RU2218914C2 - Эритропоэтиновая липосомальная дисперсия - Google Patents
Эритропоэтиновая липосомальная дисперсия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2218914C2 RU2218914C2 RU2000124317/14A RU2000124317A RU2218914C2 RU 2218914 C2 RU2218914 C2 RU 2218914C2 RU 2000124317/14 A RU2000124317/14 A RU 2000124317/14A RU 2000124317 A RU2000124317 A RU 2000124317A RU 2218914 C2 RU2218914 C2 RU 2218914C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- composition
- erythropoietin
- cholesterol
- lecithin
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и касается эритропоэтиновой липосомомальной дисперсии. Изобретение заключается в том, что композиция на основе липосом содержит (а) эффективное количество эритропоэтина; (b) липидную фазу, включающую (i) лецитин или гидрированный лецитин, (ii) необязательно заряженное электроположительное или электроотрицательное липидное соединение и (iii) холестерин или его производное, выбранное из сложных эфиров холестерина, полиэтиленгликолевых производных холестерина (ПЭГ-холестерины) и органических кислотных производных холестеринов: (с) фосфатный буфер. Изобретение обеспечивает получение парентеральной композиции на основе липосом, в которой отпадает необходимость использования альбумина человеческой сыворотки, и она проявляет превосходную стабильность. 13 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к эритропоэтиновой композиции на основе липосом. Главным образом, изобретение относится к парентеральной лекарственной форме эритропоэтина на основе липосом, которую готовят методом впрыскивания этанола и которая проявляет превосходную стабильность.
Изобретение относится к эритропоэтиновой композиции на основе липосом. Главным образом, изобретение относится к парентеральной лекарственной форме эритропоэтина на основе липосом, которую готовят методом впрыскивания этанола и которая проявляет превосходную стабильность.
Предпосылки изобретения
Эритропоэтин (ЕРО) представляет собой гликопротеин, который служит главным фактором, принимающим участие в регуляции синтеза эритроцитов. Эритропоэтин вырабатывается в почках и функционирует путем стимуляции предшественников клетки в костном мозге, вызывая их деление и дифференцировку с образованием зрелых эритроцитов. В течение некоторого времени гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот, полученный рекомбинантным методом, находил применение в качестве эффективного терапевтического агента при лечении различных форм анемии, включая анемии, связанные с хронической почечной недостаточностью, анемии ВИЧ-инфицированных пациентов после лечения зидовидином и онкологических пациентов после химиотерапии. Этот гликопротеин применяют парентерально, путем внутривенной (IV) или подкожной (SC) инъекции.
Эритропоэтин (ЕРО) представляет собой гликопротеин, который служит главным фактором, принимающим участие в регуляции синтеза эритроцитов. Эритропоэтин вырабатывается в почках и функционирует путем стимуляции предшественников клетки в костном мозге, вызывая их деление и дифференцировку с образованием зрелых эритроцитов. В течение некоторого времени гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот, полученный рекомбинантным методом, находил применение в качестве эффективного терапевтического агента при лечении различных форм анемии, включая анемии, связанные с хронической почечной недостаточностью, анемии ВИЧ-инфицированных пациентов после лечения зидовидином и онкологических пациентов после химиотерапии. Этот гликопротеин применяют парентерально, путем внутривенной (IV) или подкожной (SC) инъекции.
Применяемые в настоящее время парентеральные композиции представляют собой традиционные стерильные буферные водные растворы для IV или SC инъекций, которые содержат в качестве носителя человеческий сывороточный альбумин (HSA). Такие композиции выпускаются в США под торговым наименованием EPOGEN® и PROCRIT®. Эти продукты содержат эритропоэтин в виде однократной дозы без консервантов в ампуле емкостью 1 мл или в виде многократной дозы с консервантом в ампуле емкостью 2 мл.
Хотя было доказано, что применение таких композиций весьма успешно, использованию человеческого сывороточного альбумина в качестве носителя присущи некоторые недостатки. Поскольку HSA получают из природных источников, имеется потенциальная опасность переноса таких инфекционных заболеваний, как ВИЧ и гепатит, в связи с чем этот материал нуждается в тщательном скрининге. Кроме этого, доступность человеческого сывороточного альбумина соответствующего качества часто представляет проблему. Следовательно, существует необходимость в инъецируемой композиции эритропоэтина, в которой в качестве носителя не применяется человеческий сывороточный альбумин.
В соответствии с этим были предприняты попытки создания улучшенной композиции эритропоэтина, в которой в качестве носителя не используется человеческий сывороточный альбумин. В то же время такая композиция должна быть стабильной и обладать длительным сроком годности. Кроме этого, в таких препаратах должны решаться проблемы, связанные с прилипанием активного ингредиента к поверхности, содержащей его ампулы.
Липосомы представляют собой мелкие везикулы, содержащие амфипатические липиды, расположенные в виде сферических двойных слоев. Липосомы могут содержать множество концентрических липидных двойных слоев, разделенных водными каналами (многослойные везикулы или MLV), или как альтернатива они могут содержать один мембранный двойной слой (однослойные везикулы), причем это могут быть мелкие однослойные везикулы (SUV) или крупные однослойные везикулы (LUV). Липидный двойной слой состоит из двух липидных монослоев, имеющих гидрофобный "хвостовой" участок и гидрофильный "головной" участок. В мембранном двойном слое гидрофобные "хвосты" липидных монослоев ориентированы в направлении к центру двойного слоя, тогда как гидрофильные "головы" ориентированы в направлении водной фазы.
