KR20190140977A - 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190140977A
KR20190140977A KR1020197033777A KR20197033777A KR20190140977A KR 20190140977 A KR20190140977 A KR 20190140977A KR 1020197033777 A KR1020197033777 A KR 1020197033777A KR 20197033777 A KR20197033777 A KR 20197033777A KR 20190140977 A KR20190140977 A KR 20190140977A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
reaction
carried out
salt
Prior art date
Application number
KR1020197033777A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102595714B1 (ko
Inventor
보두앙 제라드
리차드 에이. 실바
마이클 루이스 밀러
마나미 시즈카
Original Assignee
이뮤노젠 아이엔씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이뮤노젠 아이엔씨 filed Critical 이뮤노젠 아이엔씨
Priority to KR1020237036717A priority Critical patent/KR20230154089A/ko
Publication of KR20190140977A publication Critical patent/KR20190140977A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102595714B1 publication Critical patent/KR102595714B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 인돌리노벤조다이아제핀 단량체 화합물을 제조하는 신규한 방법 및 이의 합성 전구체를 제공한다.

Description

인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법
관련 출원
본 출원은, 35 U.S.C. §119(e)하에, 2017년 4월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/487,695호의 출원일의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 원용된다.
발명의 분야
본 발명은 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
벤조다이아제핀 유도체는 각종 장애를 치료하는데 유용한 화합물이고, 항간질제(이미다조 [2,1-b][1,3,5]벤조티아다이아제핀, 미국 특허 제4,444,688호; 미국 특허 제4,062,852호), 항균제(피리미도[1,2-c][1,3,5]벤조티아다이아제핀, GB 1476684), 이뇨제 및 혈압강하제(피롤로(1,2-b)[1,2,5]벤조티아다이아제핀 5,5 다이옥사이드, 미국 특허 제3,506,646호), 혈중지질저하제(WO 03091232), 항우울제(미국 특허 제3,453,266); 골다공증(JP 2138272)와 같은 약제를 포함한다.
최근, 인돌리노벤조다이아제핀 이량체의 세포-결합제 접합체는 동물 모델에서 시험관내 및 생체내 둘 다에서 종양 성장을 저해할 수 있다. 예를 들어, WO　2010/091150, WO 2016/036801, WO 2016/036804 참조. 또한, 하나의 이민 작용성과 하나의 아민 작용성을 갖는 인돌리노벤조다이아제핀 이량체의 세포-결합제 접합체는 2개의 이민 작용제를 이전에 개시된 벤조다이아제핀 유도체에 비해서 생체내에서 훨씬 더 높은 치료 지수(최대 내성 용량 대 최소 유효 용량의 비)를 나타내는 것으로 제시되었다. 예를 들어, WO 2012/128868 참조.
따라서, 세포독성 인돌리노벤조다이아제핀 이량체 화합물을 제조하기 위한 대규모 제조 공정에 적합하고 더 효율적인 인돌리노벤조다이아제핀 단량체 전구체를 제조하기 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 인돌리노벤조다이아제핀 단량체 화합물을 제조하기 위한 개선된 합성 방법 및 이의 합성 전구체를 제공한다. 이전에 개시된 방법과 비교해서, 본 발명의 방법은 대규모 제조 공정에 더욱 적합하다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00001
,
해당 방법은, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 NH4Cl의 존재하에 Fe와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, -(CH2CH2X)n-Rc, 할로겐, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR'R", -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R", 사이아노, 아지도, -COR', -OCOR' 및 -OCONR'R"으로부터 선택되고;
X는 O, NH 또는 S이고;
R5는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", 또는 할로겐이고;
R은, 각 경우에, 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;
R' 및 R"은 각각 독립적으로 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;
Rc는 -H이거나, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
n은 1 내지 24의 정수이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00003
,
해당 방법은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00004
여기서 변수는 위에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00005
,
해당 방법은,
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 NH4Cl의 존재하에 Fe와 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00006
Figure pct00007
; 및
b) 화학식 (I)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 시약과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하며, 여기서 변수는 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대, 화학식 (IV), (V), (IVA), (VA)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
이제 본 발명의 소정의 실시형태에 대해서 상세히 언급될 것이지만, 그 예는 첨부 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명은 언급된 실시형태들과 관련하여 설명될 것이지만, 이들은 본 발명을 이들 실시형태로 제한하려고 의도된 것이 아님이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 커버하도록 의도된다. 당업자라면 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 임의의 것은, 정확하게 부인되거나 부적절하지 않는 한, 본 발명의 하나 이상의 다른 실시형태와 조합될 수 있음이 이해되어야 한다. 실시형태의 조합은 다수의 종속 청구항을 통해서 청구된 특정 조합으로 제한되지 않는다.
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알킬"은 포화된 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 30개 이하의 탄소 원자(예컨대, 직쇄 알킬기에 대해서 C1-C30 및 분지쇄 알킬에 대해서 C3-C30), 더 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 더욱더 바람직하게는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 10개 이하의 탄소 원자(즉, 직쇄 알킬기에 대해서 C1-C10 및 분지쇄 알킬에 대해서 C3-C10)를 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 6개 이하의 탄소 원자(즉, 직쇄 알킬기에 대해서 C1-C6 또는 분지쇄 알킬에 대해서 C3-C6)를 갖는다. 알킬의 예는, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실), 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-다이메틸-2-부틸, 3,3-다이메틸-2-부틸, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 명세서, 실시예 및 청구범위 전체를 통해서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은, "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하도록 의도되며, 후자는 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (Cx-Cxx)알킬 또는 Cx - xx알킬은 x 내지 xx개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알켄일"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알켄일 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 그 예는, 에틸렌일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알켄일은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 더 바람직하게는, 알킬은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알킨일"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 2 내지 20개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예는, 에틴일, 프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 헥신일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알킨일은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알킨일은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "환식 알킬" 및 " 사이클로알킬"은 호환 가능하게 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어는 포화된 고리의 라디칼을 지칭한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 그의 고리 구조에 3 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 고리 구조에 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 환식 고리는 공통으로 2개 이상의 원자를 가질 수 있고, 예컨대, 고리는"융합된 고리"이다. 적합한 사이클로알킬은 사이클로헵틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸 및 사이클로프로필을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 단환식 기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 이환식 기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 삼환식 기이다.
용어 "환식 알켄일"은 고리 구조에 적어도 1개의 이중 결합을 가진 탄소환식 고리 라디칼을 지칭한다.
용어 "환식 알킨일"은 고리 구조에 적어도 1개의 삼중 결합을 가진 탄소환식 고리 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은, 고리의 각 원자가 탄소인 치환된 또는 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는 고리는 5- 내지 7-원 고리, 더 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴기는 페닐, 페놀, 아닐린 등을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 원자가 2개의 이웃하는 고리에 공통인 2개 이상의 고리를 가진 "폴리사이클릴", "다환식" 및 "다환식" 고리계를 포함하며, 예컨대, 고리는, 해당 고리 중 적어도 하나가 방향족이고 예컨대 다른 환식 고리가 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일일 수 있는 "융합된 고리"이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, 다환식은 2 내지 3개의 고리를 갖는다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 다환식 고리계는 2개의 환식 고리를 갖는데 두 고리는 방향족이다. 다환식 중의 고리의 각각은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 다환식 중의 각 고리는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다. 예를 들어, 아릴기는, 페닐(벤젠), 톨릴, 안트라센일, 플루오렌일, 인덴일, 아줄렌일 및 나프틸뿐만 아니라, 벤조-융합된 탄소환식 모이어티, 예컨대, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 아릴은 단일-고리 방향족 기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴은 2-고리 방향족 기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴은 3-고리 방향족 기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "복소환", "헤테로사이클릴" 및 "복소환식 고리"는, 고리 구조가 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 3- 내지 18-원 고리, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 더 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리의 치환된 또는 비치환된 비-방향족 고리 구조를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 고리 구조는 2개의 환식 고리를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 환식 고리는 공통으로 2개 이상의 원자를 가질 수 있고, 예컨대, 고리는 "융합된 고리"이다. 헤테로사이클릴기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
