RU2181284C2 - Хальконы и их сложные эфиры с антипролиферативной активностью в отношении опухолей матки, яичника и молочной железы - Google Patents
Хальконы и их сложные эфиры с антипролиферативной активностью в отношении опухолей матки, яичника и молочной железы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2181284C2 RU2181284C2 RU97112461/14A RU97112461A RU2181284C2 RU 2181284 C2 RU2181284 C2 RU 2181284C2 RU 97112461/14 A RU97112461/14 A RU 97112461/14A RU 97112461 A RU97112461 A RU 97112461A RU 2181284 C2 RU2181284 C2 RU 2181284C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chalcones
- ovarian
- mammary gland
- tumors
- ethers
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению сложных эфиров хальконов с прямыми или разветвленными алифатическими кислотами, насыщенными и ненасыщенными, содержащими до 22 атомов углерода, в терапии и профилактике опухолей матки, яичника и молочной железы, а также рецептурам, содержащим их. Хальконы, такие как изокордоин, кордоин, 2-гидроксидеррицин, 2',4'-дигидроксихалькон, 4,2', 4'-тригидроксихалькон, обладают значительным сродством к эстрогенным рецепторам II типа и антипролиферативной активностью в отношении клеток линий опухолей матки, яичника и молочной железы. Доказано, что данные соединения полезны как в терапии, так и в профилактике таких опухолей. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к применению соединений халькона или его сложных эфиров с прямыми или разветвленными алифатическими кислотами, насыщенными и ненасыщенными и содержащими до 22 атомов углерода, в терапии и профилактике опухолей матки, яичника и молочной железы, а также к рецептурам, содержащим их.
Ранее было доказано, что некоторые флаваноиды обладают противораковой активностью (Cancer Recearch 48, 5754, 1988) и хемопрофилактической активностью в отношении некоторых опухолей (J. Nat. Prod. 53, 23, 1990). В частности, кварцетир - флованоид, повсеместно встречающийся в растениях, проявляет некоторую ингибирующую активность в отношении пролиферации клеток лейкемии человека (Br. J. of Haematology 75, 489, 1990) и других линий клеток (Br. J. Cancer 62, 942, 1990 - Int. J. Cancer 46, 1112, 1990 - Cancer Chemother. Pharmacol. 28, 255, 1991 - Gynecologic Oncology 45, 13, 1991, 1992) помимо синергической активности с обычными хемотерапевтическими средствами. Хотя механизм такого ингибирующего действия на пролиферацию не известен, он, вероятно, связан с взаимодействием этого флаваноида с эстрогенными рецепторами II типа (J. Steroid Biochem. 30, 71, 1988). Эти сайты впервые описал Clark (J. Biol. Chem. 253, 7630, 1978) в 1978 г. на матке крысы, несмотря на то, что демонстрация такого же стероида и тканевой специфичности отлична от "подлинных" эстрогенных рецепторов (ER), так как они присутствуют в более высокой концентрации, чем ER, и обладают более низким кажущимся сродством константы диссоциации (KD: 10-20 нМ) к экстрадиолу, чем ER (KD:0,2-1 нМ).
В настоящее время было неожиданно установлено, что соединения с альконовой структурой: изокордоин (isocordoin), 4-гидроксидеррицин (4-hydroxyderricin), 2-гидроксидеррицин, 3-гидроксидеррицин, 2',4'-дигидроксихалькон, 4,2', 4'-тригидроксихалькон и кордоин (cordoin) - обладают прекрасным (значительным) сродством к эстрогенным рецепторам II типа, экстремально более высоким, чем сродство известных продуктов, наряду с заметной антипролиферативной активностью в отношении линий клеток опухолей матки, яичника и молочной железы.
Соединения, указанные выше, имеют структуры, представленные в табл.1
Другие хальконы, очень близкие к первым с точки зрения химического строения, такие, как 4-гидроксикордоин и дигидрокордоин, структуры которых приведены в табл.2, не проявляют сродства к указанным выше рецепторам.
Другие хальконы, очень близкие к первым с точки зрения химического строения, такие, как 4-гидроксикордоин и дигидрокордоин, структуры которых приведены в табл.2, не проявляют сродства к указанным выше рецепторам.
Таким образом, в соответствии с первым аспектом, изобретение обеспечивает применение соединений формулы (I) для получения лекарственных средств с противоопухолевой активностью, в частности для лечения опухолей, экспрессирующих (expressing) эстрогенные рецепторы II типа.
В соответствии с другим аспектом, изобретение также обеспечивает получение сложных эфиров соединений формулы (I) с прямыми или разветвленными алифатическими кислотами, насыщенными или ненасыщенными и содержащими до 22 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются сложные эфиры уксусной, масляной, пальмитиновой или ксимениновой (ximeninic) кислот.
Сложные эфиры данного изобретения могут быть введены перорально, и они, вероятно, ведут себя как пролекарства относительно хальконов I.
И наконец, изобретение обеспечивает получение фармацевтических композиций, содержащих соединения I или их сложные эфиры в качестве активных ингредиентов в смеси с подходящими наполнителями.
Соединения (I) могут быть получены в соответствии с общеизвестными способами, которые описываются в публикациях: I1 Farmaco, 30, 449-55, 1975; I1 Farmaco, 32, 261-69, 1977; I1 Farmaco, 30, 326-42, 1975.
Сродство соединений I к эстрогенным рецепторам II типа и антипролиферативная активность в отношении опухолевых клеток яичника представлены в табл.3.
Изучение связывания эстрогенного рецептора проводят на клетках опухоли матки и других органов. Клетки выращивают в монослойной культуре на минимальной необходимой среде с добавлением сыворотки теленка и 200 ед./мл пенициллина для сохранения стерильности среды. Для того, чтобы сделать опыт воспроизводимым, клетки каждую неделю обрабатывают трипсином (tripsinated), помещают на платы при плотности 8•10-4 и выдерживают при 37oС под атмосферой воздуха, содержащей 5% СО2 и влаги. Для оценки активности соединений клетки помещают в ячейки (Falcon 3046, Becton Dickinson NY) с концентрацией 1•10-5/ мл в минимальное количество субстрата. Спустя 24 ч субстрат заменяют свежим субстратом и добавляют хальконы, растворенные в абсолютном спирте. Контроль обрабатывают аналогично с носителем при отсутствии активного ингредиента в опыте. Обработку, описанную выше, повторяют с интервалом 24 ч в течение 72 ч эксперимента. Спустя 24 ч клетки выдерживают с определенным (scalar) количеством меченого экстрадиола (3Н-У2 40 Ci/ммол Amershan UK) одним или в присутствии 100-кратного количества диэтилстильбэстрола при 4oС в течение 2,5 ч. В конце периода инкубирования клетки быстро промывают свежим субстратом и выдерживают в течение 30 мин с 1М NaOH. Радиоактивность измеряют при помощи сцитиллятора, и специфичность связывания вычисляют как разность препаратов, содержащего и не содержащего диэтилстильбэстрол. Результаты выражают в соответствии с общеизвестными методами как количество связывающих сайтов на клетку. Ингибирование пролиферации клеток оценивают непосредственным подсчетом клеток и сравнивают рост контрольных версий с ростом обработанных.
Соединения данного изобретения ингибируют in vivo пролиферацию клеток, как доказывает измерение размера опухолей, имплантированных атимной голой мыши, в соответствии с общеизвестными условиями, описанными в литературе. Обработка животных дозами в интервале от 1 до 100 мг/кг делает очевидной с высоким процентом заметную регрессию изучаемых опухолей до полного их исчезновения у индивидуумов. У человека соединения I проявили активность на опухолях матки, яичника и молочной железы более высокую, чем активность известных лекарственных средств, таких как тамоксифен (Tamoxifen).
В указанных выше опытах сложные эфиры изокордоина, кордоина и 2',4'-дигидроксихалькона проявляют особенно заметную активность.
Соединения данного изобретения могут преимущественно вводиться перорально или посредством вливания; для перорального введения природные или синтетические фосфолипиды оказываются особенно полезными, так как образуют стабильные липорастворимые комплексы с хальконами; доказано, что триглицериды с углеродной цепью средней длины и родственные наполнители являются полезными. Дозировки соединений данного изобретения, главным образом вводимые перорально, могут изменяться в широкой области, например, от 10 до 300 мг/день.
Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Получение кордоин ксименината
7 г 4-0-Пренил-2-гидроксиацетофенона взаимодействуют с 7 г бензальдегида в 10 г пиперидина и 70 мл этанола при 60-70oС. Спустя 36 ч растворитель отгоняют под вакуумом, и остаток переносят в 100 мл бензола, которые тщательно промывают 2N НСl. После отгонки бензола остаток очищают в колонке с силикагелем с получением 3,5 г кордоина. Полученный кордоин взаимодействует в 20 мл безводного пиридина с 3 г хлорангидрида ксимениновой кислоты. Реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После перекристаллизации из метанола получают 4,2 г кордоин ксиметината: т.пл. 164-166oС.
7 г 4-0-Пренил-2-гидроксиацетофенона взаимодействуют с 7 г бензальдегида в 10 г пиперидина и 70 мл этанола при 60-70oС. Спустя 36 ч растворитель отгоняют под вакуумом, и остаток переносят в 100 мл бензола, которые тщательно промывают 2N НСl. После отгонки бензола остаток очищают в колонке с силикагелем с получением 3,5 г кордоина. Полученный кордоин взаимодействует в 20 мл безводного пиридина с 3 г хлорангидрида ксимениновой кислоты. Реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После перекристаллизации из метанола получают 4,2 г кордоин ксиметината: т.пл. 164-166oС.
Пример 2. Получение изокордоин пальмитата
10 г 3-С-Пренилресацетофенона и 10 г п-гидроксибензальдегида растворяют в 15 г пиперидина и 200 мл абсолютного этанола и выдерживают в течение 4 ч при 60oС. После удаления растворителя остаток суспендируют в 50 мл 2N НС1 и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После удаления хлорированного растворителя остаток очищают на силикагеле с получением 4,1 г изокордоина с т.пл. 160-161oС. Этот продукт взаимодействует с 8 г пальмитоилхлорида в 30 мл безводного пиридина. После разбавления реакционной смеси водой и очистки на силикагеле получают 6,2 г дипальмитоилизокордоина, т.пл. 131-132oС.
10 г 3-С-Пренилресацетофенона и 10 г п-гидроксибензальдегида растворяют в 15 г пиперидина и 200 мл абсолютного этанола и выдерживают в течение 4 ч при 60oС. После удаления растворителя остаток суспендируют в 50 мл 2N НС1 и продукт экстрагируют метиленхлоридом. После удаления хлорированного растворителя остаток очищают на силикагеле с получением 4,1 г изокордоина с т.пл. 160-161oС. Этот продукт взаимодействует с 8 г пальмитоилхлорида в 30 мл безводного пиридина. После разбавления реакционной смеси водой и очистки на силикагеле получают 6,2 г дипальмитоилизокордоина, т.пл. 131-132oС.
Пример 3. Получение кордоин- и изокордоинацетатов и -бутиратов
Эти продукты получают в соответствии с методиками примеров I и II, используя соответственно хлориды или ангидриды соответствующих кислот (кордоинацетат - т.пл. 131-133oС; кордоинбутират - т.пл. 124-126oС).
Эти продукты получают в соответствии с методиками примеров I и II, используя соответственно хлориды или ангидриды соответствующих кислот (кордоинацетат - т.пл. 131-133oС; кордоинбутират - т.пл. 124-126oС).
Пример 4. Получение комплекса изокордоина с дипальмитоилфосфатидилхолином
3,08 г Изокордоина суспендируют в 30 мл метиленхлорида, добавляют к 7,9 г дипальмитоилфосфатидилхолина и оставляют на 1 ч при перемешивании. Когда реагенты полностью растворяются, реакционную смесь выливают в 50 мл н-гексана. Осадок твердого вещества фильтруют и сушат при 40oС в течение ночи под вакуумом, получают 7,2 г фосфолипидизокордоинового комплекса с т.пл. 70oС.
3,08 г Изокордоина суспендируют в 30 мл метиленхлорида, добавляют к 7,9 г дипальмитоилфосфатидилхолина и оставляют на 1 ч при перемешивании. Когда реагенты полностью растворяются, реакционную смесь выливают в 50 мл н-гексана. Осадок твердого вещества фильтруют и сушат при 40oС в течение ночи под вакуумом, получают 7,2 г фосфолипидизокордоинового комплекса с т.пл. 70oС.
Противоопухолевая активность соединений, полученных в примерах 1, 2 и 4, оценивалась на следующих экспериментальных моделях. Анемичные женские особи мышей линии Balb/Cnu/nu в возрасте 6 недель получали от Harlan/Sprague-Dawley и их использовали в качестве хозяина человеческой опухоли легких (MCF 7) после гарантированного 2-недельного периода. Мышам имплантировали sc приблизительно 50 мг фрагменты ненекротической опухоли, используя рутинную технику троакарной трансплантации (12 калибр).
Начиная с 4-10 дня после имплантации опухоли, когда она прощупывалась (100 мм3), проводили химиотерапию.
Рост опухоли контролировался дважды в неделю путем двунаправленного измерения циркулем.
