RU2020113577A - Изготовление и хранение липосомальных РНК-составов, подходящих для терапии - Google Patents

Изготовление и хранение липосомальных РНК-составов, подходящих для терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2020113577A
RU2020113577A RU2020113577A RU2020113577A RU2020113577A RU 2020113577 A RU2020113577 A RU 2020113577A RU 2020113577 A RU2020113577 A RU 2020113577A RU 2020113577 A RU2020113577 A RU 2020113577A RU 2020113577 A RU2020113577 A RU 2020113577A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
paragraphs
rna
concentration
lipid
Prior art date
Application number
RU2020113577A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020113577A3 (ru
RU2784928C2 (ru
Inventor
Хайнрих ХААС
Себастиан ХЁРНЕР
Исаак Хеман ЭСПАРЗА БОРКЕЗ
Томас Михаэль ХИЛЛЕР
Фердиа БЕЙТС
Original Assignee
Бионтек Рна Фармасьютикалс Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бионтек Рна Фармасьютикалс Гмбх filed Critical Бионтек Рна Фармасьютикалс Гмбх
Publication of RU2020113577A publication Critical patent/RU2020113577A/ru
Publication of RU2020113577A3 publication Critical patent/RU2020113577A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2784928C2 publication Critical patent/RU2784928C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (115)

1. Способ получения липосомного коллоида, включающий инжектирование липидного раствора в этаноле в водную фазу с получением липосомного коллоида, где концентрация по меньшей мере одного из липидов в липидном растворе соответствует равновесной растворимости по меньшей мере одного липида в этаноле или превышает ее.
2. Способ по п. 1, где липидный раствор представляет собой раствор смеси двух или более различных липидов.
3. Способ по п. 1 или 2, где концентрация одного липида в липидном растворе соответствует равновесной растворимости липида в этаноле при комнатной температуре или превышает ее.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где общая концентрация липидов в липидном растворе составляет от около 180 мМ до около 600 мМ, от около 300 мМ до около 600 мМ или около 330 мМ.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где липидный раствор содержит по меньшей мере один катионный липид и по меньшей мере один дополнительный липид.
6. Способ по п. 5, где концентрация дополнительного липида в липидном растворе соответствует равновесной растворимости дополнительного липида в этаноле при комнатной температуре или превышает ее.
7. Способ по п. 5 или 6, где по меньшей мере один катионный липид содержит 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмоний-пропан (DOTMA) и/или 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропан (DOTAP).
8. Способ по любому из пп. 5-7, где по меньшей мере один дополнительный липид содержит 1,2-ди-(9Z-октадеценоил)-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DOPE), холестерин (Chol) и/или 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC).
9. Способ по любому из пп. 5-8, где по меньшей мере один катионный липид содержит 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмоний-пропан (DOTMA) и по меньшей мере один дополнительный липид содержит 1,2-ди-(9Z-октадеценоил)-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DOPE).
10. Способ по любому из пп. 5-9, где молярное соотношение по меньшей мере одного катионного липида и по меньшей мере одного дополнительного липида составляет от около 10:0 до около 1:9, от около 4:1 до около 1:2, от около 3:1 до около 1:1 или около 2:1.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где липидный раствор содержит DOTMA и DOPE в молярном соотношении от около 10:0 до около 1:9, от около 4:1 до около 1:2, от около 3:1 до 1:1 или около 2:1.
12. Способ по любому из пп. 8-11, где концентрация DOPE в липидном растворе составляет по меньшей мере около 60 мМ или по меньшей мере около 90 мМ.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где липидный раствор инжектируется в водную фазу со скоростью перемешивания водной фазы от около 50 оборотов в минуту до около 150 оборотов в минуту.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где водная фаза представляет собой воду.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где способ дополнительно включает перемешивание липосомного коллоида.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где липосомный коллоид перемешивается в течение от около 15 минут до около 60 минут или в течение около 30 минут.
17. Способ получения липосомного коллоида, включающий инжектирование липидного раствора, содержащего DOTMA и DOPE в молярном соотношении около 2:1 в этаноле, в воду, перемешиваемую при скорости перемешивания около 150 оборотов в минуту для получения липосомного коллоида, причем концентрация DOTMA и DOPE в липидном растворе составляет около 330 мМ.
18. Липосомный коллоид, получаемый способом по любому из пп. 1-17.
19. Липосомный коллоид по п. 18, где липосомы имеют средний диаметр по меньшей мере около 250 нм.