복소환은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 복소환식 고리의 예는, 테트라하이드로퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피란, 테트라하이드로티오피라닐, 티오몰폴린, 티옥산, 호모피페라진, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 호모피페리딘, 옥세판, 티에판, 옥사제핀, 다이아제핀, 티아제핀, 2-피롤린, 3-피롤린, 인돌린, 2H-피란, 4H-피란, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란, 피라졸린, 다이티안, 다이티올란, 다이하이드로피란, 다이하이드로티엔, 다이하이드로퓨란, 피라졸리딘일이미다졸린, 이미다졸리딘, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄 및 아자바이사이클로[2.2.2]헥산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 스피로 모이어티는 또한 이 정의의 범위 내에 포함된다. 고리 원자가 옥소(=O) 모이어티로 치환된 복소환식 기의 예는 피리미디논 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은, 고리 구조가 적어도 1개의 헤테로원자(예컨대, 0, N 또는 S), 바람직하게는 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 지칭한다. 2개 이상의 헤테로원자가 헤테로아릴 고리에 존재할 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 이웃하는 고리인 2개 이상의 환식 고리를 갖는 "폴리사이클릴", "다환식" 및 "다환식" 고리계를 포함하며, 예컨대, 고리는 "융합된 고리"이고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예컨대, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, 바람직한 다환식은 2 내지 3개의 고리를 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 바람직한 다환식 고리계는 고리의 양쪽이 방향족인 2개의 환식 고리를 갖는다. 소정의 실시형태에 있어서, 다환식의 각 고리는 고리 내에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다. 예를 들어, 헤테로아릴기는, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 피리미딘, 인돌리진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 카바졸, 페녹사진, 퀴놀린, 퓨린 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 단일-고리 방향족 기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 2-고리 방향족 기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 3-고리 방향족 기이다.
복소환 또는 헤테로아릴기는 가능한 경우 부착된 탄소일(탄소-결합될) 수 있거나 또는 질소일(질소-결합될) 수 있다. 예로써 그리고 제한 없이, 탄소 결합된 복소환 또는 헤테로아릴은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치, 아이소옥사졸, 피라졸 또는 아이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치 또는 아이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에서 결합된다.
예로써 그리고 제한 없이, 질소 결합된 복소환 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 아이소인돌 또는 아이소인돌린의 2번 위치, 몰폴린의 4번 위치, 및 카바졸 또는 O-카볼린의 9번 위치에서 결합된다.
헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴에 존재하는 헤테로원자는 NO, SO 및 SO2와 같은 산화된 형태를 포함한다.
용어 "할라이드" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 할라이드는 Cl이다.
용어 "화합물"은, 구조 또는 화학식 또는 이의 임의의 유도체가 본 발명에 개시되었거나 또는 구조 또는 화학식 또는 이의 임의의 유도체가 참고로 편입된 화합물을 포함하도록 의도된다. 용어는 또한 입체이성질체, 기하 이성질체 또는 호변이성질체를 포함한다. 본 출원에 기재된 본 발명의 소정의 양상에서의 "입체이성질체", "기하 이성질체", "호변이성질체", "염"의 구체적인 언급은, 용어 "화합물"이 이들 다른 형태의 언급 없이 사용되는 본 발명의 다른 양상에서 이들 형태의 의도된 생략으로서 해석되지 않아야 한다.
주어진 기의 용어 "전구체"는 임의의 탈보호, 화학적 변형 또는 커플링 반응에 의해 그 기로 유도될 수 있는 임의의 기를 지칭한다.
용어 "카이럴"은 거울상 상대방의 비중첩성의 특성을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "카이럴"은 이들의 거울상 상대방에 대해서 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 성분 및 접속성을 갖지만 단일 결합에 대해서 회전에 의해 상호 전환될 수 없는 공간에서 이들의 원자의 상이한 배향을 갖는 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 분자가 서로 거울상이 아니고 카이럴성의 2개 이상의 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물성, 예컨대, 융점, 비점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고분할 분석 절차, 예컨대, 결정화, 전기이동 및 크로마토그래피하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비중첩 가능한 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New　York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 카이럴 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 기재함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는, 이의 카이럴 중심(들)에 대해서 분자의 절대 형태를 기재하는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면-편광광의 회전 부호를 지칭하는데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌회전성인 것을 의미한다. (+) 또는 d로 접두사가 붙은 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 대해서, 이들 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체를 지칭할 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물을 지칭한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해서 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체라고도 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대, 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "염"은 본 발명의 화합물의 유기 또는 무기염을 지칭한다. 예시적인 염은 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브로민화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 포스페이트, 아이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 시트레이트, 타르타르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염(saccharate), 폼산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설포네이트 "메실산염", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))염, 알칼리 금속(예컨대, 나트륨 및 칼륨)염, 알칼리 토금속(예컨대, 마그네슘)염, 및 암모늄염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 내포를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에 대한 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 염은 그의 구조에 하나 초과의 대전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 대전된 원자가 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 염은 하나 이상의 대전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 염기를 무기산, 예컨대, 염산, 하이드로브로민산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등으로, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시산, 예컨대, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산일 경우, 목적하는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대, 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 환식 아민, 예컨대, 피페리딘, 몰폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 어구 "약제학적으로 허용 가능한"은, 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 기타 성분, 및/또는 이것으로 치료 중인 포유류와 화학적으로 그리고/또는 독성학적으로 거부반응을 일으키지 않아야 하는 것을 나타낸다.
본 발명의 방법
제1 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00008
,
해당 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 NH4Cl의 존재하에 Fe와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00009
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, -(CH2CH2X)n-Rc, 할로겐, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR'R", -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R", 사이아노, 아지도, -COR', -OCOR' 및 -OCONR'R"으로부터 선택되고;
X는 O, NH 또는 S이고;
R5는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", 또는 할로겐이고;
R은, 각 경우에, 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;
R' 및 R"은 각각 독립적으로 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;
Rc는 -H이거나, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
n은 1 내지 24의 정수이다.
제2 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00010
,
해당 방법은 하기 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 염을 NH4Cl의 존재하에 Fe와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00011
