RU2020131433A - C-концевые фрагменты cdnf, фармацевтические композиции, содержащие указанные фрагменты, и применения указанных фрагментов и композиций - Google Patents

C-концевые фрагменты cdnf, фармацевтические композиции, содержащие указанные фрагменты, и применения указанных фрагментов и композиций Download PDF

Info

Publication number
RU2020131433A
RU2020131433A RU2020131433A RU2020131433A RU2020131433A RU 2020131433 A RU2020131433 A RU 2020131433A RU 2020131433 A RU2020131433 A RU 2020131433A RU 2020131433 A RU2020131433 A RU 2020131433A RU 2020131433 A RU2020131433 A RU 2020131433A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fragment
sequence
seq
use according
positions
Prior art date
Application number
RU2020131433A
Other languages
English (en)
Inventor
Март СААРМА
Микко АЙРАВААРА
Мерья ВОУТИЛАЙНЕН
Ли Ин Ю
Мария ЛИНДАЛЬ
Original Assignee
Хельсингин Илиописто
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хельсингин Илиописто filed Critical Хельсингин Илиописто
Publication of RU2020131433A publication Critical patent/RU2020131433A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Claims (116)

1. C-концевой фрагмент церебрального дофаминового нейротрофического фактора (CDNF), содержащий или состоящий из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 38-70 или 25-57 последовательности SEQ ID NO:1:
MPAMKICEKL KKLDSQICEL KYEKTLDLAS VDLRKMRVAE LKQILHSWGE ECRACAEKTD YVNLIQELAP KYAATHPKTE L,
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 38-70 или 25-57 SEQ ID NO:1, причем указанный фрагмент представляет собой пептид, проникающий через мембрану клеток, и оказывает защитный эффект в отношении нейронов, для применения в качестве лекарственного средства.
2. Фрагмент для применения по п. 1 при лечении дегенеративного заболевания или нарушения.
3. Фрагмент для применения по п. 2, отличающийся тем, что указанное дегенеративное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание.
4. Фрагмент для применения по п. 3, отличающийся тем, что указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой заболевание центральной нервной системы (ЦНС), выбранное из группы, состоящей из: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, множественной системной атрофии, бокового амиотрофического склероза, лобно-височной лобарной дегенерации, деменции с тельцами Леви, легкого когнитивного нарушения, болезни Хантингтона, травматического повреждения головного мозга, наркотической зависимости и инсульта.
5. Фрагмент для применения по п. 4, отличающийся тем, что указанное заболевание ЦНС представляет собой болезнь Паркинсона.
6. Фрагмент для применения по п. 2 при лечении диабета типа I или типа II.
7. Фрагмент для применения по п. 3 при лечении бокового амиотрофического склероза.
8. Фрагмент для применения по п. 2 при лечении поражений сетчатки, таких как пигментный ретинит.
9. Фрагмент для применения по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что указанный фрагмент вводят путем внутривенного введения, интраперитонеального, подкожного, интратекального, интрацеребровентрикулярного, интраназального, трансдермального, интрацеребрального, внутримышечного, внутриглазного или внутриартериального введения, или указанный фрагмент вводят с помощью вирусного вектора экспрессии.
10. Фрагмент для применения по п. 9, отличающийся тем, что указанное внутривенное введение представляет собой периферическое введение.
11. Фрагмент для применения по любому из предшествующих пунктов, который предпочтительно имеет длину до 33-81 аминокислоты, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит по меньшей мере последовательные остатки аминокислот в положениях 38-70 или 25-57 последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 38-70 или 25-57 в SEQ ID NO:1, и при этом, если она присутствует, последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:1.
12. Фрагмент для применения по п. 11, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит или состоит из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 37-70, 36-70, 35-70, 34-70, 33-70, 32-70 или 31-70 последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 37-70, 36-70, 35-70, 34-70, 33-70, 32-70 или 31-70 в SEQ ID NO:1, и при этом, если она присутствует, последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:1.
13. Фрагмент для применения по п. 11, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит или состоит из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 25-57, 25-58, 25-59, 25-60, 25-61, 25-62, 25-63, 25-64, 25-65, 25-66, 25-67, 25-68, 25-69 или 25-70 последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 25-57, 25-58, 25-59, 25-60, 25-61, 25-62, 25-63, 25-64, 25-65, 25-66, 25-67, 25-68, 25-69 или 25-70 в SEQ ID NO:1, и при этом, если она присутствует, последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:1.