20. Липосомный коллоид по п. 18 или 19, где липосомы имеют средний диаметр, который находится в диапазоне от около 250 нм до около 800 нм.
21. Липосомный коллоид по любому из пп. 18-20, где липосомы представляют собой катионные липосомы.
22. Липосомный коллоид по любому из пп. 18-21, где липосомы содержат по меньшей мере один катионный липид и по меньшей мере один дополнительный липид.
23. Липосомный коллоид по п. 22, где по меньшей мере один катионный липид содержит 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмоний-пропан (DOTMA) и/или 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропан (DOTAP).
24. Липосомный коллоид по п. 22 или 23, где по меньшей мере один дополнительный липид содержит 1,2-ди-(9Z-октадеценоил)-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DOPE), холестерин (Chol) и/или 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC).
25. Липосомный коллоид по любому из пп. 22-24, где по меньшей мере один катионный липид содержит 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмоний-пропан (DOTMA) и по меньшей мере один дополнительный липид содержит 1,2-ди-(9Z-октадеценоил)-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DOPE).
26. Липосомный коллоид по любому из пп. 22-25, где молярное соотношение по меньшей мере одного катионного липида и по меньшей мере одного дополнительного липида составляет от около 10:0 до 1:9, от около 4:1 до около 1:2, от около 3:1 до около 1:1 или около 2:1.
27. Липосомный коллоид по любому из пп. 18-26, где липосомы содержат DOTMA и DOPE в молярном соотношении от около 10:0 до около 1:9, от около 4:1 до около 1:2, от от около 3:1 до 1:1 или около 2:1.
28. Способ получения РНК-липоплексных частиц, включающий добавление липосомного коллоида по любому из пп. 18-27 к раствору, содержащему РНК.
29. Способ непрерывного поточного изготовления РНК-липоплексных частиц, включающий смешивание раствора, содержащего РНК, и раствора, содержащего катионные липосомы, в контролируемых условиях смешивания РНК и катионных липосом.
30. Способ по п. 29, в котором раствор, содержащий катионные липосомы, представляет собой липосомный коллоид по любому из пп. 18-27.
31. Способ по п. 29 или 30, в котором раствор, содержащий РНК, и раствор, содержащий катионные липосомы, являются водными растворами.
32. Способ по любому из пп. 29-31, в котором применяется скорость потока, которая позволяет смешивать раствор, содержащий РНК, и раствор, содержащий катионные липосомы.
33. Способ по любому из предыдущих пунктов 29-32, в котором поток характеризуется числом Рейнольдса более 300 или от около 500 до около 2100.
34. Способ по любому из пп. 29-33, в котором контролируемые условия смешивания включают контроль за соотношением компонентов при смешивании раствора, содержащего РНК, и раствора, содержащего катионные липосомы.
35. Способ по любому из пп. 29-34, в котором контролируемые условия смешивания включают контроль относительных объемов раствора, содержащего РНК, и раствора, содержащего катионные липосомы, которые должны быть смешаны.
36. Способ по любому из пп. 29-35, в котором соотношение компонентов при смешивании РНК и катионных липосом контролируется путем использования идентичных смешиваемых объемов (об./об.) раствора, содержащего РНК, и раствора, содержащего катионные липосомы, и коректировка концентраций РНК и катионных липосом в соответствующих растворах.
37. Способ по любому из пп. 29-36, в котором контролируемые условия смешивания выбраны для поддержания характеристик РНК-липоплексных частиц, избегая при этом закупоривания.
38. Способ по любому из пп. 29-37, где способ включает использование смесительного элемента Y-типа или Т-типа.
39. Способ по любому из пп. 29-38, в котором смесительный элемент Y-типа или Т-типа имеет диаметр от около 1,2 мм до около 50 мм.
40. Способ по любому из пп. 29-39, где способ включает использование шприцевого насоса, в котором два шприца, причем один содержит раствор, содержащий катионные липосомы, и другой содержит раствор, содержащий РНК, вставлены параллельно в один и тот же насос.
41. Способ по любому из пп. 29-40, где способ включает использование герметичного сосуда, мембранного насоса, шестеренного насоса, насоса с магнитной левитацией или перистальтического насоса в сочетании с датчиками скорости потока, необязательно с петлей обратной связи для контроля в режиме онлайн и регулирования скорости потока в реальном времени.
42. Способ по любому из пп. 29-41, в котором смесь раствора, содержащего РНК, и раствора, содержащего липосомы, содержит хлорид натрия в концентрации от около 45 мМ до около 300 мМ или имеет ионную силу, соответствующую хлориду натрия в концентрации от около 45 мМ до около 300 мМ.
43. Способ по любому из пп. 29-42, в котором смесь раствора, содержащего РНК, и раствора, содержащего липосомы, имеет ионную силу, составляющую по меньшей мере около 50 мМ.
44. Способ по любому из пп. 28-43, в котором в паттерне рассеяния рентгеновских лучей РНК-липоплексы характеризуются одним брегговским пиком при около 1 нм-1, причем ширина пика составляет менее чем 0,2 нм-1.
45. Способ по любому из пп. 28-44, в котором РНК-липоплексные частицы имеют средний диаметр, который находится в диапазоне от около 200 до около 800 нм, от около 250 до около 700 нм, от около 400 до около 600 нм, от около 300 нм до около 500 нм или от около 350 нм до около 400 нм.
46. Способ получения замороженной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы, включающий (i) получение водной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы и стабилизатор, и (ii) замораживание композиции.
47. Способ по п. 46, в котором замораживание происходит при температуре от около -15°С до около -40°С или при температуре около -30°С.
48. Способ по п. 47, в котором стабилизатор представляет собой углевод, выбранный из моносахарида, дисахарида, трисахарида, сахарного спирта, олигосахарида или его соответствующего сахарного спирта и полиспирта с линейной цепью.
49. Способ по любому из пп. 46-48, в котором получение водной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы и стабилизатор, включает получение водной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы, и добавление стабилизатора к водной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы.
50. Способ по любому из пп. 46-49, в котором добавление стабилизатора к водной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы, уменьшает ионную силу водной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы.
51. Способ по любому из пп. 46-50, в котором концентрация стабилизатора в водной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы и стабилизатор, выше, чем значение, требуемое для физиологической осмоляльности.
52. Способ по любому из пп. 46-51, в котором концентрация стабилизатора в водной композиции, содержащей РНК-липоплексы и стабилизатор, является достаточной для поддержания качества РНК-липоплексных частиц и, в частности, чтобы избежать существенной потери активности РНК после хранения композиции при температуре от около -15°С до около -40°С в течение по меньшей мере одного месяца, в течение по меньшей мере 6 месяцев, в течение по меньшей мере 12 месяцев, в течение по меньшей мере 24 месяцев или в течение по меньшей мере 36 месяцев.
53. Способ по любому из пп. 46-52, в котором рН водной композиции, содержащей РНК-липоплексы и стабилизатор, ниже, чем обычный рН-оптимум для хранения РНК.
54. Способ по любому из пп. 46-53, в котором водная композиция, содержащая РНК-липоплексы и стабилизатор, содержит хлорид натрия в концентрации от около 10 мМ до около 50 мМ или имеет ионную силу, соответствующую хлориду натрия в концентрации от около 10 мМ до около 50 мМ.
55. Способ по любому из пп. 46-54, в котором водная композиция, содержащая РНК-липоплексы и стабилизатор, имеет ионную силу, соответствующую хлориду натрия в концентрации около 20 мМ.
56. Способ по любому из пп. 46-55, в котором РНК-липоплексные частицы могут быть получены способом по любому из пп. 28-44.
57. Композиция, содержащая РНК-липоплексные частицы, которые получены способом по любому из пп. 28-45.
58. Композиция по п. 57, где РНК-липоплексные частицы содержат по меньшей мере один катионный липид и по меньшей мере один дополнительный липид.
59. Композиция по п. 57 или 58, где РНК кодирует пептид или белок, содержащий по меньшей мере один эпитоп, причем соотношение положительных зарядов и отрицательных зарядов в РНК-липоплексных частицах составляет от около 1:2 до около 1,9:2 или около 1,3:2,0.
60. Композиция, содержащая РНК-липоплексные частицы, содержащие РНК, кодирующую пептид или белок, содержащий по меньшей мере один эпитоп, и по меньшей мере один катионный липид и по меньшей мере один дополнительный липид, где соотношение положительных зарядов и отрицательных зарядов в РНК-липоплексных частицах составляет от около 1:2 до около 1,9:2 или около 1,3:2,0 и где РНК-липоплексные частицы характеризуются одним брегговским пиком при около 1 нм-1, причем ширина пика составляет менее чем 0,2 нм-1.
61. Композиция по любому из пп. 57-60, которая дополнительно содержит хлорид натрия в концентрации от около 10 мМ до около 300 мМ, от около 45 мМ до около 300 мМ, от около 10 мМ до около 50 мМ или от около 80 мМ до около 150 мМ.
