CN117088847A - 一种并环化合物的制备、应用及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种并环化合物的制备、应用及用途，具体地，本发明公开了式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及其用于治疗补体旁路途径活化相关的病症和疾病。

Description

一种并环化合物的制备、应用及用途
本发明要求享有于2022年5月20日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210556384X，名称为“一种并环化合物的制备、应用及用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及一种并环化合物的制备、应用及用途。
背景技术
补体系统是先天免疫系统的具有决定性的组成部分，包括一组通常以非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。
目前关于治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的研究还较少，需要越来越多的相关研究。
发明内容
在本发明的一方面，本发明公开了式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中，环A选自3-9元杂环基、C3-9环烯基、苯基、5-9元杂芳基和氧代5-9元杂芳基，所述3-9元杂环基、C3-9环烯基、苯基、5-9元杂芳基或氧代5-9元杂芳基任选被1、2或3个RA取代；
RA选自F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH或C1-6烷基取代；
R1选自H、OH、CN、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基和C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-6环烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
R2选自H、OH、CN、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
R3选自苯基、萘基和5-9元杂芳基，所述苯基、萘基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个-C(＝O)OH、OH、CN、F、Cl、Br、I或取代；
R4、R5分别独立地选自H、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br或I取代；
W选自O、S和C(R6R7)；
R6、R7分别独立地选自H、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br或I取代；
或R6、R7连接在一起，形成3-6元杂环基或C3-6环烷基，所述3-6元杂环基或C3-6环烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br或I取代；
n选自0、1或2；
所述C1-6杂烷基3-9元杂环基、3-6元杂环基、5-9元杂芳基或5-6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的另一方面，本发明公开了式(II)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中，环A、R1、R2、R3、R6、R7如本发明所定义。
在本发明的另一方面，式(III)、(III-1)、(III-2)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中，环A、R1、R2、R6、R7如本发明所定义。
R3A选自-C(＝O)OH、OH、CN、F、Cl、Br、I和
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、OH、CN、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷基，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-4环烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br、I或C1-4烷基取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自甲基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个-C(＝O)OH、OH、CN、F、Cl、Br、I或取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述W选自O、S、其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6、R7分别独立地选自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br或I取代；或R6、R7连接在一起，形成3-4元杂环基或C3-4环烷基，所述3-4元杂环基或C3-4环烷基任选被1或2个OH、CN、F、Cl、Br或I取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6、R7分别独立地选自H、或R6、R7连接在一起，形成/>其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自5-6元杂环基、C5-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和氧代5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基、C5-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或氧代5-6元杂芳基任选被1、2或3个RA取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自
所述/>
任选被1或2个RA取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述RA选自F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述RA选自F、Cl、Br、I、CN、OH、甲基、OCH3和环丙基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自
其余变量如本发明所定义。
在本发明的另一方面，本发明公开了下式化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
/>
在本发明的另一方面，本发明公开了下式化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本发明中，采用的短语“至少一个”在提及一个或多个要素的列表时应理解为意指至少一个选自所述要素列表中的任一个或多个要素的要素，但不必包括所述要素列表内具体列出的每一个要素中的至少一者，并且不排除所述要素列表中的要素的任何组合。这个定义还允许，可以任选地存在除短语“至少一个”指代的所述要素列表内具体确定的要素以外的要素，不论与那些具体确定的要素相关还是不相关。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，可以选自/>等。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。
当基团价键上带有虚线时，例如在/>中，该虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。当单键上带有/>时，例如在/>中，该虚线代表单键或者不存在，也意味着/>代表了单键/>或者双键/>
术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1、2或3个R’所取代，则所述基团可以任选地1个或2个或3个R’所取代，并且每种情况下的R’都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如中L1代表单键时表示该结构实际上是/>
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-CH2O-，此时-CH2O-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次)。C1-6烷基的实例包括但不限于CH3、 等。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3、C3-4和C2-3烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次)。C1-4烷基的实例包括但不限于CH3、等。
除非另有规定，“C2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-6烯基包括C2-4、C2-3、C4、C3和C2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于等。
除非另有规定，“C2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C2-6炔基包括C2-3、C2-4、C2-5、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6、C5-6、C6、C5、C4、C3和C2炔基。C2-6炔基的实例包括但不限于等。
除非另有规定，“C2-3炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C2-3炔基包括C3和C2炔基。C2-3炔基的实例包括但不限于等。
术语“氧代”是指与碳原子或另一元素，包括与吡啶环的氮双键合以形成吡啶N-氧化物的氧原子。例如术语“氧代5-6元杂芳基”包括但不限于
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，本发明术语“环烯基”是指环状烯基。“C3-9环烯基”包括C3-8、C3-7、C3-6、C3-5、C3-4、C4-9、C4-8、C4-7、C4-6、C4-5、C5-9、C5-8、C5-7、C5-6、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9环烯基。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。“C5-6环烯基”包括C5、C6环烯基。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。式(I)所示化合物中环A选自C3-9环烯基时，其不饱和键与苯基共享两个碳原子，即当环A选自环丁烯基时，其结构为
除非另有规定，术语“3-9元杂环基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至9个环原子组成的饱和或部分不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-9元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环基与分子其余部分的连接位置。所述3-9元杂环基包括3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、3-4元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、4-9元、5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、6-7元、6-8元、6-9元、7-8元、3元、4元、5元、6元、7元、8元和9元杂环基等。3-9元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊烷、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和或部分不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环基等。3-6元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊烷、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和或部分不饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环基包括5元和6元杂环基等。5-6元杂环基的实例包括但不限于1,3-二氧戊烷、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5-9元杂芳环”和“5-9元杂芳基”可以互换使用，术语“5-9元杂芳基”表示由5至9个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-9元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-9元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、6-9元、6-8元、6-7元、5元和6元杂芳基。所述5-9元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、5-10元环、6-7元环、6-8元环、6-9元环和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于:甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于:烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明要求保护的范围之内。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
立体化学定义和惯例可遵循S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们彼此互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics in Stereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度以重量计为例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％的所需的立体异构体。或者，如本领域技术人员所熟知的，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。/>
本发明所公开化合物可能有一个或多个手性中心，每个手性中心各自独立的具有R构型或者S构型。本发明所公开部分化合物手性中心标记为*R,*S,R*,或S*，表示该化合物该手性中心绝对构型未经鉴定，但是该化合物已经过手性拆分且该手性中心为单一构型的手性中心，该化合物为单一构型对映异构体单体，或单一构型的非对映异构体单体，或该手性中心构型单一的非对映异构体混合物(例如:其它手性中心构型未被拆分)。当本发明所公开化合物手性中心其绝对构型(R构型，或者S构型)未经鉴定时，该类化合物可根据其在相应色谱柱条件下(例如色谱柱型号，色谱柱填充物，色谱柱尺寸，流动相等)所对应保留时间(RT)予以确认。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明所使用的原料如无特殊说明，均来自市售。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker ASCENDTM-400核磁仪，测定溶剂为氘基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD,内标为四甲基硅烷(TMS)
MS的测定用Agilent 6110，Agilent 1100，Agilent 6120，Agilent 6125B液相质谱联用仪。
HPLC的测定使用岛津HPLC-2010C高压液相色谱仪(XBRIDGE 2.1*50mm，3.5μm色谱柱)
手性HPLC分析测定使用THARSFC X5。
薄层层析硅胶板使用烟台青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用青岛海洋硅胶200-300目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters2767、Waters2545、和创新恒通LC3000制备型色谱仪。
手性制备柱层析使用Shimadzu LC20-AP、THARSFC PREP80。
加压氢化反应使用北京佳维科创科技GCD-500G型氢气发生器。
微波反应使用Biotage initiator+型微波反应器。
实验例中如无特殊说明,反应均在氩气氛或者氮气氛下进行。
氩气氛或者氮气氛指反应瓶连接一个约1升容积的氩气或者氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氢气气球。
实验例中如无特殊说明,反应温度均为室温,温度范围是20℃-30℃。
实施例1：化合物1的合成
步骤1：化合物1-2的合成
将2-溴-5-甲基苯酚(10.00g,53.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，室温下加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(12.64g,64.16mmol)和碳酸铯(34.84g,106.93mmol)。反应液120度搅拌反应1小时。LCMS显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝97/3)纯化得化合物1-2(15.00g,产率92.53％,无色油状液体)。
LCMS m/z＝324.6[M+23]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.42–7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.00–6.99(d,J＝1.2Hz,1H),6.73–6.70(m,1H),4.83–4.81(t,J＝5.2Hz,1H),4.00–3.99(d,J＝1.2Hz,2H),3.72–3.59(m,4H),2.27(s,3H),1.17–1.13(t,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：化合物1-3的制备
将化合物1-2(15.00g,49.47mmol)用甲苯(20mL)溶解，加入多聚磷酸(5mL)。反应液在110℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝99/1)纯化得化合物1-3(8.16g,产率78.15％,白色固体)。
LCMS m/z＝210.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.10–8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.43–7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.03–7.01(dd,J＝7.8Hz,J＝0.4Hz,1H),2.46(s,3H)。
步骤3：化合物1-4的制备