.
제3 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00012
,
해당 방법은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00013
식 중, 변수는 제1 실시형태에서 위에서 정의되어 있다. 화학식 (I)의 화합물과 수소화 시약 및 팔라듐 촉매의 반응은 벤질기를 탈벤질화시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득한다.
제4 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIA) 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00014
,
해당 방법은, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00015
.
제5 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00016
,
해당 방법은,
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 NH4Cl의 존재하에 Fe와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 단계:
Figure pct00017
Figure pct00018
; 및
b) 화학식 (I)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 시약과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하며, 여기서 변수는 제1 실시형태에서 위에서 정의된 바와 같다.
제6 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00019
,
해당 방법은,
a) 하기 화학식 (IIA)의 화합물을 NH4Cl의 존재하에 Fe와 반응시켜 하기 화학식 (IA)의 화합물을 형성시키는 단계:
Figure pct00020
Figure pct00021
;
b) 화학식 (IA)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 시약과 반응시켜 화학식 (IIIA)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다.
제1 특정 실시형태에 있어서, 제1, 제2, 제5 또는 제6 실시형태에 대해서, 화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물과 Fe/NH4Cl의 반응은 용매 또는 용매 혼합물에서 수행된다. 임의의 적합한 용매 또는 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 예시적인 용매는, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드, 사이클로펜틸 메틸 에터(CPME), 에틸 아세테이트, 물 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 반응은 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물에서 수행된다. 위에서 기재된 임의의 적합한 유기 용매가 사용될 수 있다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 반응은 THF, 메탄올 및 물의 혼합물에서 수행된다.
제2 특정 실시형태에 있어서, 제1, 제2, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물과 Fe/NH4Cl의 반응은 0℃ 내지 100℃, 20℃ 내지 100℃, 40℃ 내지 90℃, 50℃ 내지 80℃, 또는 60℃ 내지 70℃의 온도에서 수행된다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 반응은 65℃에서 수행된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "숫자1과 숫자2 사이"는 숫자1 이상 숫자2 이하인 숫자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "숫자1 내지 숫자2"는 숫자1 이상 숫자2 이하인 숫자를 의미한다.
소정의 실시형태에 있어서, 제1, 제2, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1 또는 2nd 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물과 Fe/NH4Cl 간의 반응은 1시간 내지 1주, 4시간 내지 72시간, 10시간 내지 72시간, 24시간 내지 72시간, 4시간 내지 10시간, 또는 10시간 내지 24시간과 같은 적당한 양의 시간 동안 수행될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 반응은 48시간 동안 수행된다.
소정의 실시형태에 있어서, 제1, 제2, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1 또는 제2 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물과 Fe/NH4Cl 간의 반응은 불활성 분위기하에, 예컨대 N2, Ar 등 하에 수행된다. 특정 실시형태에 있어서, 반응은 N2 분위기하에 수행된다.
소정의 실시형태에 있어서, 제1, 제2, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1 또는 제2 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물과 Fe/NH4Cl 간의 반응으로부터 얻어진 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물이 정제된다. 석출, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 또는 이들의 조합과 같은 임의의 적합한 정제 방법이 이용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 석출, 재결정, 또는 이들의 조합이 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 정제시키는데 이용될 수 있다. 다수(예컨대, 2회, 3회, 4회 등)의 석출 또는 재결정 또는 이들의 조합이 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 정제시키는데 이용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "재결정"은 고체 재료를 정제시키는 공정을 지칭하며, 여기서 얻어진 정제된 고체 재료의 원자, 분자 또는 이온은 결정질 형태(들)로서 알려진 고도로 조직화된 구조(들)로 정렬된다. 재결정은 냉각, 증발, 제2 용매(즉, 항용매)의 첨가 등과 같은 각종 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "석출"은 고체 재료가 용해되는 용액으로부터 고체 재료가 형성되는 정제 공정을 지칭한다. 석출은 종종 용액의 온도를 낮춤으로써 또는 용액 중 목적하는 고체 재료의 용해도를 상당히 저감시키는 제2 용매(즉, 항용매)를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 석출 공정으로부터 얻어진 고체 재로는 하나 이상의 비정질 형태, 하나 이상의 결정질 형태 또는 이들의 조합일 수 있다.
제3 특정 실시형태에 있어서, 제1, 제2, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1 또는 제2 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (II) 또는 (IIA)의 화합물과 Fe/NH4Cl 간의 반응으로부터 얻어진 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 다이클로로메탄과 에탄올의 혼합물에서 재결정 또는 석출에 의해 정제된다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 다이클로로메탄 대 에탄올의 용적비는 5:1 내지 1:2, 4:1 내지 1:1.5, 3:1 내지 1:1.5, 또는 2:1 내지 1:1.2이다. 특정 실시형태에 있어서, 다이클로로메탄 대 에탄올의 용적비는 1:1이다. 소정의 실시형태에 있어서, 재결정은 하룻밤 수행된다.
대안적으로, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 톨루엔과 아세토나이트릴의 혼합물에서 재결정 또는 석출에 의해 정제된다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 상승된 온도, 예컨대, 40℃ 내지 90℃, 50℃ 내지 90℃, 60℃ 내지 90℃, 70℃ 내지 90℃, 또는 75℃ 내지 85℃의 온도에서 톨루엔에 용해된다. 또 다른 더욱 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 80℃에서 톨루엔에 용해시키고 나서 아세토나이트릴의 첨가를 수행하여, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 재결정 또는 석출시킨다. 선택적으로, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 아세토나이트릴의 첨가 전에 톨루엔에 용해 후 여과된다. 일 실시형태에 있어서, 톨루엔 대 아세토나이트릴의 용적비는 1:10 내지 2:1, 1:5 내지 1:1, 1:3 내지 1:1, 또는 1:2 내지 1:1이다. 특정 실시형태에 있어서, 톨루엔 대 아세토나이트릴의 용적비는 1:1.5이다.
제4 특정 실시형태에 있어서, 위에서 기재된 제3 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 재결정 또는 석출에 의해 더 정제된다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 톨루엔과 아세토나이트릴의 혼합물에서 재결정 또는 석출에 의해 더 정제된다. 더욱더 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 상승된 온도, 예컨대, 40℃ 내지 90℃, 50℃ 내지 90℃, 60℃ 내지 90℃, 70℃ 내지 90℃, 또는 75℃ 내지 85℃의 온도에서 톨루엔에 용해된다. 또 다른 더욱더 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 80℃에서 톨루엔에 용해되고 나서 아세토나이트릴을 첨가하여 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 재결정 또는 석출된다. 선택적으로, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 아세토나이트릴의 첨가 전에 톨루엔에 용해 후에 여과된다. 일 실시형태에 있어서, 톨루엔 대 아세토나이트릴의 용적비는 1:10 내지 2:1, 1:5 내지 1:1, 1:3 내지 1:1, 또는 1:2 내지 1:1이다. 특정 실시형태에 있어서, 톨루엔 대 아세토나이트릴의 용적비는 1:1.5이다.
제5 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1, 제2, 제3 또는 제4 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 탈벤질화 반응은 Pd/Alox(또한 알루미나(즉, 산화알루미늄) 상의 팔라듐이라고도 공지됨) 촉매의 존재하에 수행된다. 임의의 적합한 Pd/Alox 촉매가 사용될 수 있다. 예시적인 팔라듐/Alox 촉매는, 알루미나 10% Pd 기반 상의 팔라듐(즉, 10 중량% Pd/Alox), 예컨대, Sigma-Aldrich® #76000, 알루미나 5% Pd 기반 상의 팔라듐(즉, 5 중량% Pd/Alox), 예컨대, Johnson Matthey 5R325 분말, Johnson Matthey A302099-5, Noblyst® P1159, STREM 46-1960, 46-1951, 알루미나 0.5% Pd 기반 상의 팔라듐(즉, 0.5 중량% Pd/Alox), 예컨대, STREM 46-1920, Alfa Aesar #41383, #38786, #89114, #38289를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 팔라듐 촉매는 5 중량% Pd/Alox(즉, 알루미나 5% Pd 기반 상의 팔라듐)이다.
제6 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1, 제2, 제3 또는 제4 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 탈벤질화 반응은 Pd/C(탄소 상의 팔라듐이라고도 공지됨)의 존재하에 수행된다. 임의의 적합한 Pd/C 촉매가 사용될 수 있다. 예시적인 Pd/C 촉매는 활성화 탄소(activated carbon) 20% Pd 기반 상의 팔라듐(즉, 20 중량% Pd/C), 예컨대, STREM 46-1707, 활성탄(activated charcoal) 10% Pd 기반 상의 팔라듐(즉, 10 중량% Pd/C), 예컨대, Sigma-Aldrich® #75990, #75993, Johnson Matthey 10R39, 10R394, 10R487 분말, 10R87L 분말, 10T755, Evonik Noblyst® P1070, STREM 46-1900, 활성탄 5% Pd 기반 상의 팔라듐(즉, 5 중량% Pd/C), 예컨대, Sigma-Aldrich® #75992, #75991, Johnson Matthey 5R338M, 5R369, 5R374, 5R39, 5R395, 5R424, 5R434, 5R437, 5R440, 5R452, 5R487, 5R487 분말, 5R58, 5R87L, 5T761, A102023-5, A103023-5, A105023-5, A302002-5, A302023-10, A302023-5, A402028-10, A405028-5, A405032-5, A405129-5, A501023-10, A503002-5, A503023-5, A503032-5, A702023-10, STREM 46-1890, 46-1908, 46-1909, 46-1911, Eonik Noblyst® P1086, P1090, P1092, P1109, 활성화 탄소 3% Pd 기반 상의 팔라듐(즉, 3 중량% Pd/C), 예컨대, STREM 46-1907, 활성화 탄소 0.5% Pd 기반 상의 팔라듐(즉, 0.5 중량% Pd/Alox), 예컨대, Alfa Aesar #38289를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