14. Фрагмент для применения по п. 12 или 13, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит или состоит из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 31-73 (пептид 6; SEQ ID NO:15), 25-73 (пептид 4; SEQ ID NO:13), 21-73 (пептид 3; SEQ ID NO:12), 21-70 (пептид 7; SEQ ID NO:16), 31-81 (пептид 5; SEQ ID NO:14), 25-81 (пептид 2; SEQ ID NO:11), 25-57 (пептид 15, SEQ ID NO:24) или 37-73 (пептид 8, SEQ ID NO:17) последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 31-73, 25-73, 21-73, 21-70, 31-81, 25-81, 25-57 или 37-73 в SEQ ID NO:1, и при этом, если она присутствует, последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:1.
15. Фрагмент для применения по п. 14, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит или состоит из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 31-73 или 25-57 последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 31-73 или 25-57 в SEQ ID NO:1, и при этом, если она присутствует, последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:1.
16. Фрагмент для применения по любому из предшествующих пунктов, который имеет длину до 43-81, предпочтительно 43-61 аминокислоты.
17. Фрагмент для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концы указанного фрагмента содержат дополнительные модификации, защищающие указанный фрагмент от ферментативного расщепления.
18. Фрагмент для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный C-концевой фрагмент CDNF состоит из по меньшей мере 50 последовательных остатков аминокислот последовательности SEQ ID NO:1:
MPAMKICEKL KKLDSQICEL KYEKTLDLAS VDLRKMRVAE LKQILHSWGE ECRACAEKTD YVNLIQELAP KYAATHPKTE L
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 90% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью SEQ ID NO:1.
19. Фрагмент для применения по п. 18, отличающийся тем, что указанная последовательность, которая имеет по меньшей мере 90% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью SEQ ID NO:1, содержит последовательность CXXC в положениях 52-55 SEQ ID NO:1, где X представляет собой любую аминокислоту.
20. Фрагмент для применения по п. 19, отличающийся тем, что указанная последовательность, которая имеет по меньшей мере 90% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью SEQ ID NO:1, состоит из по меньшей мере 50 последовательных остатков аминокислот последовательности SEQ ID NO:3:
MPAMKICEKL KKLDSQICEL KYEKTLDLAS VDLRKMRVAE LKQILHSWGE ECXXCAEKTD YVNLIQELAP KYAATHPKTE L,
где X представляет собой любую аминокислоту.
21. Фрагмент для применения по п. 19, отличающийся тем, что указанная последовательность, которая имеет по меньшей мере 90% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью SEQ ID NO:1, содержит последовательность CKGC в положениях 52-55 SEQ ID NO:1.
22. Фрагмент для применения по любому из пп. 17-21, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит C-концевую аминокислоту L в положении 81 SEQ ID NO:1.
23. Фрагмент для применения по любому из пп. 17, 18 или 20, отличающийся тем, что в указанном фрагменте отсутствует сигнал удерживания в ЭР (эндоплазматическом ретикулуме) KTEL, соответствующий положениям 78-81 SEQ ID NO:1.
24. Фрагмент для применения по любому из пп. 17-23, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит амидирование C-конца и ацетилирование N-конца в качестве дополнительной модификации.
25. Фрагмент для применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно конъюгированный с обнаруживаемой химической или биохимической группой.
26. Фрагмент для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный фрагмент представляет собой проникающий в клетки пептид и способен проникать сквозь гематоэнцефалический барьер человека.
27. Фрагмент для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный фрагмент устойчив к расщеплению протеазой.
28. Фрагмент для применения по п. 27, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит удлинение, делецию, вставку, замену или модификацию так, что указанные удлинение, делеция, вставка, замена или модификация устраняют по меньшей мере один сайт расщепления протеазой.
29. Фрагмент для применения по п. 27 или 28, отличающийся тем, что указанная протеаза выбрана из группы, состоящей из цистеиновой протеазы, металлопротеазы и сериновой протеазы.
30. Фрагмент для применения по пп. 27-29, отличающийся тем, что указанная цистеиновая протеаза представляет собой катепсин К.
31. Фрагмент для применения по пп. 27-29, отличающийся тем, что указанная металлопротеаза представляет собой ММП-9.
