JP2921870B2 - 製 剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、組織が血液の供給を断たれた後、例えば、
虚血のエピソード（episode）後起こるような、患者に
おける組織の損傷を防止する方法における、表皮成長因
子（EGF）および線維芽成長因子（FGF）の使用に関す
る。
虚血のエピソード（episode）後起こるような、患者に
おける組織の損傷を防止する方法における、表皮成長因
子（EGF）および線維芽成長因子（FGF）の使用に関す
る。
本発明は、要約すれば、次の通りである：虚血を生ず
る、組織が血液の供給を断たれた後の、患者における組
織の損傷を防止する方法が提供される。この方法は、患
者に、虚血の事象の前または後に、表皮成長因子の活性
を有するポリペプチドまたは線維芽成長因子の活性を有
するポリペプチド投与することを包含する。
る、組織が血液の供給を断たれた後の、患者における組
織の損傷を防止する方法が提供される。この方法は、患
者に、虚血の事象の前または後に、表皮成長因子の活性
を有するポリペプチドまたは線維芽成長因子の活性を有
するポリペプチド投与することを包含する。
体の多くの組織は、動脈の血液の供給または静脈排出
が不十分であるとき起こるような、酸素および影響が不
適切である期間後、組織の損傷または死を受け易い。こ
のような場合において、血液の供給の急激な減少から生
ずる壊死の領域である組織に、梗塞が発生することがあ
る。組織への血液の供給の減少は、組織にサービスする
静脈または動脈の遮断により生じうる。このような血液
の供給の遮断は、塞栓または血栓（血管の凝固のタイ
プ）、壊死の巨視的領域を生成する血管のねじれまたは
圧力により生じ得る。血液の供給および酸素の減少によ
り影響を受ける組織は、中枢神経系（CNS）、心筋、
腎、脾、腸および肺の組織である。
が不十分であるとき起こるような、酸素および影響が不
適切である期間後、組織の損傷または死を受け易い。こ
のような場合において、血液の供給の急激な減少から生
ずる壊死の領域である組織に、梗塞が発生することがあ
る。組織への血液の供給の減少は、組織にサービスする
静脈または動脈の遮断により生じうる。このような血液
の供給の遮断は、塞栓または血栓（血管の凝固のタイ
プ）、壊死の巨視的領域を生成する血管のねじれまたは
圧力により生じ得る。血液の供給および酸素の減少によ
り影響を受ける組織は、中枢神経系（CNS）、心筋、
腎、脾、腸および肺の組織である。
組織への血液の供給の急激な減少は、一般に虚血の事
象と呼ばれ、そしてここで使用するとき、用語「虚血」
はその組織への血液の供給の障害（任意のタイプの）
（通常、動脈が狭くなることによる）のための局所的貧
血を意味する。このタイプの問題の普通の例は、次の通
りである：心筋の虚血、これは心筋への血液の不適切な
循環であり、通常頚動脈の病気の結果起こる；心筋の梗
塞、これは通常頚動脈の閉塞の結果として起こる、心臓
筋肉のある領域の梗塞である；および脳の虚血または発
作、これは脳の血液の供給における急激な減少から生ず
る、神経学的苦痛である。用語「発作」（時には卒中と
呼ばれる）は、脳の動脈の破裂または閉塞により引き起
こされる、意識、感覚および随意運動の急激な減少また
は損失を意味する、専門用語でない言葉である。発作は
通常下に横たわる混乱、例えば、血栓、出血または塞栓
の性質より、より詳しく記載される。
象と呼ばれ、そしてここで使用するとき、用語「虚血」
はその組織への血液の供給の障害（任意のタイプの）
（通常、動脈が狭くなることによる）のための局所的貧
血を意味する。このタイプの問題の普通の例は、次の通
りである：心筋の虚血、これは心筋への血液の不適切な
循環であり、通常頚動脈の病気の結果起こる；心筋の梗
塞、これは通常頚動脈の閉塞の結果として起こる、心臓
筋肉のある領域の梗塞である；および脳の虚血または発
作、これは脳の血液の供給における急激な減少から生ず
る、神経学的苦痛である。用語「発作」（時には卒中と
呼ばれる）は、脳の動脈の破裂または閉塞により引き起
こされる、意識、感覚および随意運動の急激な減少また
は損失を意味する、専門用語でない言葉である。発作は
通常下に横たわる混乱、例えば、血栓、出血または塞栓
の性質より、より詳しく記載される。
脳の虚血は低酸素症と区別されうる。この低酸素症は
比較的正常の脳の血液の流れおよび正常の灌流圧力にか
かわらず、脳への酸素の供給が妨害されることである。
脳の低酸素症は種々の理由で、例えば、大気の酸素圧力
の一般的減少、大気の汚染（例えば、一酸化炭素によ
る）、慢性の肺の病気、肺の塞栓および血液の酸素担持
容量の減少または変更（例えば、貧血）で起こる。
比較的正常の脳の血液の流れおよび正常の灌流圧力にか
かわらず、脳への酸素の供給が妨害されることである。
脳の低酸素症は種々の理由で、例えば、大気の酸素圧力
の一般的減少、大気の汚染（例えば、一酸化炭素によ
る）、慢性の肺の病気、肺の塞栓および血液の酸素担持
容量の減少または変更（例えば、貧血）で起こる。
種々の程度の脳の虚血が存在する。一時的虚血の発作
（TIA）は、虚血により引き起こされ、開始が不意であ
り、24時間より短い時間の間持続し、そして残留する兆
候なしに消散する、神経学的機能の損失として定義され
る。ほとんどのTIAはわずかに数分持続するだけであ
る。癈疾が24時間より長くつずくが、究極的に持続する
症候または兆候が伴わない場合、それは従来可逆的虚血
性神経学的癈疾（RIND）と呼ばれている。十分に重度で
はなく、適当な位置において持続性の癈疾を残すが、カ
ラマタス発作（calamatous stroke）を欠く虚血の事象
は、部分的非進行性発作（PNS）と定義される。虚血が
極端にひどい場合には、より重度の永久的神経学的癈
疾、時には完結した発作と呼ばれる、を起こす。虚血が
延長される場合において、ニューロン細胞の死が起こ
る。脳は軟化し、そして灰色物質と白色物質との間の境
界が区別されなくなる。顕微鏡下で、ニューロン（なお
存在する場合）は収縮し、そして核濃縮していることが
観測できる。これらの病変は永久的神経学的癈疾を生ず
る。
（TIA）は、虚血により引き起こされ、開始が不意であ
り、24時間より短い時間の間持続し、そして残留する兆
候なしに消散する、神経学的機能の損失として定義され
る。ほとんどのTIAはわずかに数分持続するだけであ