제7 특정 실시형태에 있어서, 제5 또는 제6 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 탈벤질화 반응은 1당량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물에 대해서 0.05 내지 0.5당량의 Pd의 존재하에 수행된다. 일 실시형태에 있어서, 0.05 내지 0.4, 0.05 내지 0.35, 0.05 내지 0.3, 0.05 내지 0.25, 0.05 내지 0.2, 0.05 내지 0.15, 0.075 내지 0.15, 0.075 내지 0.1, 또는 0.08 내지 0.1당량의 Pd 촉매는 매 1당량의 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용된다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 0.09 또는 0.1당량의 Pd 촉매가 매 1당량의 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용된다. 다른 실시형태에 있어서, 사용된 팔라듐 촉매는 사용된 팔라듐 촉매의 제조사 및 유형에 좌우되며, 팔라듐 촉매의 적합한 양은 실험으로 결정될 수 있다.
제8 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 제7 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 탈벤질화 반응은 1,4-사이클로헥사다이엔 및 팔라듐 촉매(예컨대, 제5 또는 제6 특정 실시형태에 기재된 것들)의 존재하에 수행된다. 일 실시형태에 있어서, 1.0 내지 5.0당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물에 대해서 사용된다. 다른 실시형태에 있어서, 1.0 내지 4.5, 1.0 내지 4.0, 1.0 내지 3.5, 1.0 내지 3.0, 1.0 내지 2.5, 1.1 내지 2.0, 1.3 내지 1.8, 또는 1.5 내지 1.7당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물에 대해서 사용된다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 나누어서 첨가되었다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 2부분으로, 3부분으로, 4부분으로 또는 5부분으로 나누어서 첨가되었다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 2부분으로, 3부분으로, 4부분으로 나누어서 첨가되었다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 1.0 내지 4.5, 1.0 내지 4.0, 1.0 내지 3.5, 1.0 내지 3.0, 1.0 내지 2.5, 1.1 내지 2.0, 1.3 내지 1.8, 또는 1.5 내지 1.7당량을 2부분으로 나누어서 첨가되었다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 1.0 내지 2.0당량을 2부분으로 나누어서 첨가되었다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 1.5당량을 2부분으로 나누어서 첨가되었다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 1.0 내지 4.5, 1.0 내지 4.0, 1.0 내지 3.5, 1.0 내지 3.0, 1.0 내지 2.5, 1.1 내지 2.0, 1.3 내지 1.8, 또는 1.5 내지 1.7당량을 3부분으로 나누어서 첨가되었다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 1.0 내지 2.0당량을 3부분으로 나누어서 첨가되었다. 다른 실시형태에 있어서, 1,4-사이클로헥사다이엔은 1.5당량을 3부분으로 나누어서 첨가되었다.
제9 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 특정 실시형태의 방법에 대해서, 탈벤질화 반응은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 Pd/Alox 촉매(예컨대, 5% Pd/Alox)의 존재 하에 1,4-사이클로헥사다이엔과 반응시키는 것을 포함하고, 1.1 내지 2.0당량의 1,4-사이클로헥사다이엔 및 0.05 내지 0.25당량의 Pd가 매 1당량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물에 대해서 사용된다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 1.3 내지 1.8당량의 1,4-사이클로헥사다이엔 및 0.05 내지 0.2당량의 Pd/Alox 촉매(예컨대, 5% Pd/Alox)가 매 1당량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물에 대해서 사용된다. 또 다른 더욱 특정 실시형태에 있어서, 1.5 내지 1.7당량의 1,4-사이클로헥사다이엔 및 0.075 내지 0.15당량의 Pd/Alox 촉매(예컨대, 5% Pd/Alox)가 매 1당량의 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물에 대해서 사용된다.
제10 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 특정 실시형태의 방법에 대해서, 탈벤질화 반응은 용매 또는 용매의 혼합물에서 수행된다. 본 명세서에 기재된 임의의 적합한 용매가 사용될 수 있다. 예시적인 용매는, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드, 사이클로펜틸 메틸 에터(CPME), 에틸 아세테이트, 물 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 탈벤질화 반응은 납, 구리, 황, 황-함유 화합물, 질소-함유 복소환 또는 아민과 같은 Pd-촉매독을 포함하는 용매 혼합물에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, Pd-촉매독은 티올, 토펜, 피리딘, 퀴놀린, 3,6-다이티아-1,8-옥탄다디올 또는 DMSO이다. 더욱더 특정 실시형태에 있어서, 탈벤질화 반응은 DMSO와 에탄올의 혼합물에서 수행된다. DMSO는 매우 소량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매 혼합물(예컨대, DMSO와 에탄올)은 0.01 내지 1 용적%, 0.05 내지 0.75 용적%, 0.1 내지 0.5 용적%, 0.1 내지 0.3 용적% 또는 0.1 내지 0.2 용적%의 DMSO를 가질 수 있다.
제11 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 특정 실시형태의 방법에 대해서, 탈벤질화 반응은 30℃ 내지 90℃, 40℃ 내지 70℃, 40℃ 내지 60℃, 또는 45℃ 내지 55℃의 온도에서 수행된다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 반응은 50℃에서 수행된다.
제12 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 제7 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물의 탈벤질화 반응은 1,4-사이클로헥사다이엔 및 팔라듐 촉매(예컨대, 제5 또는 제6 특정 실시형태에 기재된 것들, 예컨대, Pd/Alox 촉매(예컨대, 5% Pd/Alox))의 존재하에 수행되고, 1,4-사이클로헥사다이엔은 나누어서 첨가되었다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 1.1 내지 2.0당량(예컨대, 1.4 내지 1.6당량, 또는 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0당량)의 1,4-사이클로헥사다이엔이 먼저 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물 팔라듐 촉매(예컨대, 5% Pd/Alox)의 존재하에 첨가되고, 이 반응 혼합물이 상승된 온도(예컨대, 40 내지 60℃)에서 1시간 내지 24시간(예컨대, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 10시간, 15시간, 20시간 또는 24시간) 동안 가열되었다. (예컨대, 실온으로) 냉각 후, 추가의 1.1 내지 2.0당량(예컨대, 1.4 내지 1.6당량, 또는 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0당량)의 1,4-사이클로헥사다이엔이 이어서 첨가되고, 이 반응 혼합물은 상승된 온도(예컨대, 40 내지 60℃)로 1시간 내지 24시간(예컨대, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 10시간, 15시간, 20시간 또는 24시간) 동안 가열되었다. 선택적으로, 추가의 1.1 내지 2.0당량(예컨대, 1.4 내지 1.6당량, 또는 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0당량)의 1,4-사이클로헥사다이엔이 첨가될 수 있고, 이 반응 혼합물은 상승된 온도(예컨대, 40 내지 60℃)로 1시간 내지 24시간(예컨대, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 10시간, 15시간, 20시간 또는 24시간) 동안 가열되었다. 더욱더 특정 실시형태에 있어서, 탈벤질화 반응은 DMSO와 에탄올의 혼합물에서 수행된다. DMSO는 소량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매 혼합물(예컨대, DMSO와 에탄올)은 0.01 내지 1 용적%, 0.05 내지 0.75 용적%, 0.1 내지 0.5 용적%, 0.1 내지 0.3 용적% 또는 0.1 내지 0.2 용적%의 DMSO를 가질 수 있다.
제13 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태, 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11 또는 제12 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (III) 또는 (IIIA)의 화합물은 석출에 의해 정제될 수 있다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 화합물은 물을 이용해서 화합물을 함유하는 에틸아세테이트(EtOAc)로부터 화합물을 석출시킴으로써 정제된다. 더욱더 특정 실시형태에 있어서, 석출에 사용되는 물의 용적은 1 내지 10 용적%(1 내지 5 용적%, 2 내지 5 용적%, 1 용적%, 2 용적%, 3 용적% 또는 4 용적%)의 EtOAc이다.
제14 특정 실시형태에 있어서, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시형태, 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12 또는 제13 특정 실시형태의 방법에 대해서, 해당 방법은 화학식 (III)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 더 포함한다:
Figure pct00022
.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 적합한 환원제를 이용해서 환원된다. 예시적인 환원제는 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 수소화 알루미늄 리튬(LiAlH4), 수소 기체, 폼산암모늄, 보란(BH3), 다이보란(B2H6), 보란-다이메틸설파이드(DMS) 착물, 보란-아민 착물(예컨대, 암모니아 보란(또는 보라잔), 보란 트라이메틸아민 착물, 보란 N,N-다이아이소프로필에틸아민 착물, 또는 보란 tert-부틸아민 착물), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN), 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 칼륨 보로하이드라이드(KBH4), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al), 질소-기반 환원제(예컨대, PhSiH3, Ph2SiH2 또는 Et3SiH)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 루테늄 촉매, 로듐 촉매 또는 이리듐 촉매 등과 같은 촉매의 존재하에 수행된다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물을 BH3(예컨대, BH3
Figure pct00023