Ингибирование роста опухоли (значение Т/С) вычисляли для определения противоопухолевой активности аналогов паклитаксела. Все опухоли определяли одновременно для леченой и контрольной групп. Когда вес опухоли контрольной группы (с) достигает 1-1,5 г, определяли вес опухоли леченой группы (Т), включая животных, у которых видимых опухолей не наблюдалось. Значение Т/С рассчитывали как соотношение веса леченой опухоли к контрольной. Вес опухолей устанавливали из размера опухоли, считая, что 1 мм3 опухоли соответствовал 1 мг. Т/С≤0,4 рассматривалась как минимальный уровень для признания соединения, обладающим активностью (NCI стандарты).
Результаты показаний, сведенные в табл. 4, ясно показывают, что соединения согласно изобретению имеют активность выше, чем известные соединения.
Claims (3)
2. Сложные эфиры хальконов по п. 1, где хальконы выбраны из изокордоина или кордоина.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к рецепторам экстрогена типа 11 и пролиферативной активностью в отношении раковых клеток, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединения формулы I по пп. 1 и 2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI942568A IT1271301B (it) | 1994-12-20 | 1994-12-20 | Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono |
ITMI94AOO2568 | 1994-12-20 | ||
ITMI94A002568 | 1994-12-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97112461A RU97112461A (ru) | 1999-06-10 |
RU2181284C2 true RU2181284C2 (ru) | 2002-04-20 |
Family
ID=11370023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97112461/14A RU2181284C2 (ru) | 1994-12-20 | 1995-12-04 | Хальконы и их сложные эфиры с антипролиферативной активностью в отношении опухолей матки, яичника и молочной железы |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5808137A (ru) |
EP (1) | EP0800387B1 (ru) |
JP (1) | JP2004131509A (ru) |
KR (1) | KR100264369B1 (ru) |
CN (1) | CN1087609C (ru) |
AT (1) | ATE222756T1 (ru) |
AU (1) | AU689357B2 (ru) |
CA (1) | CA2208351C (ru) |
CZ (1) | CZ288043B6 (ru) |
DE (1) | DE69527980T2 (ru) |
DK (1) | DK0800387T3 (ru) |
ES (1) | ES2181806T3 (ru) |
FI (1) | FI972641A (ru) |
HU (1) | HU225501B1 (ru) |
IT (1) | IT1271301B (ru) |
NO (1) | NO307926B1 (ru) |
PL (1) | PL183772B1 (ru) |
PT (1) | PT800387E (ru) |
RU (1) | RU2181284C2 (ru) |
SI (1) | SI9520139B (ru) |
SK (1) | SK282259B6 (ru) |
WO (1) | WO1996019209A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2455002C2 (ru) * | 2006-05-11 | 2012-07-10 | Эктивфайто Текнолоджиз Лимитед | Композиция, включающая оридонин и предназначенная для лечения резистентных злокачественных опухолей |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6423740B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-07-23 | Indena S.P.A. | Chalcones having antiproliferative activity |
GB9712966D0 (en) * | 1997-06-19 | 1997-08-27 | Indena Spa | Novel chalcones |
US6239114B1 (en) * | 1997-09-26 | 2001-05-29 | Kgk Synergize | Compositions and methods for treatment of neoplastic diseases with combinations of limonoids, flavonoids and tocotrienols |
GB9920910D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Indena Spa | Novel chalcones |
GB9920908D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Indena Spa | Chalcone coumarins |
US6608101B1 (en) | 2000-06-20 | 2003-08-19 | Atherogenics, Inc. | 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders |
WO2002040021A2 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
MXPA04005864A (es) * | 2001-12-19 | 2004-10-29 | Atherogenics Inc | Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades. |
US7514579B2 (en) | 2002-06-13 | 2009-04-07 | Johns Hopkins University | Boronic chalcone derivatives and uses thereof |
US20040181075A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-09-16 | Weingarten M. David | Process of making chalcone derivatives |
US7498357B2 (en) | 2003-12-05 | 2009-03-03 | Takara Bio Inc. | Chalcone compounds |
US20060063828A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-23 | Weingarten M D | 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
CN100336797C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-09-12 | 浙江大学 | 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途 |
US9132117B2 (en) | 2013-06-17 | 2015-09-15 | Kgk Synergize, Inc | Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose |
ES2540457B2 (es) * | 2013-06-19 | 2015-12-28 | Universidad De Sevilla | Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica |
KR101731159B1 (ko) | 2015-02-04 | 2017-04-28 | 계명대학교 산학협력단 | 2',4'-디하이드록시칼콘 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균용 조성물 |
CZ307046B6 (cs) * | 2015-09-02 | 2017-12-13 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
CN111138264B (zh) * | 2019-11-29 | 2023-08-04 | 温州医科大学 | 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用 |
CN113564103B (zh) * | 2021-05-17 | 2023-01-06 | 南京医科大学 | 4,4’-二甲氧基查耳酮在延缓卵母细胞体内外老化中的应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH593224A5 (ru) * | 1973-10-30 | 1977-11-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | |
US5234951A (en) * | 1986-12-12 | 1993-08-10 | Tsumura Juntendo, Inc. | Anti-ulcer agent comprising chalcone derivative |
KR890700117A (ko) * | 1986-12-12 | 1989-03-02 | 쓰무라 아끼라 | 유효성분으로서 칼콘 유도체를 함유하는 항 궤양제 및 신규의 칼콘 유도체 |
AU7963691A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-10 | Baylor College Of Medicine | Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases |
WO1993001824A1 (en) * | 1991-07-24 | 1993-02-04 | Baylor College Of Medicine | Combination therapy using bioflavonoid compounds with anti-cancer drugs |
-
1994
- 1994-12-20 IT ITMI942568A patent/IT1271301B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-12-04 RU RU97112461/14A patent/RU2181284C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 SK SK781-97A patent/SK282259B6/sk unknown
- 1995-12-04 DK DK95941665T patent/DK0800387T3/da active
- 1995-12-04 SI SI9520139A patent/SI9520139B/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 PL PL95320787A patent/PL183772B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 CA CA002208351A patent/CA2208351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-04 PT PT95941665T patent/PT800387E/pt unknown
- 1995-12-04 CZ CZ19971869A patent/CZ288043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 WO PCT/EP1995/004770 patent/WO1996019209A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-04 CN CN95196940A patent/CN1087609C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-04 ES ES95941665T patent/ES2181806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-04 AT AT95941665T patent/ATE222756T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 KR KR1019970704130A patent/KR100264369B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 AU AU43019/96A patent/AU689357B2/en not_active Ceased
- 1995-12-04 DE DE69527980T patent/DE69527980T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-04 HU HU9702094A patent/HU225501B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-04 US US08/849,767 patent/US5808137A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-04 EP EP95941665A patent/EP0800387B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 NO NO972842A patent/NO307926B1/no unknown
- 1997-06-19 FI FI972641A patent/FI972641A/fi unknown
-
2003
- 2003-12-26 JP JP2003434456A patent/JP2004131509A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2455002C2 (ru) * | 2006-05-11 | 2012-07-10 | Эктивфайто Текнолоджиз Лимитед | Композиция, включающая оридонин и предназначенная для лечения резистентных злокачественных опухолей |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2181284C2 (ru) | Хальконы и их сложные эфиры с антипролиферативной активностью в отношении опухолей матки, яичника и молочной железы | |
CA2393297C (en) | Polyhydroxystilbenes as antipsoriatic agents and protein kinase inhibitors | |
AU742784C (en) | Chalcones having antiproliferative activity | |
JPH0314303B2 (ru) | ||
FR2573759A1 (fr) | Composes derives du cholecalciferol et leur procede de preparation, composition pharmaceutique et utilisation desdits composes dans la preparation de cette composition | |
AU689912B2 (en) | Bioactive acetogenins and derivatives | |
JPS58116458A (ja) | 23−デヒドロ−25−ヒドロキシビタミンd↓3化合物 | |
US6342490B1 (en) | Pharmaceutical composition containing uscharidin or its analogues | |
JPH10511346A (ja) | 子宮、卵巣、及び乳腫瘍において抗増殖活性を有するカルコン及びこれらのエステル | |
KR100330344B1 (ko) | 자궁, 난소 및 유방암에 항증식작용을 갖는 천연 및 합성찰콘류 및 그의 에스텔과 그들을 함유한 제제 | |
Fabisiak et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 2-alkylidene 19-norcalcitriol analogs | |
KR860001862B1 (ko) | 디알카노일옥시벤질리덴 디알카노에이트의 제조방법 | |
US2944079A (en) | Nn-di-chloroethylaminobutyrates and preparation thereof | |
Sinai et al. | Synthesis, Isolation, and Biological Evaluation of a New Active Quinone Methide Derived Curcuminoid | |
RU2139292C1 (ru) | 3-OR-ДИ-(2-ХЛОРЭТИЛ)АМИНОСОДЕРЖАЩИЕ αАЦИЛ(ГИДР)ОКСИСТЕРОИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
JPS5810393B2 (ja) | 新規なエストラジオ−ル結合体とその製造方法及び抗腫瘍剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20071205 |