る。癈疾が24時間より長くつずくが、究極的に持続する
症候または兆候が伴わない場合、それは従来可逆的虚血
性神経学的癈疾（RIND）と呼ばれている。十分に重度で
はなく、適当な位置において持続性の癈疾を残すが、カ
ラマタス発作（calamatous stroke）を欠く虚血の事象
は、部分的非進行性発作（PNS）と定義される。虚血が
極端にひどい場合には、より重度の永久的神経学的癈
疾、時には完結した発作と呼ばれる、を起こす。虚血が
延長される場合において、ニューロン細胞の死が起こ
る。脳は軟化し、そして灰色物質と白色物質との間の境
界が区別されなくなる。顕微鏡下で、ニューロン（なお
存在する場合）は収縮し、そして核濃縮していることが
観測できる。これらの病変は永久的神経学的癈疾を生ず
る。
虚血の事象、例えば、脳の発作を処置または治療する
本発明の方法は、危険因子の管理、抗痙性薬物、抗血栓
薬物および外科を包含する。これらの治療は、欠点を有
し、そして常に成功するとは限らない。したがって、医
学学界は虚血の事象を処置または防止する、よりすぐれ
た方法を要求している。本発明は、EGFおよびFGFを使用
して損傷した組織を処置する、このような方法を提供す
る。現在において、脳の虚血後のニューロンおよび／ま
たは膠の細胞（aka神経膠、脳および抹消神経系のニュ
ーロン以外の細胞要素である）を直接検出するために臨
床的に有用な方法は存在せず、そして本発明はこのよう
な方法を提供する。
本発明の方法は、危険因子の管理、抗痙性薬物、抗血栓
薬物および外科を包含する。これらの治療は、欠点を有
し、そして常に成功するとは限らない。したがって、医
学学界は虚血の事象を処置または防止する、よりすぐれ
た方法を要求している。本発明は、EGFおよびFGFを使用
して損傷した組織を処置する、このような方法を提供す
る。現在において、脳の虚血後のニューロンおよび／ま
たは膠の細胞（aka神経膠、脳および抹消神経系のニュ
ーロン以外の細胞要素である）を直接検出するために臨
床的に有用な方法は存在せず、そして本発明はこのよう
な方法を提供する。
今日まで、神経の成長因子（NGF）は最もよく知られ
たポリペプチドの細胞成長因子であり、その存在はニュ
ーロン細胞の維持および成熟のために明白に要求される
ことが実証されてきている。他のポリペプチドの細胞成
長因子のほとんどはニューロン細胞に同一の作用をもた
なかった。例えば、過去において、EGFはニューロンの
成長因子に作用を有することが示されてきておらず、そ
してそれはNGFとの構造的類似性をもたない。さらに、N
GFとEGFとの間に配列の相同性は存在せず、そして成長
因子は他の成長因子の相同性の配位子−受容体の相互作
用と競合することができない。
たポリペプチドの細胞成長因子であり、その存在はニュ
ーロン細胞の維持および成熟のために明白に要求される
ことが実証されてきている。他のポリペプチドの細胞成
長因子のほとんどはニューロン細胞に同一の作用をもた
なかった。例えば、過去において、EGFはニューロンの
成長因子に作用を有することが示されてきておらず、そ
してそれはNGFとの構造的類似性をもたない。さらに、N
GFとEGFとの間に配列の相同性は存在せず、そして成長
因子は他の成長因子の相同性の配位子−受容体の相互作
用と競合することができない。
他方において、線維芽成長因子は神経親和性であるこ
とが知られている（すなわち、ニューロン細胞の増殖を
刺激する）。例えば、参照、ウシッカー（Usicker）、
K.ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデ
ミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acad.Sci.）US
A、84:5459−5463（Aygust 1987）；ゲンスブアーガー
（Gensburger）C.ら、FEBS レターズ（Lett.）、217:1
−５（June 1987）；シーバー（Sieber）、J.ら、神経
科学レターズ（Neuroscience Letters）、76:157−162
（1987）；およびモリソン（Morrison）、R.S.、ジャー
ナル・オブ・ネウロサイエンス・リサーチ（J.Neurosc
i.Res.）、17:99−101（1987）。また、FGFは心臓病を
処置するために有用であると記載された。参照、米国特
許第4,296,100号および米国特許第4,378,347号、これら
の両者は虚血性心臓および心筋梗塞の処置における線維
芽成長因子の使用を記載している。最近の刊行物におい
て、アンダーソン（Anderson）ら［ネイチャー（Natur
e）、332:360−361（March 24,1988）］は、アルツハイ
マー病の処置ならびにCNSの他の神経変性疾患、例え
ば、非コリン作用性のニューロンの損失を含む、疾患、
例えば、発作、てんかんまたは虚血の処置において有益
で有り得ることを記載している。FGFの既知の神経親和
性の性質にかかわらず、本発明以前において、虚血の事
象が起こった後、組織の損傷を防止するためのその使用
は示唆されていない。
とが知られている（すなわち、ニューロン細胞の増殖を
刺激する）。例えば、参照、ウシッカー（Usicker）、
K.ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデ
ミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acad.Sci.）US
A、84:5459−5463（Aygust 1987）；ゲンスブアーガー
（Gensburger）C.ら、FEBS レターズ（Lett.）、217:1
−５（June 1987）；シーバー（Sieber）、J.ら、神経
科学レターズ（Neuroscience Letters）、76:157−162
（1987）；およびモリソン（Morrison）、R.S.、ジャー
ナル・オブ・ネウロサイエンス・リサーチ（J.Neurosc
i.Res.）、17:99−101（1987）。また、FGFは心臓病を
処置するために有用であると記載された。参照、米国特
許第4,296,100号および米国特許第4,378,347号、これら
の両者は虚血性心臓および心筋梗塞の処置における線維
芽成長因子の使用を記載している。最近の刊行物におい
て、アンダーソン（Anderson）ら［ネイチャー（Natur