Липосомы могут использоваться для инкапсуляции различных материалов путем захвата гидрофильных соединений внутренней водной фазой или их улавливанием между двойными слоями, либо путем улавливания гидрофобных соединений внутренней частью двойных слоев. В связи с такими свойствами конкретное назначение липосом состоит в доставке биологически активных материалов путем инкапсуляции соединений, обладающих плохой растворимостью в воде или проявляющих неприемлемую токсичность при терапевтических дозировках.
Специальный способ получения липосом только с одним двойным слоем раскрыт в ЕР 253619. Уже в течение ряда лет известны липосомные композиции различных активных агентов и были предложены липосомальные препараты эритропоэтина. Так, например, Maitani et al. в J. Pharm. Sci., 85:440-445 (1996), описывает липосомальные композиции эритропоэтина, предназначенные для перорального введения, в которых липосомы получают методом выпаривания везикул с обращением фаз. Поскольку описываемая композиция предназначена для перорального введения, предпочтителен высокий процент внедрения эритропоэтина в такие липосомы. Однако композиции такого типа, демонстрирующие высокую скорость инкапсуляции в мелких везикулах, могут концентрироваться в печени, вызывая токсичность. Кроме того, используемые методы получения требуют применения специального сырья (например, фосфолипида полиглицерина) и органических растворителей. Более того, недостатком используемого способа обращения фаз является большая потеря неинкапсулированного эритропоэтина, что нежелательно с экономической точки зрения.
Цель настоящего изобретения заключается в разработке парентеральной композиции, пригодной для эритропоэтина, в которой в качестве носителя не используется человеческий сывороточный альбумин, обладающий приемлемой длительной стабильностью в течение продолжительного срока хранения, причем необходимо, чтобы такая композиция могла производиться способом, который пригоден для крупномасштабного производства.
Краткое наложение сущности изобретения
Предлагается парентеральная композиция на основе липосом, включающая
(a) эффективное количество активного ингредиента, содержащего эритропоэтин или его фармацевтически приемлемые производные, обладающие биологическими свойствами, способствующими повышенному продуцированию клетками костного мозга ретикулоцитов и эритроцитов;
(b) липидную фазу, включающую
(i) лецитин или гидрированный лецитин,
(ii) необязательно электроположительно или электроотрицательно заряженное липидное соединение и
(iii) холестерин или его производное, выбранное из сложных эфиров холестерина, полиэтиленгликолевых производных холестерина (ПЭГ-холестерины) и производных холестерина на основе органических кислот;
(c) водный буферный раствор.
Предлагается парентеральная композиция на основе липосом, включающая
(a) эффективное количество активного ингредиента, содержащего эритропоэтин или его фармацевтически приемлемые производные, обладающие биологическими свойствами, способствующими повышенному продуцированию клетками костного мозга ретикулоцитов и эритроцитов;
(b) липидную фазу, включающую
(i) лецитин или гидрированный лецитин,
(ii) необязательно электроположительно или электроотрицательно заряженное липидное соединение и
(iii) холестерин или его производное, выбранное из сложных эфиров холестерина, полиэтиленгликолевых производных холестерина (ПЭГ-холестерины) и производных холестерина на основе органических кислот;
(c) водный буферный раствор.
В соответствии с настоящим изобретением композиция включает единичные двухслойные липосомы, полученные путем приготовления спиртового раствора липидной фазы и впрыскивания такого раствора под давлением в водный буферный раствор, находящийся в высокоскоростном гомогенизаторе. Полученные таким образом липосомы инкубируют в присутствии эритропоэтинового активного ингредиента с получением липосомальной дисперсии изобретения.
Предпочтительно, активный ингредиент представляет собой эритропоэтин и его производные, обладающие биологическими свойствами, вызывающими повышенное продуцирование клетками костного мозга ретикулоцитов и эритроцитов. Эритропоэтиновый гликопротеин может быть получен из природных источников или методами рекомбинантной технологии с использованием известных способов, раскрытых в патентах США 4703008, 5441868, 5547933, 5618698 и 5621080, которые включены в описание в качестве ссылки.
В соответствии с настоящим изобретением совершенно неожиданно было обнаружено, что липосомальные эритропоэтиновые композиции, полученные в мягких условиях, описанных в настоящем документе, обладают улучшенной стабильностью, т. е. сами липосомы являются стабильными и при этом минимизируется химическая деградация и агрегация биологически эффективного вещества. Другим неожиданным преимуществом является тот факт, что эритропоэтиновый активный ингредиент не прилипает к поверхности ампулы или трубки для внутривенного введения, несмотря на то, что эритропоэтин незначительно внедрен в липосомы и, в основном, содержится в интерстициальной жидкости в виде липосомальной дисперсии.
