RU2170572C2 - Средство дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами - Google Patents
Средство дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2170572C2 RU2170572C2 RU98119880/14A RU98119880A RU2170572C2 RU 2170572 C2 RU2170572 C2 RU 2170572C2 RU 98119880/14 A RU98119880/14 A RU 98119880/14A RU 98119880 A RU98119880 A RU 98119880A RU 2170572 C2 RU2170572 C2 RU 2170572C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- concentration
- group
- agents
- alkyl
- Prior art date
Links
- 0 CC1(CC2)C3SC(*)=CC2C13 Chemical compound CC1(CC2)C3SC(*)=CC2C13 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N51/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds having the sequences of atoms O—N—S, X—O—S, N—N—S, O—N—N or O-halogen, regardless of the number of bonds each atom has and with no atom of these sequences forming part of a heterocyclic ring
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Изобретение характеризуется тем, что содержит агонисты или антагонисты никотинергетических рецепторов ацетилхолина насекомых в концентрации от 0,0001 до 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции; растворители из группы циклических карбонатов в концентрации от 2,5 до 99,9999 мас.% в пересчете на общую массу композиции; необязательно другие растворители из группы спиртов в концентрации от 0 до 95 мас. % в пересчете на общую массу композиции; необязательно другие вспомогательные средства из группы загустителей, активаторов растекания, красителей, антиокислителей, вспенивателей, консервантов, активаторов сцепления, эмульгаторов в концентрации от 0 до 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции. 1 с.п.ф-лы, 4 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к средствам борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами, более конкретно к средству дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами.
Агонисты или антагонисты никотинергических рецепторов ацетилхолина насекомых известны. К ним относятся никотинил-инсектициды и особенно хлорникотинил-инсектициды.
Из международной заявки на патент WO 93/24002 известно, что определенные производные 1-[N-(гало-3-пиридилметил)] -N- метиламино-1-алкиламино-2-нитроэтилена пригодны для системного применения против блох у домашних животных. В качестве непригодного для борьбы с блохами у домашних животных, согласно WO 93/24002, указан несистемный, т.е. дермальный, вид применения этих производных.
Задачей изобретения является разработка средства дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами, содержащего агонисты или антагонисты никотинергических рецепторов ацетилхолина насекомых.
Поставленная задача решается предлагаемыми средством дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами, содержащим агонисты или антагонисты никотинергических рецепторов ацетилхолина насекомых в концентрации от 0,0001 до 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции и растворители из группы циклических карбонатов в концентрации от 2,5 до 99,9999 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
Предлагаемое средство может содержать еще другие растворители из группы спиртов в концентрации до 95 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
Кроме того, предлагаемое средство может содержать еще другие вспомогательные средства из группы загустителей, активаторов растекания, красителей, антиоксидантов, пропеллентов, консервантов, активаторов сцепления, эмульгаторов в концентрации до 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
Агонисты или антагонисты никотинергических рецепторов ацетилхолина насекомых известны, например, из выложенных заявок на Европейский патент N 580553, 464830, 428941, 425978, 386565, 383091, 375907, 364844, 315826, 259738, 254859, 235725, 212600, 192060, 163855, 154178, 136636, 303570, 302833, 306696, 189972, 455000, 135956, 471372, 302389; выложенных заявок на патент Германии N 3639877, 3712307; выложенных заявок на патент Японии N 03220176, 02207083, 63307857, 63287764, 03246283, 049371, 03279359, 03255072; патентов США N 5034524, 4948798, 4918086, 5039686, 5034404; заявок PCT N WO 91/17659, 91/4965; заявки на патент Франции N 2611114; заявки на патент Бразилии N 8803621.
Эти соединения могут быть представлены предпочтительно общей формулой (I):
в которой R обозначает водород, необязательно замещенные остатки группы ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил;
А обозначает монофункциональную группу из ряда водород, ацил, алкил, арил или бифункциональную группу, соединенную с остатком Z;
E обозначает электрофильный остаток;
X обозначает остатки -CH= или =N-, причем остаток -CH= вместо атома H может быть соединен с остатком Z;
Z обозначает монофункциональную группу из ряда алкил, -O-R, -S-R, -N-RR или бифункциональную группу, соединенную с остатком A или остатком X.
в которой R обозначает водород, необязательно замещенные остатки группы ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил;
А обозначает монофункциональную группу из ряда водород, ацил, алкил, арил или бифункциональную группу, соединенную с остатком Z;
E обозначает электрофильный остаток;
X обозначает остатки -CH= или =N-, причем остаток -CH= вместо атома H может быть соединен с остатком Z;
Z обозначает монофункциональную группу из ряда алкил, -O-R, -S-R, -N-RR или бифункциональную группу, соединенную с остатком A или остатком X.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой остатки имеют следующее значение:
R обозначает водород, а также необязательно замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил.
R обозначает водород, а также необязательно замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероарилалкил.
В качестве ацильных остатков могут быть названы формил, алкил-карбонил, арилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, (алкил)-(арил)-фосфорил, которые в свою очередь могут быть замещены.
В качестве алкила могут быть названы алкил с 1-10 атомами углерода, особенно, алкил с 1-4 атомами углерода, в частности, метил, этил, изопропил, втор- или трет-бутил, которые, в свою очередь, могут быть замещены.
