенно в гериатрии. 18 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники
Данное изобретение имеет отношение к применению фармацевтической композиции, которая содержит фактор эпидермального роста (EGF), предпочтительно в инъецируемой форме, и которую вводят посредством инфильтраций внутрь и вблизи контуров кожных хронических ишемических язвенных ран (т.е. путем обкалывания язвенной раны), чтобы предотвратить ампутацию диабетической конечности. Композиция может применяться на поверхностях, недавно образовавшихся после ампутации путем хирургического вмешательства или поврежденных в результате неотложной реперфузии оксигенерированной крови после продолжительной ишемии. Это позволяет предотвратить повторные хирургические вмешательства, тем самым способствуя сохранению конечности.
Предшествующий уровень техники
Каждый орган и ткань организма предрасположена к возникновению необратимых повреждений после частичного или полного, острого или хронического подавления артериального кровоснабжения. Повреждения ткани могут также происходить в результате хронического нарушения венозного оттока (T. D. Lucas y I. L. Szweda. Cardiac reperfusion injury: aging, lipid peroxidation and mitochondrial dysfunction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95 (2): 510-514). Все эти расстройства в значительной степени часто обнаруживаются у пациентов, страдающих сахарным диабетом. У указанных индивидуумов локальное кровообращение конечностей может ухудшиться из-за макро- и микрососудистого нарушения. Кроме того, поражаются структуры периферических нервов, что также способствует ухудшению кровообращения. Ассоциируемые с диабетом повреждения в автономных или чувствительных иннервационных системах порождают расстройство защитных механизмов кожи конечностей, таких как потение и секреция сальных желез. Локальная нечувствительность делает стопу предрасположенной к проявлению местных травм, что может привести к образованию труднозаживляемых ран.
Ряд факторов риска связывали с отмечаемой у диабетических пациентов "трудностью заживления", т.е. с высокой и продолжительной гликемей, гликозилированием гемоглобина и многих других циркулирующих и тканевых белков, т.е. коллагена, и т.д. (Kurose I, Argenbright LW, Wolf R, Lianxi L, Granger DN. Ischemia/reperfusion-induced microvascular dysfunction: role of oxidants and lipid mediators. Am. J. Physiol. 1997, 272: H2976-H2982). В результате вышеуказанного нарушения процесса заживления, который в дальнейшем осложняется расстройствами кровообращения, многие диабетические пациенты подвергаются ампутации конечностей. У пациентов с воспалительными или дегенеративными артериопатиями конечностей часто проявляется незначительная или нулевая перфузия ниже коленного сустава). Этот пролонгированный гипоксический сценарий вызывает другие кожные, микрососудистые, нервные и суставные осложнения, в то время как первый ведет к возникновению неподдающейся лечению ишемической язвы. Кроме того, нервы, сосуды и другие кожные структуры могут подвергаться сильному повреждению и зачастую они погибают. Это в дальнейшем еще больше усиливает предрасположенность к образованию неподдающихся лечению язв. (McCallon SK, Knight CA, Valiulus JP, Cunningham MW, McCulloch JM, Farinas LP. Vacuum-assisted closure versus saline-moistened gauze in the healing of postoperative diabetic foot wounds. Ostomy Wound Manage 2000, 46:28-32).
В настоящем описании заявители описывают некоторые растворы, используемые в настоящее время в медицинской практике для облегчения течения этого заболевания.
Среди общих методов лечения, используемых в настоящее время в данной области, коррекция метаболического баланса позволяет снизить факторы риска диабетических осложнений. Помимо этого, разгрузкой пораженной конечности может быть целенаправленное воздействие, облегчающее заживление язвы конечности. Введение антибиотиков и частые хирургические обработки омертвевших и свищевых тканей представляют собой часть современного состояния лечения в данной области. Указанные процедуры можно проводить независимо от перфузии инфицированной стопы. Однако в случае тяжелых и трудноподдающихся лечению прогрессирующих язв ампутация неизбежна. В случае либо хронических состояний, либо в состоянии восстановления в данной области используют и другие дополнительные терапевтические вмешательства, которые сегодня демонстрируют некоторые преимущества.
Гемореологическая терапия: разумное объяснение этой терапии основано на хорошо известных гемореологических расстройствах, обнаруженных в крови диабетических пациентов, которые в то же самое время могут увеличить риск инфекции.
Вазоактивная терапия: это вмешательство было использовано для облегчения нарушения перфузии вследствие макро- и микроангиопатии. Было установлено, что некоторые простаноиды полезны на уровне пораженной ткани.
Использование любого из вышеупомянутых терапевтических вмешательств требует, однако, предшествующего обследования ряда функциональных систем, таких как сердечно-сосудистая, почечная, печеночная и т.д., которые могут оказаться пораженными у больных диабетом, в особенности первая и вторая системы. При некоторых состояниях были использованы и другие терапии, чтобы предотвратить или скорректировать агрегацию тромбоцитов, а также тромболитические средства.
Хирургические методы основной реваскуляризации всегда опасны для любого ишемического состояния у пациента, независимо от того, диабетик он или нет. Кроме того, они дороги и не пригодны для многих пациентов. Поэтому показание к хирургическому вмешательству весьма ограничено. Кроме того, эндоваскулярная хирургия является сложной, дорогостоящей и она имеет ограниченную применимость для артериальных участков, таких как участки аорто-повздошной области и участки бедренной артерии в подколенной ямке. Наиболее часто именно эти участки оказываются обызвествленными из-за случайных повреждений.
Поясничную симпатэктомию в настоящее время применяют исключительно при диабете. Наличие предшествующей автономной нейропатии препятствует ее осуществлению.