Подробное описание изобретения
Активный ингредиент, используемый в настоящем изобретении, представляет собой эритропоэтин и его производные, обладающие биологическими свойствами, вызывающими повышенное продуцирование клетками костного мозга ретикулоцитов и эритроцитов. Липосомальная дисперсия настоящего изобретения используется в качестве парентеральной рецептуры для лечения нарушений крови, характеризующихся низким или дефектным продуцированном эритроцитов, таких, как различные формы анемии, включая анемии, связанные с хронической почечной недостаточностью, анемии ВИЧ-инфицированных пациентов после лечения зидовидином и онкологических пациентов после химиотерапии. Этот препарат может также находить применение в лечении разнообразных болезненных состояний, нарушений и состояний гематологической нерегулярности, таких, как менискоцитарная анемия, бета-талассемия, муковисцидоз, нарушения течения беременности и менструального цикла, ранняя анемия недоношенности, повреждение спинного мозга, состояние в космическом полете, острая кровопотеря, старение и т.д. Эритропоэтиновую композицию настоящего изобретения предпочтительно вводить парентерально (например, IV, IM, SC или IP). Предполагается, что эффективные дозировки могут существенно изменяться в зависимости от состояния пациента, подвергаемого лечению, и пути введения, однако предполагается, что они будут составлять 0,1 (~ 7U) -100 (~7000 U) мкг активного материала на 1 кг веса тела. Предпочтительные дозировки для лечения анемических состояний, применяемые трижды в неделю, составляют 50-300 единиц на 1 кг.
Активный ингредиент, используемый в настоящем изобретении, представляет собой эритропоэтин и его производные, обладающие биологическими свойствами, вызывающими повышенное продуцирование клетками костного мозга ретикулоцитов и эритроцитов. Липосомальная дисперсия настоящего изобретения используется в качестве парентеральной рецептуры для лечения нарушений крови, характеризующихся низким или дефектным продуцированном эритроцитов, таких, как различные формы анемии, включая анемии, связанные с хронической почечной недостаточностью, анемии ВИЧ-инфицированных пациентов после лечения зидовидином и онкологических пациентов после химиотерапии. Этот препарат может также находить применение в лечении разнообразных болезненных состояний, нарушений и состояний гематологической нерегулярности, таких, как менискоцитарная анемия, бета-талассемия, муковисцидоз, нарушения течения беременности и менструального цикла, ранняя анемия недоношенности, повреждение спинного мозга, состояние в космическом полете, острая кровопотеря, старение и т.д. Эритропоэтиновую композицию настоящего изобретения предпочтительно вводить парентерально (например, IV, IM, SC или IP). Предполагается, что эффективные дозировки могут существенно изменяться в зависимости от состояния пациента, подвергаемого лечению, и пути введения, однако предполагается, что они будут составлять 0,1 (~ 7U) -100 (~7000 U) мкг активного материала на 1 кг веса тела. Предпочтительные дозировки для лечения анемических состояний, применяемые трижды в неделю, составляют 50-300 единиц на 1 кг.
Эритропоэтиновые липосомальные дисперсии настоящего изобретения обычно содержат от около 200000 единиц до около 1 миллиона единиц эритропоэтинового гликопротеина на 100 г композиции. Активный эритропоэтиновый ингредиент диспергируют в липосомальной суспензии, сформированной из
(a) липидной фазы, включающей
(i) лецитин или гидрированный лецитин;
(ii) необязательно заряженное электроположительное или электроотрицательное липидное соединение и
(iii) холестерин или его производное, выбранное из сложных эфиров холестерина, полиэтиленгликолевых производных холестерина (ПЭГ-холестерины) и органических кислотных производных холестерина, и
(iv) спиртовой компонент, состоящий из низшего алканола, содержащего от одного до шести углеродных атомов;
(b) водного буферного раствора.
(a) липидной фазы, включающей
(i) лецитин или гидрированный лецитин;
(ii) необязательно заряженное электроположительное или электроотрицательное липидное соединение и
(iii) холестерин или его производное, выбранное из сложных эфиров холестерина, полиэтиленгликолевых производных холестерина (ПЭГ-холестерины) и органических кислотных производных холестерина, и
(iv) спиртовой компонент, состоящий из низшего алканола, содержащего от одного до шести углеродных атомов;
(b) водного буферного раствора.
Такая композиция, особенно полученная согласно способу, описанному в ЕР 0253619, который включен в описание в качестве ссылки, обладает характеристиками, делающими ее подходящим заменителем известных, содержащих человеческий сывороточный альбумин композиций.
В качестве лецитина может применяться природный лецитин в очищенной форме или предпочтительно более стабильный гидрированный лецитин, поскольку применение последнего позволяет понизить концентрацию стабилизирующих агентов. Лецитиновый компонент обычно присутствует в количестве от около 0,5 до 5,0 г на 100 г композиции. Предпочтительно, чтобы гидрированный лецитин имел хорошее качество и не содержал детектируемых количеств катализаторов, которые могут оказывать отрицательное влияние на стабильность эритропротеина и липосом.
Холестерин применяется в качестве агента, стабилизирующего липосомы, в количественном интервале 0,1-1,0 г на 100 г композиции. Помимо холестерина могут применяться такие другие производные холестерина, как сложные эфиры холестерина, полиэтиленгликолевые производные холестерина (ПЭГ-холестерины), а также органические кислотные производные холестерина, например полусукцинат холестерина.