В качестве арила могут быть названы фенил, нафтил, особенно, фенил.
В качестве аралкила могут быть названы фенилметил, фенэтил.
В качестве гетероарила может быть назван гетероарил с числом атомов в кольце до 10 и N, О, S, в особенности N, в качестве гетероатомов. В частности, пригодны тиенил, фурил, тиазолил, имидазолил, пиридил, бензтиазолил.
В качестве гетероарилалкила могут быть названы гетероарилметил, гетероарилэтил с числом атомов в кольце до 6 и N, О, S, особенно N, в качестве гетероатомов.
Предпочтительными заместителями являются, например: алкил предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода, такой как метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет-бутил; алкокси предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода, такой как метокси, этокси, н- и изопропилокси и н-, изо- и трет-бутилокси; алкилтио предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода, такой как метилтио, этилтио, н- и изопропилтио и н-, изо- и трет-бутилтио; галогеналкил предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода и предпочтительно с 1-5, в частности, 1-3 атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или разными и в качестве атомов галогена предпочтительно могут применяться фтор, хлор или бром, в частности, фтор, такой как трифторметил; гидрокси; галоген, предпочтительно фтор, хлор, бром и иод, в частности, фтор, хлор и бром; циано; нитро; амино; моноалкил- и диалкиламино предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода на алкильную группу, такой как метиламино, метилэтиламино, н- и изопропиламино и метил-н-бутиламино; карбоксил; карбалкокси предпочтительно с 2-4, в частности, 2 или 3 атомами углерода, такой как карбометокси и карбоэтокси; сульфо (-SO3H); алкилсульфонил предпочтительно с 1-4, в частности, с 1 или 2 атомами углерода, такой как метилсульфонил и этилсульфонил; арилсульфонил предпочтительно с 6 или 10 углеродными атомами арила, такой как фенилсульфонил, а также гетероариламино и гетероарилалкиламино, такой как хлорпиридиламино и хлорпиридилметиламино.
А особенно предпочтительно обозначает водород, а также необязательно замещенные остатки из ряда ацил, алкил, арил, которые предпочтительно имеют значения, указанные для R. Далее А обозначает бифункциональную группу. В качестве такой группы может быть назван необязательно замещенный алкилен с 1-4, в частности, с 1-2 атомами углерода, причем заместителями могут быть вышеперечисленные заместители и причем алкиленовые группы могут быть прерваны гетероатомами из ряда N, О, S;
А и Z могут образовывать совместно с атомами, к которым они присоединены, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо может содержать еще 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома и/или гетерогруппы. В качестве гетероатомов предпочтительны кислород, сера или азот и в качестве гетерогрупп N-алкил, причем алкил N-алкильной группы содержит предпочтительно 1-4, в частности, 1 или 2 атома углерода. В качестве алкила может быть назван метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет- бутил. Гетероциклическое кольцо содержит 5-7, предпочтительно 5 или 6 звеньев в кольце.
А и Z могут образовывать совместно с атомами, к которым они присоединены, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо может содержать еще 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома и/или гетерогруппы. В качестве гетероатомов предпочтительны кислород, сера или азот и в качестве гетерогрупп N-алкил, причем алкил N-алкильной группы содержит предпочтительно 1-4, в частности, 1 или 2 атома углерода. В качестве алкила может быть назван метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет- бутил. Гетероциклическое кольцо содержит 5-7, предпочтительно 5 или 6 звеньев в кольце.
Примерами гетероциклического кольца могут служить имидазолидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, гекса-гидро-1,3,5-триазин, гексагидрооксодиазин, морфолин, которые необязательно могут быть замещены предпочтительно метилом;
E обозначает электрофильный остаток, в частности, нитро, циано, галогеналкилкарбонил, такой как 1,5-галоген-C1-4-карбонил, в частности COCF3;
X обозначает -CH= или -N=;
Z обозначает необязательно замещенные остатки алкил, -OR, -SR, -NRR, причем R и заместители имеют предпочтительно вышеуказанное значение.
E обозначает электрофильный остаток, в частности, нитро, циано, галогеналкилкарбонил, такой как 1,5-галоген-C1-4-карбонил, в частности COCF3;
X обозначает -CH= или -N=;
Z обозначает необязательно замещенные остатки алкил, -OR, -SR, -NRR, причем R и заместители имеют предпочтительно вышеуказанное значение.
Z может, кроме вышеназванного кольца, образовывать с атомом, к которому он присоединен, и с остатком вместо X насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо может содержать еще 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома и/или гетерогруппы. Гетероатомами предпочтительно являются кислород, сера или азот, а гетерогруппой N-алкил, причем алкильная или N-алкильная группа предпочтительно содержит 1-4, в частности, 1 или 2 атома углерода. В качестве алкила могут быть названы метил, этил, н- и изопропил и н-, изо- и трет-бутил. Гетероциклическое кольцо содержит 5-7, предпочтительно 5 или 6 звеньев в кольце.
Примерами гетероциклического кольца являются пирролидин, пиперидин, пиперазин, гексаметиленимин, морфолин и N-метилпиперазин.
В качестве наиболее предпочтительных соединений для применения согласно изобретению следует назвать соединения общих формул (II) и (III):
в которых n равно 1 или 2,
Subst. обозначает один из вышеприведенных заместителей, в частности галоген, особенно хлор,
A, Z, X и E имеют вышеуказанные значения.
в которых n равно 1 или 2,
Subst. обозначает один из вышеприведенных заместителей, в частности галоген, особенно хлор,
A, Z, X и E имеют вышеуказанные значения.
В частности, такими соединениями являются
Предлагаемое средство предпочтительно содержит активное вещество в концентрации от 0,1 до 12,5 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%.
Предлагаемое средство предпочтительно содержит активное вещество в концентрации от 0,1 до 12,5 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%.
Концентраты, которые перед применением разбавляют, содержат активное вещество в концентрациях от 0,5 до 90 мас.%, предпочтительно от 1 до 50 мас. %.
Предпочтительными циклическими карбонатами являются этиленкарбонат, пропиленкарбонат. Особенно предпочтителен пропиленкарбонат.
Предпочтительное содержание циклических карбонатов в предлагаемом средстве составляет от 7,5 до 90 мас.%, в частности от 10 до 90 мас.%.
В качестве спиртов можно назвать циклические и ациклические спирты, такие как изопропанол, этанол, диэтиленгликоль, 2-октил-1-додеканол и тетра-гидрофурфуриловый спирт. Их предпочтительное содержание в предлагаемом средстве составляет от 5 до 30 мас.%, в частности от 5 до 20 мас.%.
В качестве консервантов можно назвать, например, бензиловый спирт (не требуется, если он уже применяется в качестве растворителя), трихлорбутанол, эфир п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол и воду в качестве ускорителя растворения. Они содержатся в предлагаемом средстве в концентрации до 15 мас.%, предпочтительно от 2,5 до 12,5 мас.%, особенно предпочтительно от 2,5 до 10,0 мас.%.
Сумма активных веществ, растворителей и вспомогательных веществ должна составлять 100 мас.%.
В качестве загустителей применяются, например, неорганические загустители, такие как бентониты, коллоидная кремневая кислота, моностеарат алюминия, и органические загустители, такие как производные целлюлозы, поливиниловые спирты, поливинилпирролидоны и их сополимеры, акрилаты и метакрилаты.
В качестве красителей могут быть названы все допущенные для изготовления лекарственных средств красители, которые могут применяться в виде раствора или суспензии.
В качестве активаторов растекания можно назвать, например, ди-2-этил-гексиловый эфир адипиновой кислоты, изопропилмиристат, дипропилен-гликольпеларгонат, циклические и ациклические силиконовые масла, такие как диметиконы и, далее, их сополимеры и тройные полимеры с этиленоксидом, пропиленоксидом и формалином, эфиры жирных кислот, триглицериды, жирные спирты.
В качестве антиоксидантов можно назвать, например, сульфиты или метабисульфиты, такие как метабисульфит калия, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, токоферол.
В качестве активаторов сцепления можно назвать, например, полимерные загустители, например, производные целлюлозы, производные крахмала, полиакрилаты, природные полимеры, такие как альгинаты, желатин.
В качестве эмульгаторов можно назвать, например, неионогенные поверхностно-активные вещества, например полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сорбитанмоноолеат, сорбитанмоностеарат, глицеринмоностеарат, полиоксиэтилстеарат, алкилфенолполигликолевый эфир;
амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как ди-Na-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин;
анионные поверхностно-активные вещества, такие как N-лаурилсульфат, эфирсульфаты жирных спиртов, моноэтаноламиновая соль эфира моно/диалкилполигликольэфирортофосфорной кислоты, катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид цетилтриметиламмония.
амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как ди-Na-N-лаурил-β-иминодипропионат или лецитин;
анионные поверхностно-активные вещества, такие как N-лаурилсульфат, эфирсульфаты жирных спиртов, моноэтаноламиновая соль эфира моно/диалкилполигликольэфирортофосфорной кислоты, катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид цетилтриметиламмония.
В качестве пропеллентов можно назвать стандартные для аэрозольных препаратов вещества, такие как пропан, бутан, диметиловый эфир, CO2 или галогенированные низшие алканы, соответственно их смеси друг с другом.
Предлагаемое средство проявляет активность против всех или отдельных стадий развития вредителей, а также против резистентных и нормально восприимчивых видов вредителей.
Предлагаемое средство может также еще содержать светостабилизаторы, например, из класса бензофенонов или новантизоловой кислоты.
К вредителям относятся:
из отряда Anoplura, например, Pediculus ssp., Phthirus spp.;
из отряда Siphonaptera, например, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp.
из отряда Anoplura, например, Pediculus ssp., Phthirus spp.;
из отряда Siphonaptera, например, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp.
Особенно эффективно проявляется действие предлагаемых согласно изобретению композиций против Anoplura и Siphonaptera. В связи с этим необходимо упомянуть их действие против Pediculus humanus capitis (головная вошь), Pediculus humanus corporis (платяная вошь) и Phthirus pubis (вошь лобковая).
Следует упомянуть действие против клещей из отряда Astigmata, в частности из семейств Listrophoridae, Psoroptidae, а также из рода Sarcoptes.