THF 용액)와 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염을 형성시킨다. 더욱더 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물에 대해서 과잉량의 BH3가 사용된다. 예를 들어, 1.0 내지 2.0당량, 1.0 내지 1.5당량, 또는 1.1 내지 1.3당량의 BH3가 사용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 1.2당량의 BH3가 사용된다. 환원 반응은 임의의 적합한 유기 용매에서 수행된다. 일 실시형태에 있어서, 환원 반응은 THF에서 수행된다. 반응은 적합한 온도, 예를 들어, 10℃ 내지 30℃, 또는 15℃ 내지 25℃에서 수행된다. 일 실시형태에 있어서, 반응은 20℃에서 수행된다. 환원 반응은 10분 내지 10시간 동안, 예를 들어, 30분 내지 5시간 동안, 30분 내지 3시간 동안 또는 30분 내지 2시간 동안 수행된다. 다른 실시형태에 있어서, 반응은 1시간 또는 2시간 동안 수행된다. 다른 실시형태에 있어서, 반응은, 완결 시, 포화 NH4Cl 용액으로 반응 중지된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염은 헵탄을 사용해서 화합물을 함유하는 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF) 용액으로부터 화합물의 석출에 의해 정제될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물은 MeTHF와 공비 증류에 의해 물을 제거함으로써 정제될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제14 특정 실시형태에 기재된 방법에 대해서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIA)으로 나타내고:
Figure pct00024
방법은 화학식 (IIIA)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (VIA)의 화합물 또는 이의 염을 형성시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00025
.
제15 특정 실시형태에 있어서, 제1 또는 제5 실시형태, 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13 또는 제14 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (II)의 화합물은 이하의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키는 단계:
Figure pct00026
Figure pct00027
; 및
b) 화학식 (V)의 화합물을 산화제로 환원시켜 화학식 (II)의 화합물을 형성시키는 단계.
또한 제15 특정 실시형태에 있어서, 제2 또는 제6 실시형태, 또는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13 또는 제14 특정 실시형태의 방법에 대해서, 화학식 (IIA)의 화합물은 이하의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
a) 하기 화학식 (IVA)의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 (VA)의 화합물을 형성시키는 단계:
Figure pct00028
Figure pct00029
; 및
b) 화학식 (VA)의 화합물을 산화제로 산화시켜 화학식 (IIA)의 화합물을 형성시키는 단계.
제16 특정 실시형태에 있어서, 제15 특정 실시형태에 기재된 방법에 대해서, 단계 a)의 반응에서의 환원제는 수소화물 환원제이다. 다른 실시형태에 있어서, 환원제는 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 수소화 알루미늄 리튬, 수소 기체, 폼산암모늄, 보란, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN), 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 칼륨 보로하이드라이드(KBH4) 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al)이다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 환원제는 나트륨 보로하이드라이드이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 (IV) 또는 (IVA)의 화합물에 대해서 과잉량의 환원제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 1.1 내지 10당량, 1.5 내지 5당량, 2.0 내지 4.0당량, 또는 2.5 내지 3.5당량의 환원제가 매 1당량의 화학식 (IV) 또는 (IVA)의 화합물에 대해서 사용될 수 있다.
단계 a)의 환원 반응은 본 명세서에 기재된 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 반응은 THF와 에탄올의 혼합물에서 수행된다.
환원 반응은 적합한 온도에서, 예를 들어, 0℃ 내지 50℃, 0℃ 내지 30℃, 또는 10℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 환원 반응은 실온 또는 20℃에서 수행된다.
제14 특정 실시형태에 있어서, 제12 또는 제13 특정 실시형태에 기재된 방법에 대해서, 단계 b)의 반응에서의 산화제는 데스-마틴 페리오디난(DMP), 2-아이오도옥시벤조산, 콜린스 시약(CrO3
Figure pct00030
Py2), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP)/N-메틸몰폴린 N-옥사이드(NMO), (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실(TEMPO)/NaClO, DMSO/염화옥살릴, DMSO/카보다이이미드 또는 DMSO/SO3·Py이다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서, 산화제는 DMP이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 (V)의 화합물에 대해서 과잉량의 산화제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 1.01 내지 10당량, 1.01 내지 5당량, 1.05 내지 2.0당량, 또는 1.1 내지 1.5당량의 산화제가 매 1당량의 화학식 (V)의 화합물에 대해서 사용될 수 있다.
단계 b)의 산화 반응은 본 명세서에 기재된 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 반응은 다이클로로메탄에서 수행된다.
산화 반응은 적합한 온도에서, 예를 들어, 0℃ 내지 50℃, 0℃ 내지 30℃, 또는 10℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 산화 반응은 실온 또는 20℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 (IV), (IVA), (V) 또는 (VA)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 명세서에 그리고 후술하는 실시예에서 인용된 모든 문헌은 그들의 전문이 참고로 명백하게 편입된다.
실시예
본 발명은 이제 비제한적인 실시예를 참조하여 예시될 것이다. 달리 기술되지 않는 한, 모든 퍼센트, 비, 부분 등은 중량에 의한 것이다.
이하의 용매, 시약, 보호기, 모이어티 및 기타 명칭은 괄호 안에 그의 약호로 지칭될 수도 있다:
aq = 수성
Bn = 벤질
BnBr = 브로민화벤질
CH3CN = 아세토나이트릴
DCM 또는 CH2Cl2 = 다이클로로메탄
DMF = 다이메틸폼아마이드
DMP = 데스-마틴 페리오디난
EtOAc = 에틸아세테이트
Et3N = 트라이에틸아민
g = 그램
h = 시간
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 액체 크로마토그래피
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광법
min = 분
㎎ = 밀리그램
㎖ = 밀리리터
m㏖ = 밀리몰
㏖ = 몰
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MS = 질량 분광법
NMR = 핵자기 공명 분광법
RT 또는 rt = 실온(주위, 약 25℃)
sat 또는 sat'd = 포화
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
실시예 1. 화합물 IIIA의 합성
단계 1:
Figure pct00031
DMF(2.50ℓ) 중 화합물 1(500g, 2.74 ㏖)의 용액에 K2CO3(757.39g, 5.48 ㏖)를 한번에 첨가하고 나서, 이 혼합물에 BnBr(702.93g, 4.11 ㏖, 488.15㎖)를 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 72시간(h) 동안 20℃에서 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 빙수(3ℓ)에 부어서 반응 중지시키고, 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과 케이크를 석유(500㎖×2)로 혼화시켰다(triturated). 여과시키고 진공하에 건조시켜 화합물 2(1.00㎏, 조질물)를 백색 고체로서 제공하고, 이것을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR: (CDCl3 400MHz): δ 7.62-7.59 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m, 5H), 6.91-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
단계 2:
Figure pct00032
CH3COOH(1.0ℓ) 중 화합물 2(200g, 734.48 m㏖)의 용액에 빙욕에서 냉각 중인 0 내지 10℃에서 HNO3(92.56g, 1.47 ㏖, 66.11㎖)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물에 진한 H2SO4(108.06g, 1.10 ㏖, 58.73㎖)를 황색 고체가 석출될 때까지 0 내지 10℃에서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 교반된 빙수(3ℓ)에 서서히 부어 슬러리를 제공하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하였다. 진공하에 건조시켜 화합물 3(250g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3:
Figure pct00033
THF(20ℓ) 및 H2O(20ℓ) 중 화합물 3(2.50㎏, 7.93 ㏖)의 용액에 LiOH.H2O(332.68g, 7.93 ㏖)를 20℃에서 한번에 첨가하여 현탁액을 제공하였으며, 반응물을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 용매를 진공하에 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔사를 pH = 2가 될 때까지 2N HCl로 산성화시켜 황색 석출물을 제공하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O(10ℓ)로 세척하고, 여과 케이크를 CH2Cl2(15ℓ) 및 THF(3ℓ)에 용해시키고, 분액시켜 H2O를 제거하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 고진공하에 농축시켜 화합물 4(1.5㎏, 62.39% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR: (DMSO-d6 400MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 4:
Figure pct00034
CH2Cl2(2.0ℓ) 및 THF(500㎖) 중 화합물 4(500g, 1.65 ㏖)의 용액에 빙욕에서 0 내지 10℃로 냉각시킨 DMF(6.03g, 82.50 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물에 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 (COCl)2(418.54g, 3.30 ㏖, 288.65㎖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃로 가온시키고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하여 화합물 5(550g, 조질물)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5:
Figure pct00035
MeOH(10ℓ) 중 화합물 6(1.00㎏, 6.13 ㏖)의 혼합물에 SOCl2(1.46㎏, 12.26 ㏖, 889.37㎖)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1, Rf = 0.47)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이러한 반응 혼합물 5 배취를 합하여 감압하에 건조상태로 농축시켰다. 화합물 6a(5.21㎏, 89.50% 수율, HCl)가 회색 고체로서 얻어졌다.
단계 6:
Figure pct00036
THF(8.0ℓ) 중 화합물 6a(2.71㎏, 12.68 ㏖)의 용액을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 Et3N(4.01㎏, 39.63 ㏖, 5.49ℓ)을 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 30분(min) 동안 교반하고, THF(16.0ℓ) 중 화합물 5(4.40㎏, 13.21 ㏖)의 용액을 0 내지 10℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 얻어진 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 2:1)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 H2O(10ℓ)로 반응 중지시키고, THF를 진공하에 제거하고, 수성층을 EtOAc(10ℓ×3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10ℓ)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜, 흑갈색 오일을 제공하였다. 이 오일을 MeOH(15ℓ)로 재결정시키고, 여과시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 7(3.38㎏, 55.34% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1 H NMR: (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.12-7.91 (m, 1H), 7.52-6.89 (m, 8H), 5.33-5.29 (m, 2H), 5.1-4.7 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H). HPLC: 99.16%. LC-MS: MS (ESI, m/z): 485.1 (M + 23)+. SFC: 100%ee