Недавно появившаяся надежда разрешить проблему лечения ран диабетической стопы связана с человеческим рекомбинантным фактором роста произведенным из тромбоцитов, коммерчески известным как Becaplermin или Regranex, который одобрен Food and Drug Administration (FDA) США. Вышеуказанное лекарственное средство особенно показано в случае язв нейропатической стопы. Самые последние опубликованные данные указывают лишь на 50% эффективность лекарственного препарата в контролируемом и рандоминизированном клиническом исследовании в США (T. Jeffery Wieman, Janice M. Smiell, Yachin Su. Efficacy and safety of topical gel formulation of recombinant human platelet derived growth factor - BB (Becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. Diabetes Care 1998, 21: 822-827). Примечательно, что раны, лечимые лекарственным средством - Becaplermin в вышеупомянутом PDGF-BB исследовании, были небольшими и поверхностными и что они ни в коем случае не могут быть сравнимы по размеру или серьезности с ранами, которые были подвергнуты лечению согласно заявляемому изобретению. С другой стороны, клиническое испытание проводили на язвах нейропатической стопы с нормальным артериальным кровоснабжением. В нашем случае подвергались лечению и заживлены тяжелые ишемические язвы, отнесенные к стадиям IV и V согласно классификации по Wagner. Большинство ран, за которыми осуществлялся контроль, были ишемическими. Все раны, которые были подвергнуты обработке, имели площадь больше чем 20 см2 и глубину от 10 до 40 мм. В клиническом испытании PDGF-BB были задействованы только раны, имеющие площадь около 2,7 ± 3,45 см2 и 0,5 ± 0,49 см в глубину. Критическим аспектом, подлежащим решению с помощью терапии PDGF-BB, является высокая частота рецидива. Она составляла около 30% за три месяца.
Другим новым изобретением, имеющим отношение к большим острым кожным ранам, таким как ожоги, или хроническим ранам, таким как венозные язвы, было создание биоискусственных эквивалентов человеческой кожи. Однако контролируемое клиническое испытание на ишемических язвах диабетической стопы потерпело неудачу и кажется маловероятным, что какой-либо из эквивалентов человеческой кожи мог бы регулировать или реверсировать течение этого заболевания, в основе которого лежит ишемический процесс (Editorial. New Skin for Old. Developments in Biological Skin Substitutes. Arch Dermatol 1998; 134: 344-348).
В общих чертах, не существует никакого консервативного лечения, которое проявило себя эффективным в заживлении такого типа ран, и это неподдающееся лечению физиологическое поведение ран связывают с локальной ишемией. Предотвращение рецидива может привести к еще более сложной симптоматике (осложнениям).
Подробное описание изобретения
Целью изобретения является применение инъецируемой фармацевтической композиции, содержащей фактор эпидермального роста (EGF), которая способствует улучшению выживания ткани и адаптации к гипоксии; использование композиции позволяет корректировать заживление кожных ишемических и хронических язв кожи и соседних мягких тканей необратимым образом. Композиция корректирует заживление ишемических язвенных или нетипичных ран или ран, подвергнутых воздействию и поврежденных процессом реперфузии артериальной крови на кожной и прилегающих соседних тканях. В данном контексте ишемическая рана определена как рана на коже и мягких тканях нижней конечности, возникшая в результате нарушения периферической перфузии вследствие длительного повреждения больших и маленьких сосудов у больного диабетом. Раны, возникшие в результате реперфузии, главным образом образуются после ампутации или глубокой хирургической обработки раны, когда повторно инициируют насыщенное кислородом кровоснабжение после продолжительных периодов местной гемодинамической перфузии. Альтернативно, эти процессы могут проявиться после хирургических процедур реваскуляризации у больных диабетом.
Применение EGF при этих поражениях ослабляет прогрессирующую деградацию ткани, в частности, на голенях и стопах, ассоциируемую с нарушением кровотока и аккумулированием токсинов в тканях.
Как было установлено, композиция инициирует и устойчиво поддерживает процесс заживления хронических ишемических ран, лечение которых на современном уровне было безуспешным. Используя вышеуказанную композицию, ампутации конечностей можно избежать в тех случаях, когда нет никаких других медицинских альтернатив, пригодных для заживления ишемической и хронической раны. Оказалось, что композиция с таким же успехом полезна для снижения повреждений, ассоциируемых с хирургической реперфузией, корректируя полное заживление язв в ишемических/инфицированных/нейропатических стопах. Процесс клеточного угнетения по краям раны и последующее побледнение ткани открыто прерывается при вышеуказанном лечении. Это исключает потребность в дополнительных и нарастающих серьезных хирургических обработках ран и частичных ампутациях. Композиция посредством обычно цитозащитного и целебного воздействия усиливает заживление ишемических/инфицированных/нейропатических язв диабетической стопы.
Композицию вводят посредством локальной инфильтрации в пределах краев раны и основания повреждений и композиция может содержать полипептид, полученный из природного источника или химическим или биологическим путем с использованием рекомбинантной технологии или химического синтеза. Процедура введения аналогична блокаде анестезирующим средством, включающей введение иглы в различные точки внутрь и по контурам зоны поражения так, чтобы вся глубокая поверхность основания и края раны были обильно орошены указанной композицией. Композицию наносят в от 4 до 20 инфильтрационные точки таким образом, чтобы расстояние между каждыми предусматриваемыми точками было не больше чем 1,5 см. Число точек, подлежащих покрытию композицией, очевидно для квалифицированных специалистов в данной области. Вышеупомянутые раны с большим размером обычно требуют большего числа инфильтрационных точек. Для квалифицированного специалиста в данной области очевидна пара общепризнанных воздействий на время введения: местный отек и локальная устойчивость к композиции. Глубокая хирургическая обработка краев раны и основания обычно осуществляется в соответствии с опытом квалифицированного специалиста в данной области. В общих чертах, глубокие хирургические обработки ран и несущественные ампутации значительно сокращаются после достижения прогресса в лечении. Если во время периода лечения края раны становятся атоническими, эти омертвевшие участки могут быть удалены хирургическим путем и более поздние инфильтрации должны осуществляться в субэпителиальном пространстве. Инфильтрации обычно проводят по чередующимся дням недели так, чтобы в каждую неделю провести три инфильтрационных сеанса. Число инфильтрационных точек в каждом сеансе зависит от размера раны, обычно их число находится в диапазоне 4-20. При инфекционных/ишемических ранах, относящихся к стадиям IV и V согласно классификации по Wagner, появление грануляционной ткани происходит после шестого инфильтрационного сеанса. В случае менее тяжелых ран можно увидеть некоторую ответную реакцию после первой недели лечения, значит после трех инфильтрационных сеансов. Альтернативно, в случае очень тяжелой ишемии, ассоциируемой с полным отсутствием пульсации на артериях и анемии ниже 9 г/л, использовали лечение по схеме ежедневной обработки. У этих пациентов доказательства признаков начала грануляции появляются приблизительно на девятом сеансе инфильтрации. Во всех случаях общий объем, подлежащий инъецированию, составляет около 1 миллилитра с тем, чтобы язва получила общий объем композиции 4-20 мл. Предпочтительно использование гиподермальных игл 271/2. Композиция может содержать полипептид EGF, полученный из природного источника, путем химического синтеза или с помощью методов рекомбинатных ДНК. Использование описанной здесь фармацевтической композиции, содержащей EGF, позволяет полностью регенерировать ткань хронических и ишемических повреждений, принимая во внимание тот факт, что этот способ является минимально инвазивным. Кроме того, использование композиции снижало число малых ампутаций или больших ампутаций. В других случаях, использование описанного здесь изобретения позволяло (I) удалить ишемические капсулы без необходимости хирургического вмешательства. Вероятно, это обусловлено появлением новой реконструированной грануляционной ткани из глубоких зон, которая поднимается и вытесняет некротические участки ткани. (II) рост изнутри новой кожной фиброангиогенной ткани, являющийся результатом последовательных инфильтраций, до обращения к ампутации, например, пальцев стоп, образует грануляционную среду, замещающую предыдущий некротический участок ткани. Это способствует ограничению и остановке септических осложнений, улучшает заживление раны и уменьшает повреждения, индуцированные реперфузией.