e）、332:360−361（March 24,1988）］は、アルツハイ
マー病の処置ならびにCNSの他の神経変性疾患、例え
ば、非コリン作用性のニューロンの損失を含む、疾患、
例えば、発作、てんかんまたは虚血の処置において有益
で有り得ることを記載している。FGFの既知の神経親和
性の性質にかかわらず、本発明以前において、虚血の事
象が起こった後、組織の損傷を防止するためのその使用
は示唆されていない。
本発明は、組織損傷量の時間の間組織が血液の供給を
立たれた後、患者における組織の損傷を防止する方法を
提供する。この方法は、患者に、表皮成長因子の活性を
有するポリペプチドを投与して、虚血の組織と接触させ
ることからなる。成長因子は、単独であるいは他の成長
因子、例えば、FGF、NGF、血小板誘導成長因子、インス
リン様成長因子または変換因子（アルファまたはベー
タ）と組み合わせて使用することができる。EGFは患者
に別々にあるいは１種または２種以上の遊離基スカベン
ジャー物質、例えば、スーパーオキシドシスメターゼ；
またはフィブリン溶解剤、例えば、プラスミノゲンアク
チベーターと組み合わせて投与することができる。EGF
は患者に虚血の前または後に投与することができる。
立たれた後、患者における組織の損傷を防止する方法を
提供する。この方法は、患者に、表皮成長因子の活性を
有するポリペプチドを投与して、虚血の組織と接触させ
ることからなる。成長因子は、単独であるいは他の成長
因子、例えば、FGF、NGF、血小板誘導成長因子、インス
リン様成長因子または変換因子（アルファまたはベー
タ）と組み合わせて使用することができる。EGFは患者
に別々にあるいは１種または２種以上の遊離基スカベン
ジャー物質、例えば、スーパーオキシドシスメターゼ；
またはフィブリン溶解剤、例えば、プラスミノゲンアク
チベーターと組み合わせて投与することができる。EGF
は患者に虚血の前または後に投与することができる。
より特徴づけられる成長因子の１つは表皮成長因子で
ある。ヒトEGFは53アミノ酸のポリペプチド成長因子で
あり、上皮細胞および開葉の細胞を包含する、ある数の
種類の細胞についてミトゲン活性を有する。自然に存在
するEGF分子の変異型、例えば、52アミノ酸のガンマ−
ウロキナーゼが報告された。表皮成長因子は、表皮増殖
促進活性および胃酸分泌阻止活性を示し、したがって、
薬物として有用である。表皮成長因子のリビューは、次
の刊行物に見いだすことができる：パーペンター（Carp
enter）、G.ら、「表皮成長因子、その受容体、および
関連するタンパク質」、エキスペリメンタル・セル・リ
サーチ（Exp.Cell Res.）、164:1−10（1986）。ヒトEG
Fは、次の文献に記載されているように、ポリペプチド
配列またはその実質的な部分を有するEGFを意味する：
ウルデエ（Urdea）M.S.ら、プロシーディングス・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Pro
c.Natl.Acad.Sci・）USA、80:6461−6465（1983）。ヒ
トEGFは、また、自然に存在するヒトEGF変異型、例え
ば、ガンマ−ウロガストロンを意味する。
ある。ヒトEGFは53アミノ酸のポリペプチド成長因子で
あり、上皮細胞および開葉の細胞を包含する、ある数の
種類の細胞についてミトゲン活性を有する。自然に存在
するEGF分子の変異型、例えば、52アミノ酸のガンマ−
ウロキナーゼが報告された。表皮成長因子は、表皮増殖
促進活性および胃酸分泌阻止活性を示し、したがって、
薬物として有用である。表皮成長因子のリビューは、次
の刊行物に見いだすことができる：パーペンター（Carp
enter）、G.ら、「表皮成長因子、その受容体、および
関連するタンパク質」、エキスペリメンタル・セル・リ
サーチ（Exp.Cell Res.）、164:1−10（1986）。ヒトEG
Fは、次の文献に記載されているように、ポリペプチド
配列またはその実質的な部分を有するEGFを意味する：
ウルデエ（Urdea）M.S.ら、プロシーディングス・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Pro
c.Natl.Acad.Sci・）USA、80:6461−6465（1983）。ヒ
トEGFは、また、自然に存在するヒトEGF変異型、例え
ば、ガンマ−ウロガストロンを意味する。
ヒトEGFを包含する表皮成長因子は、自然源から分離
され、組み換えDNA技術を使用して生成されるか、ある
いは化学的合成により調製することができる。EGFの生
物学的に活性な断片または化学的に合成された誘導体
を、全体の自然に存在する分子の代わりに使用すること
ができるが、ただしこのような断片または誘導体は自然
に存在するEGFの生物学的活性を保持することを条件と
する。ここで使用するとき、EGFは次のものを包含す
る：組み換えDNA技術により生成したEGF、マウスの下顎
腺から分離されたマスウEGF、ラットEGFおよびヒトEG
F、これはヒト尿から分離されることができる、および
上の任意のものの生物学的に活性な誘導体および関連す
る前駆体、例えば、タンパク質分解処理により活性なEG
Fにその場で転化される前駆体を包含する。ここで使用
するとき、句「表皮成長因子の活性を有するポリペプチ
ド」は自然に存在するEGF分子の生物学的に活性な類似
体、断片または誘導体を包含する。
され、組み換えDNA技術を使用して生成されるか、ある
いは化学的合成により調製することができる。EGFの生
物学的に活性な断片または化学的に合成された誘導体
を、全体の自然に存在する分子の代わりに使用すること
ができるが、ただしこのような断片または誘導体は自然
に存在するEGFの生物学的活性を保持することを条件と
する。ここで使用するとき、EGFは次のものを包含す
る：組み換えDNA技術により生成したEGF、マウスの下顎
腺から分離されたマスウEGF、ラットEGFおよびヒトEG
F、これはヒト尿から分離されることができる、および
上の任意のものの生物学的に活性な誘導体および関連す
る前駆体、例えば、タンパク質分解処理により活性なEG
Fにその場で転化される前駆体を包含する。ここで使用
するとき、句「表皮成長因子の活性を有するポリペプチ
ド」は自然に存在するEGF分子の生物学的に活性な類似
体、断片または誘導体を包含する。
FGFは国際特許出願公開第WO87/01728号に記載され