단계 7:
Figure pct00037
THF(17ℓ)와 EtOH(17ℓ)의 혼합물에 0 내지 10℃로 냉각된 화합물 7(1.69㎏, 3.65 ㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 LiCl(309.45g, 7.30 ㏖)를 한번에 첨가하였다. 이 혼합물에 온도를 0 내지 10℃에서 유지시키면서 NaBH4(345.20g, 9.13 ㏖)를 나누어서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 20℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 H2O(10ℓ)에 붓고, 이 용매를 진공하에 증발시켜 대부분의 THF 및 EtOH를 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(10ℓ×3)로 추출하고, 유기층을 합하여 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메탄 = 50/12/1 내지 다이클로로메탄/메탄올 = 10/1로부터 용리)에 의해 실리카겔 상에서 정제시켜 황색 고체를 제공하였다. 고체를 EtOAc(5ℓ)로 16시간 동안 혼화시켰다. 여과시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 8(2.11㎏, 66.21% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR: (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.04-7.85 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 7H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.96-6.80 (m, 1H), 5.31-5.25 (m, 2H), 5.03-4.79 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 3H), 3.32-2.95 (m, 4H). HPLC: 98.51%. LCMS: (ESI, m/z): 457 (M + H)+. SFC: 100%ee.
단계 8:
Figure pct00038
DCM(25ℓ) 중 화합물 8(4.30㎏, 9.90 ㏖)의 용액에 NaHCO3(557.11g, 6.63 ㏖)를 한번에 첨가하였다. DMP(5.04㎏, 11.88 ㏖)를 나누어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 sat. Na2S2O3(25ℓ 중 7.5㎏)에 부어 과잉의 DMP를 소비시켰다. 용매를 분액시키고 수성층을 DCM(5ℓ×3)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10ℓ×3)로 세척하고, 분액시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 흑갈색 오일을 제공하였다. 이 조질의 오일을 EtOAc(5ℓ)로 혼화시켰다. 여과시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 IIA(3.50㎏, 81.76% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR: (CDCl3 , 400 MHz): δ 10.00-9.44 (m, 1H), 7.92-7.77 (m, 2H), 7.49-6.82 (m, 9H), 5.77-5.22 (m, 3H), 4.12-3.93 (m, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H). HPLC: 92.15%. SFC: 100%ee.
단계 9:
Figure pct00039
THF(3.30ℓ), MeOH(16.50ℓ) 및 H2O(3.30ℓ) 중 화합물 IIA(1.10㎏, 2.54 ㏖)의 용액에 NH4Cl(1.36㎏, 25.40 ㏖)을 20℃에서 한번에 첨가하였다. 이 혼합물에 Fe(425.58g, 7.62 ㏖)를 20℃에서 한번에 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 65℃로 가열하고 N2 분위기하에 48시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고, DCM(10ℓ)에 부어 흑색 현탁액을 제공하였으며, 셀라이트 상에서 여과시키고; 여과액을 고진공하에 증발시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 여과 케이크를 DCM(15ℓ×2)에 분산시키고 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과시키고, 여과액을 수성층과 합하였다. 합한 층을 H2O(10ℓ), 염수(10ℓ)로 세척하고, 분액시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 이 고체를 DCM/EtOH(1/1, 5ℓ)에서 하룻밤 재결정시키고, 여과시키고, 진공하에 건조시켜, 화합물 IA(720g, 71.63% 수율, 97.15% 순도)를 갈색 고체로서 제공하였다. 이 조질물을 이하의 절차에 따라서 재결정시켰다. 300g의 조질물을 톨루엔(1.20ℓ)에 용해시키고 80℃로 신속하게 가열하고, 이 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하고, 가온 동안 여과시키고, 이 혼합물에 CH3CN(1.80ℓ)을 10분 이내에 서서히 첨가하고, 다량의 고체를 석출시키고, 첨가 후에 온도를 60℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이러한 고체의 2 배취를 여과시키고 CH3CN(200㎖×3)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 IA(465.85g, 1.21 ㏖, 77.64% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
1 H NMR: (CDCl 3 , 400 MHz) : δ 8.28-8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 7H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.27-5.19 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H). HPLC 순도: 96.38 %.
단계 10:
Figure pct00040
메탄설폰산(67.50g, 702.32 m㏖, 50.0㎖)이 주입된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 화합물 IA(5.0g, 13.01 m㏖, 18 배취)를 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 sat. CH3COONa(40ℓ 물 중 8㎏)에 부어 pH = 6 내지 7로 조절하고 황색 고체가 석출되었다. 이 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 IIIA(60.00g, 조질물)를 황색 고체로서 제공하였다. 조질물을 이하의 절차에 따라서 재결정시켰다. (55g, 374.76 m㏖, 2 배취)를 5ℓ DCE(100℃로 가열됨)에 용해시키고, 가온 동안 여과시키고, 여과액을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 DCM(500㎖)에 재용해시키고, 이 용액에 H2O(500㎖)를 첨가하고, 대량의 황색 고체가 석출되었으며, 여과시키고 여과 케이크를 CH3CN(500㎖)으로 1시간 동안 혼화시켰다. 여과시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 IIIA(90.0g, 81.82% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR: (CDCl3 400MHz): δ 8.30-8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H). HPLC: 96.79%. SFC: 100%ee.
실시예 2. 화합물 IA의 탈벤질화
EtOH(200㎖) 중 (12aS)-9-벤질옥시-8-메톡시-12a,13-다이하이드로인돌로[2,1-c][1,4]벤조다이아제핀-6-온(화합물 IA, 80g, 188.02 m㏖) 및 DMSO(1.32g, 16.92 m㏖, 1.32㎖, 0.09 eq)의 현탁액에 Pd/Alox(40.02g, 18.80 m㏖, 5% 순도, 0.10 eq) 및 사이클로헥사-1,4-다이엔(25g, 312.12 m㏖, 29.42㎖, 1.66 eq)을 N2 분위기하에 25℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 반응물을 50℃로 가열하고, N2 분위기하에 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. HPLC 분석은 출발 물질이 완전히 소비된 것을 나타내었다.
냉각 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 EtOH(100㎖×4)로 세척하였다. 합한 2 배취의 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다.
잔사를 EtOAc(160㎖)에 용해시키고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 H2O(5㎖)를 5분 내에 서서히 첨가하고, 대량의 고체를 석출시켰다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 120시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 EtOAc(50㎖×2)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 IIIA를 백색 고체로서 제공하였다(105g, 337.87 m㏖, 89.85% 수율, 94.7% 순도).
다이클로로에탄(75㎖) 중 화합물 IIIA(5.0g, 17.0 m㏖, 1.0 eq)의 현탁액을 100℃로 가열하고, N2 분위기하에 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각 후, 현탁액을 여과시키고, 다이클로로에탄(20㎖×2)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 IIIA(3.5g, 75.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
다른 실험에서, 화합물 IA(5.09g, 1.0 eq)를 EtOH(50.9㎖, 10V)에 현탁시키고 DMSO(87㎕, 0.017V)를 첨가하였다. 5% Pd/Alox를 주입하고 나서 사이클로헥사-1,4-다이엔(1.7㎖, 1.5 eq)을 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 사이클로헥사-1,4-다이엔(1.7㎖, 1.5 eq)의 또 다른 부분을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 사이클로헥사-1,4-다이엔(1.7㎖, 1.5 eq)의 다른 부분을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0.45㎛ 필터 카트리지 위에서 여과시키고, EtOH(3×10V)로 린스하였다. 유기 용액을 건조 상태로 농축시켜 황색 발포물을 제공하였다. 이 발포물을 EtOAc(10V)에 용해시키고, -15℃ 미만에서 저장하였다. 조질의 화합물 IIIA(4.04g)의 EtOAc 용액에 물(0.3V)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 생성물이 이 용액으로부터 신속하게 석출되었고 얻어진 묽은 황색 현탁액을 교반하였다. 여과시키고, EtOAc(2V)로 린스하고 30℃에서 진공하에 건조시켜 최종 생성물(2,7g, 97% 순도)을 제공하였다.
실시예 3. 화합물 IIIA의 환원
화합물 IIIA(23.25g, 1 eq)를 THF(233㎖, 10V)에 현탁시켰다. BH3
Figure pct00041
THF(1.05M, 90.3㎖, 1.2 eq)를 대략 21℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃±5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(5V)의 첨가에 이어서 물(5V)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 유기상을 15% NaCl(2×5V)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Me-THF(40V)로 희석시키고, 물(5V)로 세척하였다. 유기층을 단리시키고, 진공 하에 10V 이하로 농축시켰다. MeTHF에 의한 공증발을 수행하여 물(3×10V)을 제거하였다. 얻어진 현탁액을 5V 이하로 농축시키고 나서, 헵탄(40V)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 20℃에서 교반하고, 이어서 여과시키고, 헵탄으로 린스하고, 진공하에 30℃에서 건조시켜 담황색 고체(19.5g, 99.14% 순도)를 수득하였다.