Композиции согласно изобретению могут применяться против Sabgeineus и против клещей, таких как Ixodes ricinus и Rhipicepholus, как профилактически, так и терапевтически.
Композиции согласно изобретению могут дополнительно содержать ювенильные гормоны или подобные ювенильным гормонам субстанции, такие как, например, диарильные эфиры, бензоилмочевины или триазины. К ним относятся, в частности, соединения следующих формул:
К замещенным диарильным эфирам относятся соединения формулы, приведенные в табл. 1.
К замещенным диарильным эфирам относятся соединения формулы, приведенные в табл. 1.
К бензоилмочевинам относятся соединения формулы, приведенные в табл. 2.
К триазинам относятся соединения формулы, приведенные в табл. 3.
Количество дополнительных активных веществ может составлять от 0 до 10 мас. % в пересчете на общую массу композиции, предпочтительно до 7,5%, особенно предпочтительно до 5,0%.
Активными веществами, которые могут применяться в соответствии с изобретением, являются имидаклоприд, AKD 1022 и Ti 435.
AKD 1022 является хлорникотинилпроизводным с формулой
Ti 435 является хлорникотинилпроизводным с формулой
В следующих примерах в качестве активного вещества применяется 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-4,5-дигидро-N-нитро-1H- имидазол-2-амин (общепринятое название - имидаклоприд).
Ti 435 является хлорникотинилпроизводным с формулой
В следующих примерах в качестве активного вещества применяется 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]-4,5-дигидро-N-нитро-1H- имидазол-2-амин (общепринятое название - имидаклоприд).
Пример 1
Имидаклоприд - 5 г
Пропиленкарбонат - 75 г
Изопропанол - 19 г
®Belsil DMC 6031 - 1 г
(Полисилоксановый сополимеризат фирмы Wacker Chemie GmbH, D-81737, Мюнхен)
Пример 2
Имидаклоприд - 10 г
Пропиленкарбонат - 89 г
®Belsil L066 - 11 г
(Полисилоксановый сополимеризат фирмы Wacker Chemie GmbH, D-81737, Мюнхен)
Пример 3
Имидаклоприд - 8,5 г
Этанол - 30,0 г
Этиленкарбонат - 60,5 г
®Belsil L 066 - 1 г
(Полисилоксановый сополимеризат в качестве активатора растекания)
Пример 4
Имидаклоприд - 10 г
Тетрагидрофурфуриловый спирт - 30,0 г
Пропиленкарбонат - 59,9 г
®Belsil DMC 6031 - 0,1 г
(Полисилоксановый сополимеризат в качестве активатора растекания)
Пример 5
AKD 1022 - 7,5 г
Изопропанол - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 22,5 г
Пример 6
Ti 435 - 10,0 г
Пропиленкарбонат - 80,0 г
2-Октил-1-додеканол - 10,0 г
Пример 7
Имидаклоприд - 7,0 г
Пропиленкарбонат - 89,0 г
Изопропилмиристат - 4,0 г
Пример 8
Имидаклоприд - 12,5 г
Бензиловый спирт - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 17,4 г
Бутилгидрокситолуол - 0,1 г
Пример 9
Имидаклоприд - 5,0 г
Этанол - 22,5 г
Пропиленкарбонат - 70 г
Ди-2-этилгексиловый эфир адипиновой кислоты - 2,5 г
Пример 10
Имидаклоприд - 2,5 г
Изопропанол - 60,0 г
Пропиленкарбонат - 37,5 г
Пример 11
Имидаклоприд - 2,5 г
Пирипроксифен - 1,0 г
Изопропанол - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 26,4 г
Бутилгидрокситолуол - 0,1 г
Пример 12
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Изопропанол - 12,5 г
Пропиленкарбонат - 60,0 г
Пропан/бутановая смесь (15:85) - 25,0 г
Пример 13
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Этанол - 40,0 г
Пропиленкарбонат - 50,0 г
CO2 - 7,5 г
Пример 14
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Этиленкарбонат - 15,0 г
Пропиленкарбонат - 15,0 г
Этанол - 20,0 г
Диэтиловый эфир - 47,5 г
Пример применения A
2 мл описанной в примерах 1-11 композиции поливают на спину собакам, весящим каждая около 20 кг, которые инвазируют головными вшами. Получают результаты, приведенные в табл. 4. Вес этих животных сравним с весом 6-8-летних детей.
Имидаклоприд - 5 г
Пропиленкарбонат - 75 г
Изопропанол - 19 г
®Belsil DMC 6031 - 1 г
(Полисилоксановый сополимеризат фирмы Wacker Chemie GmbH, D-81737, Мюнхен)
Пример 2
Имидаклоприд - 10 г
Пропиленкарбонат - 89 г
®Belsil L066 - 11 г
(Полисилоксановый сополимеризат фирмы Wacker Chemie GmbH, D-81737, Мюнхен)
Пример 3
Имидаклоприд - 8,5 г
Этанол - 30,0 г
Этиленкарбонат - 60,5 г
®Belsil L 066 - 1 г
(Полисилоксановый сополимеризат в качестве активатора растекания)
Пример 4
Имидаклоприд - 10 г
Тетрагидрофурфуриловый спирт - 30,0 г
Пропиленкарбонат - 59,9 г
®Belsil DMC 6031 - 0,1 г
(Полисилоксановый сополимеризат в качестве активатора растекания)
Пример 5
AKD 1022 - 7,5 г
Изопропанол - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 22,5 г
Пример 6
Ti 435 - 10,0 г
Пропиленкарбонат - 80,0 г
2-Октил-1-додеканол - 10,0 г
Пример 7
Имидаклоприд - 7,0 г
Пропиленкарбонат - 89,0 г
Изопропилмиристат - 4,0 г
Пример 8
Имидаклоприд - 12,5 г
Бензиловый спирт - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 17,4 г
Бутилгидрокситолуол - 0,1 г
Пример 9
Имидаклоприд - 5,0 г
Этанол - 22,5 г
Пропиленкарбонат - 70 г
Ди-2-этилгексиловый эфир адипиновой кислоты - 2,5 г
Пример 10
Имидаклоприд - 2,5 г
Изопропанол - 60,0 г
Пропиленкарбонат - 37,5 г
Пример 11
Имидаклоприд - 2,5 г
Пирипроксифен - 1,0 г
Изопропанол - 70,0 г
Пропиленкарбонат - 26,4 г
Бутилгидрокситолуол - 0,1 г
Пример 12
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Изопропанол - 12,5 г
Пропиленкарбонат - 60,0 г
Пропан/бутановая смесь (15:85) - 25,0 г
Пример 13
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Этанол - 40,0 г
Пропиленкарбонат - 50,0 г
CO2 - 7,5 г
Пример 14
Аэрозольная композиция, имеющая следующий состав:
Имидаклоприд - 2,5 г
Этиленкарбонат - 15,0 г
Пропиленкарбонат - 15,0 г
Этанол - 20,0 г
Диэтиловый эфир - 47,5 г
Пример применения A
2 мл описанной в примерах 1-11 композиции поливают на спину собакам, весящим каждая около 20 кг, которые инвазируют головными вшами. Получают результаты, приведенные в табл. 4. Вес этих животных сравним с весом 6-8-летних детей.
Как показали токсикологические исследования, предлагаемые согласно настоящему изобретению композиции не вызывают у крыс и кроликов раздражений кожи.
Величина LD50 для этих композиций имеет значения > 1,800 мг/кг. Эти композиции обладают превосходной растекаемостью на шкуре животного. Тем самым можно ожидать, что и при применении на людях композиции согласно настоящему изобретению также покажут превосходные результаты.
Пример применения Б
2 мл раствора согласно примерам 12-14 распыляют на плечо собаки весом около 20 кг. Через 2 дня и 6 дней после обработки животное заражают 200 вшами. Соответственно на 3-й и 7-й день после обработки производят подсчет оставшихся на собаке вшей. Не находят ни одной живой вши. Действие 100%-ное.
2 мл раствора согласно примерам 12-14 распыляют на плечо собаки весом около 20 кг. Через 2 дня и 6 дней после обработки животное заражают 200 вшами. Соответственно на 3-й и 7-й день после обработки производят подсчет оставшихся на собаке вшей. Не находят ни одной живой вши. Действие 100%-ное.
Как показали токсикологические исследования, предлагаемые согласно настоящему изобретению композиции не вызывают у крыс и кроликов раздражений кожи. Эти композиции обладают превосходной растекаемостью на шкуре животного и на коже человека.
Claims (1)
- Средство дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами, отличающееся тем, что оно содержит агонисты или антагонисты никотинергических рецептов ацетилхолина насекомых в концентрации от 0,0001 до 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции, растворители из группы циклических карбонатов в концентрации от 2,5 до 99,9999 мас.% в пересчете на общую массу композиции, необязательно другие растворители из группы спиртов в концентрации от 0 до 95 мас.% в пересчете на общую массу композиции, необязательно другие вспомогательные средства из группы загустителей, активаторов растекания, красителей, антиокислителей, пропелленов, консервантов, активаторов сцепления, эмульгаторов в концентрации от 0 до 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19613334.3 | 1996-04-03 | ||
DE19613334A DE19613334A1 (de) | 1996-04-03 | 1996-04-03 | Mittel zur Bekämpfung parasitierender Insekten und Milben an Menschen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98119880A RU98119880A (ru) | 2000-09-20 |
RU2170572C2 true RU2170572C2 (ru) | 2001-07-20 |
Family
ID=7790370
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98119880/14A RU2170572C2 (ru) | 1996-04-03 | 1997-03-21 | Средство дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6300348B1 (ru) |
EP (1) | EP0892606B1 (ru) |
JP (1) | JP2000509023A (ru) |
CN (1) | CN1104198C (ru) |
AR (1) | AR008584A1 (ru) |
AT (1) | ATE229271T1 (ru) |
AU (1) | AU719963B2 (ru) |
BR (1) | BR9708487B1 (ru) |
CA (1) | CA2250825C (ru) |
CZ (1) | CZ296223B6 (ru) |
DE (2) | DE19613334A1 (ru) |