Фармацевтическая композиция может включать нижеследующие компоненты:
Фактор эпидермального роста (EGF): Цитозащитное средство, которое корректирует активацию механизмов самозащиты клеток при введении его в язву. EGF способствует адаптации и сохранению выживаемости клеток в пределах стрессовых состояний. EGF инициирует апоптоз в состарившихся фибробластах, как, например, фибробластах поврежденных и/или состарившихся, и действует как фактор выживания по отношению к другим, которые, в конечном счете, сохраняются. EGF оказывает селективное воздействие внутри микросреды, где фиксируются адаптированные клетки, чтобы пролиферировать. Благодаря свойственному EGF цитозащитному действию повреждения, вызываемые ишемией/реперфузией, предотвращаются. Композиция содержит 10-1000 микрограмм/мл стерильного наполнителя. EGF может быть природного происхождения, синтетическим или рекомбинантным. EGF может быть в жидкой форме, суспендированным в воде, в растворе с буфером, в форме лиофильно-высушенного, подлежащего растворению порошка и т.д. EGF может быть в виде порошка тонкоизмельченного гранулята, и может наноситься посредством устройства, инжектирующегося высоким давлением. EGF может применяться в форме его ДНК внутри соответствующей генетической конструкции, подходящей для его кратковременной экспрессии в трансфицированных человеческих клетках.
Полиэтиленимин (PEI): Представляет собой протонированное химическое соединение, несущее высокий положительный заряд, которое усиливает взаимодействие EGF с его рецептором, пролонгирует период полураспада EGF во внеклеточном матриксе и предотвращает его внутриклеточную деградацию, тем самым усиливая его биологические воздействия. Указанный компонент может находиться в составе при молярном соотношении EGF:PEI от 1:1 вплоть до 1:10.
Натрий-фосфатный буфер: Химический стабилизатор. Его рН - около 6,5 и молярная концентрация в диапазоне 5-100 мМ. Оптимальный диапазон концентрации в составе составляет 10-20 мМ.
D(+)-Рафиноза: Стабилизирующее средство для процесса сушки вымораживанием. Можно использовать концентрации 5-50 мг/мл, тогда как оптимальный диапазон использования составляет 8-20 мг/мл.
L-Глицин: Изотоническое средство. Можно использовать концентрации 5-50 мг/мл, тогда как оптимальный диапазон использования составляет 10-20 мг/мл.
Фибронектин: Способствует стабильности EGF при его биологическом функционировании. Он стимулирует взаимодействие между EGF и его клеточными рецепторами. Диапазон концентраций при его использовании составляет 10-20 мкг/мл.
Леван: Представляет защитное средство для EGF, когда EGF находится в растворе. Оно действует как экранирующий агент для EGF. Облегчает биораспределение EGF в пределах внеклеточного пространства. В композиции указанное средство находится в диапазоне концентраций 1-20 мг/мл.
Фармацевтическая композиция также может содержать EGF в сочетании с представленными ниже активными компонентами:
Рутин: Флеботонический и флеботрофический. Он может присутствовать в составе при концентрациях 20-1000 мкг/мл. Его можно использовать в виде гидрата свободного рутина или в виде лиофилизованной соли рутина, такой как сульфат.
Лидокаин: Трофическое средство. Лидокаин способствует уменьшению секреции про-воспалительных цитокинов, которые играют роль адгезивных молекул внутри полости сосудов. Лидокаин используют в препаратах в виде хлоргидрата и он может присутствовать при концентрациях в диапазоне 5-40 мг/мл.
Аденозинтрифосфат (ATP): Он выступает в роли вазодилатора и обладает про-метаболическими действиями. Его концентрация в составе варьируется от 0,05 до 20 мг/мл при использовании его в виде натриевой соли или свободной кислоты.
Гуанозинтрифосфат (GTP): Усиливает локальную вазодилатацию. Он присутствует в составе в виде натриевой соли. Его концентрация в составе варьируется от 1 до 100 мг/мл.
Амид никотиновой кислоты (Никотинамид): Делает полезными анаболические субстраты для клеток. Его концентрация колеблется от 1 до 130 мг/мл.
L-Аргинин: Способствует регуляции сосудистого тонуса. Используют в составе в виде кристаллов гидрохлоридной соли. Его концентрация варьируется в диапазоне 1-100 нг/мл.
Гепарин: Цитозащитное про-митогенное средство. Используют в составе в виде натриевой соли при концентрации в диапазоне от 1 до 10 мкг/мл (0,1-1 Е).
