RU2019136798A - Способы получения индолинобензодиазепиновых производных - Google Patents

Способы получения индолинобензодиазепиновых производных Download PDF

Info

Publication number
RU2019136798A
RU2019136798A RU2019136798A RU2019136798A RU2019136798A RU 2019136798 A RU2019136798 A RU 2019136798A RU 2019136798 A RU2019136798 A RU 2019136798A RU 2019136798 A RU2019136798 A RU 2019136798A RU 2019136798 A RU2019136798 A RU 2019136798A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
reaction
carried out
paragraphs
Prior art date
Application number
RU2019136798A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019136798A3 (ru
RU2772513C2 (ru
Inventor
Бодуин ЖЕРАРД
Ричард А. СИЛВА
Майкл Луис МИЛЛЕР
Манами Шизука
Original Assignee
Иммуноджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иммуноджен, Инк. filed Critical Иммуноджен, Инк.
Publication of RU2019136798A publication Critical patent/RU2019136798A/ru
Publication of RU2019136798A3 publication Critical patent/RU2019136798A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2772513C2 publication Critical patent/RU2772513C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Claims (133)

1. Способ получения соединения формулы (I):
Figure 00000001
(I),
или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (II):
Figure 00000002
(II)
или его соли с Fe в присутствии NH4Cl, где:
R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбраны из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, -(XCH2CH2)n-Rc, галогена, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR’R’’, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
X выбран из O, NH и S;
R5 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’ или галоген;
R для каждого случая независимо выбран из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; и
n представляет собой целое число от 1 до 24.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), циклопентилметилового эфира (CPME), этилацетата, воды и их комбинаций.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси воды и одного или более органических растворителей.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ТГФ, метанола и воды.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 90°С.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 50°С до 80°С.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 60°С до 70°С.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что реакцию проводят при 65°С.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение от 1 часа до 1 недели.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение от 24 часов до 72 часов.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение 48 часов.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертной атмосфере.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что реакцию проводят в атмосфере N2.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что соединение формулы (I) очищают посредством одного или более осаждений, перекристаллизаций или их комбинации.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси дихлорметана и этанола.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что объемное соотношение дихлорметана и этанола составляет 1:1.
17. Способ по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что соединение формулы (I) дополнительно очищают перекристаллизацией или осаждением.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси толуола и ацетонитрила.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при повышенной температуре и добавления ацетонитрила.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при 80 °С, с последующим фильтрованием и добавлением ацетонитрила.
21. Способ получения соединения формулы (III):
Figure 00000003
(III),
или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (I):
Figure 00000001
(I),
или его соли с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора, где:
R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, -(CH2CH2X)n-Rc, галогена, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR’R’’, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
X выбран из O, NH и S;
R5 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’ или галоген;
R для каждого случая независимо выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; и
n представляет собой целое число от 1 до 24.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/Alox.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой 5% мас. Pd/Alox.
24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/C.
25. Способ по любому из пп. 21-24, отличающийся тем, что используют от 0,05 до 0,5 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что используют от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что используют от 0,09 или 0,1 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
28. Способ по любому из пп. 21-27, отличающийся тем, что гидрирующий агент представляет собой 1,4-циклогексадиен.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что используют от 1,0 до 5,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
30. Способ по п. 28, отличающийся тем, что используют от 1,1 до 2,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
31. Способ по п. 28, отличающийся тем, что используют от 1,3 до 1,8 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
32. Способ по п. 28, отличающийся тем, что используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
33. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанный способ включает приведение во взаимодействие соединения формулы (1) с 1,4-циклогексадиеном в присутствии 5% мас. Pd/Alox, и при этом используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена и от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
34. Способ по любому из пп. 21-33, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе или в смеси растворителей.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что растворитель выбран из диметилсульфоксида (ДМСО), тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), циклопентилметилового эфира (CPME), этилацетата, воды и их комбинаций.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ДМСО и этанола.
37. Способ по любому из пп. 21-36, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 30°С до 90°С.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 70°С.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 60°С.
40. Способ по п. 37, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 45°С до 55°С.
41. Способ по п. 37, отличающийся тем, что реакцию проводят при 50°С.
42. Способ получения соединения формулы (III):
Figure 00000003
(III),
или его соли, включающий стадии:
а) приведения во взаимодействие соединения формулы (II):
Figure 00000002
(II)
с Fe в присутствии NH4Cl с получением соединения формулы (I):
Figure 00000001
(I); и
b) приведения во взаимодействие соединения формулы (I) с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (III), где:
R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, -(CH2CH2X)n-Rc, галогена, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR’R’’, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
X выбран из O, NH и S;
R5 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’ или галоген;
R для каждого случая независимо выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; и
n представляет собой целое число от 1 до 24.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что растворитель выбран из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, циклопентилметилового эфира (CPME), этилацетата, воды и их комбинаций.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в смеси воды и одного или более органических растворителей.
45. Способ по любому из пп. 42-44, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в смеси ТГФ, метанола и воды.
46. Способ по любому из пп. 42-45, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят при температуре от 40°С до 90°С.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят при температуре от 50°С до 80°С.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят при температуре от 60°С до 70°С.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят при 65°С.
50. Способ по любому из пп. 42-49, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в течение от 1 часа до 1 недели.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в течение от 24 часов до 72 часов.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в течение 48 часов.
53. Способ по любому из пп. 42-52, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в инертной атмосфере.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в атмосфере N2.
55. Способ по любому из пп. 42-54, отличающийся тем, что соединение формулы (I) очищают посредством одного или более осаждений, перекристаллизаций или их комбинации до проведения реакции на стадии (b).
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси дихлорметана и этанола.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что объемное соотношение дихлорметана и этанола составляет 1:1.
58. Способ по любому из пп. 55-57, отличающийся тем, что соединение формулы (I) дополнительно очищают перекристаллизацией или осаждением.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси толуола и ацетонитрила.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при повышенной температуре и добавления ацетонитрила.
61. Способ по п. 59, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при 80 °С, с последующим фильтрованием и добавлением ацетонитрила.
62. Способ по любому из пп. 42-61, отличающийся тем, что палладиевый катализатор на стадии (b) представляет собой катализатор Pd/Alox.
63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что палладиевый катализатор на стадии (b) представляет собой 5% мас. Pd/Alox.
64. Способ по любому из пп. 42-61, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/C.
65. Способ по любому из пп. 62-64, отличающийся тем, что используют от 0,05 до 0,2 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что используют от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на 1 эквивалент соединения формулы (I).
67. Способ по п. 65, отличающийся тем, что используют от 0,09 или 0,1 эквивалента Pd на 1 эквивалент соединения формулы (I).
68. Способ по любому из пп. 42-67, отличающийся тем, что гидрирующий агент на стадии (b) представляет собой 1,4-циклогексадиен.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что используют от 1,0 до 5,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
70. Способ по п. 69, отличающийся тем, что используют от 1,1 до 2,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
71. Способ по п. 69, отличающийся тем, что используют от 1,3 до 1,8 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
72. Способ по п. 69, отличающийся тем, что используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
73. Способ по любому из пп. 42-61, отличающийся тем, что реакция на стадии (b) включает приведение во взаимодействие соединения формулы (I) с 1,4-циклогексадиеном в присутствии 5% мас. Pd/Alox, и при этом используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена и от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
74. Способ по любому из пп. 42-73, отличающийся тем, что реакцию на стадии (b) проводят в растворителе или в смеси растворителей.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что растворитель выбран из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, циклопентилметилового эфира (CPME), этилацетата, воды и их комбинации.
76. Способ по п. 74, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ДМСО и этанола.
77. Способ по любому из пп. 42-76, отличающийся тем, что реакцию на стадии (b) проводят при температуре от 30°С до 90°С.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 70°С.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 60°С.
80. Способ по п. 77, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 45°С до 55°С.
81. Способ по п. 77, отличающийся тем, что реакцию проводят при 50°С.
82. Способ по любому из пп. 1-20 и 42-81, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают способом, включающим следующие стадии:
а) восстановления соединения формулы (IV):
Figure 00000004
(IV)
восстановительным агентом с получением соединения формулы (V):
Figure 00000005
(V); и
b) окисления соединения формулы (V) окислительным агентом с получением соединения формулы (II).
83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой гидридный восстановительный агент.
84. Способ по п. 82, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), боргидрид лития (LiBH4), боргидрид калия (KBH4), или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al).
85. Способ по п. 82, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой боргидрид натрия.
86. Способ по любому из пп. 82-85, отличающийся тем, что окислительный агент представляет собой периодинан Десс-Мартина (DMP), 2-йодоксибензойную кислоту, реагент Коллинза (CrO3⋅Py2), дихромат пиридиния (PDC), хлорхромат пиридиния (PCC), перрутенат тетрапропиламмония (TPAP)/ N-метилморфолин-N-оксид (NMO), (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил⋅ (TEMPO)/NaClO, ДМСО/оксалилхлорид, ДМСО/карбодиимид или ДМСО/SO3Py.
87. Способ по п. 86, отличающийся тем, что окислительный агент представляет DMP.
88. Способ по любому из пп. 1-87, отличающийся тем, что R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из -H, (C1-C3)алкила, галогена, -OH, (C1-C3)алкокси и циано.
89. Способ по п. 88, отличающееся тем, что все R1, R2, R3 и R4 представляют собой H.
90. Способ по любому из пп. 1-89, отличающийся тем, что R5 представляет собой (C1-C3)алкокси.
91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что R5 представляет собой –OMe.
92. Способ по любому из пп. 1-87, отличающийся тем, что все R1, R2, R3 и R4 представляют собой H; и R5 представляет собой –OMe.
RU2019136798A 2017-04-20 2018-04-19 Способы получения индолинобензодиазепиновых производных RU2772513C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762487695P 2017-04-20 2017-04-20
US62/487,695 2017-04-20
PCT/US2018/028253 WO2018195245A1 (en) 2017-04-20 2018-04-19 Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022113291A Division RU2022113291A (ru) 2017-04-20 2018-04-19 Способы получения индолинобензодиазепиновых производных

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019136798A true RU2019136798A (ru) 2021-05-20
RU2019136798A3 RU2019136798A3 (ru) 2021-09-23
RU2772513C2 RU2772513C2 (ru) 2022-05-23

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
IL305224B2 (en) 2024-09-01
KR20190140977A (ko) 2019-12-20
US10442809B2 (en) 2019-10-15
CA3060086A1 (en) 2018-10-25
US20180339989A1 (en) 2018-11-29
JP2023015178A (ja) 2023-01-31
AU2018254463A1 (en) 2019-11-07
IL305224B1 (en) 2024-05-01
US20210292329A1 (en) 2021-09-23
EP3612533A1 (en) 2020-02-26
IL270008B (en) 2022-06-01
TWI840039B (zh) 2024-04-21
CN110573510A (zh) 2019-12-13
AU2022215237B2 (en) 2024-05-02
TW202337888A (zh) 2023-10-01
CN115448926A (zh) 2022-12-09
AU2022215237A1 (en) 2022-09-01
WO2018195245A1 (en) 2018-10-25
RU2019136798A3 (ru) 2021-09-23
TWI790228B (zh) 2023-01-21
KR102595714B1 (ko) 2023-10-31
IL311609A (en) 2024-05-01
US20200109145A1 (en) 2020-04-09
IL305224A (en) 2023-10-01
AU2018254463B2 (en) 2022-05-12
MA51510A (fr) 2020-11-11
SG11201909564XA (en) 2019-11-28
JP2020517625A (ja) 2020-06-18
KR20230154089A (ko) 2023-11-07
US11760759B2 (en) 2023-09-19
IL293192B2 (en) 2024-01-01
IL293192B1 (en) 2023-09-01
CN110573510B (zh) 2022-10-11
US10968228B2 (en) 2021-04-06
US20240067652A1 (en) 2024-02-29
JP7170663B2 (ja) 2022-11-14
IL293192A (en) 2022-07-01
TW201838998A (zh) 2018-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014117635A (ru) Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr
RU2007106848A (ru) Способ получения производного d-эритро-2, 2-дифторо-2-дезокси-1-оксорибозы
RU2010152758A (ru) Кристаллическая форма и тозилат соединения тетрациклина, кристаллическая форма указанного тозилата и ее полиморфная модификация, способ получения тозилата соединения тетрациклина, полиморфная модификация, полученная указанным способом, и фармацевтические композиции на основе вышеуказанных кристаллической формы и полиморфной модификации
JP2011510970A5 (ru)
TW200915987A (en) Method for producing pyripyropene derivative and production intermediate thereof
ZA200505040B (en) Process for the production of 3'-nucleoside prodrus
RU2011101972A (ru) Кристаллические формы спирокетальных производных и способ получения спирокетальных производных
BR112016004593B1 (pt) Métodos para reagir um composto, para hidrolisar um composto ou um sal do mesmo, para produzir um composto e para preparar um composto
JP2015504441A5 (ru)
BR112021003002A2 (pt) métodos para preparar um composto pirrolo-amino-piridazinona, compostos intermediários, bem como métodos para preparar os mesmos
IL276483B2 (en) A continuous process for the preparation of trazodone
AU2011363636B2 (en) Process for the production of a pemetrexed salt
CN111225907B (zh) 制备苯并噻吩-2基硼酸/硼酸盐的方法
RU2019136798A (ru) Способы получения индолинобензодиазепиновых производных
RU2022113291A (ru) Способы получения индолинобензодиазепиновых производных
ES2657972T3 (es) Derivado de tirosina y método de fabricación de un derivado de tirosina
JP2005507858A (ja) ザレプロンを生産する方法
NZ602648A (en) Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
ES2784835T3 (es) Método de preparación de silodosina y sus compuestos intermedios
CN113121438A (zh) 一种异喹啉酮类化合物的制备方法
WO2016061718A1 (zh) 一种化合物及其制备方法以及美登素dm1的制备方法
ES2373172A1 (es) Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20 (s) camptotecina como agentes antitumorales.
JP2024503855A (ja) アミノピリミジン系ｆａｋ阻害剤化合物を合成する方法
RU2015114721A (ru) Фторзамещенные циклические аминосоединения и способы их получения, фармацевтические композиции и их применения
ES2295663T3 (es) Gamma-lactona cristalina de acido 17beta-hidroxi-7alfa-(5'-metil-2' -furil)-pregna-4,9(11)-dien-3-ona-21-carboxilico.