Электроположительный или электроотрицательный липид представляет собой липидное соединение, имеющее положительно или отрицательно заряженный компонент. Электроположительные липиды представляют собой олеиламин или стеариламин. Электроотрицательные липиды представляют собой олеиновую кислоту, фосфатидные кислоты, такие, как дипальмитоилфосфатидная кислота (DPPA), дипальмитоилглицерин (DPPG), дистеароилфосфатидная кислота (DSPA) или димиристилфосфатидная кислота (DMPA). Применение таких заряженных липидов обеспечивает получение заряженных липосом, о чем свидетельствует опалесцентная дисперсия, предотвращающая седиментацию липосом. Как отмечалось выше, неожиданный результат состоит в том, что активный эритропоэтиновый гликопротеин не прилипает к стеклянным стенкам контейнера или силиконовой трубки, используемой для его введения, даже в том случае, когда активный ингредиент не инкорпорирован в липосомы, а просто находится в виде дисперсии с заряженными липосомами.
Спиртовой компонент, состоящий из такого низшего алканола, содержащего 1-6 углеродных атомов, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и т.п., в количестве от 0,5 до около 5,0 г на 100 г композиции, обычно включается в композицию, полученную методом впрыскивания этанола. Этанол является предпочтительным соединением.
Водный буферный компонент выбирают из типичных солей кислот, традиционно используемых в качестве буферов для парентеральных композиций. Примерами таких солей могут служить цитраты, ацетаты и фосфаты. Предпочтительным буфером является фосфатный буфер. Примерами могут служить дигидрат первичного кислого фосфата натрия или дигидрат вторичного кислого фосфата натрия, а также их смеси. Предпочтительно использовать смесь дигидрата первичного кислого фосфата натрия и дигидрата вторичного кислого фосфата натрия в количествах 0-2,0 г/100 г.
Для предотвращения образования агрегатов к композиции может необязательно добавляться стабилизатор, такой, как глицин. Однако в большинстве случаев в таких стабилизаторах нет необходимости, поскольку липосомы в композиции выполняют функцию как стабилизатора, так и носителя.
Композиции настоящего изобретения на основе липосом готовят согласно известным способам получения липосомных композиций, описанных в ЕР 253619, который включен в описание в качестве ссылки. Согласно такому способу единичные двухслойные липосомы получают путем приготовления этанольного раствора фосфолипида и активного ингредиента и впрыскивания такого раствора под давлением в водный буферный раствор, находящийся в высокоскоростном гомогенизаторе. Липосомы формируются спонтанно с получением липосом диаметром менее 1 мкм. В соответствии со способом настоящего изобретения липосомы получают путем образования водного буферного раствора в очищенной воде. Отдельно, лецитин, холестерин и заряженный липидный компонент растворяют в спиртовом растворе, таком, как раствор этанола. Водный раствор соединяют с высокопроизводительным гомогенизатором для осуществления циркуляции, а спиртовой раствор непосредственно впрыскивают в гомогенизатор. Липосомы размером менее 1 мкм образуются спонтанно. Затем полученные таким образом липосомы инкубируют в присутствии эритропоэтинового активного ингредиента с получением липосомальной дисперсии изобретения.
Для получения прозрачной липосомной дисперсии, содержащей липосомы с хорошо выраженным диаметром, предпочтительно экструдировать такие липосомы через фильтры с размером пор приблизительно 0,05-0,08 мм, в результате чего получают липосомы диаметром приблизительно 80-100 нм. Такую дополнительную стадию классификации по размеру используют для гарантии получения прозрачного раствора с тем, чтобы легко детектировать какие-либо агрегаты и увеличить время циркуляции в крови.
Как отмечалось выше, выпускаемые в настоящее время эритропоэтиновые композиции содержат стабилизаторы, такие, как Tween, аминокислоты и т.п., или хранятся в лиофилизированном состоянии для сохранения стабильности и обладают ограниченным сроком годности. Было установлено, что липосомальные композиции настоящего изобретения проявляют отличную стабильность, т.е. сами липосомы являются стабильными и при этом минимизируется степень разложения и агрегации биологически активного вещества. Был достигнут срок годности до 2 лет, что очень важно для промышленного применения. Улучшенная стабильность может быть следствием сверхмягкой технологии производства согласно настоящему изобретению, а также связана с природой ингредиентов и составом композиции (как с качественной, так и с количественной точек зрения, по сравнению с композициями, описанными в литературе).
Стабильность композиции может быть дополнительно улучшена в результате добавления антиоксидантов, таких, как токоферол, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, аскорбилпальмитат, или эдетатов, таких, как динатрий эдетат, причем такие эдетаты дополнительно связывают тяжелые металлы, которые могут присутствовать в системе. Стабильность может быть дополнительно усилена путем добавления таких консервирующих агентов, как бензойная кислота и парабены, например метилпарабен и/или пропилпарабен.
Предпочтительные композиции имеют следующий общий состав, г/100 г:
Эритропоэтин или аналогичные соединения - 200 тысяч - 4 миллиона единиц
Гидрированный лецитин (соя) - 0,5-5,000
Холестерин - 0,1-1,000
Заряженный липид - 0,05-0,5
Этанол - 0,5-5,000
Глицин - 0,0-1,00
Буфер - 0-2,0
Другие необязательные добавки и вода - До 100,0
Конкретные преимущества настоящего изобретения дополнительно иллюстрируются следующими примерами.