Claims (92)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00042

    하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 NH4Cl의 존재하에 Fe와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00043

    식 중,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, -(XCH2CH2)n-Rc, 할로겐, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR'R", -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R", 사이아노, 아지도, -COR', -OCOR' 및 -OCONR'R"으로부터 선택되고;
    X는 O, NH 및 S로부터 선택되고;
    R5는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", 또는 할로겐이고;
    R은, 각 경우에, 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;
    Rc는 -H이거나, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
    n은 1 내지 24의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응은 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 사이클로펜틸 메틸 에터(CPME), 에틸 아세테이트, 물 및 이들의 조합물로부터 선택된 용매 중에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 반응은 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 THF, 메탄올 및 물의 혼합물에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 40℃ 내지 90℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 반응은 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 반응은 60℃ 내지 70℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 반응은 65℃에서 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 1시간 내지 1주 동안 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 반응은 24시간 내지 72시간 동안 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 반응은 48시간 동안 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 불활성 분위기하에 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 반응은 N2 분위기하에 수행되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 1회 이상의 석출, 재결정 또는 이들의 조합에 의해 정제되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 다이클로로메탄과 에탄올의 혼합물에서 재결정되거나 또는 석출되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 다이클로로메탄 및 에탄올의 용적비는 1:1인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 재결정 또는 석출에 의해 더 정제되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 톨루엔과 아세토나이트릴의 혼합물에서 재결정되거나 또는 석출되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 상승된 온도에서 톨루엔에 상기 화합물을 용해시키고 아세토나이트릴을 첨가함으로써 재결정되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 80℃에서 톨루엔에 상기 화합물을 용해시키고 나서 여과 및 아세토나이트릴의 첨가를 수행함으로써 재결정되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  21. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00044

    하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 시약과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00045

    식 중,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, -(CH2CH2X)n-Rc, 할로겐, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR'R", -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R", 사이아노, 아지도, -COR', -OCOR' 및 -OCONR'R"으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 O, NH 및 S로부터 선택되고;
    R5는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", 또는 할로겐이고;
    R은, 각 경우에, 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;
    Rc는 -H이거나, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
    n은 1 내지 24의 정수이다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd/Alox 촉매인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 5 중량% Pd/Alox인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd/C 촉매인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 0.05 내지 0.5당량의 Pd가 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 0.075 내지 0.15당량의 Pd가 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 0.09 또는 0.1당량의 Pd가 매 1　당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화 시약은 1,4-사이클로헥사다이엔인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 1.0 내지 5.0당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 1.1 내지 2.0당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  31. 제28항에 있어서, 1.3 내지 1.8당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 1.5 내지 1.7당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  33. 제21항에 있어서, 상기 방법은 상기 화학식 (1)의 화합물을 5 중량% Pd/Alox의 존재하에 1,4-사이클로헥사다이엔과 반응시키는 것을 포함하고, 1.5 내지 1.7당량의 1,4-사이클로헥사다이엔 및 0.075 내지 0.15당량의 Pd가 매 1　당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  34. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 용매 또는 용매의 혼합물에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 용매는 다이메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 사이클로펜틸 메틸 에터(CPME), 에틸 아세테이트, 물 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 반응은 DMSO와 에탄올의 혼합물에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  37. 제21항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 30℃ 내지 90℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 반응은 40℃ 내지 70℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 반응은 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 반응은 45℃ 내지 55℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 반응은 50℃에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  42. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00046

    a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 NH4Cl의 존재하에 Fe와 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 단계:
    Figure pct00047

    Figure pct00048
    ; 및
    b) 상기 화학식 (I)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 시약과 반응시켜 상기 화학식 (III)의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    식 중,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, -(CH2CH2X)n-Rc, 할로겐, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR'R", -NCO, -NR'COR", -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R", 사이아노, 아지도, -COR', -OCOR' 및 -OCONR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 O, NH 및 S로부터 선택되고;
    R5는 -H, -R, -OR, -SR, -NR'R", 또는 할로겐이고;
    R은, 각 경우에, 독립적으로 -H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 18-원 헤테로아릴 고리, 또는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 폴리에틸렌 글리콜 단위 -(CH2CH2X)n-Rc, 및 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 18-원 복소환식 고리로부터 선택되고;
    Rc는 -H이거나, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
    n은 1 내지 24의 정수이다.
  43. 제42항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드, 사이클로펜틸 메틸 에터(CPME), 에틸 아세테이트, 물 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 THF, 메탄올 및 물의 혼합물에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 40℃ 내지 90℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 50℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 60℃ 내지 70℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 65℃에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  50. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 1시간 내지 1주 동안 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 24시간 내지 72시간 동안 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 48시간 동안 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  53. 제42항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 불활성 분위기하에 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 단계 (a)의 상기 반응은 N2 분위기하에 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  55. 제42항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 단계 (b)의 상기 반응이 수행되기 전에 1회 이상의 석출, 재결정 또는 이들의 조합에 의해 정제되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 다이클로로메탄과 에탄올의 혼합물에서 재결정 또는 석출되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 다이클로로메탄 대 에탄올의 용적비는 1:1인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 재결정 또는 석출에 의해 더 정제되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 톨루엔과 아세토나이트릴의 혼합물에서 재결정되거나 석출되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 상승된 온도에서 톨루엔에 상기 화합물을 용해시키고 아세토나이트릴을 첨가함으로써 재결정되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  61. 제59항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 80℃에서 톨루엔에 상기 화합물을 용해시키고 나서 여과 및 아세토나이트릴의 첨가에 의해 재결정되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  62. 제42항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서의 상기 팔라듐 촉매는 Pd/Alox 촉매인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 단계 (b)에서의 상기 팔라듐 촉매는 5 중량% Pd/Alox인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  64. 제42항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd/C 촉매인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 0.05 내지 0.2당량의 Pd가 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 0.075 내지 0.15당량의 Pd가 1　당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  67. 제65항에 있어서, 0.09 또는 0.1당량의 Pd가 1　당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  68. 제42항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서의 상기 수소화 시약은 1,4-사이클로헥사다이엔인, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 1.0 내지 5.0당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 1.1 내지 2.0당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  71. 제69항에 있어서, 1.3 내지 1.8당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  72. 제69항에 있어서, 1.5 내지 1.7당량의 1,4-사이클로헥사다이엔이 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  73. 제42항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 상기 반응은 상기 화학식 (I)의 화합물을 5 중량% Pd/Alox의 존재하에 1,4-사이클로헥사다이엔과 반응시키는 것을 포함하고, 1.5 내지 1.7당량의 1,4-사이클로헥사다이엔 및 0.075 내지 0.15당량의 Pd가 매 1당량의 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해서 사용되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  74. 제42항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 상기 반응은 용매 또는 용매 혼합물에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드, 사이클로펜틸 메틸 에터(CPME), 에틸 아세테이트, 물 및 이들의 조합물로부터 선택되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  76. 제74항에 있어서, 상기 반응은 DMSO와 에탄올의 혼합물에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  77. 제42항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 상기 반응은 30℃ 내지 90℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 반응은 40℃ 내지 70℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  79. 제77항에 있어서, 상기 반응은 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  80. 제77항에 있어서, 상기 반응은 45℃ 내지 55℃의 온도에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  81. 제77항에 있어서, 상기 반응은 50℃에서 수행되는, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  82. 제1항 내지 제20항 및 제42항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성시키는 단계:
    Figure pct00049