Композиции r-EGF готовили с использованием общепринятых в данной области средств и методов, например, осуществляли смешивание ингредиентов, получение растворов, стерилизацию и их лиофилизацию, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Pensylvania, 20th Edition, 2000 или аналогичных фармацевтических руководствах.
Примеры:
Пациенты в количестве 9 человек получали лечение фармацевтической композицией. Все пациенты имели общие нижеследующие особенности заболевания:
1. Все пациенты страдали сахарным диабетом II типа со стажем заболевания 10-25 лет, в основном лечились оральными гипогликемическими препаратами.
2. Динамика процесса трудного заживления была зарегистрирована для всех пациентов. Некоторые пациенты ранее были подвергнуты контралатеральным ампутациям.
3. Все подлежащие лечению раны соответствовали диабетическим хроническим язвам конечностей, которые были классифированы как ишемическая/инфекционная/нейропатическая диабетическая стопа или как смешанные формы. Все раны по своему состоянию соответствовали стадиям IV или V согласно классификации по Wagner.
4. Все раны, подлежащие лечению заявляемой композицией, могли рассматриваться как раны, неподдающиеся лечению или трудноподдающиеся заживлению; некоторые имели давность один месяц и больше.
5. Все раны занимали площадь около или больше 20 см2; в большинстве случаев глубина язв охватывала надкостницу, при этом обнажалась костная ткань. Среди пациентов был пациент с сопутствующей ишемической пяточной костью.
6. Все пациенты, подлежащие лечению, находились в состоянии, при котором существовала высокая вероятность проведения ампутации.
7. Все пациенты подвергались контролю после выписки из госпиталя и не один из них не имел пока рецидива. Не наблюдалось ни побочных реакций, ни локальных ишемических симптомов. Не было зарегистрировано никаких поздних побочных реакций на момент окончания контроля.
Лечение было основано на глубоких инфильтрациях тканей, расположенных вблизи повреждения, посредством проникновения через, по крайней мере, пять различных и равноотстоящих точек основания раны и ее контуров. Игла шприца должна всегда быть ориентирована в направлении к центральной зоне основания раны, к краям раны и/или туннелям, если они существуют. На каждую инъецируемую точку приходится 1 мл раствора. Не наблюдается никаких нежелательных реакций во время и после лечения, кроме обычного локального повреждения кожи. Композиция всегда содержала EGF в качестве основного активного компонента, хотя в некоторых случаях состав содержал и некоторые из вышеупомянутых активных составляющих. У всех пациентов, подвергнутых лечению, были предотвращены процедуры малой ампутации (пальцев стопы, стопы) или большой ампутации (нижней или верхней конечности). Общее количество инфильтрационных сеансов для каждого пациента указано в каждом примере.
Пример 1:
Пациент ACDF, возраст 49 лет, женщина. Пациент с ишемической/инфекционной диабетической стопой, со стажем заболевания сахарным диабетом II типа 16 лет, ранее подвергся симпатэктомии и надмыщелковой ампутации правой конечности два с половиной года назад. Первый палец левой стопы удален хирургическим путем по показанию язвенного, влажного, атонического и трудноподдающегося заживлению повреждения, несмотря на незначительные хирургические обработки раны с целью удаления ишемических капсул, восстановления краев и основания раны. Спустя 5 дней после хирургического вмешательства ампутационный стержень становится ишемическим с цианотичными и атоническими краями. Начинают инфильтрацию композиции, ожидая спонтанную регенерацию эпителия язвы. Начиная с четвертой инфильтрации, отмечается резкое изменение внешнего вида раны, начиная с запуска образования продуктивной грануляционной ткани, кровотечения, а через несколько дней рана покрывается заново эпителием. Пациент получил всего 9 сеансов инфильтрации (3 в неделю и, следовательно, три недели лечения). После регенерации эпителия на поврежденной поверхности пациентка была выписана из госпиталя. Она демонстрирует удовлетворительное развитие с повторным осмотром.
Пример 2:
Пациент ERC, возраст 66 лет, женщина. Пациент со стажем заболевания сахарным диабетом II типа 12 лет, несущий ишемическую инфекционную стопу и снижение дистальных пульсаций. Была осуществлена малая трансметатарзальная ампутация, при этом образовался большой туннель в направлении вниз. После ампутации основание зоны ампутации стало цианотичным, ишемическим, атоническим и с большим налетом желтого компонента. Инфильтрации начинают в ожидании запуска продуцирования грануляционной ткани и самопроизвольного вторичного целенаправленного заживления. После 11 сеансов инфильтрации пораженная раной стопа полностью зарубцевалась благодаря продуцированию грануляционной ткани и заново покрылась эпителием, включая туннель. Залечивание включало и латеральный туннель около 4 см по глубине. У этого пациента впервые наблюдали проявление признаков реконструкции рубца.
Пример 3:
Пациент ECS, возраст 63 лет, женщина. Пациентка, страдающая сахарным диабетом II типа, который был диагностирован у нее в возрасте 41 год. При поступлении в госпиталь констатировано: наличие ишемической инфекционной стопы и ранее проведенная контралатеральная подмыщелковая ампутация. Пациент был госпитализирован для проведения ампутации первого пальца стопы из-за тяжелой ишемии. После хирургического вмешательства имплантирована ишемическая капсула по основанию ближайшего пальца стопы, который выдвинулся назад и книзу. В этом месте зона повреждения выглядела атонической и не наблюдалось никакого прогресса в заживлении. Пальцы и близлежащие мягкие ткани удаляют, обнажая большой и глубокий край раны, подобный туннелю длиной 6 см. Ишемические симптомы и признаки некроза вновь повторяются на 3 день после хирургического вмешательства. Спустя три дня контуры раны становятся цианотичными и ишемическими. Начинают инфильтрации композиции, ожидая вторичную целенаправленную реакцию заживления. Полное заживление достигается после проведения 11 сеансов инфильтрации, когда у пациента формируется полностью заново эпителизированная рана с хорошо кератинизированным эпителием. Пациента выписывают из госпиталя. Также наблюдали реконструкцию рубца.