Эритропоэтин или аналогичные соединения - 200 тысяч - 4 миллиона единиц
Гидрированный лецитин (соя) - 0,5-5,000
Холестерин - 0,1-1,000
Заряженный липид - 0,05-0,5
Этанол - 0,5-5,000
Глицин - 0,0-1,00
Буфер - 0-2,0
Другие необязательные добавки и вода - До 100,0
Конкретные преимущества настоящего изобретения дополнительно иллюстрируются следующими примерами.
ПРИМЕР 1
Дисперсия на основе липосом
Дисперсию на основе липосом, имеющую следующий состав, получали согласно способу, описанному в ЕР 0253619.
Дисперсия на основе липосом
Дисперсию на основе липосом, имеющую следующий состав, получали согласно способу, описанному в ЕР 0253619.
Композиция, г/100 г:
Эритропоэтин - 1 миллион I.U.
Эритропоэтин - 1 миллион I.U.
Гидрированный лецитин (соя) - 0,500
Холестерин - 0,100
Неденатурированный этанол Pharma - 0,500
Дигидрат первичного кислого фосфата натрия - 0,1164
Дигидрат вторичного кислого фосфата натрия - 0,2225
Хлористый натрий - 0,584
Очищенная вода - 97,9771
Методика
Липосомы получали путем формирования водного электролитного (буферного) раствора дигидрата первичного кислого фосфата натрия, дигидрата вторичного кислого фосфата натрия и хлористого натрия в воде для впрыскивания при 80oС. Отдельно лецитин и холестерин растворяли в растворе спирта, такого как этанол, при 55-70oС. Водный раствор соединяли с высокопроизводительным гомогенизатором для осуществления циркуляции (ячейка 1), а спиртовой раствор (ячейка 2) непосредственно впрыскивали в гомогенизатор. В ходе всего рабочего цикла этанольный раствор продували азотом. Спонтанно образовывались липосомы размером менее 1 мкм. Для получения липосом с хорошо выраженным диаметром липосомальную дисперсию экструдировали через нуклеопористые фильтры с выраженными порами (например, 0,8 и 0,5 мкм). Эритропоэтин инкубировали в присутствии липосомальной дисперсии и позже проводили стерильную фильтрацию. Заполнение ампул проводили в асептических условиях.
Холестерин - 0,100
Неденатурированный этанол Pharma - 0,500
Дигидрат первичного кислого фосфата натрия - 0,1164
Дигидрат вторичного кислого фосфата натрия - 0,2225
Хлористый натрий - 0,584
Очищенная вода - 97,9771
Методика
Липосомы получали путем формирования водного электролитного (буферного) раствора дигидрата первичного кислого фосфата натрия, дигидрата вторичного кислого фосфата натрия и хлористого натрия в воде для впрыскивания при 80oС. Отдельно лецитин и холестерин растворяли в растворе спирта, такого как этанол, при 55-70oС. Водный раствор соединяли с высокопроизводительным гомогенизатором для осуществления циркуляции (ячейка 1), а спиртовой раствор (ячейка 2) непосредственно впрыскивали в гомогенизатор. В ходе всего рабочего цикла этанольный раствор продували азотом. Спонтанно образовывались липосомы размером менее 1 мкм. Для получения липосом с хорошо выраженным диаметром липосомальную дисперсию экструдировали через нуклеопористые фильтры с выраженными порами (например, 0,8 и 0,5 мкм). Эритропоэтин инкубировали в присутствии липосомальной дисперсии и позже проводили стерильную фильтрацию. Заполнение ампул проводили в асептических условиях.
Технические данные:
Скорость гомогенизатора, об/мин - До 13 000
Объемная скорость подачи этанольного раствора, мл/с - 20-100
ПРИМЕР 2
Дисперсия на основе липосом
Состав, г/100 г:
Эритропоэтин - 1 миллион I.U.
Скорость гомогенизатора, об/мин - До 13 000
Объемная скорость подачи этанольного раствора, мл/с - 20-100
ПРИМЕР 2
Дисперсия на основе липосом
Состав, г/100 г:
Эритропоэтин - 1 миллион I.U.
Гидрированный лецитин (соя) - 0,500
Холестерин - 0,100
DPPA-Na - 0,040
Неденатурированный этанол Pharma - 0,500
Дигидрат первичного кислого фосфата натрия - 0,1164
Дигидрат вторичного кислого фосфата натрия - 0,2225
Хлористый натрий - 0,584
Очищенная вода - 97,9371
Методика
Липосомальную дисперсию примера 2 готовили согласно способу примера 1, за исключением того, что DPPA-Na добавляли в этанольный раствор совместно с лецитином и холестерином перед осуществлением впрыскивания этанола.
Холестерин - 0,100
DPPA-Na - 0,040
Неденатурированный этанол Pharma - 0,500
Дигидрат первичного кислого фосфата натрия - 0,1164
Дигидрат вторичного кислого фосфата натрия - 0,2225
Хлористый натрий - 0,584
Очищенная вода - 97,9371
Методика
Липосомальную дисперсию примера 2 готовили согласно способу примера 1, за исключением того, что DPPA-Na добавляли в этанольный раствор совместно с лецитином и холестерином перед осуществлением впрыскивания этанола.
ПРИМЕР 3
Дисперсия на основе липосом
Состав, г/100 г:
Эритропоэтин - 1 миллион I.U.
Дисперсия на основе липосом
Состав, г/100 г:
Эритропоэтин - 1 миллион I.U.
Гидрированный лецитин (соя) - 0,500
Холестерин - 0,100
DPPG-Na - 0,050
Неденатурированный этанол Pharma - 0,500
Дигидрат первичного кислого фосфата натрия - 0,1164
Дигидрат вторичного кислого фосфата натрия - 0,2225
Хлористый натрий - 0,584
Очищенная вода - 97,9271
Методика
Липосомальную дисперсию примера 3 готовили согласно способу примера 2.
Холестерин - 0,100
DPPG-Na - 0,050
Неденатурированный этанол Pharma - 0,500
Дигидрат первичного кислого фосфата натрия - 0,1164
Дигидрат вторичного кислого фосфата натрия - 0,2225
Хлористый натрий - 0,584
Очищенная вода - 97,9271
Методика
Липосомальную дисперсию примера 3 готовили согласно способу примера 2.
ПРИМЕР 4
Испытания стабильности
Две партии липосомальной эритропоэтиновой композиции готовили согласно методикам примеров 1 и 2. Стабильность этих партий оценивали через различные промежутки времени. Методики используемых in vivo и in vitro биологических анализов приведены ниже. Полученные результаты представлены в таблицах 1 и 2.
Испытания стабильности
Две партии липосомальной эритропоэтиновой композиции готовили согласно методикам примеров 1 и 2. Стабильность этих партий оценивали через различные промежутки времени. Методики используемых in vivo и in vitro биологических анализов приведены ниже. Полученные результаты представлены в таблицах 1 и 2.
Биологический анализ in vivo
Биоанализ на эритропоэтин у постгипоксийных полицитемических мышей
Мышей выдерживали в течение 18 часов в условиях пониженного давления. Следующие шесть часов мыши находились в условиях давления окружающей среды. Такую методику повторяли в течение последующих 14 дней. Через 3 дня мышам при давлении окружающей среды вводили эритропоэтин. Через день вводили раствор, содержащий 59FeCl3. Еще через два дня проводили анализ крови и определяли инкорпорирование 59FeСl3 в эритроциты.
Биоанализ на эритропоэтин у постгипоксийных полицитемических мышей
Мышей выдерживали в течение 18 часов в условиях пониженного давления. Следующие шесть часов мыши находились в условиях давления окружающей среды. Такую методику повторяли в течение последующих 14 дней. Через 3 дня мышам при давлении окружающей среды вводили эритропоэтин. Через день вводили раствор, содержащий 59FeCl3. Еще через два дня проводили анализ крови и определяли инкорпорирование 59FeСl3 в эритроциты.
Биологический анализ in vitro
Такой биологический анализ in vitro представляет собой клеточный биотест, предназначенный для точного количественного определения эпоэтина альфа.
Такой биологический анализ in vitro представляет собой клеточный биотест, предназначенный для точного количественного определения эпоэтина альфа.
Вначале образцы разбавляли в среде тканевой культуры и затем обрабатывали клеточными культурами HEP.G2. Такая сросшаяся клеточная линия сохраняет емкость печеночной ткани в отношении ее способности к удалению десиалированных протеинов. Известно, что аналогичный метаболический процесс протекает в условиях in vivo и в результате приводит к понижению активности десиалированного эритропоэтина. В результате обработки клетками HEP.G2 не происходит удаления сиалированного эритропоэтина в эпоэтин альфа из среды. Таким образом, in vitro биологический анализ имитирует in vivo анализ на мышах.
На второй стадии оставшийся эритропоэтин отделяют от клеток HEP.G2 и тестируют на пролиферацию клеток с использованием клеточной линии В6SUtA. Такие клетки растут в присутствии эритропоэтина, и скорость их роста пропорциональна количеству эритропоэтина. Затем клеточный рост измеряли по степени цветности, появляющейся при добавлении к клеткам МТТ. Степень окрашивания прямо пропорциональна числу клеток и уменьшению активности клеток B6SUtA.
Выводы
Представленные данные демонстрируют хорошую стабильность обеих композиций в течение времени до двадцати четырех месяцев.
Представленные данные демонстрируют хорошую стабильность обеих композиций в течение времени до двадцати четырех месяцев.
Claims (14)
1. Парентеральная композиция на основе липосом, содержащая активный ингредиент, липидную фазу и фосфатный буфер, в которой в качестве активного ингредиента используют эритропоэтин или его фармацевтически приемлемые производные, обладающие биологическими свойствами, способствующими увеличению продуцирования клетками костного мозга ретикулоцитов и эритроцитов, в количестве от около 200000 до около 4000000 ед. и липидная фаза включает лецитин или гидрированный лецитин в количестве от около 0,5 до около 5,0 г на 100 г композиции, необязательно заряженное электроположительное или электроотрицательное липидное соединение в количестве от 0 до около 0,5 г на 100 г композиции, холестерин или его производное, выбранное из сложных эфиров холестерина, полиэтиленгликолевых производных холестерина, в количестве от около 0,1 до около 1,0 г на 100 г композиции, и спиртовой компонент, включающий низший алканол, содержащий от одного до шести углеродных атомов, в количестве от около 0,5 до около 5,0 г на 100 г композиции.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит единичные двухслойные липосомы, полученные в результате приготовления раствора липидной фазы в спиртовом растворителе и впрыскивания этого раствора под давлением в водный буферный раствор, находящийся в высокоскоростном гомогенизаторе.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит стабилизатор.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что стабилизатор представляет собой глицин.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что лецитин представляет собой гидрированный лецитин.
6. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что спиртовой компонент представляет собой этанол.
7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что заряженное электроположительное или электроотрицательное липидное соединение выбрано из дипальмитоил фосфатидной кислоты (DPPA), дипальмитоилглицерина (DPPG), олеиламина и стеариламина.
8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что буфер выбран из дигидрата первичного кислого фосфата натрия, дигидрата вторичного кислого фосфата натрия и их смесей.
9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит консервирующий агент.
10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант.
11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит комплексообразователь.
12. Композиция по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что она имеет следующий состав, г/100 г:
Эритропоэтин или аналогичные соединения 200000 ед. - 1 млн ед.
Гидрированный лецитин (соя) 0,5-5,000
Холестерин 0,1-1,000
Заряженный липид 0,05-0,5
Этанол 0,5-5,000
Глицин 0,0-1,00
Буфер 0-2,0
Другие необязательные добавки и вода До 100,0
13. Композиция по любому из пп.1-8 и 12, отличающаяся тем, что имеет следующий состав, г/100 г:
Эритропоэтин 1 млн ед.
Гидрированный лецитин (соя) 0,500
Холестерин 0,100
DPPA-Na 0,040
Неденатурированный этанол Pharma 0,500
Дигидрат первичного кислого фосфата натрия 0,1164
Дигидрат вторичного кислого фосфата натрия 0,2225
Хлористый натрий 0,584
Очищенная вода 97,9371
14. Композиция по любому из пп.1-13, предназначенная для применения в качестве фармацевтического препарата, используемого для лечения анемии.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98103111.5 | 1998-02-23 | ||
EP98103111A EP0937456B1 (en) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | Erythropoietin liposomal dispersion |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000124317A RU2000124317A (ru) | 2002-08-20 |
RU2218914C2 true RU2218914C2 (ru) | 2003-12-20 |
Family
ID=8231466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000124317/14A RU2218914C2 (ru) | 1998-02-23 | 1999-02-12 | Эритропоэтиновая липосомальная дисперсия |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6645522B2 (ru) |
EP (1) | EP0937456B1 (ru) |
JP (1) | JP4613294B2 (ru) |
KR (1) | KR100591871B1 (ru) |
CN (1) | CN1184958C (ru) |
AT (1) | ATE271376T1 (ru) |
AU (1) | AU750481B2 (ru) |
BR (1) | BR9908202A (ru) |
CA (1) | CA2320072C (ru) |
CZ (1) | CZ296415B6 (ru) |
DE (1) | DE69825137T2 (ru) |
DK (1) | DK0937456T3 (ru) |
ES (1) | ES2224299T3 (ru) |
HU (1) | HUP0101026A2 (ru) |
IL (2) | IL137808A0 (ru) |
NO (1) | NO20004186D0 (ru) |
NZ (1) | NZ506429A (ru) |
PL (1) | PL194502B1 (ru) |
PT (1) | PT937456E (ru) |
RU (1) | RU2218914C2 (ru) |
SI (1) | SI0937456T1 (ru) |
SK (1) | SK284036B6 (ru) |
WO (1) | WO1999042085A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA018472B1 (ru) * | 2010-09-15 | 2013-08-30 | Открытое Акционерное Общество "Протек" | Частицы, содержащие эритропоэтин, для лечения и профилактики неврологических и гематологических заболеваний и нарушений |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2224299T3 (es) * | 1998-02-23 | 2005-03-01 | Cilag Ag International | Dispersion liposomal de eritroyetina. |
US7345019B1 (en) * | 1999-04-13 | 2008-03-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin |
ATE356874T1 (de) * | 1999-12-22 | 2007-04-15 | Dade Behring Marburg Gmbh | Lösungen von humanem procalcitonin |
US20030072737A1 (en) | 2000-12-29 | 2003-04-17 | Michael Brines | Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs |
US7767643B2 (en) | 2000-12-29 | 2010-08-03 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
DE10219545A1 (de) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Lang Florian | Regulation der Apoptose |
AU2003263552A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-29 | Nautilus Biotech | Rational evolution of cytokines for higher stability, the cytokines and encoding nucleic acid molecules |
JP2004115397A (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | 血管疾患治療薬を含むリポソーム |
ZA200506246B (en) * | 2003-02-07 | 2006-12-27 | Prometic Biosciences Inc | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis |
AU2004257509B2 (en) * | 2003-07-17 | 2008-12-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycoside-containing liposome |
BRPI0414887A (pt) * | 2003-09-29 | 2006-12-12 | Warren Pharmaceuticals Inc E T | métodos de tratamento, prevenção, retardo do inìcio ou redução dos efeitos de citocinas pró-inflamatórias em um mamìfero e de tratamento, prevenção, retardo do inìcio de uma condição associada com um efeito de citocinas pró-inflamatórias em um mamìfero, e, composição farmacêutica |
EP1537876A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-08 | BioGeneriX AG | Erythropoietin solution formulation |
ATE452625T1 (de) * | 2004-05-24 | 2010-01-15 | Polymun Scient Immunbio Forsch | Superbeladene liposome für die arzneimittelabgabe |
KR100684380B1 (ko) | 2005-05-24 | 2007-02-20 | 한국화학연구원 | 빗살형 폴리에틸렌글리콜을 결합한 리포솜 및 이의 제조방법 |
US9119782B2 (en) * | 2006-03-20 | 2015-09-01 | Mary P. McCourt | Drug delivery means |
WO2008065372A2 (en) | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Nautilus Biotech, S.A. | Modified erythropoietin polypeptides and uses thereof for treatment |
US20100310636A1 (en) * | 2007-05-09 | 2010-12-09 | Gita Sharma | Stearically stabilized unilamilar vesicles, process for preparation thereof and use thereof |
US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
US20110070294A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-24 | Javeri Indu | Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes |
US20110318406A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Eley Crispin G S | Lecithin carrier vesicles and methods of making the same |
EP2970369B1 (en) | 2013-03-14 | 2023-11-22 | TheraSyn Sensors, Inc. | Cholestosome vesicles for incorporation of molecules into chylomicrons |
CN103751214A (zh) * | 2014-01-03 | 2014-04-30 | 广州市鼍龙生物技术开发有限公司 | 一种鳄鱼油纳米脂质体及其制备方法 |
ES2909245T3 (es) * | 2014-04-30 | 2022-05-06 | Fujifilm Corp | Método para producir liposomas |
US11198831B2 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-14 | Kvi Llc | Lubricant for a device |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
AU598002B2 (en) * | 1986-07-15 | 1990-06-14 | Cilag Ltd. | Method of preparing single bilayered liposomes |
JPH087219B2 (ja) | 1992-04-27 | 1996-01-29 | 雪印乳業株式会社 | リポソーム封入生理活性蛋白質の定量方法 |
JPH06228012A (ja) | 1993-01-29 | 1994-08-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム製剤 |
CA2120197A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Kenji Endo | Stable aqueous dispersions containing liposomes |
US5874075A (en) * | 1993-10-06 | 1999-02-23 | Amgen Inc. | Stable protein: phospholipid compositions and methods |
US6214388B1 (en) * | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
JP3850468B2 (ja) * | 1994-12-28 | 2006-11-29 | 中外製薬株式会社 | エリスロポエチンのリポソーム製剤 |
US5858397A (en) * | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
ES2224299T3 (es) * | 1998-02-23 | 2005-03-01 | Cilag Ag International | Dispersion liposomal de eritroyetina. |
-
1998
- 1998-02-23 ES ES98103111T patent/ES2224299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 DE DE69825137T patent/DE69825137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 PT PT98103111T patent/PT937456E/pt unknown
- 1998-02-23 EP EP98103111A patent/EP0937456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 AT AT98103111T patent/ATE271376T1/de active
- 1998-02-23 SI SI9830684T patent/SI0937456T1/xx unknown
- 1998-02-23 DK DK98103111T patent/DK0937456T3/da active
-
1999
- 1999-02-12 HU HU0101026A patent/HUP0101026A2/hu unknown
- 1999-02-12 WO PCT/IB1999/000249 patent/WO1999042085A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-12 CA CA002320072A patent/CA2320072C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 JP JP2000532102A patent/JP4613294B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 CZ CZ20002959A patent/CZ296415B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 IL IL13780899A patent/IL137808A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-12 RU RU2000124317/14A patent/RU2218914C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 KR KR1020007009202A patent/KR100591871B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 NZ NZ506429A patent/NZ506429A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 AU AU21808/99A patent/AU750481B2/en not_active Ceased
- 1999-02-12 BR BR9908202-0A patent/BR9908202A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-12 PL PL99342514A patent/PL194502B1/pl unknown
- 1999-02-12 CN CNB998052590A patent/CN1184958C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 SK SK1222-2000A patent/SK284036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-18 US US09/252,563 patent/US6645522B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-10 IL IL137808A patent/IL137808A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 NO NO20004186A patent/NO20004186D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-10 US US10/659,097 patent/US20040052838A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA018472B1 (ru) * | 2010-09-15 | 2013-08-30 | Открытое Акционерное Общество "Протек" | Частицы, содержащие эритропоэтин, для лечения и профилактики неврологических и гематологических заболеваний и нарушений |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2218914C2 (ru) | Эритропоэтиновая липосомальная дисперсия | |
EP0178624B1 (de) | Liposomen aus synthetischen Lipiden | |
KR970005171B1 (ko) | 아라키돈산 대사물질 관련 리포좀 제조방법 및 그 제제 | |
DE69837339T2 (de) | Veränderung der Wirkstoffladung in multivesikulären Liposomen | |
US5262168A (en) | Prostaglandin-lipid formulations | |
IE911231A1 (en) | Long-acting liposome peptide pharmaceutical products and¹processes for the preparation thereof | |
EP1723172B1 (de) | Erythropoietin-flüssigformulierung | |
JPH06336442A (ja) | 安定なリポソーム水分散液 | |
LU87115A1 (fr) | Parenterale suspensionen | |
EP0740547A1 (de) | Liposomen enthaltend darin verkapselte proteine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese liposomen enthaltende pharmazeutische und kosmetische zubereitungen | |
MXPA00008213A (en) | Erythropoietin liposomal dispersion | |
CN101732232B (zh) | 一种多烯紫杉醇纳米粒组合物 | |
JP2780755B2 (ja) | プロスタグランジン‐脂質製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170213 |