DK (1) | DK0892606T3 (ru) |
ES (1) | ES2184079T3 (ru) |
HK (1) | HK1019396A1 (ru) |
HU (1) | HU228565B1 (ru) |
IL (1) | IL126299A (ru) |
PL (2) | PL193487B1 (ru) |
RU (1) | RU2170572C2 (ru) |
SK (1) | SK283647B6 (ru) |
WO (1) | WO1997037544A1 (ru) |
ZA (1) | ZA972788B (ru) |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4443888A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden |
DE19807630A1 (de) | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Bayer Ag | Wasserhaltige Mittel zur Bekämpfung parasitierender Insekten und Milben an Menschen |
DE19807633A1 (de) * | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Bayer Ag | Dermal applizierbare wasserhaltige Formulierungen von Parasitiziden |
US6140350A (en) * | 1998-06-08 | 2000-10-31 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for controlling ectoparasites |
JP4538863B2 (ja) * | 1998-06-08 | 2010-09-08 | 住友化学株式会社 | 寄生虫の駆除方法 |
US6201017B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-03-13 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Ectoparasite controlling agent for animals |
AU744790B2 (en) * | 1998-07-27 | 2002-03-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ectoparasite controlling agent for animals |
US6503891B1 (en) * | 2000-08-31 | 2003-01-07 | Huntsman Petrochemical Corporation | Water emulsifiable formulations |
US20020103233A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-08-01 | Arther Robert G. | Compositions for enhanced acaricidal activity |
US6663876B2 (en) | 2002-04-29 | 2003-12-16 | Piedmont Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for treating ectoparasite infestation |
DE10301906A1 (de) * | 2003-01-17 | 2004-07-29 | Bayer Healthcare Ag | Repellentmittel |
DE10319590A1 (de) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Bayer Cropscience Ag | Wirkstoffkombinationen mit nematiziden und insektiziden Eigenschaften basierend auf Trifluorbutenyl-Verbindungen |
BRPI0621641B1 (pt) * | 2006-05-02 | 2020-03-24 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composições líquidas, seus processos de produção e agente de controle de ectoparasita |
DE102006061537A1 (de) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Ag | Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren |
CN101589030A (zh) | 2007-01-26 | 2009-11-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 用于对抗动物害虫的3-氨基-1,2-苯并异噻唑化合物ⅱ |
TW200845897A (en) | 2007-02-06 | 2008-12-01 | Basf Se | Pesticidal mixtures |
ES2636907T3 (es) | 2007-04-12 | 2017-10-10 | Basf Se | Mezclas pesticidas que comprenden un compuesto de cianosulfoximina |
KR20100015796A (ko) | 2007-04-23 | 2010-02-12 | 바스프 에스이 | 화학 작용제와 트랜스제닉 변형의 조합에 의한 식물 생산성의 증진 |
GB2457734A (en) * | 2008-02-25 | 2009-08-26 | Norbrook Lab Ltd | Topical phenyl pyrazole insecticide composition |
MX2011007403A (es) | 2009-01-27 | 2011-08-03 | Basf Se | Metodo para desinfectar semillas. |
WO2010089244A1 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Basf Se | Method for dressing seeds |
CA2751836A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Basf Se | 3-arylquinazolin-4-one compounds for combating invertebrate pests |
BRPI1006543A2 (pt) | 2009-04-01 | 2015-08-25 | Basf Se | "compostos de isoxazolina, composição agrícola, composição veterinária, uso de composto, método para o controle de pragas invertebradas, material de propagação de plantas e método para o tratamento, controle, prevenção ou proteção de animais contra infestação ou infecção por parasitas" |
CN104082289A (zh) * | 2009-04-28 | 2014-10-08 | 巴斯夫公司 | 可发泡农药组合物 |
US20100322892A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-12-23 | Basf Corporation | Pesticide compositions and applicators |
WO2011003796A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Basf Se | Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests |
US8664162B2 (en) * | 2009-07-24 | 2014-03-04 | ArborSystems | Method for application of pesticides and plant growth regulators and nutrients to plants |
US9125414B2 (en) | 2009-07-24 | 2015-09-08 | Basf Se | Pyridine derivatives compounds for controlling invertebrate pests |
NZ597929A (en) | 2009-07-30 | 2013-09-27 | Merial Ltd | Insecticidal 4-amino-thieno[2,3-d]-pyrimidine compounds and methods of their use |
MX2012002308A (es) | 2009-08-28 | 2012-03-29 | Basf Corp | Composiciones plaguicidas espumosas y metodos de aplicacion. |
CN102574817A (zh) | 2009-09-24 | 2012-07-11 | 巴斯夫欧洲公司 | 用于抵抗无脊椎动物害虫的氨基喹唑啉化合物 |
WO2011057942A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Basf Se | Insecticidal methods using pyridine compounds |
WO2011061110A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Basf Se | Fluorinated oxa or thia heteroarylalkylsulfide derivatives for combating invertebrate pests |
WO2011064188A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Basf Se | Insecticidal methods using nitrogen-containing heteroaromatic compounds |