32. Фрагмент для применения по пп. 27-29, отличающийся тем, что указанная металлопротеаза представляет собой ММП-3.
33. Фрагмент для применения по пп. 27-29, отличающийся тем, что указанная сериновая протеаза представляет собой химотрипсин А или эластазу-2.
34. Фрагмент для применения по пп. 27-33, отличающийся тем, что любая аминокислота в области, соответствующей остаткам 1-8, 16-23, 26-33, 32-39, 37-44, 38-45, 43-50, 46-53, 57-64, 59-66, 60-67 или 68-75 SEQ ID NO:1, заменена, удалена или модифицирована.
35. Фрагмент для применения по пп. 27-34, отличающийся тем, что любая аминокислота в положении, соответствующем 46, 49, 35, 63, 4, 71, 19, 40, 41, 62 или 29 SEQ ID NO:1, замещена или модифицирована.
36. Фармацевтическая композиция, содержащая C-концевой фрагмент CDNF по любому из пп. 1 и 11-35 и по меньшей мере один из следующих компонентов: физиологически приемлемый носитель, буфер, вспомогательное вещество, консервант и стабилизатор.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36 для внутривенного введения, предпочтительно периферического введения, интраперитонеального, подкожного, интратекального, интрацеребровентрикулярного, интраназального, трансдермального, интрацеребрального, внутримышечного, внутриглазного или внутриартериального введения, или указанную композицию вводят с помощью вирусного вектора экспрессии.
38. Фармацевтическая композиция по п. 36 или 37 для применения в качестве лекарственного средства.
39. Фармацевтическая композиция для применения по п. 38 при лечении дегенеративного заболевания или нарушения.
40. Фармацевтическая композиция для применения по п. 39, отличающаяся тем, что указанное дегенеративное заболевание или нарушение представляет собой заболевание центральной нервной системы (ЦНС), выбранное из группы, состоящей из: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, множественной системной атрофии, бокового амиотрофического склероза, лобно-височной лобарной дегенерации, деменции с тельцами Леви, легкого когнитивного нарушения, болезни Хантингтона, травматического повреждения головного мозга, наркотической зависимости и инсульта.
41. Фармацевтическая композиция для применения по п. 40, отличающаяся тем, что указанное заболевание ЦНС представляет собой болезнь Паркинсона.
42. Фармацевтическая композиция для применения по п. 40, отличающаяся тем, что указанное заболевание ЦНС представляет собой боковой амиотрофический склероз.
43. Фармацевтическая композиция по п. 40 для применения при лечении диабета типа I или типа II.
44. Фармацевтическая композиция по п. 40 для применения при лечении поражений сетчатки, таких как пигментный ретинит.
45. C-концевой фрагмент CDNF, содержащий или состоящий из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 38-70 или 25-57 последовательности SEQ ID NO:1:
MPAMKICEKL KKLDSQICEL KYEKTLDLAS VDLRKMRVAE LKQILHSWGE ECRACAEKTD YVNLIQELAP KYAATHPKTE L
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 38-70 или 25-57 в SEQ ID NO:1, причем указанный фрагмент представляет собой пептид, проникающий через мембрану клеток, и оказывает защитный эффект в отношении нейронов.
46. Фрагмент по п. 45 длиной до 57, 53, 51, 50, 49, 43, 37 или 33 аминокислот, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит по меньшей мере последовательные остатки аминокислот в положениях 31-70 или 25-57 последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 31-70 или 25-57 в SEQ ID NO:1, и при этом последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:1.
47. Фрагмент по п. 46, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит или состоит из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 37-70, 36-70, 35-70, 34-70, 33-70, 32-70 или 31-70 последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 37-70, 36-70, 35-70, 34-70, 33-70, 32-70 или 31-70 в SEQ ID NO:1.
48. Фрагмент по п. 46, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит или состоит из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 25-57, 25-58, 25-59, 25-60, 25-61, 25-62, 25-63, 25-64, 25-65, 25-66, 25-67, 25-68, 25-69 или 25-70 последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 25-57, 25-58, 25-59, 25-60, 25-61, 25-62, 25-63, 25-64, 25-65, 25-66, 25-67, 25-68, 25-69 или 25-70 в SEQ ID NO:1, и при этом, если она присутствует, последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:1.