た。この公開特許は、酸性および塩基性のFGFのアミノ
酸配列ならびにこれらは分子を生成する組み換え方法を
記載している。ここで使用するとき、FGFは酸性または
塩基性のFGF、ならびにその生物学的に活性な断片また
は誘導体を意味する。句「線維芽成長因子の活性を有す
るポリペプチド」は、自然に存在するFGF分子の生物学
的に活性な類似体、断片または誘導体を包含する。
た。この公開特許は、酸性および塩基性のFGFのアミノ
酸配列ならびにこれらは分子を生成する組み換え方法を
記載している。ここで使用するとき、FGFは酸性または
塩基性のFGF、ならびにその生物学的に活性な断片また
は誘導体を意味する。句「線維芽成長因子の活性を有す
るポリペプチド」は、自然に存在するFGF分子の生物学
的に活性な類似体、断片または誘導体を包含する。
ポリペプチドの用語「類似体」は、そのポリペプチド
と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、１または２以上
のアミノ酸が化学的に同様なアミノ酸で置換されている
ポリペプチドを意味する。用語「類似体」は、また、１
または２以上のアミノ酸がポリペプチドから欠失してい
るか、あるいはそれに付加されているが、なおそのポリ
ペプチドに対して実質的なアミノ酸配列の相同性を有す
る、ポリペプチドを包含する。実質的な配列の相同性は
50％より大きい相同性である。ポリペプチドの用語「相
同性」は、少なくとも10のアミノ酸残基を有し、そして
ポリペプチドと同一に生物学的活性を有する、ポリペプ
チドのより短い型を意味する。用語「化学的誘導体」は
EGFまたはFGFから誘導され、そして１または２以上のア
ミノ酸がアミノ酸の機能的側鎖の基の反応により化学的
に合成的に誘導されたポリペプチドを意味する（すなわ
ち、それはEGFまたはFGFから１または２以上の工程から
誘導される）。
と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、１または２以上
のアミノ酸が化学的に同様なアミノ酸で置換されている
ポリペプチドを意味する。用語「類似体」は、また、１
または２以上のアミノ酸がポリペプチドから欠失してい
るか、あるいはそれに付加されているが、なおそのポリ
ペプチドに対して実質的なアミノ酸配列の相同性を有す
る、ポリペプチドを包含する。実質的な配列の相同性は
50％より大きい相同性である。ポリペプチドの用語「相
同性」は、少なくとも10のアミノ酸残基を有し、そして
ポリペプチドと同一に生物学的活性を有する、ポリペプ
チドのより短い型を意味する。用語「化学的誘導体」は
EGFまたはFGFから誘導され、そして１または２以上のア
ミノ酸がアミノ酸の機能的側鎖の基の反応により化学的
に合成的に誘導されたポリペプチドを意味する（すなわ
ち、それはEGFまたはFGFから１または２以上の工程から
誘導される）。
本発明の方法において使用するEGFおよびFGFは、患者
に製剤学的組成物の形態で投与することができ、ここで
EGFおよびFGFは製薬学的に許容されうる担体と混合され
る。担体は、投与に望む調製物の形態、例えば、舌下、
直腸、鼻、心室内、脳内、経口的または非経口的投与に
依存して、広範な種類の形態を取ることができる。組成
物を患者の脊髄中に直接注射する場合、担体は人工的脳
脊髄液であることができる。調節された配合物を、ま
た、使用することができる。
に製剤学的組成物の形態で投与することができ、ここで
EGFおよびFGFは製薬学的に許容されうる担体と混合され
る。担体は、投与に望む調製物の形態、例えば、舌下、
直腸、鼻、心室内、脳内、経口的または非経口的投与に
依存して、広範な種類の形態を取ることができる。組成
物を患者の脊髄中に直接注射する場合、担体は人工的脳
脊髄液であることができる。調節された配合物を、ま
た、使用することができる。
非経口的に投与するための製剤学的組成物について、
担体は通常無菌の水からなるが、溶解、緩衝化を促進す
るか、あるいは保存の目的で他の成分を含めることがで
きる。また、増量剤を組成物に添加し、これを凍結乾燥
することができる。注射可能な懸濁液を、また、調製す
ることができ、この場合において、適当な液状担体、懸
濁剤などを使用することができる。投与の非経口的道筋
の例は、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下の注射であ
る。
担体は通常無菌の水からなるが、溶解、緩衝化を促進す
るか、あるいは保存の目的で他の成分を含めることがで
きる。また、増量剤を組成物に添加し、これを凍結乾燥
することができる。注射可能な懸濁液を、また、調製す
ることができ、この場合において、適当な液状担体、懸
濁剤などを使用することができる。投与の非経口的道筋
の例は、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下の注射であ
る。
本発明に従い、EGFまたはFGFは、組織損傷量の時間の
間組織が虚血であった後、患者ににおける組織の損傷を
防止する方法において使用することができる。この方法
は、患者に、EGFまたはFGFまたはEGFまたはFGFの活性を
有するポリペプチドを投与して、虚血の組織と接触させ
ることからなる。ここで使用するとき、「組織損傷量の
時間」は、組織の細胞が血液の供給を断たれており、そ
して虚血により損傷または殺されており、そして一般に
２〜５分の範囲である時間を意味する。１つの実施態様
において、本発明の方法はニューロンまたはCNSの組
織、例えば、脳およびCNSの脊髄中に存在するようなも
のを処置するために使用することができる。本発明の方
法は、虚血のエピソード後、また、損傷されうる、他の
タイプの組織、例えば、心筋組織、腎組織、脾組織、腸
組織、および肺組織を処置するために有用であることが
できる。
間組織が虚血であった後、患者ににおける組織の損傷を
防止する方法において使用することができる。この方法
は、患者に、EGFまたはFGFまたはEGFまたはFGFの活性を
有するポリペプチドを投与して、虚血の組織と接触させ
ることからなる。ここで使用するとき、「組織損傷量の
時間」は、組織の細胞が血液の供給を断たれており、そ
して虚血により損傷または殺されており、そして一般に
２〜５分の範囲である時間を意味する。１つの実施態様
において、本発明の方法はニューロンまたはCNSの組
織、例えば、脳およびCNSの脊髄中に存在するようなも
のを処置するために使用することができる。本発明の方
法は、虚血のエピソード後、また、損傷されうる、他の
タイプの組織、例えば、心筋組織、腎組織、脾組織、腸
組織、および肺組織を処置するために有用であることが
できる。
EGFおよびFGFは、患者（例えば、ヒト）における処置
すべき組織に、EGFが組織と接触する任意の方法で投与
することができる。投与は損傷後できるだけすみやかに
実施することが好ましい、好ましくは、EGFまたはFGFは
非経口的に、最も好ましくは静脈内注射により投与す
る。EGFまたはFGFは、また、延長された作用のために、
無菌の移植片の形態で投与することができる。
すべき組織に、EGFが組織と接触する任意の方法で投与
することができる。投与は損傷後できるだけすみやかに
実施することが好ましい、好ましくは、EGFまたはFGFは
非経口的に、最も好ましくは静脈内注射により投与す
る。EGFまたはFGFは、また、延長された作用のために、
無菌の移植片の形態で投与することができる。
CNS組織を処置すべき場合、CNS中への直接注射、例え
ば、脳内注射または心室内注射、あるいは脳脊髄液また
は脊髄中への注射は好ましい。CNS中への注射ため、カ
テーテル、針および注射器を使用することができる。カ
テーテルを経る脳中へのEGFまたはFGFの注入は、投与の
別の方法である。
ば、脳内注射または心室内注射、あるいは脳脊髄液また
は脊髄中への注射は好ましい。CNS中への注射ため、カ
テーテル、針および注射器を使用することができる。カ
テーテルを経る脳中へのEGFまたはFGFの注入は、投与の
別の方法である。
虚血後の患者のための投与の養生の１つの例は、EGF
またはFGFの巨丸の注射、次いで連続的注入を包含す
る。また、薬物の持続した放出のの投与または反復した
供給を使用することができる。虚血前の患者（例えば、
移植前）のための投与の養生法の１つの例は、薬物の連
続的注入である。
またはFGFの巨丸の注射、次いで連続的注入を包含す
る。また、薬物の持続した放出のの投与または反復した
供給を使用することができる。虚血前の患者（例えば、
移植前）のための投与の養生法の１つの例は、薬物の連
続的注入である。
EGFまたはFGFは、また、虚血のエピソードの前に患者
にEGFまたはFGFを投与することによって、虚血から患者
における永久的組織の損傷を防止する方法において使用
することができる。このような予防的方法は、血液の供
給が、例えば、外科的手順のために、減少する場合にお
いて、使用することができる。また、それは、虚血のエ
ピソードを有する疑いがあるか、あるいはそれを有する
ことが知られているか、あるいはそれを受け易い患者、
例えば、高い危険またはTIAの患者において、あるいは
最初の虚血の事象後の再発を防止するために使用するこ
とができる。
にEGFまたはFGFを投与することによって、虚血から患者
における永久的組織の損傷を防止する方法において使用
することができる。このような予防的方法は、血液の供
給が、例えば、外科的手順のために、減少する場合にお
いて、使用することができる。また、それは、虚血のエ
ピソードを有する疑いがあるか、あるいはそれを有する
ことが知られているか、あるいはそれを受け易い患者、
例えば、高い危険またはTIAの患者において、あるいは
最初の虚血の事象後の再発を防止するために使用するこ
とができる。
こうして、本発明の方法は種々の適応において使用す
ることができる。このような適応のわずかの例は、単に
例示の目的で記載する。例えば、本発明の方法は損傷を
最小にし、そして発作の患者における生存時間を増加す
るために使用することができる。それらはTIA患者の予
防的処置として使用して、引き続く重大な発作を減少
し、そして患者および細胞の生存を増加することができ
る。それらを使用して、脊椎の危険を減少し、そして脊
髄への損傷の場合において、例えば、外傷に関連する脊
髄の圧縮を減少することができる。それらを使用して、
大動脈の締結を用いるとき、外科の間に利用可能な時間
を延長することができる。本発明を使用して、脳に影響
を及ぼす適応、例えば、発作、心拍停止および脳への蘇
生後の損傷（例えば、おぼれおよびクモ膜下出血から
の）を処置することができる。処置できる心臓に影響を
及ぼす適応の例は、次の通りである：心筋梗塞後の回
復、血栓治療および／または血管形成後の再灌流の損
傷、および再灌流の不整脈の防止。処置できる腎臓に影
響を及ぼす適応の例は、次の通りである：器官の取り出
し、貯蔵および移植、および再灌流の損傷。
ることができる。このような適応のわずかの例は、単に
例示の目的で記載する。例えば、本発明の方法は損傷を
最小にし、そして発作の患者における生存時間を増加す
るために使用することができる。それらはTIA患者の予
防的処置として使用して、引き続く重大な発作を減少
し、そして患者および細胞の生存を増加することができ
る。それらを使用して、脊椎の危険を減少し、そして脊
髄への損傷の場合において、例えば、外傷に関連する脊
髄の圧縮を減少することができる。それらを使用して、
大動脈の締結を用いるとき、外科の間に利用可能な時間
を延長することができる。本発明を使用して、脳に影響
を及ぼす適応、例えば、発作、心拍停止および脳への蘇
生後の損傷（例えば、おぼれおよびクモ膜下出血から
の）を処置することができる。処置できる心臓に影響を
及ぼす適応の例は、次の通りである：心筋梗塞後の回
復、血栓治療および／または血管形成後の再灌流の損
傷、および再灌流の不整脈の防止。処置できる腎臓に影
響を及ぼす適応の例は、次の通りである：器官の取り出
し、貯蔵および移植、および再灌流の損傷。
ある時間の間血液の供給が断たれた組織を処置するこ
とにおける現在の問題は、血液による組織の再灌流が酸
素の遊離基の生成のために、組織への損傷を生じ得ると
いうことである。このような場合において、遊離基を破
壊するか、あるいはそれと反作用する手段は、組織への
永久的な損傷の程度を最小にし、これにより患者のため
の治療を改良することができる。スーパーオキシド誘導
基は細胞の酸化反応により生成する通常の遊離基である
が、その作用はスーパーオキシドが他の種類の細胞損傷
遊離基および酸化剤を生成するために現れることがあ
る。医学学界において現在試験されている治療は、通常
細胞を遊離基の作用に対して保護することを促進する２
つの異なる酵素を使用する。スーパーオキシドジスメタ