62. Композиция по любому из пп. 57-61, где композиция дополнительно содержит буфер.
63. Композиция по любому из пп. 57-62, где композиция дополнительно содержит хелатирующий агент.
64. Композиция, содержащая РНК-липоплексные частицы, которая получена способом по любому из пп. 46-56.
65. Композиция по п. 64, где РНК-липоплексные частицы содержат по меньшей мере один катионный липид и по меньшей мере один дополнительный липид.
66. Композиция по п. 64 или 65, где РНК кодирует пептид или белок, содержащий по меньшей мере один эпитоп, причем соотношение положительных зарядов и отрицательных зарядов в РНК-липоплексных частицах составляет от около 1:2 до около 1,9:2 или около 1,3:2,0.
67. Композиция по любому из пп. 64-66, где композиция дополнительно содержит хлорид натрия в концентрации от около 10 мМ до около 50 мМ.
68. Композиция, содержащая РНК-липоплексные частицы, содержащие РНК, кодирующую пептид или белок, содержащий по меньшей мере один эпитоп, по меньшей мере один катионный липид и по меньшей мере один дополнительный липид, где соотношение положительных зарядов и отрицательных зарядов в РНК-липоплексных частицах составляет от около 1:2 до около 1,9:2 или около 1,3:2,0, хлорид натрия в концентрации от 0 мМ до около 40 мМ и стабилизатор.
69. Композиция по любому из пп. 66-68, которая дополнительно содержит буфер.
70. Композиция по любому из пп. 64-69, где количество РНК в композиции составляет от около 0,01 мг/мл до около 1 мг/мл, от около 0,05 мг/мл до около 0,5 мг/мл или около 0,05 мг/мл.
71. Композиция по любому из пп. 67-70, где хлорид натрия имеет концентрацию от около 20 мМ до около 30 мМ.
72. Композиция по любому из пп. 67-71, где хлорид натрия имеет концентрацию около 20 мМ.
73. Композиция по любому из пп. 67-71, где хлорид натрия имеет концентрацию около 30 мМ.
74. Композиция по любому из пп. 64-73, где концентрация стабилизатора в композиции выше, чем значение, требуемое для физиологической осмоляльности.
75. Композиция по любому из пп. 64-74, где концентрация стабилизатора в композиции составляет от около 5 до около 35 массовых процентов по объему (% мас./об.) или от около 12,5 до около 25 массовых процентов по объему (% мас./об.).
76. Композиция по любому из пп. 64-75, где стабилизатор представляет собой углевод, выбранный из моносахарида, дисахарида, трисахарида, сахарного спирта, олигосахарида или его соответствующего сахарного спирта и полиспирта с линейной цепью.
77. Композиция по любому из пп. 64-76, где стабилизатор представляет собой сахарозу в концентрации от около 5 до около 25 массовых процентов по объему (% мас./об.).
78. Композиция по п. 77, где сахароза имеет концентрацию от около 15% (мас./об.) до около 25% (масс./об.).
79. Композиция по п. 77, где сахароза имеет концентрацию от около 20% (масс./об.) до около 25% (масс./об.).
80. Композиция по п. 77, где сахароза имеет концентрацию около 22% (мас./об.).
81. Композиция по п. 77, где сахароза имеет концентрацию около 20% (мас./об.).
82. Композиция по любому из пп. 64-81, где композиция имеет рН, который ниже, чем обычный рН-оптимум для хранения РНК.
83. Композиция по любому из пп. 64-82, где композиция имеет рН от около 5,7 до около 6,7, или около 6,2.
84. Композиция по любому из пп. 68-83, где буфер представляет собой 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этансульфоновую кислоту (HEPES).
85. Композиция по п. 84, где HEPES имеет концентрацию от около 2,5 мМ до около 10 мМ, или около 7,5 мМ.
86. Композиция по любому из пп. 64-85, где композиция дополнительно содержит хелатирующий агент.
87. Композиция, содержащая РНК-липоплексные частицы, содержащие РНК, кодирующую пептид или белок, содержащий по меньшей мере один эпитоп, в концентрации около 0,05 мг/мл, и DOTMA и DOPE в молярном соотношении около 2:1, где соотношение положительных зарядов и отрицательных зарядов в РНК-липоплексных частицах составляет около 1,3:2,0, хлорид натрия в концентрации около 20 мМ, сахарозу в концентрации около 22% (мас./об.), HEPES в концентрации около 7,5 мМ с рН около 6,2 и EDTA в концентрации около 2,5 мМ.