Пример 4:
Пациент RNP, возраст 69 лет, мужчина. Пациент со стажем заболевания сахарным диабетом II типа 12 лет, при поступлении констатировано: снижение дистальных пульсаций и наличие ишемической/инфекционной стопы. Пациент подвергается трансметатарзальной ампутации из-за язвенных повреждений, трудноподдающихся заживлению с помощью современной терапии. На участке хирургического вмешательства возникли ишемические бляшки и процесс заживления, как было установлено, в дальнейшем не развивался в сторону улучшения. Пациент жаловался на спонтанную боль в пораженном слое. Цианоз распространился вблизи контуров послеоперационной зоны и имело место незначительное кровотечение во время санаций раневой области. Ишемические бляшки удаляют хирургическим путем и на 4-й день после операционного вмешательства начинают инфильтрационную терапию. Признаки улучшения состояния ткани наблюдают на 6-й день проведения инфильтрационной терапии, проявляющиеся в исчезновении спонтанной боли и появлении красной грануляционной ткани. После 12 инфильтрационных сеансов, что соответствует 4 неделям лечения, у пациента формируется полностью заново эпителизированная рана. Пациента выписывают из госпиталя и он нормально развивался, не имея рецидива на протяжении 12-месячного диспансерного наблюдения.
Пример 5:
Пациент ISV, возраст 74 лет, женщина. Пациент, страдающий диабетом 30 лет. Пациентка имеет ишемическую/инфекционную стопу. На момент поступления имеется ранее проведенная трансметатарзальная ампутация и зафиксирована хронология трудности заживления ран. Она госпитализирована из-за некротического поражения 5-го пальца стопы. Осуществляют хирургическую операцию и в течение последующих нескольких дней появляются ишемические бляшки. Она получает дополнительную санацию раневой полости и наружный обширный край раны открывается с обнаженной надкостницей в нижней и внешней стороне стопы. Край становится ишемическим в течение следующих 48 часов и, поэтому приступают к инфильтрационной терапии, пытаясь достичь спонтанного вторичного целенаправленного заживления, включая край. После 6-й инфильтрации появляется полезная грануляционная ткань с сосудистой сетью. Зона повреждения положительно реагировала на лечение и после 11 инфильтрационных сеансов поврежденная поверхность полностью покрывается регенерированным эпителием. Пациент имел удовлетворительное состояние после выписки из госпиталя.
Пример 6:
Пациент RDR, возраст 44 года, мужчина. Болен сахарным диабетом II типа 12 лет. Пациент имеет ишемическую/инфекционную диабетическую стопу и из-за ишемических повреждений на двух пальцах стопы переносит трансметатарзальную ампутацию. Пациент испытывает недостаток в дистальных пульсациях и демонстрирует клинические данные недостаточной периферической перфузии. Он имел предысторию нарушения процесса заживления на контралатеральной тибиальной области. После ампутации на кожных контурах раны появились цианотичные очаги. Начинают инфильтрацию с намерением продуцировать достаточное количество грануляционной ткани как аутотрансплантат для хозяина или залечить и реконструировать согласно второму намерению. На 4-й инфильтрации появляются первые ростки грануляционной ткани и наблюдается реанимация краев раны, которые также оказываются нормохромными и гипертрофичными. Аутотрансплантат был не нужен. При осуществлении 15 сеансов инфильтрации (5 недель) нет необходимости в осуществлении аутотрансплантации. После выписки из госпиталя пациент имел успешное развитие.
Пример 7:
Пациент RGR, возраст 49 лет, женщина. Диабетик приблизительно 10 лет, с болезненным передвижением, сопровождающимся перемежающейся хромотой (синдром Шарко) на расстояние 100 метров и предысторией трудного заживления ран. Она имела несколько трудноподдающихся лечению язв на паратибиальной зоне обеих конечностей. Повреждение, подлежащее лечению, представляло ишемическую язву на нижней трети левой голени на ее латеральной наружной стороне с диаметром приблизительно 6,4 см и глубиной 0,5 см. Язва прогрессировала в течение двух месяцев без заживления. Первый подход к лечению заключался в консервативной хирургической обработке основания и краев раны, после чего на другой день начали обработку раны инфильтрацией. Зона повреждения начала гранулировать после третьей инфильтрации, что сопровождалось сжатием краев и пролиферацией простого нео-эпителия, который, в конечной счете, стал слоистым и кератинизированным слоем. Было проведено 12 инфильтрационных сеансов (4 недели лечения). После выписки из госпиталя состояние пациента было удовлетворительным.
Пример 8:
Пациент GPJ, возраст 57 лет. У пациента диагностирован сахарный диабет II типа 12 лет назад. Он имеет ишемическую/инфекционную диабетическую стопу, без симптома тибиальных пульсаций. Он переносит трансметатарзальную ампутацию из-за ишемии и некроза 4 пальцев стопы правой стопы. Семь дней спустя после ампутации процесс заживления останавливается и края раны становятся цианотичными и делаются безжизненными без признака заживления раны. Начинают инфильтрации как альтернативу другим хирургическим вмешательствам. После 9 сеансов (3 недели) у пациента полностью регенерировался эпителий на поврежденной поверхности. После выписки из госпиталя он успешно развивался без осложнений.
Пример 9:
Пациент DLF, возраст 51 год, мужчина. Пациент с историей диабета II типа и астмой приблизительно 20-летней давности. Пациент госпитализирован с проникающей плантарной язвой с тяжелой ишемией и некрозом окружающей ткани. Левая стопа почти полностью отмерла. После оперативного вмешательства пяточная кость оканчивается обнаженной надкостницей. Начинают инфильтрации как альтернативное лечение с намерением предотвратить немедленную ампутацию. Единственная возможность заключалась в появлении продуктивной и васкуляризированной грануляционной ткани, подходящей для хозяина кожного трансплантата. Проведено в общем 15 сеансов инфильтрации, охватывая пяточную кость. После 5-й инфильтрации начинает зарождаться грануляционная ткань. После завершения 15 сеансов инфильтрации (5 недель) трансплантат был вживлен. Пациент успешно развивался. В настоящее время он способен ходить самостоятельно.