ーゼ（SOD）は遊離基を過酸化水素に転化し、過酸化水
素は次いでカタラーゼにより水および分子状酸素に転化
される。こうして、本発明は遊離基スカベンジャー物
質、例えば、スーパーオキシドジスメターゼを、カタラ
ーゼと組み合わせて、EGFまたはFGFの投与の前またはそ
れと同時に、使用することを包含する。遊離基スカベン
ジャー物質として有用でありうる他の物質は、ビタミン
Ｅ、ベータ−カロチン、BHTおよびアスコルビン酸（ビ
タミンＣ）、これは酸素基の形成と反作用することが知
られている、である。さらに、鉄のキレート化化合物は
遊離基の使用に反作用するために有用であることがわか
る。
とにおける現在の問題は、血液による組織の再灌流が酸
素の遊離基の生成のために、組織への損傷を生じ得ると
いうことである。このような場合において、遊離基を破
壊するか、あるいはそれと反作用する手段は、組織への
永久的な損傷の程度を最小にし、これにより患者のため
の治療を改良することができる。スーパーオキシド誘導
基は細胞の酸化反応により生成する通常の遊離基である
が、その作用はスーパーオキシドが他の種類の細胞損傷
遊離基および酸化剤を生成するために現れることがあ
る。医学学界において現在試験されている治療は、通常
細胞を遊離基の作用に対して保護することを促進する２
つの異なる酵素を使用する。スーパーオキシドジスメタ
ーゼ（SOD）は遊離基を過酸化水素に転化し、過酸化水
素は次いでカタラーゼにより水および分子状酸素に転化
される。こうして、本発明は遊離基スカベンジャー物
質、例えば、スーパーオキシドジスメターゼを、カタラ
ーゼと組み合わせて、EGFまたはFGFの投与の前またはそ
れと同時に、使用することを包含する。遊離基スカベン
ジャー物質として有用でありうる他の物質は、ビタミン
Ｅ、ベータ−カロチン、BHTおよびアスコルビン酸（ビ
タミンＣ）、これは酸素基の形成と反作用することが知
られている、である。さらに、鉄のキレート化化合物は
遊離基の使用に反作用するために有用であることがわか
る。
虚血のエピソード後の組織の処置において直面する他
の問題は、組織に血液を供給する１または２以上の血管
が凝血により詰まるということである。このような遮断
は、機械的に、例えば環状脈管形成において除去するこ
とができ、ここで器具（例えば、膨張可能な小さいバル
ーン）を遮断した血管中に挿入して遮断を除去する。あ
るいは、遮断は化学的にフィブリン溶解剤、例えば、プ
ラスミノゲンアクチベーターとして言及した酵素のクラ
ス、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび
組織プラスミノゲンアクチベーターにより除去すること
ができる。こうして、本発明は、また、EGFまたはFGFの
投与による処置の前または後に、フィブリン溶解剤を使
用して、血液誘導組織を処置することを包含する。
の問題は、組織に血液を供給する１または２以上の血管
が凝血により詰まるということである。このような遮断
は、機械的に、例えば環状脈管形成において除去するこ
とができ、ここで器具（例えば、膨張可能な小さいバル
ーン）を遮断した血管中に挿入して遮断を除去する。あ
るいは、遮断は化学的にフィブリン溶解剤、例えば、プ
ラスミノゲンアクチベーターとして言及した酵素のクラ
ス、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび
組織プラスミノゲンアクチベーターにより除去すること
ができる。こうして、本発明は、また、EGFまたはFGFの
投与による処置の前または後に、フィブリン溶解剤を使
用して、血液誘導組織を処置することを包含する。
容易に明らかなように、EGF、遊離基スカベンジャー
物質またはフィブリン溶解剤の任意の組み合わせおよび
投与の養生法の任意の組み合わせを本発明の範囲内で使
用することができる。例えば、EGFまたはFGFの投与の前
に、フィブリン溶解剤をまず患者に投与して、遮断した
血管を開くことができる。次いで、SODを単独であるい
はEGFまたはFGFと組み合わせて投与して、再灌流の損傷
を防止することができる。最後に、EGFまたはFGFを患者
に投与することができる。前述のように、EGFまたはFGF
は他の成長因子と「カクテル」の形態で組み合わせるこ
とができる。
物質またはフィブリン溶解剤の任意の組み合わせおよび
投与の養生法の任意の組み合わせを本発明の範囲内で使
用することができる。例えば、EGFまたはFGFの投与の前
に、フィブリン溶解剤をまず患者に投与して、遮断した
血管を開くことができる。次いで、SODを単独であるい
はEGFまたはFGFと組み合わせて投与して、再灌流の損傷
を防止することができる。最後に、EGFまたはFGFを患者
に投与することができる。前述のように、EGFまたはFGF
は他の成長因子と「カクテル」の形態で組み合わせるこ
とができる。
次の実施例により本発明を説明する。本発明は、この
実施例により限定されず、特許請求の範囲によってのみ
限定されると、考慮すべきである。
実施例により限定されず、特許請求の範囲によってのみ
限定されると、考慮すべきである。
実施例１ この実施例は、麻酔しないアレチネズミにおける脳の
虚血の作用を研究するために開発された、外科的手順で
ある。この方法は、両者の共通の頚動脈の外科的分離お
よいインストルメンテーションに基づく。１ループの塗
ろう絹糸を頚動脈の各々のまわりに配置し、そして二重
管腔カテーテルに通過させた；これは麻酔しない被検体
における頚動脈の後の閉塞および解放を可能とする。一
時的頚動脈の閉塞後の機能的変化は、種々の時間におけ
る、変更した自発的運動の活性の発生により容易に実証
される。発作の結果の共同の変化は、この非致死的一時
的虚血のモデルにおける評価の手段として有用でありか
つ関係をもつ。情動の不安定性、抑鬱、動揺および運動
および認識の欠乏は、発作後において普通である。この
アレチネズミのモデルにおける一時的虚血直後に認めら
れる精神運動の低下は、ヒトにおける臨床的場合によく
似る。自発的運動活性は、刺激された状態のインジケー
ターであり、そして精神製剤学的研究において普通に測
定される挙動である。運動活性の変化は、広範な薬理学
的および毒物学的研究において、神経学的状態につい
て、信頼性ある、再現的な最初の評価のデータを提供す
ることが示された。この方法の詳細は、次の文献により
完全に記載されている：チャンドラー（Chandler）、M.