49. Фрагмент по п. 47 или 48, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит или состоит из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 31-73 (пептид 6), 25-73 (пептид 4), 21-73 (пептид 3), 21-70 (пептид 7), 31-81 (пептид 5), 25-81 (пептид 2), 25-57 (пептид 15) или 37-73 (пептид 8) последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 31-73, 25-73, 21-73, 21-70, 31-81, 25-81, 25-57 или 37-73 в SEQ ID NO:1.
50. Фрагмент по п. 49, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит или состоит из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 31-73 последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 31-73 в SEQ ID NO:1.
51. Фрагмент по любому из пп. 45-50 длиной до 57, 53, 51, 50, 49, 43, 37 или 33 аминокислот.
52. C-концевой фрагмент мезэнцефального астроцитарного нейротрофического фактора (MANF), предпочтительно длиной 36-78 аминокислот, содержащий или состоящий из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 33-68 или 19-52 последовательности SEQ ID NO:2:
ICEKLKKKDS QICELKYDKQ IDLSTVDLKK LRVKELKKIL DDWGETCKGC AEKSDYIRKI NELMPKYAPK AASARTDL
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 33-68 или 19-52 в SEQ ID NO:2, и при этом последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:2, причем указанный фрагмент представляет собой пептид, проникающий через мембрану клеток, и оказывает защитный эффект в отношении нейронов.
53. Фрагмент по п. 52, который имеет длину 36-59 аминокислот.
54. Фрагмент по п. 52 или 53 для применения в качестве лекарственного средства.
55. Фрагмент для применения по п. 54 при лечении дегенеративного заболевания или нарушения, причем указанный фрагмент предпочтительно вводят путем внутривенного, более предпочтительно периферического введения, интраперитонеального, подкожного, интраназального, трансдермального, внутримышечного, внутриглазного или внутриартериального введения.
56. C-концевой фрагмент MANF для применения по п. 55, состоящий из по меньшей мере 50 последовательных остатков аминокислот последовательности SEQ ID NO:2:
ICEKLKKKDS QICELKYDKQ IDLSTVDLKK LRVKELKKIL DDWGETCKGC AEKSDYIRKI NELMPKYAPK AASARTDL
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 90% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью SEQ ID NO:2.
57. Фрагмент для применения по п. 56, отличающийся тем, что указанный фрагмент имеет последовательность SEQ ID NO:5:
KYDKQ IDLSTVDLKK LRVKELKKIL DDWGETCKGC AEKSDYIRKI NELMPKYAPK AASARTDL
или последовательность, которая имеет по меньшей мере 90% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью SEQ ID NO:5.
58. Фрагмент для применения по п. 56 или 57, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит C-концевую аминокислоту L в положении 78 SEQ ID NO:2.
59. Фрагмент для применения по п. 56 или 57, отличающийся тем, что в указанном фрагменте отсутствует сигнал удерживания в ЭР RTDL, соответствующий положениям 75-78 SEQ ID NO:2.
60. Фрагмент для применения по любому из пп. 52-59, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит дополнительные модификации, защищающие указанный фрагмент от ферментативного расщепления, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из амидирования C-конца и ацетилирования N-конца.
61. Фрагмент для применения по любому из пп. 52-60, отличающийся тем, что указанный фрагмент устойчив к расщеплению протеазой.
62. Фрагмент для применения по п. 61, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит удлинение, делецию, вставку, замену или модификацию так, что указанные удлинение, делеция, вставка, замена или модификация устраняют по меньшей мере один сайт расщепления протеазой.
63. Фрагмент для применения по п. 61 или 62, отличающийся тем, что указанная протеаза выбрана из группы, состоящей из металлопротеазы и сериновой протеазы.
64. Фрагмент для применения по п. 63, отличающийся тем, что указанная металлопротеаза представляет собой ММП-9 или ММП-2.
65. Фрагмент для применения по п. 63, отличающийся тем, что указанная сериновая протеаза представляет собой химотрипсин А или эластазу-2.
66. Фрагмент для применения по пп. 52-65, отличающийся тем, что любая аминокислота в области, соответствующей остаткам 11-18, 18-25, 21-28, 24-31, 33-40, 52-59, 54-61, 59-66 или 63-70 SEQ ID NO:2, заменена, удалена или модифицирована.
67. Фрагмент для применения по пп. 52-66, отличающийся тем, что аминокислота в положении, соответствующем 62, 27, 14, 66, 36, 21, 55, 57 или 24 SEQ ID NO:2, заменена или модифицирована.