| Таблица 1. | |
| Композиция и активные компоненты, вводимые каждому пациенту. | |
| Пациент ID. | Композиция |
| ACDF | EGF (50 мкг/мл) + Рутин (50 мг/мл) |
| ERC | EGF (125 мкг/мл натриевого буферного раствора, рН 6,5+20 мг D (+)-рафинозы и 10 мг L-глицина/мл буфера) |
| ECS | EGF (125 мкг/мл) + Лидокаин (10 мг/мл) |
| RNP | EGF (10 мкг/мл) + АТР (2,5 мг/мл) |
| ISV | EGF (100 мкг/мл) + GTP (5 мг/мл) |
| RDR | EGF (30 мкг/мл) + NAD (25 мг/мл) |
| RGR | EGF (25 мкг/мл) + L-аргинин (10 нг/мл) |
| GPJ | EGF(100 мкг/мл) + Гепарин (0,75 Е/мл) |
| DLF | EGF (100 мкг/мл натриевого буферного раствора, рН 6,5+10 мг D(+)-рафинозы, 100 мкг фибронектина и 15 мг L-глицина |
Claims (19)
1. Применение фактора эпидермального роста (EGF) для лечения ран на коже и мягких тканях нижней конечности у больного диабетом путем локальной инфильтрации фармацевтической композиции в форме раствора EGF в различные точки внутрь и по контурам зоны поражения ткани так, чтобы рана получила общий объем композиции 4-20 мл, и вся глубокая поверхность основания и края раны были орошены указанной композицией.
2. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная рана в нижней конечности расположена на стопе, нижней или верхней части голени, или на обеих частях.
3. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанное лечение делает ампутацию или добавочную повторную ампутацию ненужной.
4. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанный EGF представляет человеческий EGF.
5. Применение фактора эпидермального роста по любому из пердшествующих пунктов, где раствор EGF восстановлен перед использованием водой или водным буфером из EGF-содержащего лиофильно-высушенного порошка, или порошка тонкоизмельченного гранулята.
6. Применение фактора эпидермального роста по п.5, где раствор является водным, необязательно забуференным.
7. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция содержит EGF в количестве от 10 до 1000 микрограмм EGF на миллилитр.
8. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по крайней мере, один представитель из группы, состоящей из фибронектина, О-рафинозы, левана и полиэтиленимина (PEI) в количестве от 10 микрограмм до 500 микрограмм на миллилитр.
9. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по крайней мере, один природный изофлавоноид в количестве от 20 до 1000 микрограмм на миллилитр.
10. Применение фактора эпидермального роста по п.9, где указанным природным изофлавоноидом является рутин.
11. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит лидокаин в количестве от 5 до 40 миллиграмм на миллилитр.
12. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит аденозинтрифосфат (АТР) или его соль в количестве от 0,05 до 20 миллиграмм на миллилитр.
13. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит гуанозинтрифосфат (GTP) или его соль в количестве от 1 до 100 миллиграмм на миллилитр.
14. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит никотинамид в количестве от 1 до 130 миллиграмм на миллилитр (мг/мл).
15. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит L-аргинин в количестве от 1 до 100 нанограмм на миллилитр.
16. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанная EGF-содержащая фармацевтическая композиция дополнительно содержит соль гепарина в количестве от 1 до 10 микрограмм на миллилитр.
17. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанное лечение локальной инфильтрацией осуществляют один раз в день, через день, один раз каждые три дня, два или три раза в неделю.
18. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанное лечение локальной инфильтрацией осуществляют три или больше раз, предпочтительно от 4 до 20 раз.
19. Применение фактора эпидермального роста по п.1, где указанное лечение локальной инфильтрацией осуществляют каждый раз на трех или большем числе участков поражения, предпочтительно на от 4 до 20 участков, распределенных по окружности зоны повреждения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU20010308A CU23043A1 (es) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Composicion farmaceutica que contiene factor de crecimiento epidrmico (egf) para la prevencion de la amputacion de pie diabetico. |
| CU0308/01 | 2001-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004122091A RU2004122091A (ru) | 2005-04-10 |
| RU2289424C2 true RU2289424C2 (ru) | 2006-12-20 |
Family
ID=40239814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004122091/15A RU2289424C2 (ru) | 2001-12-20 | 2002-12-04 | Применение фармацевтической композиции, содержащей фактор эпидермального роста (ege), для предотвращения ампутации диабетической конечности |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7465704B2 (ru) |
| EP (1) | EP1466617B1 (ru) |
| JP (1) | JP4808378B2 (ru) |
| KR (1) | KR100795654B1 (ru) |
| CN (1) | CN1306954C (ru) |
| AR (1) | AR037824A1 (ru) |
| AT (1) | ATE422897T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002361923B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0215214B8 (ru) |
| CA (1) | CA2470971C (ru) |
| CU (1) | CU23043A1 (ru) |
| DE (1) | DE60231248D1 (ru) |
| DK (1) | DK1466617T3 (ru) |
| ES (1) | ES2322568T3 (ru) |
| HK (1) | HK1077740A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04005831A (ru) |
| MY (1) | MY139214A (ru) |
| PT (1) | PT1466617E (ru) |
| RU (1) | RU2289424C2 (ru) |
| SI (1) | SI1466617T1 (ru) |
| UA (1) | UA80813C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003053458A1 (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK1077740A1 (en) | 2001-12-20 | 2006-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Use of epidermal growth factor in the manufacture of a pharmaceutical injection composition for preventing diabetic limb amputation |
| CU23529A1 (es) * | 2005-03-02 | 2010-06-17 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Combinación de egf/ghrp-6 para la neuroregeneración del sistema nervioso central posterior al dano autoinmune |
| CU23411B6 (es) * | 2005-12-29 | 2009-09-08 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Uso tópico del factor de crecimiento epidérmico en liposomas para prevenir la amputación del pie diabético |
| CU23388B6 (es) * | 2006-01-31 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Composición farmacéutica de microesferas para prevenir la amputación del pie diabético |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| CU23526B6 (es) * | 2006-10-03 | 2010-05-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética |
| US8211947B2 (en) * | 2008-01-28 | 2012-07-03 | Guillermo Selman-Housein Sosa | Composition and method for treating and preventing musculoskeletal and connective tissue disorders |
| ES2340902B1 (es) | 2008-07-01 | 2011-05-03 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Composicion farmaceutica con glicosaminoglicanos y su uso en tratamiento de ulceras cronicas. |
| CN101496486B (zh) * | 2009-03-13 | 2011-02-16 | 新疆巴音郭楞蒙古自治州农业科学研究所 | 一种蘑菇栽培方法 |
| ES2357601B1 (es) | 2011-01-26 | 2012-03-21 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Procedimiento de preparación de derivados de glicosaminoglicanos donadores de óxido n�?trico y su uso en tratamiento de úlceras crónicas. |
| ES2468740B1 (es) | 2012-11-13 | 2015-04-01 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Apósito para cicatrización de heridas comprometidas |
| US9387151B2 (en) | 2013-08-20 | 2016-07-12 | Anutra Medical, Inc. | Syringe fill system and method |
| USD750768S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-03-01 | Anutra Medical, Inc. | Fluid administration syringe |
| USD774182S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-12-13 | Anutra Medical, Inc. | Anesthetic delivery device |
| USD763433S1 (en) | 2014-06-06 | 2016-08-09 | Anutra Medical, Inc. | Delivery system cassette |
| CN104173366A (zh) * | 2014-09-14 | 2014-12-03 | 陈钏黄 | 一种三磷酸腺苷二钠在制备治疗糖尿病足药物中的应用 |
| MX2016016339A (es) * | 2016-12-09 | 2018-06-08 | Desarrolladora Y Com De Tecnologias Biomedicas Decotecbio S A S De C V | Composicion coadyuvante de un factor de crecimiento y un neuropeptido para acelerar la cicatrizacion de heridas y la repitelizacion de organos. |
| WO2019006127A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | ORGANOIDS DERIVED FROM A SINGLE RENAL CELL |
| EP3644965A4 (en) * | 2017-06-28 | 2021-05-05 | Rutgers, The State University of New Jersey | ORGANOIDS DERIVED FROM A SINGLE BRAIN CELL |
| CU20190022A7 (es) * | 2019-03-18 | 2020-10-20 | Centro De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia Biocubafarma | Composición farmacéutica para el tratamiento de la úlcera del pie diabético |
| KR102581240B1 (ko) | 2020-09-21 | 2023-09-22 | 고려대학교 산학협력단 | 유전자의 특이적 메틸화를 이용하여 당뇨족부궤양 재발 또는 예후를 예측하는 방법 |
| WO2022060178A1 (ko) | 2020-09-21 | 2022-03-24 | 고려대학교 산학협력단 | 유전자의 특이적 메틸화를 이용하여 당뇨족부궤양 재발 또는 예후를 예측하는 방법 |
| KR20230146379A (ko) | 2022-04-12 | 2023-10-19 | 고려대학교 산학협력단 | 마이크로바이옴을 이용하여 당뇨족부궤양 예후를 예측하는 방법 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| NZ226171A (en) | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Ethicon Inc | Gel formulation containing polypeptide growth factor |
| JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| US5034375A (en) * | 1988-08-10 | 1991-07-23 | Institute Of Molecular Biology, Inc. | Process of wound healing using PDGF and EGF |
| US4944948A (en) | 1989-02-24 | 1990-07-31 | Liposome Technology, Inc. | EGF/Liposome gel composition and method |
| AU633078B2 (en) | 1989-04-04 | 1993-01-21 | Alcon Laboratories, Inc. | The use of liposomes for the delivery of therapeutic agents to wounds, cuts and abrasions |
| US5130298A (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-14 | Ethicon, Inc. | Stabilized compositions containing epidermal growth factor |
| JPH04501123A (ja) | 1989-08-01 | 1992-02-27 | ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン | 脱水／水補給リポソームに被嚢されたペプチド／タンパク質の局所送達 |
| AU629316B2 (en) | 1990-04-11 | 1992-10-01 | Flora Inc. | Periodontal disease treatment system |
| WO1992009301A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-11 | The American National Red Cross | Tissue sealant and growth factor containing compositions that promote accelerated wound healing |
| CN1160582A (zh) * | 1996-12-27 | 1997-10-01 | 暨南大学生物工程研究所 | 含有细胞生长因子的皮肤外用组合物 |
| AU2001279073B2 (en) * | 2000-07-28 | 2006-08-24 | Christopher J. Murphy | Transplant media |
| HK1077740A1 (en) | 2001-12-20 | 2006-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Use of epidermal growth factor in the manufacture of a pharmaceutical injection composition for preventing diabetic limb amputation |
| WO2003075949A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-18 | Bio-Click Technologies Ltd. | Method and composition for treating skin wounds with epidermal growth factor |
| CN1720989A (zh) | 2004-07-15 | 2006-01-18 | 深圳市清华源兴生物医药科技有限公司 | 一种表皮生长因子缓释微球及其制备方法与应用 |
-
2001
- 2001-12-04 HK HK05109793A patent/HK1077740A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 CU CU20010308A patent/CU23043A1/es unknown
-
2002
- 2002-12-04 AT AT02796491T patent/ATE422897T1/de active
- 2002-12-04 US US10/499,457 patent/US7465704B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 DE DE60231248T patent/DE60231248D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 MX MXPA04005831A patent/MXPA04005831A/es active IP Right Grant
- 2002-12-04 CA CA2470971A patent/CA2470971C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 RU RU2004122091/15A patent/RU2289424C2/ru active
- 2002-12-04 PT PT27964915T patent/PT1466617E/pt unknown
- 2002-12-04 DK DK02796491T patent/DK1466617T3/da active
- 2002-12-04 WO PCT/CU2002/000011 patent/WO2003053458A1/es active IP Right Grant
- 2002-12-04 SI SI200230818T patent/SI1466617T1/sl unknown
- 2002-12-04 JP JP2003554215A patent/JP4808378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-04 UA UA20040705897A patent/UA80813C2/xx unknown
- 2002-12-04 KR KR1020047009772A patent/KR100795654B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-04 BR BRPI0215214A patent/BRPI0215214B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 EP EP02796491A patent/EP1466617B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 AU AU2002361923A patent/AU2002361923B2/en not_active Expired
- 2002-12-04 ES ES02796491T patent/ES2322568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 CN CNB02828268XA patent/CN1306954C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-13 AR ARP020104843A patent/AR037824A1/es active IP Right Grant
- 2002-12-18 MY MYPI20024760A patent/MY139214A/en unknown
-
2008
- 2008-08-22 US US12/197,001 patent/US7799760B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Nelson-PR et al. Platelet-derived growth factor and extracellular matrix proteins provide a synergistic stimulus for human vascular smooth muscle cell migration. J Vase Surg. 1997 Jul; 26(1): 104-12; реферат Entrez PubMed [on line] PMID: 9240328 [найдено 25.10.2005]. Mitaka Т, et al. Effects of mitogens and co-mitogens on the formation of small-cell colonies in primary cultures of rat hepatocytes. J Cell Physiol. 1993 Dec; 157 (3):461-8. реферат Entrez PubMed [on line] PMID: 8253857 [найдено 25.10.2005]. * |
| WiemannTJ et al. Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. A phase III randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care. 1998 May; 21(5):822-7, реферат Entrez PubMed [on line] PMID: 9589248 [найдено 25.10.2005]. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI1466617T1 (sl) | 2009-08-31 |
| MY139214A (en) | 2009-08-28 |
| CA2470971A1 (en) | 2003-07-03 |
| CN1306954C (zh) | 2007-03-28 |
| BR0215214A (pt) | 2004-12-07 |
| EP1466617B1 (en) | 2009-02-18 |
| RU2004122091A (ru) | 2005-04-10 |
| HK1077740A1 (en) | 2006-02-24 |
| KR20040094669A (ko) | 2004-11-10 |
| AR037824A1 (es) | 2004-12-09 |
| BRPI0215214B8 (pt) | 2021-05-25 |
| ES2322568T3 (es) | 2009-06-23 |
| AU2002361923A1 (en) | 2003-07-09 |
| MXPA04005831A (es) | 2004-09-13 |
| US20050107294A1 (en) | 2005-05-19 |
| JP2005516024A (ja) | 2005-06-02 |
| WO2003053458A1 (es) | 2003-07-03 |
| CN1620308A (zh) | 2005-05-25 |
| ATE422897T1 (de) | 2009-03-15 |
| JP4808378B2 (ja) | 2011-11-02 |
| UA80813C2 (en) | 2007-11-12 |
| EP1466617A1 (en) | 2004-10-13 |
| DK1466617T3 (da) | 2009-06-15 |
| CU23043A1 (es) | 2005-05-20 |
| US20080312139A1 (en) | 2008-12-18 |
| CA2470971C (en) | 2011-02-01 |
| US7465704B2 (en) | 2008-12-16 |
| BRPI0215214B1 (pt) | 2017-05-30 |
| AU2002361923B2 (en) | 2006-02-02 |
| PT1466617E (pt) | 2009-05-20 |
| DE60231248D1 (de) | 2009-04-02 |
| KR100795654B1 (ko) | 2008-01-21 |
| US7799760B2 (en) | 2010-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2289424C2 (ru) | Применение фармацевтической композиции, содержащей фактор эпидермального роста (ege), для предотвращения ампутации диабетической конечности | |
| JP2921870B2 (ja) | 製 剤 | |
| ES2613378T3 (es) | Composiciones y métodos mínimamente invasivos para tratar la reparación incompleta de tejidos | |
| KR101738536B1 (ko) | 모발 성장 촉진용 염기성 섬유모세포 생장인자 조성물 및 그 제조 방법 | |
| US20040138125A1 (en) | Composition and method to prevent and treat brain and spinal cord injuries | |
| JPH06316530A (ja) | 局所用インスリン含有製剤 | |
| Lowe et al. | Double-blind controlled clinical trial of ancrod for ischemic rest pain of the leg | |
| JPH04504569A (ja) | 血小板抽出物の塗布による毛の成長促進法 | |
| RU2107496C1 (ru) | Способ лечения диабетической ангиопатии | |
| RU2529410C1 (ru) | Способ хирургического лечения хронической ишемии нижних конечностей, обусловленной дистальным типом поражения сосудов | |
| KR20180070708A (ko) | 상처 치유를 위한 플라스미노겐 투여 요법 | |
| ZA200405612B (en) | Use of a pharmaceutical composition containing epidermal growth factor (egf) for diabetic foot amputation prevention | |
| KR20200083973A (ko) | 허혈을 치료하기 위한 점성 조성물 | |
| RU2827088C1 (ru) | Способ комбинированного лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей на фоне сахарного диабета | |
| RU2267320C1 (ru) | Способ медикаментозной профилактики гемодинамических осложнений | |
| JP4790195B2 (ja) | 組織再生剤 | |
| RU2423971C1 (ru) | Способ ускорения заживления кожных повреждений, вызванных денервацией и нарушением кровоснабжения | |
| RU2302234C2 (ru) | Способ защиты нижней половины туловища от ишемии | |
| RU2201262C2 (ru) | Способ лечения критической ишемии нижних конечностей | |
| Lange | Current surgery/drug combination treatment of diabetic gangrene of the foot | |
| Jurakulovich et al. | The Role of Carrying Out Combined Unilateral Spinal and Epidural Anesthesia Using Low Doses of Local Anesthetics in Elderly Patients in Lower Limb Joint Arthroplasty | |
| RU2214256C2 (ru) | Средство для стимуляции пролиферации клеток, состав для стимуляции пролиферации клеток и способ лечения ран, ожогов и язв различной этиологии | |
| RU2228173C2 (ru) | Способ обезболивания при операциях на конечностях | |
| WO2022251645A1 (en) | Hyaluronidase composition for intravenous administration and method of using the same | |
| Stevens, MS, de Villiers, SJ, Stanton, JJ, van Tornout, FAM & Steyn | Closure of infected median sternotomy wound with pectoralis major muscle flaps-a report of 3 cases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20160831 |