将化合物1-3(5.00g,23.69mmol)溶于乙醇(30mL)。室温下加入铑碳(1.46g,14.21mmol，5％)。反应在氢气保护下，室温搅拌48小时。LCMS显示反应完全。经过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化得化合物1-4(3.78g,产率74.88％,黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.17–7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.61–6.59(dd,J＝8.4Hz,J＝0.4Hz,1H),4.62–4.57(t,J＝8.4Hz,2H),3.22–3.18(t,J＝8.8Hz,2H),2.38(s,3H)。
步骤4：化合物1-5的制备
将化合物1-4(3.78g,17.74mmol)溶于三氟乙酸(20mL)。0度下，加入硝酸(2.50mL,17.74mmol,68％)。反应液在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完全。将反应液倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得化合物1-5(2.48g,产率54.17％,黄色固体)。
LCMS m/z＝257.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.10(s,1H),4.82–4.78(t,J＝8.8Hz,2H),3.38–3.34(t,J＝9.2Hz,2H),2.16(s,3H)。
步骤5：化合物1-6的制备
将化合物1-5(1.00g,3.87mmol)溶于四氢呋喃(50mL)。-40℃下，加入乙烯基溴化镁(11.62mL,11.62mmol,1M)。反应液在-40℃下到室温搅拌2小时。LCMS显示反应完全。加氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得化合物1-6(200.00mg,产率20.47％,黄色固体)。
LCMS m/z＝251.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.14(s,1H),7.29–7.28(t,J＝3.2Hz,1H),6.24–6.23(m,1H),4.59–4.54(t,J＝8.4Hz,2H),3.28–3.24(t,J＝8.4Hz,2H),2.34(s,3H)。
步骤6：化合物1-7的制备
将化合物1-6(200.00mg,793.31μmol)溶于四氢呋喃(10mL)。室温下，加入二碳酸二叔丁酯(259.71mg,1.19mmol)。反应液室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝94/6)纯化得化合物1-7(165.00mg,产率59.05％,白色固体)。
LCMS m/z＝351.6[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.63–7.62(d,J＝3.6Hz,1H),6.50–6.49(d,J＝4.0Hz,1H),4.66–4.62(t,J＝8.4Hz,2H),3.34–3.32(t,J＝7.8Hz,2H),2.34(s,3H),1.58(s,9H)。
步骤7：化合物1-8的制备
将化合物1-7(140.00mg,397.48μmol),乙烯基三氟硼酸钾(159.73mg,1.19mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29.08mg,39.75μmol)和碳酸铯(388.52mg,1.19mmol)溶于甲苯/水(8/1mL)。反应在微波100℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得化合物1-8(70.00mg,产率58.83％,白色固体)。LCMS m/z＝300.1[M+1]+。
步骤8：化合物1-9的制备
将化合物1-8(60.00mg,200.43μmol)和锇酸钾二水合物(3.35mg,10.02μmol)溶于四氢呋喃(15mL)/水(10mL)中，室温下加入高碘酸钠(218.16mg,1.02mmol)。反应在室温下搅拌反应0.5小时。LCMS显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)纯化得化合物1-9(30.00mg,产率49.67％,浅黄色固体)。
LCMS m/z＝301.8[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(s,1H),7.71–7.70(d,J＝3.6Hz,1H),7.22–7.21(d,J＝3.6Hz,1H),4.78–4.74(t,J＝8.4Hz,2H),3.27–3.23(t,J＝8.8Hz,2H),2.44(s,3H),1.59(s,9H)。
步骤9：化合物1-10的制备
将1.0g 4A分子筛加入50mL三口瓶中，用加热枪加热10分钟烘干，再将化合物1-9(24.99mg,82.94μmol)，4-((2S，4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(43.68mg,165.87μmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)加入其中。室温下，加入醋酸硼氢化钠(140.62mg,663.50μmol)。反应液在40℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。经过滤，减压浓缩，得粗品，所得残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得化合物1-10(18.00mg,产率39.56％,浅黄色油)。
LCMS m/z＝548.8[M+1]+。
步骤10：化合物1的制备
室温下，将化合物1-10(15.00mg,27.34μmol)溶于水/甲醇/四氢呋喃(3mL/3mL/3mL)中，加入一水合氢氧化锂(13.09mg,546.78μmol)。反应液在70℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。经过滤，减压浓缩，得粗品，经pre-HPLC(碳酸氢铵)纯化得化合物1(2.46mg,收率:20.71％)。
LCMS m/z＝434.8[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.62(s,1H),7.79–7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.38–7.36(d,J＝6.8Hz,2H),7.06–7.05(t,J＝2.8Hz,1H),6.25–6.24(t,J＝2.8Hz,1H),4.38–4.34(m,2H),3.49–3.43(m,2H),3.39–3.34(m,3H),3.03–3.01(m,2H),2.98–2.48(m,2H),2.26–2.25(t,J＝2.0Hz,3H),2.24–2.16(m,1H),1.75–1.75(m,1H),1.72–1.61(m,2H),1.44–1.37(m,1H),1.10–1.07(m,3H)。
实施例2：化合物2的合成
步骤1：化合物2-2的制备
室温下，向1L单口瓶中加入甲醛/水溶液(45.00mL,40％,0.60mol)，二甲胺/水溶液(93.00mL,37％,0.60mmol)和无水乙醇(400mL)，加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(61.00g,0.40mmol)，加料完毕后，反应混合物70℃搅拌反应45分钟，然后室温搅拌反应16小时。体系过滤，滤饼用冷的丙酮(50mL)淋洗，油泵拉干得化合物2-2(浅黄色固体，61.00g,收率：72.7％)。
步骤2：化合物2-3的制备
室温下，将中间体2-2(87.00g,0.41mol)溶于乙酸酐(500mL)中，反应混合物75℃搅拌反应16小时，反应完毕后，油泵浓缩干大部分溶剂，加入浓盐酸(500mL)搅拌两小时，反应完后，加入1,4-二氧六环(500mL)，二氯化锡(236.49g,1.25mol)回流搅拌45分钟，反应完后降温至室温，加入浓盐酸(90mL)稀释，二氯甲烷萃取(500mL×4)，合并有机相用水(500mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得化合物2-3(棕色固体,49.01g,收率：71.0％)LC-MS(ESI)[M+H]+167.1。
步骤3：化合物2-4的制备
室温下，将中间体2-3(27.00g,162.48mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，冰浴下加入三溴化硼/二氯甲烷溶液(1.0M,487.00mL,487.00mmol)，加完后自然升温至室温过夜。体系缓慢加入冰水(1L)中，浓缩掉大部分二氯甲烷，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得化合物2-4(棕色固体,15.50g,收率：62.7％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+153.1。
步骤4：化合物2-5的制备
室温下，将中间体2-4(10.00g,65.73mmol)溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入碳酸铯(42.80g,131.36mmol)，1,2-二溴乙烷(24.71g,131.53mmol)，置换氩气，体系100℃搅拌反应3小时。体系用水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝0％～20％)分离纯化得目标化合物2-5(黄色油状,11.00g,收率：93.9％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+179.2。
步骤5：化合物2-6的制备
室温下，将中间体2-5(11.00g,61.70mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，加入醋酸铵(9.52g,123.51mmol)和硝基甲烷(11.30g,185.20mmol)，置换氩气，体系120℃搅拌反应2小时。体系减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝0％～20％)分离纯化得目标化合物2-6(棕色固体,10.70g,收率：78.3％)。LC-MS(ESI)[M+H]+222.3。
步骤6：化合物2-7的制备
室温下，将中间体2-6(5.57g,25.20mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，缓慢加入发烟硝酸(28.00mL,126.00mmol)，室温搅拌2小时。体系缓慢加入冰水(300mL)中，搅拌30分钟过滤，滤饼用无水乙醇(20mL)打浆，过滤，滤饼用冰的无水乙醇淋洗，拉干得目标化合物2-7(棕色固体,3.39g,收率：50.6％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+267.3。
步骤7：化合物2-8的制备
室温下将中间体2-7(3.39g,12.70mmol)溶于冰醋酸/甲苯/环己烷(76.3mL/31.8mL/95.3mL)中，加入铁粉(10.61g,189.46mmol)，硅胶(6.36g)，置换氩气，100℃搅拌1小时。体系冷却至室温加入二氯甲烷(100mL)，过滤，滤液用饱和亚硫酸钠(50mL)洗涤，饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝0％～30％)分离纯化得目标化合物2-8(黄色油状液体,0.78g,收率：32.4％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+190.3。
步骤8：化合物2-9的制备
室温下，将中间体2-8(1.15g,6.10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(74.52mg,0.61mmol)，二碳酸二叔丁酯(2.00g,9.15mmol)室温搅拌16小时。体系水洗(10mL)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝0％～10％)分离纯化得目标化合物2-9(黄色油状液体,1.62g,收率：92.0％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+290.2。
步骤9：化合物2-10的制备
冰浴下，将N-甲基甲酰苯胺(0.98g,7.26mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，置换氮气，缓慢加入草酰氯(0.92g,7.26mmol)，室温搅拌16小时。-10℃下，将中间体2-9(1.62g,5.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，缓慢加入第一步反应液，-10℃搅拌2小时。体系水洗(10mL)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝0％～10％)分离纯化得目标化合物2-10(黄色油状液体,1.20g(纯度20％，含副产物80％),收率：67.4％)。
LC-MS(ESI)[M+H-56]+262.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.66(d,J＝3.6Hz,1H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),4.42–4.37(m,4H),2.34(s,3H),1.58(s,9H)。
步骤10：化合物2-11的制备
室温下，将中间体2-10(0.19g,0.58mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中，加入4-((2S，4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.28g,1.05mmol)，3A型分子筛(2.00g)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化纳(0.37g,1.75mmol)，加料完毕后，反应混合物室温搅拌反应16小时。反应完毕后，体系过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)淋洗，用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物反相柱层析(A相0.5％甲酸/水，B相乙腈：B/A＝0％～100％)分离纯化得目标化合物2-11(无色油状液体,0.19g(含产物20％),收率：56.2％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+565.4。
步骤11：化合物2的制备
室温下，将中间体2-11(0.19g,0.33mmol)溶于混合溶剂甲醇/四氢呋喃/水＝(4mL/2mL/2mL)中，加入一水合氢氧化锂(69.80mg,1.66mmol)，加料完毕后，反应混合物50℃搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调节PH至中性，过滤，滤液减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得目标化合物2(21.39mg,收率:14.1％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+451.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,2H),7.09(t,J＝2.5Hz,1H),6.37(s,1H),4.16(dd,J＝23.9,4.2Hz,4H),3.57(s,1H),3.49(d,J＝12.0Hz,1H),3.46–3.41(m,2H),3.37(s,1H),3.18(d,J＝12.0Hz,1H),2.54(s,1H),2.29(d,J＝10.8Hz,1H),2.23(s,3H),1.81(d,J＝11.3Hz,1H),1.69(d,J＝18.6Hz,2H),1.50(d,J＝13.8Hz,1H),1.16(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例3：化合物3的合成
步骤1：化合物3-2的制备
室温下，将3,4-二羟基-5-甲基苯甲醛(11.50g,75.58mmol)溶于碳酸钠(20.37g,192.17mmol)的水(100mL)溶液中，置换氮气，降温至0℃，缓慢加入硫光气(7.20mL,93.82mmol)反应混合物0℃搅拌反应2小时，TLC显示反应完，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用水(50mL)洗涤，饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝0～20％分离纯化得目标化合物3-2(暗黄色固体,11.30g,收率：77.0％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+195.3。
步骤2：化合物3-3的制备
-40℃下，氩气保护下将氟化氢吡啶(56.10g,0.57mol)加入到中间体3-2(11.00g,0.057mol)的二氯甲烷(220mL)中，搅拌30分钟后将N-碘代丁二酰亚胺(38.20g,0.17mol)分批加入，体系-40℃下，搅拌1小时，室温反应1小时。室温下，用饱和亚硫酸氢钠(50mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相用水(50mL)洗涤，饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝5％分离纯化得目标化合物3-3(白色固体,4.80g,收率：42.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.72(s,1H),7.67(s,1H),2.37(s,3H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ191.55(s),146.02(s),143.54(s),133.41(s),131.57(t,J＝253Hz),130.47(s),121.52(s),107.47(s),14.28(s)。
步骤3：化合物3-4的制备
氩气保护下，0℃下，将正丁基锂(1.6M,8.13mL,12.99mmol)溶于N,N,N-三甲基二胺(1.33g,12.99mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，0℃下搅拌30分钟，将中间体3-3(2.00g,9.99mol)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入，0℃下搅拌30分钟。再于0℃下，将正丁基锂(1.6M,12.5mL,19.98mmol)加入并于室温下反应1小时。冷却至-78℃，将四溴化碳(6.63g，20.00mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)缓慢滴入，加完后室温反应1小时。冰浴下，用1N的盐酸水溶液(50mL)淬灭体系，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用水(20mL)洗涤，饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝10:1)分离纯化得目标化合物3-4(黄色固体，1.80g,收率：64.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),7.66(s,1H),2.31(s,3H)。
步骤4：化合物3-5的制备
冰浴下，将中间体3-4(1.80g,6.45mmol)加入到浓硫酸(10mL)中，将浓硝酸/发烟硝酸(2.50mL/2.50mL)缓慢加入，冰浴下反应30分钟。将体系加入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用水(20mL)洗涤，饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物3-5(黄色固体,1.20g,粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),2.20(s,3H)。
步骤5：化合物3-6的制备
室温下，将氢氧化钠(296.00mg,7.41mmol)的水溶液(5mL)加入到中间体3-5(1.20g,3.70mmol)和硝基甲烷(452.00mg,7.41mmol)的甲醇(20mL)溶液中，室温反应2小时。体系加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用水(10mL)洗涤，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝1:2)分离纯化得目标化合物3-6(黄色固体,1.10g,两步收率：44.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(d,J＝5.3Hz,1H),5.81–5.71(m,1H),4.96–4.86(m,1H),4.64(dd,J＝13.2,10.5Hz,1H),2.16(s,3H)。
步骤6：化合物3-7的制备
室温下，将乙酸酐(583.00mg,5.17mmol)加入到中间体3-6(1.10g,2.86mmol)和4-二甲氨基吡啶(523.00mg,4.28mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，室温搅拌2小时。体系用二氯甲烷(20mL)稀释，饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝10％)分离纯化得目标化合物3-7(白色固体,860.00mg,收率：82.01％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝13.7Hz,1H),7.72(d,J＝13.7Hz,1H),2.29(s,3H)。
步骤7：化合物3-8的制备
室温下，将中间体3-7(0.96g,2.62mmol)溶于甲苯/环己烷(6.54mL/19.60mL)中，加入冰醋酸(15.70mL)，铁粉(2.19g,39.23mmol)，硅胶(1.31g)，置换氩气100℃搅拌1小时。体系冷却至室温加入二氯甲烷(100mL)，过滤，滤液用饱和亚硫酸钠(50mL)洗涤，饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝0％～20％)分离纯化得目标化合物3-8(黄色固体,0.38g,收率：50.0％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+290.0。
步骤8：化合物3-9的制备
室温下，将中间体3-8(0.38g,1.31mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(16.00mg,0.13mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.43g,1.96mmol)室温搅拌16小时。体系水洗(10mL)，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝0％～5％)分离纯化得目标化合物3-9(白色固体,0.47g,收率：92.3％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+390.1。
步骤9：化合物3-10的制备
室温下，将乙烯基硼酸频哪醇酯(158.00mg,1.03mmol)，中间体3-9(200.00mg,0.51mmol)，碳酸钾(142.00mg,1.02mmol)溶于二氧六环/水(10mL/2mL)中，置换氮气，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(18.61mg,0.026mmol)，氩气保护下，100℃搅拌16小时。冷却至室温，体系加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用水(10mL)洗涤，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝2％)分离纯化得目标化合物3-10(黄色固体，140.00mg,收率：80.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝3.8Hz,1H),6.87(dd,J＝17.8,11.6Hz,1H),6.68(d,J＝3.7Hz,1H),6.06(d,J＝17.8Hz,1H),5.63(d,J＝11.6Hz,1H),2.53(s,3H),1.64(s,9H)。
步骤10：化合物3-11的制备
室温下，将二水合锇酸钾(12.90mg,0.041mmol)加入到中间体3-10(140.00mg,0.41mmol)和2,6-二甲基吡啶(88.90mg,0.83mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，搅拌三分钟，然后将高碘酸钠(179mg,0.830mmol)的水溶液(2mL)加入并于室温搅拌两小时。体系加入1N盐酸(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用水(10mL)洗涤，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝2％)分离纯化得目标化合物3-11(黄色固体,70.00mg,收率：49.7％)。LC-MS(ESI)[M+H]+340.2。
步骤11：化合物3-12的制备
室温下，将中间体3-11(70.00mg,0.21mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中，加入4-((2S，4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(163.00mg,0.62mmol)，3A型分子筛(200mg)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化纳(131.00mg,0.62mmol)，加料完毕后，反应混合物室温搅拌反应48小时。反应完毕后，体系加水(10mL)稀释后过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)淋洗，二氯甲烷(10mL×2)萃取，，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物反相柱层析(A相0.03％甲酸/水，B相乙腈：B/A＝0％～100％)分离纯化得目标化合物3-12(无色油状,50mg,收率：41.3％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+587.3。
步骤12：化合物3的制备
室温下，将中间体3-12(45.00mg,0.077mmol)溶于混合溶剂甲醇/四氢呋喃/水＝(4mL/2mL/2mL)中，加入一水合氢氧化锂(16.10mg,0.38mmol)，加料完毕后，反应混合物60℃搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调节pH至中性，滤液减压浓缩，残余物经制备纯化得目标化合物3(21.86mg,收率:60.3％)LC-MS(ESI)[M+H]+473.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),11.30(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝2.8Hz,1H),6.57–6.49(m,1H),3.66–3.57(m,2H),3.56–3.51(m,1H),3.44(q,J＝7.0Hz,2H),3.20(d,J＝12.7Hz,1H),2.56–2.52(m,1H),2.42–2.31(m,4H),1.85(d,J＝11.5Hz,1H),1.79–1.66(m,2H),1.55(t,J＝12.7Hz,1H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例4：化合物4的合成
步骤1：化合物4-2的制备
室温下，将4-茚醇(11.00g,81.98mmol)溶于二氯甲烷(110mL)中，置换氮气，降温至0℃，缓慢加入液溴(14.40g,90.18mmol)的四氯化碳(30mL)溶液反应混合物室温搅拌反应20分钟，TLC显示反应完，加入饱和硫代硫酸钠溶液(200mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相用水(50mL)洗涤，饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝0～10％分离纯化得目标化合物4-2(白色固体,10.00g,收率：57.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),2.85–2.77(m,4H),2.01–1.97(m,2H)。
步骤2：化合物4-3的制备
室温下，将中间体4-2(10.00g,46.93mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，加入水(10mL)，降温至0℃，缓慢加入浓硝酸(5mL)反应混合物室温搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)使pH大于6，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相用水(150mL)洗涤，饱和氯化钠(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2％)分离纯化得目标化合物4-3(黄色固体,7.50g,收率：62.0％)。
LCMS(MSI)[M-H]-＝255.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.95(s,1H),3.00–2.90(m,4H),2.15–2.05(m,2H)。
步骤3：化合物4-4的制备
室温下，将中间体4-3(7.50g,29.06mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃，加入4-二甲氨基吡啶(7.11g,58.12mmol)，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(11.41g,31.97mmol)，反应混合物室温搅拌反应16小时。体系加入水(200mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相用水(50mL)洗涤，饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(硅胶，纯石油醚)分离纯化得目标化合物4-4(黄色固体,3.20g,收率：28.2％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),3.23(t,J＝7.6Hz,2H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H),2.31–2.19(m,2H)。
步骤4：化合物4-5的制备
室温下，将中间体4-4(2.80g,7.18mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，加入甲基硼酸(0.43g,7.18mmol)，磷酸钾(3.05g,14.35mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.26g,0.36mmol)，置换氮气，65℃搅拌3小时。将体系过滤，加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用水(20mL)洗涤，饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩粗品，柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1％)得目标化合物4-5(浅黄色油状物，0.94g,收率：44.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),3.11(t,J＝7.6Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.32–2.18(m,2H).
步骤5：化合物4-6的制备
室温下，将中间体4-5(0.74g,2.89mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，置换氮气，降温至-40℃，缓慢加入乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M,17.34mL,17.34mmol)，-40℃下反应1小时。体系中缓慢加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用水(10mL)洗涤，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝5％)分离纯化得目标化合物4-6(黄色固体,0.11g,收率：13.8％)。
LCMS(MSI)[M+H]+＝250.1。
步骤6：化合物4-7的制备
室温下，将中间体4-6(0.11g,0.44mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(4.93mg,0.044mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.13g,0.66mmol)室温搅拌1小时。体系用水(10mL)稀释，二氯甲烷(20mL×2)萃取，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2％)分离纯化得目标化合物4-7(黄色固体,90.00mg,收率：68.8％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝3.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.7Hz,1H),3.02(t,J＝7.5Hz,2H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H),2.15–2.03(m,2H),1.59(s,9H).
步骤7：化合物4-8的制备
室温下，将中间体4-7(90.00mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/水(5mL/1mL)，加入乙烯基三氟硼酸钾(37.90mg,0.28mmol)，碳酸铯(0.27g,0.83mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10.00mg,0.014mmol)，置换氩气90℃搅拌16小时。体系冷却至室温加入水(20mL)，乙酸乙酯(20.00mL×3)萃取，饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2％)分离纯化得目标化合物4-8(浅黄色固体,40.00mg,收率：49.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝3.8Hz,1H),7.03(dd,J＝17.9,11.6Hz,1H),6.83(d,J＝3.8Hz,1H),5.65(d,J＝17.9Hz,1H),5.47(d,J＝11.6Hz,1H),3.01(t,J＝7.4Hz,2H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,3H),2.11-2.04(m,2H),1.60(s,9H).
步骤8：化合物4-9的制备
室温下，将二水合锇酸钾(2.00mg,0.0054mmol)加入到中间体4-8(40.00mg,0.13mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，搅拌三分钟，然后将高碘酸钠(86.30mg,0.403mmol)的水溶液(0.600mL)加入并于室温搅拌16小时。体系加入1N盐酸(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用水(10mL)洗涤，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝4％)分离纯化得目标化合物4-9(浅黄色固体,21.60mg,收率：53.5％)。
LC-MS(ESI)[M+H-56]+244.1。
步骤9：化合物4-10的制备
室温下，将中间体4-9(21.60mg,0.072mmol)溶于二氯乙烷(3mL)中，加入4-((2S，4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(34.20mg,0.130mmol)，3A型分子筛(0.050g)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化纳(46.00mg,0.22mmol)，加料完毕后，反应混合物室温搅拌反应16小时。反应完毕后，体系加水(10mL)稀释后过滤，滤饼用DCM(10.00mL)淋洗，二氯甲烷(10mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物，柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝25％)分离纯化得目标化合物4-10(无色油状液体,11.00mg,收率：27.8％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+547.3。
步骤10：化合物4的制备
室温下，将中间体4-10(11.00mg,0.020mmol)溶于混合溶剂甲醇/四氢呋喃/水＝(2mL/2mL/1mL)中，加入一水合氢氧化锂(4.22mg,0.10mmol)，加料完毕后，反应混合物60℃搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，用稀盐酸调节PH至中性，滤液减压浓缩，残余物经HPLC纯化得目标化合物4(2.19mg,收率:25.2％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+433.3。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.7Hz,2H),7.24(s,1H),6.18(s,1H),4.10(s,1H),3.90–3.78(m,2H),3.62(q,J＝6.7Hz,2H),3.49(s,1H),3.00–2.67(m,4H),2.46(s,1H),2.31(s,3H),2.12(d,J＝15.4Hz,2H),1.95(d,J＝7.6Hz,3H),1.78(s,1H),1.31–1.17(m,4H).
实施例5：化合物5的合成
步骤1：中间体5-2的制备
室温下，将2-甲基-3-硝基-5-溴苯胺(16.00g,69.25mmol)溶于1，4-二氧六环/水(160mL/160mL)中，加入12N盐酸(16mL)，加入硫氰酸钾(6.73g，69.25mmol)，100℃下反应16小时。冷却至室温，减压除去大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为7～8，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用水(500mL)洗涤，饱和氯化钠(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝30％)分离纯化得目标化合物5-2(黄色固体,4.12g,收率：20.5％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝290.1
步骤2：中间体5-3的制备
室温下，将中间体5-2(4g,13.79mmol)溶于氯仿(200mL)中，缓慢加入液溴(2.20g，13.79mmol)，室温下反应30分钟后升温至70℃反应1小时，TLC显示反应完。冷却至室温，过滤，二氯甲烷(20mL)清洗滤饼，滤饼用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)游离，过滤，干燥滤饼得到目标化合物5-3(棕色固体,2.31g,收率：58.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,2H),7.83(s,1H),2.58(s,3H)。
步骤3：中间体5-4的制备
室温下，将中间体5-3(4g,13.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入亚硝酸叔丁酯(5.73g，55.53mmol)，反应混合物60℃下反应30分钟，TLC显示反应完。冷却至室温，体系加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用水(100mL)洗涤，饱和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝20％)分离纯化得目标化合物5-4(浅黄色固体,1.78g,收率：46.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.32(s,1H),2.87(s,3H)。
步骤4：中间体5-5的制备
室温下，将中间体5-4(1.78g,6.52mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，置换氮气，降温至-60℃后缓慢加入乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(39.10mL,39.10mmol,1M)，-60℃下反应1小时，TLC显示反应完。体系中缓慢加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用水(50mL)洗涤，饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝50％)分离纯化得目标化合物5-5(浅黄色固体,0.167g,收率：9.61％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝267.1。
步骤5：中间体5-6的制备
室温下，将中间体5-5(0.17g，0.63mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(7.01mg,0.063mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.21g,0.94mmol)室温搅拌16小时，TLC显示反应完。体系加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×2)萃取，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝20％)分离纯化得目标化合物5-6(浅黄色固体,0.19g,收率：82.7％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝367.1。
步骤6：中间体5-7的制备
室温下，将中间体5-6(190.00mg，0.52mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)，加入乙烯基硼酸频哪醇酯(0.12g,0.78mmol)，碳酸钾(0.14g,1.04mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.75mg,0.0052mmol)，置换氩气100℃搅拌16小时，TLC显示反应完。体系冷却至室温加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝20％)分离纯化得目标化合物5-7(浅黄色固体,100.00mg,收率：61.3％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝315.3。
步骤7：中间体5-8的制备
室温下，中间体5-7(100.00mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(3mL)溶液中，降温至0℃后加入二水合锇酸钾(11.70mg,0.032mmol)搅拌3分钟，然后加入高碘酸钠(0.20g,0.95mmol)的水溶液(0.6mL)并于室温搅拌16小时，LCMS显示反应完。加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用水(10mL)洗涤，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝25％)分离纯化得目标化合物5-8(浅黄色固体，40.00mg,收率：39.7％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝317.2。
步骤8：中间体5-9的制备
室温下，将中间体5-8(40.00mg,0.13mmol)溶于二氯乙烷(3mL)中，加入4-((2S，4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(99.80mg,0.38mmol)，3A型分子筛(0.050g)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化纳(80.10mg,0.38mmol)，加料完毕后，反应混合物室温搅拌反应16h。反应液过滤，滤液中加入水(10mL)稀释，滤饼用二氯甲烷(10mL)淋洗，滤液经过二氯甲烷(10mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物经反相柱色谱(C18，乙腈/水(0.05％甲酸)＝45％)分离纯化得目标化合物5-9(无色油状液体,10.00mg,收率：14.1％)。
LCMS(ESI)[M+H]+＝564.3。
步骤9：化合物5的制备
室温下，将中间体5-9(10.00mg,0.018mmol)溶于混合溶剂甲醇/四氢呋喃/水＝(2mL/2mL/1mL)中，加入一水合氢氧化锂(3.720mg,0.089mmol)，加料完毕后，反应混合物50℃搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，用1N稀盐酸调节pH至中性，滤液减压浓缩，残余物经HPLC纯化得目标化合物5(2.36mg,收率:25.1％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+＝450.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(d,J＝3.3Hz,
1H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H),4.00(d,J＝13.7Hz,1H),3.81–3.72(m,2H),3.60–3.51(m,3H),2.86(s,3H),2.60
(d,J＝11.5Hz,1H),2.51–2.42(m,1H),2.02(s,2H),1.91(d,J＝9.9Hz,1H),1.80(d,J＝13.6Hz,1H),1.25(t,J
＝7.0Hz,3H)。
对照化合物的制备方法参考文献(实施例-26c,WO2015009616A1)
生物学实施例
实验例1：C3蛋白水解实验
1.准备CVF:Bb复合物：首先配置反应缓冲液(10mM MgCl2,0.05％w/v CHAPS,PBSpH 7.4),用反应缓冲液配置终浓度300nM FD(A409，Quidel),1μM FB(A408，Quidel),1μMCVF(A600，Quidel)的混合反应体系，37℃孵育3小时。将酶切产物分装成小份，储存在-80℃用于后续实验。
2.C3水解反应：化合物首先用DMSO三倍梯度稀释，共十个浓度，然后用反应缓冲液稀释40倍，转移1μL至384孔板(ProxiPlate-384plus，PE)中。用反应缓冲液配置2.5nM CVF:Bb和1uM C3(A401，Quidel)。
转移2μL CVF:Bb至含有化合物的ProxiPlate 384板孔，37℃孵育30分钟。加入2μLC3起始反应，37℃孵育180分钟，反应过程中注意密封384孔板。每孔加入5uL 2x蛋白酶抑制剂混合物(5892970001,Roche)停止反应，混匀后将1.25μL反应液转移至384孔黑板(OptiPlate-384F HB，PE)，加入23.8μL包被缓冲液(含有100mM碳酸钠pH9.0：C3041,Sigma和1M NaCl：A610476-0001，BBI Life Science),1000rpm离心1分钟，放至4℃过夜包被。第二天弃去前一天包被好的384孔板中的液体，在干净的吸水纸上拍干，
用PBST洗涤3遍。每孔加入25μL起始块T20(37539，Thermofisher)，室温孵育15分钟，弃去上清，
用PBST洗涤3遍。每孔加入25μL 25ul Anti-C3a neo-epitope抗体(C7850-13G，USBiological，稀释倍数为100)，室温孵育1小时，弃去上清，用PBST洗涤3遍。加入25μLQuantablu荧光过氧化物酶底物(15169，Thermofisher)，1000rpm离心30秒。室温孵育30分钟，用Envision(PE,Envision@2105)读取荧光值，激发波长为340nm，发射波长为460nm。最后用GraphPad Prism 8软件分析数据，使用剂量-响应-抑制(四参数)等式通过GraphPadPrism软件计算IC50值。
实验结果表明，本发明化合物具有优异的体外活性，能够抑制CVF:Bb对C3的水解活性。
实验例2：TR-FRET实验
配置缓冲液，成分为：50mM Tris-HCl，pH7.0，50mM NaCl，0.01％w/v Triton X-100。待测化合物首先用DMSO 3倍稀释，然后用移液器取出0.6uL转移至96孔板，加入99.4μL缓冲吹打混匀，转移2.5μL稀释后的化合物至384孔板(ProxiPlate-384plus，PE)。用缓冲液配置90nM的His-FB蛋白(ab276729，Abcam)，转移2.5μL至含有化合物的384孔板中。然后用缓冲液配置300nM带有Cy5荧光标记的探针，转移5μL至384孔板。最后加入5μL 15nM配置于缓冲液中的LANCE Eu-anti-6xHis抗体(AD0110，Perkin Elmer)，1000rpm离心30秒，避光室温孵育2小时。用Envision读取荧光值(Exc.Filter为UV2(TRF)320，Ems.Filter为APC665，2nd ems.filter为LANCE激光衰减铕滤光片，50μs delay)，计算665nm/615nm比值。最后用GraphPad Prism 8软件分析数据，使用剂量-响应-抑制(四参数)等式通过GraphPadPrism软件计算IC50值。
实验结果表明，本发明化合物可以与荧光探针竞争与FB的结合。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (12)

1.式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中，环A选自3-9元杂环基、C3-9环烯基、苯基、5-9元杂芳基和氧代5-9元杂芳基，所述3-9元杂环基、C3-9环烯基、苯基、5-9元杂芳基或氧代5-9元杂芳基任选被1、2或3个RA取代；
RA选自F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、CN、OH或C1-6烷基取代；
R1选自H、OH、CN、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基和C3-6环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-6环烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
R2选自H、OH、CN、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br、I或C1-6烷基取代；
R3选自苯基、萘基和5-9元杂芳基，所述苯基、萘基或5-9元杂芳基任选被1、2或3个-C(＝O)OH、OH、CN、F、Cl、Br、I或取代；
R4、R5分别独立地选自H、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br或I取代；
W选自O、S和C(R6R7)；
R6、R7分别独立地选自H、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br或I取代；
或R6、R7连接在一起，形成3-6元杂环基或C3-6环烷基，所述3-6元杂环基或C3-6环烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br或I取代；
n选自0、1或2；
所述C1-6杂烷基3-9元杂环基、3-6元杂环基、5-9元杂芳基或5-6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-N＝、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
2.式(II)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中，环A、R1、R2、R3、R6、R7如权利要求1所定义。
3.式(III)、(III-1)、(III-2)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中，环A、R1、R2、R6、R7如权利要求1所定义；
R3A选自-C(＝O)OH、OH、CN、F、Cl、Br、I和
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、OH、CN、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷基，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-4环烷基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br、I或C1-4烷基取代；
任选地，R1选自甲基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个-C(＝O)OH、OH、CN、F、Cl、Br、I或取代；
任选地，R3选自
6.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，W选自O、S、
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7分别独立地选自H、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被1、2或3个OH、CN、F、Cl、Br或I取代；
或R6、R7连接在一起，形成3-4元杂环基或C3-4环烷基，所述3-4元杂环基或C3-4环烷基任选被1或2个OH、CN、F、Cl、Br或I取代。
8.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7分别独立地选自H、
或R6、R7连接在一起，形成
9.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自5-6元杂环基、C5-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基和氧代5-6元杂芳基，所述5-6元杂环基、C5-6环烯基、苯基、5-6元杂芳基或氧代5-6元杂芳基任选被1、2或3个RA取代；
任选地，环A选自
所述/>
任选被1或2个RA取代；
任选地，RA选自F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基；
任选地，RA选自F、Cl、Br、I、CN、OH、甲基、OCH3和环丙基。
10.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
11.下式化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
12.下式化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
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