ES2546100T3 (es) | 2009-12-04 | 2015-09-18 | Merial, Inc. | Compuestos pesticidas bis-organosulfurados |
WO2011069955A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Basf Se | Sulfonimidamide compounds for combating animal pests |
US20120291159A1 (en) | 2009-12-18 | 2012-11-15 | Basf Se | Azoline Compounds for Combating Invertebrate Pests |
KR20120125332A (ko) | 2010-02-01 | 2012-11-14 | 바스프 에스이 | 동물 해충을 퇴치하기 위한 치환된 케톤계 이속사졸린 화합물 및 유도체 |
ES2589792T3 (es) | 2010-03-23 | 2016-11-16 | Basf Se | Compuestos de piridazina para el control de plagas de invertebrados |
CN102834391A (zh) | 2010-03-23 | 2012-12-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 防治无脊椎动物害虫的哒嗪化合物 |
WO2011117806A2 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Basf Se | Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests |
BR112012028760A2 (pt) | 2010-05-24 | 2018-02-06 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | agente de controle de organismo nocivo |
CN102905528B (zh) | 2010-05-28 | 2015-07-22 | 巴斯夫欧洲公司 | 农药混合物 |
WO2012007426A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Basf Se | Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests |
US9247745B2 (en) | 2010-07-22 | 2016-02-02 | Basf Se | Substituted pyridazines for controlling invertebrate pests |
WO2012034961A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Basf Se | Pyridine compounds for controlling invertebrate pests i |
BR112013005484B1 (pt) | 2010-09-13 | 2018-05-15 | Basf Se | Método para controlar pragas invertebradas, método para proteger material de propagação de planta e composição agrícola |
BR112013005869A2 (pt) | 2010-09-13 | 2019-09-24 | Basf Se | ''método para controlar pragas invertebradas, uso de um composto, método, material de propagação vegetal e composição agrícola'' |
BR112013007038A2 (pt) | 2010-10-01 | 2019-09-24 | Basf Se | "derivados de 2,4-diaril-pirrolina substituída por imina como pesticidas" |
AR084486A1 (es) | 2010-10-01 | 2013-05-22 | Basf Se | Compuestos de imina |
EP2648518A2 (en) | 2010-12-10 | 2013-10-16 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
CA2818914A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Basf Se | Pesticidal active mixtures comprising pyrazole compounds |
WO2012085081A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Basf Se | Sulfoximinamide compounds for combating invertebrate pests ii |
EP2694502A1 (en) | 2011-04-06 | 2014-02-12 | Basf Se | Substituted pyrimidinium compounds for combating animal pests |
EA024737B1 (ru) | 2011-04-21 | 2016-10-31 | Басф Се | Новые пестицидные соединения пиразола |
KR20140051402A (ko) | 2011-08-12 | 2014-04-30 | 바스프 에스이 | N-티오-안트라닐아미드 화합물 및 살충제로서의 그의 용도 |
JP2014522876A (ja) | 2011-08-12 | 2014-09-08 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | N−チオ−アントラニルアミド化合物、及び殺有害生物剤としてのそれらの使用 |
EP2742027A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Basf Se | N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides |
WO2013024006A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Basf Se | Anthranilamide compounds and their use as pesticides |
CN103889955A (zh) | 2011-08-12 | 2014-06-25 | 巴斯夫欧洲公司 | N-硫代邻氨基苯甲酰胺化合物及其作为农药的用途 |
AR088148A1 (es) | 2011-08-12 | 2014-05-14 | Basf Se | Compuestos de antranilamida y sus usos como plaguicidas |
WO2013024171A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Basf Se | Carbamoylmethoxy- and carbamoylmethylthio- and carbamoylmethylamino benzamides for combating invertebrate pests |
BR112014003646A2 (pt) | 2011-08-18 | 2017-03-07 | Basf Se | composto de fórmula (i), método para preparar um composto de fórmula (i), composição agrícola ou veterinária, método para combater ou controlar pragas invertebradas do grupo de insetos, aracnídeos ou nematoides, método para proteger plantas, método para a proteção de semente, semente e método para tratar um animal infestado ou infectado por parasitas |
EP2744782A1 (en) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Basf Se | Carbamoylmethoxy- and carbamoylmethylthio- and carbamoylmethylamino benzamides for combating invertebrate pests |
KR20140057647A (ko) | 2011-09-02 | 2014-05-13 | 바스프 에스이 | 토양 시용 방법에 있어서 살충 활성을 갖는 3-아릴퀴나졸린-4-온 유도체의 용도 |
US9487523B2 (en) | 2012-03-14 | 2016-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making CGRP receptor antagonists |
EP2684879A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-15 | Basf Se | Substituted mesoionic compounds for combating animal pests |
MX2015003659A (es) | 2012-09-21 | 2015-09-21 | Basf Se | Insecticida piretroide para la protección de plantas y semillas. |
AR100304A1 (es) | 2014-02-05 | 2016-09-28 | Basf Corp | Formulación de recubrimiento de semillas |
UY37137A (es) | 2016-02-24 | 2017-09-29 | Merial Inc | Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos |
CN108675949A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-10-19 | 范俊 | 一种防螨化合物及用作沐浴露或洗面奶添加剂的用途 |
CN108685746A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-10-23 | 范俊 | 一种防螨沐浴露或洗面奶添加剂 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55142073A (en) * | 1979-04-23 | 1980-11-06 | Toyo Aerosol Kogyo Kk | Aerosol composition |
DE3029426A1 (de) * | 1980-08-02 | 1982-03-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Gegen zwecken wirksame pour-on-formulierungen |
US4497823A (en) * | 1982-11-05 | 1985-02-05 | Moore William T | Therapeutic method to reduce pain and inflammation |
GB8629640D0 (en) * | 1986-12-11 | 1987-01-21 | Beecham Group Plc | Composition & method |
US4960771A (en) * | 1988-07-12 | 1990-10-02 | Rajadhyaksha Vithal J | Oxazolidinone penetration enhancing compounds |
WO1993024002A1 (de) * | 1992-05-23 | 1993-12-09 | Ciba-Geigy Ag | 1-[n-(halo-3-pyridylmethyl)]-n-methylamino-1-alkylamino-2-nitroethylen-derivate zur bekämpfung von flöhen bei haustieren |
DE4232561A1 (de) * | 1992-09-29 | 1994-03-31 | Bayer Ag | Bekämpfung von Fischparasiten |
DE4417742A1 (de) * | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Bayer Ag | Nicht-systemische Bekämpfung von Parasiten |
DE4443888A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden |
JP2959995B2 (ja) * | 1995-06-21 | 1999-10-06 | 中外製薬株式会社 | 殺虫液剤 |
-
1996
- 1996-04-03 DE DE19613334A patent/DE19613334A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-21 JP JP9535784A patent/JP2000509023A/ja active Pending
- 1997-03-21 SK SK1380-98A patent/SK283647B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 RU RU98119880/14A patent/RU2170572C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 AU AU25047/97A patent/AU719963B2/en not_active Ceased
- 1997-03-21 DE DE59708953T patent/DE59708953D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 EP EP97916367A patent/EP0892606B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 IL IL12629997A patent/IL126299A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 AT AT97916367T patent/ATE229271T1/de active
- 1997-03-21 BR BRPI9708487-5A patent/BR9708487B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 WO PCT/EP1997/001427 patent/WO1997037544A1/de active IP Right Grant
- 1997-03-21 CN CN97193480A patent/CN1104198C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 PL PL97363387A patent/PL193487B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 CZ CZ0318798A patent/CZ296223B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 DK DK97916367T patent/DK0892606T3/da active
- 1997-03-21 US US09/142,892 patent/US6300348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 HU HU9902679A patent/HU228565B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 PL PL97329126A patent/PL187674B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 ES ES97916367T patent/ES2184079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 CA CA002250825A patent/CA2250825C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-02 ZA ZA9702788A patent/ZA972788B/xx unknown
- 1997-04-03 AR ARP970101337A patent/AR008584A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-10-14 HK HK99104545A patent/HK1019396A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR008584A1 (es) | 2000-02-09 |
HUP9902679A3 (en) | 2004-07-28 |
AU719963B2 (en) | 2000-05-18 |
PL193487B1 (pl) | 2007-02-28 |
CA2250825C (en) | 2006-05-30 |
DE59708953D1 (de) | 2003-01-23 |
BR9708487A (pt) | 1999-08-03 |
EP0892606A1 (de) | 1999-01-27 |
HUP9902679A2 (hu) | 1999-12-28 |
WO1997037544A1 (de) | 1997-10-16 |
ATE229271T1 (de) | 2002-12-15 |
AU2504797A (en) | 1997-10-29 |
IL126299A0 (en) | 1999-05-09 |
PL329126A1 (en) | 1999-03-15 |
CZ296223B6 (cs) | 2006-02-15 |
JP2000509023A (ja) | 2000-07-18 |
PL187674B1 (pl) | 2004-09-30 |
DK0892606T3 (da) | 2003-03-31 |
DE19613334A1 (de) | 1997-10-09 |
HU228565B1 (en) | 2013-04-29 |
SK138098A3 (en) | 1999-04-13 |
ES2184079T3 (es) | 2003-04-01 |
US6300348B1 (en) | 2001-10-09 |
CN1104198C (zh) | 2003-04-02 |
HK1019396A1 (en) | 2000-02-11 |
IL126299A (en) | 2001-09-13 |
SK283647B6 (sk) | 2003-11-04 |
BR9708487B1 (pt) | 2008-11-18 |
CN1214611A (zh) | 1999-04-21 |
EP0892606B1 (de) | 2002-12-11 |
CA2250825A1 (en) | 1997-10-16 |
ZA972788B (en) | 1997-10-23 |
CZ318798A3 (cs) | 1999-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2170572C2 (ru) | Средство дермального применения для борьбы с паразитирующими на людях насекомыми и клещами | |
JP6499443B2 (ja) | 強化された殺ダニ活性のための組成物 | |
KR100406821B1 (ko) | 피부적용이 가능한 살기생충제제 | |
JP5546030B2 (ja) | 皮膚適用のための殺寄生虫剤の水性調剤 | |
BRPI0714900A2 (pt) | formulaÇÕes tàpicas locais, mÉtodos para o controle de ectoparasitas e composiÇço | |
AU2002217851A1 (en) | Compositions for enhanced acaricidal activity | |
US6369054B1 (en) | Aqueous agents for combating parasitic insects and acarina in human beings | |
KR100471588B1 (ko) | 인간에대한기생곤충및진드기구제용조성물 | |
MXPA00008052A (en) | Aqueous agents for combating parasitic insects and acarina in human beings |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140322 |