J.ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッ
ズ（J.Pharmacol.Methods）、14:137−146（1985）。
虚血の作用を研究するために開発された、外科的手順で
ある。この方法は、両者の共通の頚動脈の外科的分離お
よいインストルメンテーションに基づく。１ループの塗
ろう絹糸を頚動脈の各々のまわりに配置し、そして二重
管腔カテーテルに通過させた；これは麻酔しない被検体
における頚動脈の後の閉塞および解放を可能とする。一
時的頚動脈の閉塞後の機能的変化は、種々の時間におけ
る、変更した自発的運動の活性の発生により容易に実証
される。発作の結果の共同の変化は、この非致死的一時
的虚血のモデルにおける評価の手段として有用でありか
つ関係をもつ。情動の不安定性、抑鬱、動揺および運動
および認識の欠乏は、発作後において普通である。この
アレチネズミのモデルにおける一時的虚血直後に認めら
れる精神運動の低下は、ヒトにおける臨床的場合によく
似る。自発的運動活性は、刺激された状態のインジケー
ターであり、そして精神製剤学的研究において普通に測
定される挙動である。運動活性の変化は、広範な薬理学
的および毒物学的研究において、神経学的状態につい
て、信頼性ある、再現的な最初の評価のデータを提供す
ることが示された。この方法の詳細は、次の文献により
完全に記載されている：チャンドラー（Chandler）、M.
J.ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッ
ズ（J.Pharmacol.Methods）、14:137−146（1985）。
二重管腔カテーテルを通して外部に出された縫合糸
を、成熟した（50〜60g）のアレチネズミの両者普通の
頚動脈のまわりに外科的に配置した。外科から回収後、
意識のあるアレチネズミを、縫合糸の緊張により両側の
頚動脈を５分間閉塞した。次いで、自発的運動活性を７
日にわたって周期的に監視し、次いで動物を殺し、そし
て脳切片の盲目の組織学的評価（blinded histological
evaluation）を実施した。
を、成熟した（50〜60g）のアレチネズミの両者普通の
頚動脈のまわりに外科的に配置した。外科から回収後、
意識のあるアレチネズミを、縫合糸の緊張により両側の
頚動脈を５分間閉塞した。次いで、自発的運動活性を７
日にわたって周期的に監視し、次いで動物を殺し、そし
て脳切片の盲目の組織学的評価（blinded histological
evaluation）を実施した。
生理的塩類溶液中のEGF（0.1および1.0mg/kg）および
FGF（0.1、1.0および10.0mg/kg）を閉塞前１時間および
閉塞後１、３、５および７時間に腹腔内投与した。２つ
の対照群（閉塞および非閉塞）に、同じ道筋で生理的塩
類溶液を与えた。1mg/kgにおいて、EGFは動物のニュー
ロンに対して、運動活性（表１）または組織学（表３）
により監視したとき、ほとんど完全な保護を提供した。
0.1mg/kgのEGFは適度の保護を生成した。FGFは0.1mg/kg
においてニューロン細胞を効果的に保護したが、これよ
り高い投与量において無効であった（表２および表
３）。表３について使用した損傷のスコアの説明は、表
４に記載されている。
FGF（0.1、1.0および10.0mg/kg）を閉塞前１時間および
閉塞後１、３、５および７時間に腹腔内投与した。２つ
の対照群（閉塞および非閉塞）に、同じ道筋で生理的塩
類溶液を与えた。1mg/kgにおいて、EGFは動物のニュー
ロンに対して、運動活性（表１）または組織学（表３）
により監視したとき、ほとんど完全な保護を提供した。
0.1mg/kgのEGFは適度の保護を生成した。FGFは0.1mg/kg
においてニューロン細胞を効果的に保護したが、これよ
り高い投与量において無効であった（表２および表
３）。表３について使用した損傷のスコアの説明は、表
４に記載されている。
自発的運動の活性は、光電池の活性質を使用して記録
した。質は0.61m（２フィート）の円形の運動場（aren
a）であり、これらは個々にファンにより通気された音
響減衰隔室内に収容されていた。活性は２つの直行して
配置された光電池の回路により監視した。動物の動きに
よる光電池の光線の単一の破壊は、活性の計数値を定
め、これを監視し、そして時間の関数として記録した。
表１および表２におけるデータは活性の計数値を表わ
す。
した。質は0.61m（２フィート）の円形の運動場（aren
a）であり、これらは個々にファンにより通気された音
響減衰隔室内に収容されていた。活性は２つの直行して
配置された光電池の回路により監視した。動物の動きに
よる光電池の光線の単一の破壊は、活性の計数値を定
め、これを監視し、そして時間の関数として記録した。
表１および表２におけるデータは活性の計数値を表わ
す。
EGFまたはFGFが観測される保護を提供する方法は分か
らない。特定の理論に拘束されたくないが、可能な説明
は次のものを包含する：静止性細胞に対する有糸分裂誘
発性細胞の生存の増大；生成の変更または刺激膠細胞の
摂取による刺激性アミノ酸（例えば、海馬細胞を死亡さ
せることが知られているグルタメート）レベルの減少；
および生成する細胞への作用による遊離基発生の減少。
らない。特定の理論に拘束されたくないが、可能な説明
は次のものを包含する：静止性細胞に対する有糸分裂誘
発性細胞の生存の増大；生成の変更または刺激膠細胞の
摂取による刺激性アミノ酸（例えば、海馬細胞を死亡さ
せることが知られているグルタメート）レベルの減少；
および生成する細胞への作用による遊離基発生の減少。
実施例２ アレチネズミを実施例１におけるように処置したが、
ただし投与は閉塞後１、３、５および７時間だけであっ
た。結果を表５に記載する。
ただし投与は閉塞後１、３、５および７時間だけであっ
た。結果を表５に記載する。
この開示を通じて、種々の刊行物、特許および特許出
願を参照する。これらの刊行物、特許および特許出願の
開示は、それらの全体において、こおの開示中に引用に
よって加えて、ここに記載しかつ特許請求する本発明の
日までの技術水準をより完全に記載する。
願を参照する。これらの刊行物、特許および特許出願の
開示は、それらの全体において、こおの開示中に引用に
よって加えて、ここに記載しかつ特許請求する本発明の
日までの技術水準をより完全に記載する。
処置の作用は、運動および組織学の両者について１つ
の方法ANOVAにより有意であった（ｐ＜0.01）。星印
（＊）はダンネット（Dunnett）のマルチプルｔ−テス
トを使用して生理的塩類溶液に関してｐ＜0.05を意味す
る。
の方法ANOVAにより有意であった（ｐ＜0.01）。星印
（＊）はダンネット（Dunnett）のマルチプルｔ−テス
トを使用して生理的塩類溶液に関してｐ＜0.05を意味す
る。
本発明をある種の好ましい実施態様および実施例に関
してここに説明した。当業者にとって明らかな態様は自
明であるので、本発明はそれらに限定されず、特許請求
の範囲によってのみ限定される。
してここに説明した。当業者にとって明らかな態様は自
明であるので、本発明はそれらに限定されず、特許請求
の範囲によってのみ限定される。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、患者に、表皮成長因子の活性を有するポリペプチド
を投与して、血液が欠乏した組織と接触させることを特
徴とする、組織損傷量の時間の間組織が血液の供給を断
たれた後、患者における組織の損傷を防止する方法。
を投与して、血液が欠乏した組織と接触させることを特
徴とする、組織損傷量の時間の間組織が血液の供給を断
たれた後、患者における組織の損傷を防止する方法。
２、組織はニューロン組織、心筋組織、肺組織または腎
組織から成る群より選択される、上記第１項記載の方
法。
組織から成る群より選択される、上記第１項記載の方
法。
３、ポピペプチドは表皮成長因子である、上記第１項記
載の方法。
載の方法。
４、接触はポリペプチドの静脈内投与により達成され
る、上記第１項記載の方法。
る、上記第１項記載の方法。
５、フィブリン溶解剤を患者に、ポリペプチドの投与の
前またはそれと同時に、投与する、上記第１項記載の方
法。
前またはそれと同時に、投与する、上記第１項記載の方
法。
６、遊離基スカベンジャー物質を患者に、ポリペプチド
の投与の前またはそれと同時に、投与する、上記第１項
記載の方法。
の投与の前またはそれと同時に、投与する、上記第１項
記載の方法。
７、患者に、組織への血液の供給を断つ前に、表皮成長
因子の活性を有するポリペプチドを投与して、組織と接
触させることを特徴とする、組織損傷量の時間の間組織
へ血液の供給を断たれることから生ずる、患者における
組織の損傷を防止する方法。
因子の活性を有するポリペプチドを投与して、組織と接
触させることを特徴とする、組織損傷量の時間の間組織
へ血液の供給を断たれることから生ずる、患者における
組織の損傷を防止する方法。
８、患者に、表皮成長因子の活性を有するポリペプチド
を再灌流損傷防止量で投与して、組織と接触させること
を特徴とする、組織が虚血となった後、患者における組
織への再灌流損傷を防止する方法。
を再灌流損傷防止量で投与して、組織と接触させること
を特徴とする、組織が虚血となった後、患者における組
織への再灌流損傷を防止する方法。
９、患者に、表皮成長因子の活性を有するポリペプチド
を投与することを特徴とする、虚血の事象から生ずる患
者における脳血管の病気を処置する方法。
を投与することを特徴とする、虚血の事象から生ずる患
者における脳血管の病気を処置する方法。
10、工程： ａ）患者にフィブリン溶解剤を投与し、そして ｂ）患者に表皮成長因子の活性を有するポリペプチドを
投与する、 からなることを特徴とする、組織損傷量の時間の間組織
が血液の供給を断たれた後、患者における組織の損傷を
防止する方法。
投与する、 からなることを特徴とする、組織損傷量の時間の間組織
が血液の供給を断たれた後、患者における組織の損傷を
防止する方法。
11、患者に、線維芽成長因子の活性を有するポリペプチ
ドを投与して、血液が欠乏した組織と接触させることを
特徴とする、組織損傷量の時間の間、ニューロンおよび
／または膠の細胞が血液の供給を断たれた後、患者の脳
におけるニューロンおよび／または膠の損傷を防止する
方法。
ドを投与して、血液が欠乏した組織と接触させることを
特徴とする、組織損傷量の時間の間、ニューロンおよび
／または膠の細胞が血液の供給を断たれた後、患者の脳
におけるニューロンおよび／または膠の損傷を防止する
方法。
12、ポリペプチドは塩基性または酸性の線維芽成長因子
である、上記第11項記載の方法。
である、上記第11項記載の方法。
13、フィブリン溶解剤を患者に、ポリペプチドの投与の
前またはそれと同時に、投与する、上記第11項記載の方
法。
前またはそれと同時に、投与する、上記第11項記載の方
法。
14、遊離基スカベンジャー物質を患者に、ポリペプチド
の投与の前またはそれと同時に、投与する、上記第11項
記載の方法。
の投与の前またはそれと同時に、投与する、上記第11項
記載の方法。
15、工程： ａ）患者にフィブリン溶解剤を投与し、そして ｂ）患者に線維芽成長因子の活性を有するポリペプチド
を投与する、 からなることを特徴とする、組織損傷量の時間の間ニュ
ーロンおよび／または膠の細胞が血液の供給を断たれた
後、患者の脳におけるニューロンおよび／または膠の細
胞損傷を防止する方法。
を投与する、 からなることを特徴とする、組織損傷量の時間の間ニュ
ーロンおよび／または膠の細胞が血液の供給を断たれた
後、患者の脳におけるニューロンおよび／または膠の細
胞損傷を防止する方法。
Claims (1)
- 【請求項１】有効成分として、表皮成長因子の活性を有
するポリペプチドを含有することを特徴とする、虚血の
エピソード後の組織の損傷を防止するための製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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