    Figure pct00050
    ; 및
    b) 상기 화학식 (V)의 화합물을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 (II)의 화합물을 형성시키는 단계.
  83. 제82항에 있어서, 상기 환원제는 수소화물 환원제인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  84. 제82항에 있어서, 상기 환원제는 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 수소화 알루미늄 리튬, 수소 기체, 폼산암모늄, 보란, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN), 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4), 칼륨 보로하이드라이드(KBH4) 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al)인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  85. 제82항에 있어서, 상기 환원제는 나트륨 보로하이드라이드인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화제는 데스-마틴 페리오디난(DMP), 2-아이오도옥시벤조산, 콜린스 시약(CrO3
    Figure pct00051
    Py2), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP)/N-메틸몰폴린 N-옥사이드(NMO), (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실(TEMPO)/NaClO, DMSO/염화옥살릴, DMSO/카보다이이미드 또는 DMSO/SO3·Py인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 산화제는 DMP인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H, (C1-C3)알킬, 할로겐, -OH, (C1-C3)알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 모두 H인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 (C1-C3)알콕시인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, R5는 -OMe인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  92. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 모두 H이고; 그리고 R5는 -OMe인, 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
KR1020197033777A 2017-04-20 2018-04-19 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법 KR102595714B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020237036717A KR20230154089A (ko) 2017-04-20 2018-04-19 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762487695P 2017-04-20 2017-04-20
US62/487,695 2017-04-20
PCT/US2018/028253 WO2018195245A1 (en) 2017-04-20 2018-04-19 Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237036717A Division KR20230154089A (ko) 2017-04-20 2018-04-19 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190140977A true KR20190140977A (ko) 2019-12-20
KR102595714B1 KR102595714B1 (ko) 2023-10-31

Family

ID=62117004

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237036717A KR20230154089A (ko) 2017-04-20 2018-04-19 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법
KR1020197033777A KR102595714B1 (ko) 2017-04-20 2018-04-19 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237036717A KR20230154089A (ko) 2017-04-20 2018-04-19 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법

Country Status (12)

Country Link
US (4) US10442809B2 (ko)
EP (1) EP3612533A1 (ko)
JP (2) JP7170663B2 (ko)
KR (2) KR20230154089A (ko)
CN (2) CN115448926A (ko)
AU (2) AU2018254463B2 (ko)
CA (1) CA3060086A1 (ko)
IL (4) IL311609A (ko)
MA (1) MA51510A (ko)
SG (1) SG11201909564XA (ko)
TW (1) TWI790228B (ko)
WO (1) WO2018195245A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230154089A (ko) 2017-04-20 2023-11-07 이뮤노젠 아이엔씨 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법
WO2023018960A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Immunogen, Inc. Improved methods for preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110120308A (ko) * 2009-02-05 2011-11-03 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
KR20140010076A (ko) * 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453266A (en) 1966-03-14 1969-07-01 American Home Prod 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides
US3506646A (en) 1966-06-27 1970-04-14 American Home Prod Process for the preparation of 7h-pyrido (1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5 - dioxides and pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)benzothiadiazepine 5,5-dioxides
US3875162A (en) 1973-07-26 1975-04-01 Squibb & Sons Inc Certain 6H-pyrimido{8 1,2-c{9 {8 1,3,5{9 benzothiadiaza compounds
US4003905A (en) 1974-12-11 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diels-alder adducts of benzdiazepines
US4444688A (en) 1981-05-11 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazobenzothiadiazepines
JP2920385B2 (ja) 1988-08-18 1999-07-19 武田薬品工業株式会社 １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
JP3006615B2 (ja) * 1989-02-08 2000-02-07 電気化学工業株式会社 Ｄ―β―ヒドロキシアミノ酸の製造法
US6660856B2 (en) * 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2338747C2 (ru) 2003-03-31 2008-11-20 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2314309C2 (ru) 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
GB201201100D0 (en) * 2012-01-20 2012-03-07 Medical Res Council Polypeptides and methods
KR102632830B1 (ko) 2014-09-03 2024-02-02 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
US9381256B2 (en) 2014-09-03 2016-07-05 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
ES2747386T3 (es) 2015-01-14 2020-03-10 Bristol Myers Squibb Co Dímeros de benzodiacepina unidos por heteroarileno, conjugados de los mismos y métodos de preparación y uso
KR20230154089A (ko) 2017-04-20 2023-11-07 이뮤노젠 아이엔씨 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110120308A (ko) * 2009-02-05 2011-11-03 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
KR20140010076A (ko) * 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
KR20140010067A (ko) * 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020517625A (ja) 2020-06-18
US20200109145A1 (en) 2020-04-09
IL293192B2 (en) 2024-01-01
IL270008B (en) 2022-06-01
US10442809B2 (en) 2019-10-15
CN110573510A (zh) 2019-12-13
IL305224B1 (en) 2024-05-01
JP2023015178A (ja) 2023-01-31
IL293192B1 (en) 2023-09-01
TW201838998A (zh) 2018-11-01
TW202337888A (zh) 2023-10-01
SG11201909564XA (en) 2019-11-28
IL311609A (en) 2024-05-01
US20240067652A1 (en) 2024-02-29
US20180339989A1 (en) 2018-11-29
US11760759B2 (en) 2023-09-19
AU2018254463B2 (en) 2022-05-12
TWI790228B (zh) 2023-01-21
RU2019136798A (ru) 2021-05-20
IL293192A (en) 2022-07-01
CA3060086A1 (en) 2018-10-25
EP3612533A1 (en) 2020-02-26
KR102595714B1 (ko) 2023-10-31
US20210292329A1 (en) 2021-09-23
MA51510A (fr) 2020-11-11
US10968228B2 (en) 2021-04-06
RU2019136798A3 (ko) 2021-09-23
JP7170663B2 (ja) 2022-11-14
CN115448926A (zh) 2022-12-09
IL305224A (en) 2023-10-01
WO2018195245A1 (en) 2018-10-25
KR20230154089A (ko) 2023-11-07
AU2022215237A1 (en) 2022-09-01
AU2018254463A1 (en) 2019-11-07
CN110573510B (zh) 2022-10-11
AU2022215237B2 (en) 2024-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022215237B2 (en) Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives
TWI828712B (zh) 作為ｔｒｋ抑制劑的雜環化合物
JP2023027102A (ja) オルトミクソウイルス感染症を治療するのに有用な縮合三環式ピリダジノン化合物
CA2971872A1 (en) Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer
AU2017208119B2 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands
EP2825538B1 (en) Positive allosteric modulators of mglur2
US11161827B2 (en) Catalytic systems for stereoselective synthesis of chiral amines by enantiodivergent radical C—H amination
JP7406008B2 (ja) Ｃｄｋ９阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途
RU2772513C2 (ru) Способы получения индолинобензодиазепиновых производных
TWI840039B (zh) 製備吲哚啉苯并二氮平衍生物之方法
JP2023539275A (ja) 新規なｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体
RU2803817C2 (ru) Гетероциклические соединения как ингибиторы trk
CN117088847A (zh) 一种并环化合物的制备、应用及用途
UA113436C2 (xx) 4-(ЗАМІЩЕНІ АМІНО)-7H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ LRRK2

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant