ES2322568T3 - Uso de una composicion farmaceutica que contiene factor de crecimiento epidrmico (egf) para la prevencion de la amputacion de pie diabetico. - Google Patents

Abstract

Uso del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) en una composición farmacéutica preferiblemente inyectable, para ser administrada mediante infiltración dentro y alrededor de lesiones cutáneas isquémicas crónicas, para prevenir la amputación del pie diabético. Puede administrarse sobre superficies quirúrgicas de reciente creación y dañadas por el efecto de reperfusión aguda con sangre oxigenada luego de prolongada isquemia, previniendo reintervenciones quirúrgicas y favoreciendo la preservación de la extremidad. Esta composición logra mejorar el microambiente celular incrementando la viabilidad, capacidad defensiva y reparativa de los tejidos, y la cicatrización de lesiones cutáneas isquémicas, estimulando la proliferación celular. Es aplicable en medicina humana, veterinaria y experimental, específicamente en angiología y cirugía vascular, dermatología, caumatología-cirugía reconstructiva, y geriatría. Se aplica en úlceras recalcitrantes asociadas a lesiones en la macro y/o microvasculatura,a sujetos con insuficiente retorno venoso y/o linfático y en úlceras u otras lesiones rebeldes a la cicatrización y/o curación.

Description

Uso de una composición farmacéutica que contiene factor de crecimiento epidérmico (EGF) para la prevención de la amputación de pie diabético.

Campo técnico

La presente invención aborda el uso de una composición farmacéutica, que contiene Factor de crecimiento epidérmico (EGF), preferiblemente en una forma inyectable y para ser administrado a través de infiltraciones dentro y alrededor de heridas cutáneas ulcerativas isquémicas crónicas para prevenir la amputación de miembro diabético. Se puede administrar sobre superficies post-amputación quirúrgica recientemente inducida, o dañadas por el proceso de reperfusión aguda con sangre oxigenada, después de una isquemia prolongada. Esto permite la prevención de reintervenciones quirúrgicas, asistiendo de este modo en la preservación del miembro.

Técnica anterior

Todo órgano y tejido del cuerpo es susceptible a sufrir daños irreversibles después de una supresión parcial o completa, aguda o crónica, del riego sanguíneo arterial. Los daños al tejido también se pueden dar como una consecuencia del fallo de drenaje venoso crónico (T. D. Lucas y I. L. Szweda. Cardiac reperfusion injury: aging, lipid peroxidation and mitochondrial dysfunction. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 1998, 95 (2): 510-514). Todos estos trastornos se ven frecuentemente en gran medida en pacientes afectados de Diabetes Mellitus. En estos individuos, la circulación local de los miembros puede fallar debido a un deterioro macro y microvascular. Además, las estructuras de nervios periféricos también se ven afectadas que también contribuye al deterioro circulatorio. Los daños asociados con la diabetes a los sistemas de innervaciones sensibles o autónomos deviene del fallo de los mecanismos de defensa de la piel del miembro, como la sudoración y la secreción de las glándulas sebáceas. La insensibilidad local hace al pie propenso a traumas locales que pueden dar lugar a una herida problemática.

Se ha asociado una variedad de factores de riesgo asociados con las situaciones difíciles de curar vistas en pacientes diabéticos, es decir, glicemia elevada y sostenida, glicosilación de hemoglobina y de muchas otras proteínas del tejido y circulatorias, es decir, colágeno, etc. (Kurose I, Argenbright LW, Wolf R, Lianxi L, Granger DN. Ischemia/reperfusion-induced microvascular dysfunction: role of oxidants and lipid mediators. Am J Physiol 1997, 272: H2976-H2982). Como resultado de este déficit de curación que se ve complicado aún más por las alteraciones circulatorias, muchos pacientes diabéticos son sometidos a la amputación de miembros. Los pacientes con arteriopatías inflamatorias o degenerativas de los miembros exhiben frecuentemente una perfusión insignificante o nulo por debajo de la articulación de las rodillas. Este escenario hipóxico sostenido crea otras complicaciones cutáneas, microvasculares, nerviosas y de articulaciones, mientras que el anterior lleva a menudo a una reincidencia del tratamiento de úlcera isquémica. Además, los nervios, vasos y otras estructuras cutáneas pueden deteriorarse severamente y a menudo sucumben. Esto sostiene aún más la propensión a las úlceras recalcitrantes. (McCallon SK, Knight CA, Valiulus JP, Cunningham MW, McCulloch JM, Farinas LP. Vacuum-assisted closure versus saline-moistened gauze in the healing of postoperative diabetic foot wounds. Ostomy Wound Manage 2000, 46: 28-32).

Aquí describiremos algunas soluciones utilizadas en la actualidad en el campo médico para acometer esta aflicción.

Entre los procedimientos generales utilizados en la técnica hoy, la corrección del equilibrio metabólico permite la reducción de los factores de riesgo de las complicaciones diabéticas. Además, la descarga del miembro afectado es una solución específicamente concebida para facilitar la curación de la úlcera del miembro. La administración de antibióticos y los desbridamientos quirúrgicos frecuentes de tejidos necróticos y fistulizados se encuentran en el actual estado de la técnica. Estos pueden ser llevados a cabo independientemente de la perfusión del pie infectado. Sin embargo, para casos severos y recalcitrantes de úlceras graves isquémicas y progresivas, la amputación es irreversible. Hoy, en la técnica se utilizan otras intervenciones médicas adyuvantes que han demostrado algunos beneficios ya sean para la cronicidad o recaídas.

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Terapia hemorreológica: la base lógica de esta terapia está basada en las alteraciones hemorreológicas bien conocidas encontrados en la sangre de los pacientes diabéticos, que al mismo tiempo pueden aumentar el riesgo de infección oportunista.

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Terapia vasoactiva: esta intervención ha sido utilizada para aliviar los déficits de perfusión debidos a los macro y microangiopatía. Algunos prostanoides han mostrado ser beneficiosos al nivel del tejido afectado.

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Sin embargo, el uso de cualquiera de estas intervenciones terapéuticas exige un reconocimiento anterior de un número de sistemas funcionales, como cardiovascular, renal, hepático, etc., que pueden estar dañados en pacientes diabéticos, en particular, el primero y segundo. Bajo ciertas condiciones, se han introducido otras terapias para prevenir o corregir la agrupación de plaquetas al igual que agentes trombolíticos.

Los procedimientos quirúrgicos para una revascularización considerable son siempre arriesgados para cualquier paciente isquémico, sea diabético o no. Además, estos son caros, y no son aplicables a muchos pacientes. Por lo tanto, su indicación está muy limitada. La cirugía endovascular también es compleja, cara, y ha proporcionado una aplicabilidad limitada para sectores arteriales como el aorto-ilíaco y el femoro-poplíteo. La mayoría de las veces estos sectores parecen calcificados mientras que las lesiones aparecen de una forma parcheada.

Hoy, la simpatectomía lumbar se practica excepcionalmente en casos de diabetes. La existencia de una neuropatía autónoma previa obstaculiza su utilidad.

Recientemente, ha surgido una esperanza para tratar las heridas de pie diabético es el factor de crecimiento derivado de las plaquetas recombinantes humanas, conocido comercialmente como Becaplermin o Regranex, que han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE. UU. Esta medicación está indicada en particular para úlceras de pie neuropático. Los datos publicados más recientemente indican únicamente un 50% de eficacia en un ensayo clínico aleatorio, controlado de múltiples centros en los EE. UU. (T. Jeffery Wieman, Janice M. Smiell, Yachin Su. Efficacy and safety of topical gel formulation of recombinant human platelet derived growth factor - BB (Becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetes ulcers. Diabetes Care 1998, 21: 822- 827). Es notable que las heridas medicadas con Becaplermin en el estudio mencionado anteriormente PDGF-BB son pequeñas y poco profundas y que no se pueden comparar de ninguna manera en tamaño o severidad con las que hemos tratado durante nuestra invención. Por otra parte, el ensayo clínico se llevó a cabo sobre úlceras de pie neuropático con un riego sanguíneo arterial normal y estándar. En nuestro caso, se han tratado y sanado úlceras isquémicas severas denominadas como etapas IV y V conforme a la clasificación de Wagner. La mayoría de las heridas que hemos tratado son isquémicas. Todas las heridas que hemos tratado son mayores de 20 cm^{2} y desde 10 a 40 mm de profundidad. En el ensayo clínico PDGF-BB las heridas suponen únicamente aproximadamente 2,7 \pm 3,45 cm^{2} y 0,5 \pm 0,49 cm de profundidad. Un aspecto crítico a solucionar por la terapia PDGF-BB es la elevada tasa de recaída. Esto es aproximadamente el 30% en el tercer mes.