68. Фрагмент для применения по любому из пп. 52-67, дополнительно конъюгированный с обнаруживаемой химической или биохимической группой.
69. Фрагмент для применения по любому из пп. 52-68, отличающийся тем, что указанный фрагмент представляет собой проникающий в клетки пептид и способен проникать сквозь гематоэнцефалический барьер человека.
70. Фрагмент для применения по любому из пп. 52-69, отличающийся тем, что указанное дегенеративное заболевание представляет собой заболевание центральной нервной системы (ЦНС), выбранное из группы, состоящей из: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, множественной системной атрофии, бокового амиотрофического склероза, лобно-височной лобарной дегенерации, деменции с тельцами Леви, легкого когнитивного нарушения, болезни Хантингтона, травматического повреждения головного мозга, наркотической зависимости и инсульта.
71. Фармацевтическая композиция, содержащая C-концевой фрагмент MANF по любому из пп. 52-69 и по меньшей мере один из следующих компонентов: физиологически приемлемый носитель, буфер, вспомогательное вещество, консервант и стабилизатор, для применения при лечении заболевания центральной нервной системы (ЦНС), причем указанный фрагмент вводят путем внутривенного, предпочтительно периферического введения, интраперитонеального, подкожного, интраназального, трансдермального, внутримышечного, внутриглазного или внутриартериального введения.
72. C-концевой фрагмент MANF, предпочтительно длиной 36-78 аминокислот, содержащий или состоящий из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 33-68 или 19-52 последовательности SEQ ID NO:2:
ICEKLKKKDS QICELKYDKQ IDLSTVDLKK LRVKELKKIL DDWGETCKGC AEKSDYIRKI NELMPKYAPK AASARTDL
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 33-68 или 19-52 в SEQ ID NO:2, и при этом последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:2, причем указанный фрагмент представляет собой пептид, проникающий через мембрану клеток, для применения при лечении диабета типа I или типа II либо заболевания сетчатки.
73. Фрагмент для применения по п. 72, который имеет длину 36-59 аминокислот.
74. Фрагмент для применения по п. 73, состоящий из по меньшей мере 50 последовательных остатков аминокислот последовательности SEQ ID NO:2:
ICEKLKKKDS QICELKYDKQ IDLSTVDLKK LRVKELKKIL DDWGETCKGC AEKSDYIRKI NELMPKYAPK AASARTDL
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 90% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью SEQ ID NO:2.
75. Фрагмент для применения по п. 74, отличающийся тем, что указанный фрагмент имеет последовательность SEQ ID NO:5:
KYDKQ IDLSTVDLKK LRVKELKKIL DDWGETCKGC AEKSDYIRKI NELMPKYAPK AASARTDL
или последовательность, которая имеет по меньшей мере 90% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью SEQ ID NO:5.
76. Фрагмент для применения по любому из пп. 72-75, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит дополнительные модификации, защищающие указанный фрагмент от ферментативного расщепления, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из амидирования C-конца и ацетилирования N-конца.
77. Фрагмент для применения по п. 76, отличающийся тем, что указанный фрагмент устойчив к расщеплению протеазой.
78. Фрагмент для применения по п. 77, отличающийся тем, что указанный фрагмент содержит удлинение, делецию, вставку, замену или модификацию так, что указанные удлинение, делеция, вставка, замена или модификация устраняют по меньшей мере один сайт расщепления протеазой.
79. Фрагмент для применения по п. 77 или 78, отличающийся тем, что указанная протеаза выбрана из группы, состоящей из металлопротеазы и сериновой протеазы.
80. Фрагмент для применения по п. 79, отличающийся тем, что указанная металлопротеаза представляет собой ММП-9 или ММП-2.
81. Фрагмент для применения по п. 79, отличающийся тем, что указанная сериновая протеаза представляет собой химотрипсин А или эластазу-2.
82. Фрагмент для применения по пп. 72-81, отличающийся тем, что любая аминокислота в области, соответствующей остаткам 11-18, 18-25, 21-28, 24-31, 33-40, 52-59, 54-61, 59-66 или 63-70 SEQ ID NO:2, заменена, удалена или модифицирована.
83. Фрагмент для применения по пп. 72-82, отличающийся тем, что аминокислота в положении, соответствующем 62, 27, 14, 66, 36, 21, 55, 57 или 24 SEQ ID NO:2, заменена или модифицирована.