88. Композиция по любому из пп. 64-87, где композиция находится в жидком или замороженном состоянии.
89. Замороженная композиция по п. 88, где композиция является стабильной при температуре от около -15°С до около -40°С в течение по меньшей мере одного месяца.
90. Замороженная композиция по п. 88, где композиция является стабильной при температуре около -15°С в течение по меньшей мере одного месяца.
91. Замороженная композиция по п. 88, где композиция является стабильной при температуре около -15°С в течение по меньшей мере двух месяцев.
92. Замороженная композиция по п. 88, где композиция является стабильной при температуре около -20°С в течение по меньшей мере одного месяца.
93. Замороженная композиция по п. 88, где композиция является стабильной при температуре около -20°С в течение по меньшей мере двух месяцев.
94. Замороженная композиция по п. 88, где композиция является стабильной при температуре около -30°С в течение по меньшей мере одного месяца.
95. Замороженная композиция по п. 88, где композиция является стабильной при температуре около -30°С в течение по меньшей мере двух месяцев.
96. Водная композиция, содержащая РНК-липоплексные частицы, получаемые путем оттаивания замороженной композиции по любому из пп. 88-95 и при необходимости коректировки осмотического давления и ионной силы путем добавления водной жидкости.
97. Композиция по п. 96, где осмоляльность композиции составляет от около 200 мОсмол до около 450 мОсмол.
98. Композиция по п. 96 или 97, где композиция содержит хлорид натрия в концентрации от около 80 мМ до около 150 мМ.
99. Композиция по любому из пп. 64-98, где РНК-липоплексные частицы могут быть получены способом по любому из пп. 28-45.
100. Композиция по любому из пп. 64-99, где РНК-липоплексные частицы характеризуются одним брегговским пиком при около 1 нм-1, причем ширина пика составляет менее чем 0,2 нм-1.
101. Композиция по любому из пп. 57-100, где РНК-липоплексные частицы имеют средний диаметр, который находится в диапазоне от около 200 до около 800 нм, от около 250 до около 700 нм, от около 400 до около 600 нм, от около 300 нм до около 500 нм или от около 350 нм до около 400 нм.
102. Композиция по любому из пп. 58-63, 65-86 и 88-101, где по меньшей мере один катионный липид содержит 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмоний-пропан (DOTMA) и/или 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропан (DOTAP).
103. Композиция по любому из пп. 58-63, 65-86 и 88-102, где по меньшей мере один дополнительный липид содержит 1,2-ди-(9Z-октадеценоил)-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DOPE), холестерин (Chol) и/или 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC).
104. Композиция по любому из пп. 58-63, 65-86 и 88-103, где по меньшей мере один катионный липид содержит 1,2-ди-О-октадеценил-3-триметиламмоний-пропан (DOTMA) и по меньшей мере один дополнительный липид содержит 1,2-ди-(92-октадеценоил)-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DOPE).
105. Композиция по любому из пп. 58-63, 65-86 и 88-104, где молярное соотношение по меньшей мере одного катионного липида и по меньшей мере одного дополнительного липида составляет от около 10:0 до 1:9, от около 4:1 до около 1:2, от около 3:1 до около 1:1 или около 2:1.
106. Композиция по любому из пп. 58-63, 65-86 и 88-105, где РНК-липоплексные частицы содержат DOTMA и DOPE в молярном соотношении от около 10:0 до 1:9, от около 4:1 до 1:2, от около 3:1 до около 1:1 или около 2:1, причем соотношение зарядов для положительных зарядов в DOTMA и отрицательных зарядов в РНК составляет от около 1:2 до 1,9:2.
107. Композиция по любому из пп. 63, 86, и 88-106, где хелатирующий агент представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA).
108. Композиция по п. 107, где EDTA имеет концентрацию от около 0,25 мМ до около 5 мМ, или около 2,5 мМ.
109. Композиция по любому из пп. 57-108, дополнительно содержащая адъювант.
110. Композиция по любому из пп. 57-109, которая сформирована для системного введения.
111. Композиция по п. 110, где системное введение осуществляется путем внутривенного введения.
112. Композиция по любому из пп. 57-111 для терапевтического применения.
113. Способ получения водной композиции, содержащей РНК-липоплексные частицы, включающий оттаивание замороженной композиции по любому из пп. 88-112 и необязательно корректировка осмоляльности и ионной силы путем добавления водной жидкости.
114. Способ по п. 113, где водная жидкость добавляется для получения осмоляльности композиции от около 200 мОсмол до около 450 мОсмол.