Otra invención reciente para grandes heridas agudas cutáneas, como quemaduras, o crónicas como úlceras venosas, ha sido la creación de equivalentes de piel humana bioartificial. No obstante, las úlceras isquémicas de pie diabético están ausentes del ensayo clínico controlado y parece poco probable que cualquier equivalente de piel humana pueda controlar o revertir el proceso isquémico subyacente (Editorial. New Skin for Old. Developments in Biological Skin Substitutes. Arch Dermatol 1998; 134: 344-348).

En términos generales no existe un tratamiento médico que haya mostrado ser eficaz para curar dicho tipo de heridas, cuyo comportamiento recalcitrante está asociado a la isquemia local. La prevención de la recaída puede volverse un reto aún más complejo.

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Especificaciones Descripción detallada de la invención

El objeto de la invención descrita en el presente documento es el uso de una composición farmacéutica inyectable que contiene Factor de crecimiento epidérmico (EGF) que aumenta la supervivencia del tejido y la adaptación a hipoxia; que permite la curación de las úlceras isquémicas cutáneas y crónicas de la piel o aquellas heridas expuestas o dañadas por el proceso de reperfusión con sangre arterial sobre la piel y tejidos blandos adyacentes. La herida isquémica se define en este contexto como aquella piel y tejidos blandos del miembro inferior como un resultado de un fallo en la perfusión periférica debida a un daño prolongado de vasos grandes y pequeños en un paciente diabético. Las heridas afectadas por el proceso de reperfusión se crean en su mayoría en la amputación o el desbridamiento brusco cuando se reinicia el riego sanguíneo oxigenado después de periodos prolongados de silencio territorial de perfusión hemodinámica. De manera alternativa, estos procesos pueden aparecer después de procedimientos quirúrgicos de revascularización en pacientes diabéticos.

El uso del EGF en estas lesiones atenúa el deterioro progresivo del tejido, particularmente en las piernas y los pies asociado con el fallo del flujo sanguíneo y el almacenamiento de toxinas en los tejidos.

La composición de la invención ha mostrado que provoca y sostiene de manera estable el proceso de curación en heridas isquémicas crónicas en las que la terapia de la técnica actual no ha tenido éxito. Al utilizar esta composición la amputación del miembro es innecesaria cuando no hay otras opciones médicas disponibles para la herida isquémica y crónica. La composición ha demostrado ser útil también para reducir los daños asociados con la reperfusión quirúrgico que permite la curación completa de las úlceras en pies isquémicos/infectados/neuropáticos. El proceso de arresto celular en los bordes de la herida y la evanescencia subsiguiente del tejido se abortan de manera patente con esta terapia. Esto excluye la necesidad para desbridamientos bruscos progresivos y adicionales y amputaciones parciales. La composición por medio de efectos generalmente citoprotectores y de rescate mejora la curación de úlceras de pie diabético isquémico/infeccioso/neuropático.

La composición se aplica por medio de una infiltración local dentro de los márgenes de la herida y la parte inferior de las lesiones, y puede contener el polipéptido obtenido mediante tecnologías naturales, recombinantes o sintéticas. El procedimiento de la administración es como un bloqueo de anestesia local insertando la aguja en un punto distinto dentro y alrededor de la lesión, de forma que la superficie inferior profunda y los bordes estén lavados abundantemente con la composición. La composición se deposita en 4 a 20 puntos de infiltración de forma que entre cada punto la distancia no debe ser superior a 1,5 cm. El número de puntos que han de ser cubiertos es conforme al experto en la técnica. Dichas heridas con un tamaño mayor requerirán un mayor número de puntos de instilación. El experto en la técnica percibirá un par de efectos bien reconocidos en el momento de la administración: edema local y resistencia local al lavado abundante de la composición. El desbridamiento brusco de los bordes de la herida y de la parte inferior será conforme a la experiencia del experto en la técnica. Si durante el periodo de tratamiento los bordes se vuelven atónicos, pueden ser desbridados de manera conservadora y se llevarán a cabo infiltraciones después en un espacio subepitelial. Las infiltraciones se llevan a cabo normalmente en días alternos de una semana, de forma que en cada semana se llevan a cabo tres sesiones de infiltración. El número de puntos de infiltración en cada sesión depende del tamaño de la herida, variando normalmente entre 4- 20. En heridas infecciosas/isquémicas como en las etapas IV y V conforme a la clasificación de Wagner, el brote de tejido granular es después la sexta sesión de infiltración. En heridas menos severas, es posible ver alguna respuesta desde la primera semana de tratamiento, así que después de tres sesiones de infiltración. De manera alternativa, en isquemia muy severa asociada al déficit total del latido periférico y anemia por debajo 9 g/L, se puede utilizar el tratamiento bajo bases diarias. En estos pacientes las evidencias de granulación se inician en torno a la novena sesión de infiltración. En todos los casos, el volumen total del inyectado es de aproximadamente 1 mililitro, de forma que una úlcera puede recibir un volumen total de 4-20 mL de la composición. Es preferible el uso de agujas hipodérmicas 271/2. La composición puede contener el polipéptido del EGF obtenido a partir de una fuente natural, por medio de síntesis química o mediante tecnología recombinante de ADN. El uso de la composición farmacéutica que contiene el EGF descrita en el presente documento ha permitido la regeneración completa del tejido de lesiones crónicas e isquémicas mientras que el procedimiento es mínimamente invasivo. El uso de la composición también ha reducido el número de intervenciones quirúrgicas y el número de amputaciones menores e importantes. En otros casos, el uso de la invención descrita en el presente documento ha permitido (I) la eliminación de cápsulas isquémicas sin necesidad de procedimientos quirúrgicos. Esto es debido probablemente a la aparición de una remodelación del nuevo tejido de granulación de las zonas profundas, que empuja hacia arriba y retaches el material necrótico. (II) El crecimiento de un nuevo tejido fibroangiogénico intracutáneo, consecutivo a las infiltraciones sucesivas, antes de ser amputado como por ejemplo en los dedos, de forma que hay un entorno previo progranular. Esto contribuye a limitar y abortar las complicaciones sépticas, mejorar la curación de la herida y atenúa los daños de la reperfusión.

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Los componentes de la composición farmacéutica son como sigue:

Factor de crecimiento epidérmico (EGF): Agente citoprotector que permite la activación de mecanismos de autodefensa celular cuando se administra en la úlcera. El EGF promueve la adaptación y el rescate de supervivencia de células en condiciones estresantes. El EGF promueve apoptosis en fibroblastos envejecidos como aquellos dañados y/o envejecidos, y actúa como un factor de supervivencia para otros que son rescatados finalmente. El EGF ejerce una presión selectiva dentro del microentorno, en el que las células adaptadas están dedicadas a proliferar. Debido a su efecto citoprotector, se evitan los daños de isquemia/reperfusión. La composición contiene de 10-1000 microgramos/ml de vehículo estéril. El EGF puede ser natural, sintético o recombinante. El EGF puede estar en forma líquida, suspendido en agua, en disolución con un tampón, secado por congelación para ser disuelto, etc. El EGF puede ser un polvo de granulado fino, y ser aplicado por medio de un dispositivo de disparo a alta presión. El EGF puede ser administrado, como en su forma de ADN, en una construcción genética adecuada para sus células humanas de expresión transfectadas transitoriamente.

Polietilenoimina (PEI): Es un compuesto químico protonado cargado muy positivamente que aumenta la interacción del EGF con su receptor, prolonga su vida media en la matriz extracelular y previene su degradación intracelular, de forma que de esta manera se amplifican sus efectos biológicos. Se puede encontrar en la formulación en una relación molar de 1:1 con EGF hasta 1 (EGF) : 10 (PEI).

Tampón de fosfato sódico: Estabilizador químico. Su pH es de aproximadamente 6,5 y en un rango de concentración molar de 5-100 mM. El rango óptimo en la formulación es de 10-20 mM.

O-Rafinosa: Agente estabilizante para el procedimiento de secado por congelación. Se pueden utilizar concentraciones de 5-50 mg/ml mientras que su rango óptimo es de 8-20 mg/ml.

L-Glicina: Agente isotonizante. Se pueden utilizar concentraciones de 5-50 mg/ml mientras que su rango óptimo es de 10-20 mg/ml.

Fibronectina: Promueve la estabilidad del EGF como su funcionamiento biológico. Promueve la interacción entre el EGF y sus receptores celulares. Se encuentra en un rango desde 10-20 mcg/mL.

Levano: Es un agente protector para el EGF cuando se encuentra en una disolución. Actúa como un agente de apantallamiento para el EGF. Facilita su biodistribución dentro del espacio extracelular. En la composición se encuentra en un rango de 1-20 mg/mL.

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La composición farmacéutica puede combinar el EGF al igual que los siguientes principios activos:

Rutina: Flebotónica y flebotrófica. Puede estar presente en la formulación en concentraciones de 20-1000 \mug/ml. Se podría utilizar como un hidrato de Rutina libre o como una sal liofilizada de Rutina, como en un sulfato.

Lidocaína: Agente trófico. La lidocaína contribuye a atenuar la secreción local de citoquinas proinflamatorias, como la expresión de las moléculas de adhesión dentro del lumen vascular. En la formulación se utiliza la lidocaína como un clorhidrato y su concentración puede estar presente en un rango de 5-40 mg/ml.

Tri-fosfato de adenosina (ATP): Tiene efectos vasodilatadores y prometabólicos. Su concentración en la formulación varía desde 0,05 hasta 20 mg/ml como una sal de sodio o un ácido libre.

Trifosfato de guanosina (GTP): Aumenta la vasodilatación local. Está presente en la formulación como una sal de sodio. Su concentración varía desde 1 hasta 100 mg/ml.

Amida del ácido nicotínico (Nicotinamida): Vuelve útiles los sustratos anabólicos para las células. Su concentración varía desde 1 hasta 130 mg/ml.

L-Arginina: Contribuye a la regulación del tono vascular. Útil en la formulación como cristales de hidrocloruro. Su concentración varía de 1-100 ng/ml.

Heparina: Agente citoprotector, promitogénico. Útil en la formulación como una sal de sodio, en una concentración que varía desde 1 hasta 10 \mug/ml (0,1-1 U).

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Ejemplos

Recibieron terapia un número total de 9 pacientes con la composición farmacéutica. Todos los pacientes compartían las siguientes características:

1. Todos los pacientes estaban afectados por diabetes mellitus tipo II, con una evolución de 10-25 años, tratada básicamente con hipoglicemiantes orales.

2. Se registró un historial de curación difícil para todos los pacientes. Algunos pacientes habían sido sometidos a amputaciones contra laterales previas.

3. Todas las heridas tratadas se correspondían a úlceras crónicas de miembro diabético, estando clasificadas como pie diabético neuropático/isquémico/infeccioso o de formas mixtas. Predominaron las etapas IV y V conforme a la clasificación de Wagner para todas las heridas.

4. Todas las heridas tratadas con la presente formulación podrían ser consideradas como heridas recalcitrantes o difíciles de curar; algunas con una antigüedad de un mes o más.

5. Todas las heridas eran de aproximadamente 20 cm^{2} o mayores; en la mayoría de los casos, la profundidad de las úlceras afectaban al periostio, teniendo tejido óseo expuesto de manera patente. Entre ellos, había incluido un paciente con calcáneo isquémico concomitante.

6. Todos los pacientes tratados eran muy propensos a la amputación.

7. Se hizo un seguimiento de todos los pacientes después del alta hospitalaria y ninguno de ellos ha recaído hasta la fecha. No se observaron reacciones adversas tardías ni signos de isquemia local. No se han registrado reacciones adversas con el tiempo.

El tratamiento se basó en infiltraciones perilesionales profundas a través de al menos cinco puntos equidistantes distintos de la parte inferior y de los contornos de la herida. La aguja de la jeringa debe estar orientada siempre hacia la zona central de la base de la parte inferior de la herida, hacia los bordes y/o los túneles cuando existen. En cada punto de inyección, se deposita 1 ml de la disolución. No se han observado reacciones no deseadas en la zona tratada o adyacente a la misma, excepto la llaga local común. La formulación que siempre tiene EGF como el principio activo, mientras que en otros casos, la formulación contenida algunos de los principios activos mencionados anteriormente. En todos los pacientes se evitaron los procedimientos de amputaciones de dedos, pie, o importantes. En cada ejemplo se muestra el número total de sesiones de infiltraciones para cada paciente.

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Ejemplo 1

Paciente ACDF, mujer de 49 años. La paciente tiene un pie diabético isquémico/infeccioso, afectada por diabetes mellitus tipo II con una evolución de 16 años, la paciente había sido sometida a una simpatectomía y a una amputación supracondilar previa del miembro derecho un par de años y medio antes. El primer dedo del pie izquierdo había sido extirpado quirúrgicamente mientras que mostraba una lesión ulcerativa, húmeda, atónica y difícil de curar a pesar de muchos desbridamientos quirúrgicos menores para eliminar cápsulas isquémicas, revitalizar los bordes y la parte inferior de la herida. El tallo de la amputación se volvió isquémico, con bordes cianóticos y atónicos 5 días después de la cirugía. La infiltración de la composición se inicia esperando una reepitelización espontánea de la úlcera. Desde la cuarta infiltración se observó un cambio dramático del aspecto de la herida, comenzando un tejido productivo de granulación, sangrado, y después de unos pocos días había resurgido con epitelio. La paciente recibió un total de 9 sesiones de infiltración (3/semana y por lo tanto tres semanas de tratamiento). Después del reepitelización se le dio el alta hospitalaria. Ha mostrado una evolución satisfactoria con recaída.

Ejemplo 2

Paciente ERC, mujer de 66 años. La paciente, con una evolución de 12 años de diabetes mellitus tipo II, tiene un pie infeccioso isquémico y carece de latidos distales. Se le practicó una amputación transmetatarsal menor que tiene un gran túnel hacia abajo. La base de la amputación se volvió cianótica, isquémica, atónica, y con un gran depósito de un componente amarillo. Se inician las infiltraciones con la esperanza de producir tejido de granulación y un segundo intento espontáneo de curación. El pie herido había curado completamente, granulado y resurgido con epitelio, incluyendo el túnel después de 11 sesiones de infiltración. Incluía un túnel lateral de aproximadamente 4 cm de profundidad. Por primera vez, se observaron evidencias de remodelación de cicatrices en esta paciente.

Ejemplo 3

Paciente ECS, mujer de 63 años. La paciente con diabetes mellitus tipo II desde que tenía 41 años. Tiene un pie infeccioso isquémico y con una amputación infracondilar contralateral previa. Se admitió que recibiese una amputación de su primer dedo debido a la isquemia severa. Después de la cirugía se implantó una cápsula isquémica en la base del siguiente dedo que se extendía hacia atrás y hacia abajo. En este punto la lesión es atónica, y no se observa ningún progreso de la curación. Se eliminaron los dedos y los tejidos blandos adyacentes, abriendo un borde grande y profundo, que se asemeja a un túnel de 6 cm de longitud. Reaparecieron las señales isquémicas y de necrosis el tercer día después de la cirugía. Los contornos de la herida se volvieron cianóticos e isquémicos tres días después. Las infiltraciones de la composición se inician esperando un segundo intento de respuesta de curación. Se consiguió una curación completa después de 11 sesiones cuando la paciente había reepitelizado completamente la herida con epitelio bien queratinizado. Se le dio el alta hospitalaria a la paciente. También se observó remodelación de las
cicatrices.

Ejemplo 4

Paciente RNP, hombre de 69 años. Un paciente con una evolución de 12 años de diabetes de tipo II, con un déficit de latidos distales, tiene un pie isquémico/infeccioso. Se sometió al paciente a una amputación transmetatarsal debido a lesiones ulcerativas, recalcitrantes para curarse con la terapia actual de la técnica. Hicieron su aparición placas isquémicas en la zona quirúrgica y el proceso de curación no mostró más progreso. El paciente que quejó de dolor espontáneo en la cama. La cianosis se extendió alrededor de los contornos de la cirugía y había un sangrado insignificante durante los desbridamientos. Las placas isquémicas se eliminaron quirúrgicamente, y en el 4º día después de la cirugía se inició la terapia de infiltraciones. Se observaron evidencias de mejora del tejido en el día 6 después de la infiltración, de forma que desapareció el dolor espontáneo, y expresándose de manera patente un tejido rojo de granulación. Después de las 12 sesiones de infiltración, el paciente había reepitelializado completamente la herida, esto se traduce en 4 semanas de tratamiento. Se le dio el alta hospitalaria y ha evolucionado bien sin recaída tras un seguimiento 12 meses después.

Ejemplo 5

Paciente ISV, mujer de 74 años. Una paciente aquejada de diabetes desde hace 30 años. Tiene un pie isquémico/infeccioso. Hay una amputación transmetatarsal previa y un historial de déficit de curación. Se le admite debido a una lesión necrótica del 5º dedo. Se practica la cirugía y aparecen placas isquémicas en el transcurso de los días siguientes. Recibió un desbridamiento adicional y se abrió un borde extensivo externo con periostio expuesto en el inferior y el lado externo del pie. El borde se volvió isquémico en el transcurso de las siguientes 48 horas; de este modo, se introdujo la terapia de infiltración intentando conseguir un segundo intento de curación espontánea, incluyendo el borde. Después de la 6ª infiltración surge un tejido de granulación útil y sangrado. La lesión respondió favorablemente al tratamiento y se epitelializó completamente después de 11 sesiones. La paciente ha tenido una evolución satisfactoria después del alta hospitalaria.

Ejemplo 6

Paciente RDR, hombre de 44 años. Un paciente afectado de diabetes tipo II desde hace 12 años. Tiene un pie diabético isquémico/infeccioso que, debido a lesiones isquémicas en dos dedos recibe una amputación transmetatarsal. El paciente carece de latidos distales y muestra evidencias clínicas de insuficiente perfusión periférica. Tiene un historial de fracaso de curación en la región contralateral tibial. Después de la amputación aparecieron focos cianóticos en los contornos cutáneos de la herida. Se comienza la infiltración con la esperanza de crear suficiente tejido de granulación para albergar un autoinjerto, o para curar y remodelar mediante el segundo intento. En la 4ª infiltración aparecen los primeros brotes de tejido de granulación y la reanimación de los bordes de la herida, que también eran normocrómicos e hipertróficos. Fue innecesario el autoinjerto. Al llevar a cabo 15 sesiones (5 semanas) de infiltración no se requirió hacer un autoinjerto. Al recibir el alta hospitalaria ha tenido una evolución exitosa.

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Ejemplo 7

Paciente RGR, mujer de 49 años. Es una paciente diabética desde hace aproximadamente 10 años con claudicación dolorosa durante un paseo de 100 metros y un historial de dificultad para curarse. Ha tenido varias úlceras recalcitrantes en la zona paratibial de ambos miembros. La lesión que va a ser tratada en una úlcera isquémica en el tercio inferior de la pierna izquierda en su lado lateral izquierdo de aproximadamente 6,4 cm de diámetro y 0,5 cm de profundidad. La úlcera ha progresado durante dos meses sin ninguna curación. El primer enfoque fue un desbridamiento conservador de la parte inferior y de los bordes, comenzando el tratamiento al día siguiente. La lesión comenzó a granular con la tercera infiltración, con la contracción de los bordes y la proliferación de un neoepitelio simple que finalmente se volvió estratificado y queratinizado. Se llevaron a cabo 12 sesiones de infiltración (4 semanas de tratamiento). Después del alta hospitalaria ha evolucionado satisfactoriamente.

Ejemplo 8

Paciente GPJ de 57 años. El paciente tiene una evolución de 12 años de una diabetes mellitus tipo II. Tiene un pie diabético isquémico/infeccioso sin ninguna señal de latidos tibiales. Sufre una amputación transmetatarsal debida a isquemia y necrosis de 4 dedos del pie derecho. Siete días después de la amputación se detuvo el proceso de curación y los bordes de la herida se vuelven cianóticos y desvitalizados sin ninguna evidencia de reparación de la herida. Se inician las infiltraciones como una maniobra alternativa de otras intervenciones quirúrgicas. Después de 9 sesiones (3 semanas) el paciente había reepitelializado completamente. Al recibir el alta hospitalaria, había evolucionado con éxito sin ninguna complicación.

Ejemplo 9

Paciente DLF, hombre de 51 años. Un paciente con un historial de diabetes tipo II y asma desde aproximadamente 20 años. Se admite al paciente con una úlcera plantar perforante con isquemia severa y necrosis del tejido circundante. El pie izquierdo casi había perdido por completo su funcionalidad. El calcáneo acaba, después de la cirugía, con un periostio expuesto. Se inician las infiltraciones y se prueban como una alternativa a la amputación inmediata. La única posibilidad era el surgimiento de un tejido de granulación productivo y vascularizado adecuado para albergar un injerto de piel. Hubo un total de 15 sesiones de infiltración incluyendo el calcáneo. Al recibir la 5ª infiltración, el tejido de granulación comienza a brotar. Cuando se concluyeron las 15 sesiones de infiltración (5 semanas) se implantó el injerto. El paciente ha evolucionado con éxito. En la actualidad puede caminar por sí mismo.

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TABLA 1 Composición y principios activos administrados a cada paciente

1

Claims (20)

1. El uso del Factor de crecimiento epidérmico (EGF) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de una lesión isquémica, una lesión de reperfusión o una lesión neuropática en un paciente diabético mediante infiltración local en el tejido que comprende los bordes y la parte inferior de la lesión.

2. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a la reivindicación 1, en el que dicha lesión isquémica, lesión de reperfusión o lesión neuropática es en el miembro inferior, como el pie, parte inferior de la pierna o parte superior de la pierna, o ambos.

3. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicho tratamiento hace innecesaria la amputación o una reamputación adicional.

4. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a las reivindicaciones previas, en el que dicho EGF es EGF humano.

5. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF es una composición líquida o una composición seca o liofilizada para la reconstitución antes del uso con agua o con un tampón acuoso.

6. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a la reivindicación 5, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF es una composición líquida acuosa opcionalmente en tampón o una composición seca o liofilizada para la reconstitución con agua o con un tampón acuoso.

7. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF contiene EGF de 10 a 1000 microgramos de EGF por mililitro.

8. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF también contiene de 10 microgramos a 500 miligramos de al menos un miembro del grupo que consiste en Fibronectina, O-Rafinosa, Levano y Polietilenoimina (PEI).

9. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF también contiene de 20 a 1000 microgramos por mililitro de al menos un isoflavonoide natural.

10. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a la reivindicación 9, en el que dicho isoflavonoide natural es Rutina.

11. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF también contiene de 5 a 40 miligramos por mililitro de lidocaína.

12. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF también contiene de 0,05 a 20 miligramos por mililitro de trifosfato de adenosina (ATP) o una sal del mismo.

13. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF también contiene de 1 a 100 miligramos por mililitro de trifosfato de guanosina (GTP) o una sal del mismo.

14. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF también contiene de 1 a 130 miligramos por mililitro mg/ml de nicotinamida.

15. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF también contiene de 1 a 100 nanogramos por mililitro de L-Arginina.

16. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicha composición farmacéutica que contiene EGF también contiene de 1 a 10 microgramos por mililitro de una sal de heparina.

17. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicho tratamiento mediante infiltración local se lleva a cabo una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, dos o tres veces por semana.

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18. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicho tratamiento mediante infiltración local se lleva a cabo tres o más veces, preferiblemente de 4 a 20 veces.

19. El uso del Factor de crecimiento epidérmico conforme a una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que dicho tratamiento mediante infiltración local se lleva a cabo cada vez en tres o más puntos, preferiblemente de 4 a 20 puntos, distribuidos a lo largo de la circunferencia de la lesión.

20. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una lesión isquémica, una lesión de reperfusión o una lesión neuropática en un paciente diabético mediante infiltración local en el tejido en los bordes y la parte inferior de la lesión, que es una composición líquida o liofilizada que contiene de 10 a 1000 microgramos de EGF por mililitro en combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en Fibronectina, O-Rafinosa, Levano, Polietilenoimina, un isoflavonoide como Rutina, lidocaína, trifosfato de adenosina, o una sal de la misma, trifosfato de guanosina o una de sus sales, nicotinamida, L-arginina y una sal de heparina.