84. Фрагмент для применения по любому из пп. 72-83, отличающийся тем, что указанный фрагмент представляет собой проникающий в клетки пептид и способен проникать сквозь гематоэнцефалический барьер человека.
85. Фармацевтическая композиция, содержащая C-концевой фрагмент MANF по любому из пп. 72-84 и по меньшей мере один из следующих компонентов: физиологически приемлемый носитель, буфер, вспомогательное вещество, консервант и стабилизатор для применения при лечении диабета типа I или типа II либо заболевания сетчатки.
86. Фармацевтическая композиция для применения по п. 85 для периферического введения.
87. Фармацевтическая композиция для применения по п. 86, отличающаяся тем, что указанную композицию вводят путем внутривенного, интраперитонеального, подкожного, интратекального, интрацеребровентрикулярного, интраназального, трансдермального, интрацеребрального, внутримышечного, внутриглазного или внутриартериального введения, или указанный фрагмент вводят с помощью вирусного вектора экспрессии.
88. Выделенный полинуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую указанный C-концевой фрагмент CDNF, состоящий из последовательных остатков аминокислот в положениях 31-73 (пептид 6), 25-73 (пептид 4), 21-73 (пептид 3), 21-70 (пептид 7), 31-81 (пептид 5) или 25-81 (пептид 2), 25-57 (пептид 15) или 37-73 (пептид 8) последовательности SEQ ID NO:1, или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 31-73, 25-73, 21-73, 21-70, 31-81, 25-81, 25-57 или 37-73 в SEQ ID NO:1.
89. Вектор экспрессии, кодирующий выделенный полинуклеотид по п. 88.
90. Клетка-хозяин, трансформированная вектором по п. 89.
91. Способ лечения дегенеративного заболевания или нарушения, включающий введение эффективного количества C-концевого фрагмента CDNF, содержащего или состоящего из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 38-70 или 25-57 последовательности SEQ ID NO:1:
MPAMKICEKL KKLDSQICEL KYEKTLDLAS VDLRKMRVAE LKQILHSWGE ECRACAEKTD YVNLIQELAP KYAATHPKTE L
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 38-70 или 25-57 в SEQ ID NO:1.
92. Способ лечения дегенеративного заболевания, диабета типа I или типа II либо заболевания сетчатки, включающий введение эффективного количества C-концевого фрагмента MANF, предпочтительно длиной 36-78 аминокислот, содержащего или состоящего из по меньшей мере последовательных остатков аминокислот в положениях 33-68 или 19-52 последовательности SEQ ID NO:2:
ICEKLKKKDS QICELKYDKQ IDLSTVDLKK LRVKELKKIL DDWGETCKGC AEKSDYIRKI NELMPKYAPK AASARTDL
или последовательности, которая имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в положениях 38-70 или 19-52 в SEQ ID NO:2, и при этом, если она присутствует, последовательность, фланкирующая указанные последовательные остатки аминокислот, предпочтительно имеет по меньшей мере 80% гомологии или идентичности последовательности с последовательностью в соответствующих положениях в SEQ ID NO:2.
RU2020131433A 2018-03-29 2019-03-29 C-концевые фрагменты cdnf, фармацевтические композиции, содержащие указанные фрагменты, и применения указанных фрагментов и композиций RU2020131433A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20185304 2018-03-29
FI20185304 2018-03-29
PCT/FI2019/050258 WO2019185994A1 (en) 2018-03-29 2019-03-29 C-terminal cdnf fragments, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2020131433A true RU2020131433A (ru) 2022-05-04

Family

ID=66103015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020131433A RU2020131433A (ru) 2018-03-29 2019-03-29 C-концевые фрагменты cdnf, фармацевтические композиции, содержащие указанные фрагменты, и применения указанных фрагментов и композиций

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20210009645A1 (ru)
EP (1) EP3774858A1 (ru)
JP (2) JP2021519578A (ru)
KR (1) KR20200138798A (ru)
CN (1) CN112616315A (ru)
AU (1) AU2019244323A1 (ru)
BR (1) BR112020019696A2 (ru)
CA (1) CA3094236A1 (ru)
IL (1) IL277632A (ru)
MX (1) MX2020010301A (ru)
RU (1) RU2020131433A (ru)
SG (1) SG11202009341TA (ru)
TW (1) TW202003015A (ru)
WO (1) WO2019185994A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202202898D0 (en) * 2022-03-02 2022-04-13 Babraham Inst Novel use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
JPH06501617A (ja) * 1990-09-25 1994-02-24 ジェネンテク，インコーポレイテッド 新規な神経栄養因子
ATE485377T1 (de) * 2001-03-20 2010-11-15 Cns Protein Therapeutics Inc Das überleben dopaminerger neuronen fördernde faktoren und deren verwendungen
CA2576030A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
DE602005023550D1 (de) 2005-12-14 2010-10-21 Licentia Ltd Verwendungen eines neurotrophischen Faktors
FI20080326A0 (fi) 2008-04-30 2008-04-30 Licentia Oy Neurotroofinen tekijä MANF ja sen käytöt
CN103987400B (zh) * 2011-06-09 2019-09-13 迈阿密大学 治疗视网膜疾病的方法
FI20115870A0 (fi) * 2011-09-05 2011-09-05 Urmas Arumaee Neuroprotektiiviset soluihin tunkeutuvat peptidit
WO2014191630A2 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Helsingin Yliopisto Non-human animal model encoding a non-functional manf gene
US20170157243A1 (en) * 2014-06-24 2017-06-08 University Of Massachusetts MANF as a Regulator of Immune System Function
US20170252403A1 (en) * 2014-10-06 2017-09-07 Amarantus Bioscience Holdings, Inc. Methods and compositions for treating retinal disorders
AU2018263087B2 (en) * 2017-05-04 2021-12-16 Helsingin Yliopisto C-terminal CDNF and manf fragments, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof
CN107149673A (zh) * 2017-05-18 2017-09-12 山东大学 神经营养因子cdnf在制备缺血性脑血管疾病药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3774858A1 (en) 2021-02-17
MX2020010301A (es) 2020-10-20
KR20200138798A (ko) 2020-12-10
BR112020019696A2 (pt) 2021-01-05
US20210009645A1 (en) 2021-01-14
IL277632A (en) 2020-11-30
JP2021519578A (ja) 2021-08-12
CA3094236A1 (en) 2019-10-03
SG11202009341TA (en) 2020-10-29
WO2019185994A1 (en) 2019-10-03
JP2024056762A (ja) 2024-04-23
CN112616315A (zh) 2021-04-06
TW202003015A (zh) 2020-01-16
AU2019244323A1 (en) 2020-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9975929B2 (en) Recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect
JP4818565B2 (ja) ロイシンベースモチーフおよびクロストリジウム神経毒
US11357821B2 (en) Recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect
RU2019136495A (ru) C-концевые фрагменты cdnf и маnf, фармацевтические композиции, содержащие указанные фрагменты, и применения указанных фрагментов и композиций
KR101900582B1 (ko) 만성 통증에 대한 다중프로테아제 치료법
ES2632470T3 (es) Proteínas de fusión y métodos para tratar, prevenir o mejorar el dolor
WO2014086494A1 (en) Novel recombinant clostridial neurotoxins with enhanced membrane localization
US20200048624A1 (en) Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect
EP3405480B1 (en) Novel recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect
US20200354706A1 (en) Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect
RU2020131433A (ru) C-концевые фрагменты cdnf, фармацевтические композиции, содержащие указанные фрагменты, и применения указанных фрагментов и композиций
WO2016180533A1 (en) Novel recombinant clostridial neurotoxins with increased duration of effect
US20210008156A1 (en) Novel recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect
JP6953579B2 (ja) 新規なカリウムチャネルブロッカー及び自己免疫疾患の治療におけるそれらの使用
EP3154571A1 (en) Use of recombinant clostridial neurotoxins for the treatment of patients having certain muscle-related disorders
RU2004125599A (ru) Синтетические пептиды и способ профилактического и лечебного применения при инвазии и метастазировании рака
EP3154635A1 (en) Novel uses of recombinant clostridial neurotoxins with decreased duration of effect
EP3290437A1 (en) Novel recombinant clostridial neurotoxins with decreased duration of effect
EP3333179A1 (en) Novel recombinant botulinum toxin with accelarated onset of effect
AU2019470693B2 (en) Peptide and use thereof in preparation of drug for treating inflammatory diseases and pain
EP3154572A1 (en) Novel uses of recombinant clostridial neurotoxins with decreased duration of effect