115. Способ по п. 113 или 114, где водная жидкость добавляется для получения хлорида натрия в концентрации от около 80 мМ до около 150 мМ.
RU2020113577A 2017-10-20 2018-10-18 Изготовление и хранение липосомальных РНК-составов, подходящих для терапии RU2784928C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762574965P 2017-10-20 2017-10-20
US62/574,965 2017-10-20
PCT/EP2018/078587 WO2019077053A1 (en) 2017-10-20 2018-10-18 PREPARATION AND STORAGE OF APPROPRIATE LIPOSOMAL RNA FORMULATIONS FOR THERAPY

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022103533A Division RU2022103533A (ru) 2017-10-20 2018-10-18 Приготовление и хранение липосомальных РНК-составов, подходящих для терапии

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020113577A true RU2020113577A (ru) 2021-11-22
RU2020113577A3 RU2020113577A3 (ru) 2022-02-16
RU2784928C2 RU2784928C2 (ru) 2022-12-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US20200246267A1 (en) 2020-08-06
TW202146031A (zh) 2021-12-16
CN114344486A (zh) 2022-04-15
BR112020007470A2 (pt) 2020-10-27
ZA202001675B (en) 2021-07-28
EP3697384A1 (en) 2020-08-26
AU2023201185A1 (en) 2023-04-06
MX2020003413A (es) 2020-07-20
CN111246845A (zh) 2020-06-05
AR113782A1 (es) 2020-06-10
WO2019077053A1 (en) 2019-04-25
US20210161818A1 (en) 2021-06-03
US11395799B2 (en) 2022-07-26
AR127361A2 (es) 2024-01-17
TW201927288A (zh) 2019-07-16
KR20200100619A (ko) 2020-08-26
RU2020113577A3 (ru) 2022-02-16
RU2022103533A (ru) 2022-03-10
CN114392233A (zh) 2022-04-26
CA3078292A1 (en) 2019-04-25
JP2021500324A (ja) 2021-01-07
EP3858333A1 (en) 2021-08-04
IL273852A (en) 2020-05-31
AU2018350846A1 (en) 2020-04-23
SG11202002579SA (en) 2020-05-28
JP2023052184A (ja) 2023-04-11
AU2018350846B2 (en) 2022-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
van‘t Hag et al. Lyotropic liquid crystal engineering moving beyond binary compositional space–ordered nanostructured amphiphile self-assembly materials by design
RU2022103533A (ru) Приготовление и хранение липосомальных РНК-составов, подходящих для терапии
Kaasgaard et al. Ordered 2-D and 3-D nanostructured amphiphile self-assembly materials stable in excess solvent
DK166752B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af praeparater med reguleret frigoerelse af biologisk aktive materialer
Chen et al. Cubic and hexagonal liquid crystals as drug delivery systems
EP2558074B1 (en) Preparation of lipid nanoparticles
TWI355946B (en) Proliposomal and liposomal compositions of poorly
TWI618548B (zh) 用於藥物傳遞之脂質奈米粒子的製造方法
KR101984454B1 (ko) 친유성 화합물의 개선된 리포좀 제형
US20140056970A1 (en) Efficient method for loading amphoteric liposomes with nucleic acid active substances
JPH06104622B2 (ja) リポソ−ム製剤の製造法
JP2017523965A (ja) 脂質ナノ粒子ホスト中に核酸を封入する方法
JP5037937B2 (ja) 乳酸塩含有医薬組成物及びその使用
KR20180094137A (ko) 지질 조성물
CN113924082B (zh) 适用于治疗的脂质体rna制剂的制备和储存
WO2021016457A1 (en) Methods of creating a substance with different freezing points by encapsulation
CN111789816B (zh) 一种糠酸氟替卡松脂质体混悬液及其制备方法
EP2753324B1 (en) Lipophilic dopamine derivatives and their use
CN101642431A (zh) 奥扎格雷钠脂质体注射剂
RU2807543C2 (ru) Получение и хранение липосомных препаратов рнк, пригодных для терапии
KR101990962B1 (ko) 약물담지체용 나노입자/하이드로겔 복합체
RU2021132037A (ru) Получение и хранение липосомных препаратов рнк, пригодных для терапии
WO2022118913A1 (ja) 体内動態が改善されたＣＤ１ｄリガンド化合物含有リポソーム製剤
KR20230079064A (ko) 요법에 적합한 리포솜 rna 제형의 제조 및 저장
CN106729639A (zh) 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant