RU2019111020A - Модифицированные олигонуклеотиды и способы их применения - Google Patents

Модифицированные олигонуклеотиды и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2019111020A
RU2019111020A RU2019111020A RU2019111020A RU2019111020A RU 2019111020 A RU2019111020 A RU 2019111020A RU 2019111020 A RU2019111020 A RU 2019111020A RU 2019111020 A RU2019111020 A RU 2019111020A RU 2019111020 A RU2019111020 A RU 2019111020A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oligonucleotide
nucleotide
formula
nucleosides
domain
Prior art date
Application number
RU2019111020A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2802836C2 (ru
RU2019111020A3 (ru
Inventor
Сергей Грязнов
Леонид Бейгельман
Цзинь Хун
Вивек РАДЖВАНШИ
Сауль МАРТИНЕС МОНТЕРО
Original Assignee
Янссен Байофарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Байофарма, Инк. filed Critical Янссен Байофарма, Инк.
Publication of RU2019111020A publication Critical patent/RU2019111020A/ru
Publication of RU2019111020A3 publication Critical patent/RU2019111020A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2802836C2 publication Critical patent/RU2802836C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/314—Phosphoramidates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/314—Phosphoramidates
    • C12N2310/3145—Phosphoramidates with the nitrogen in 3' or 5'-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/344—Position-specific modifications, e.g. on every purine, at the 3'-end
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Claims (169)

1. Олигонуклеотид, содержащий один или более нуклеотидов формулы (I):
Figure 00000001
где
R представляет собой H или положительно заряженный противоион,
B представляет собой нуклеотидное основание,
R1 представляет собой -(CR'2)2OCR'3, и
R' независимо в каждом случае представляет собой H или F.
2. Олигонуклеотид по п. 1, причем каждый нуклеотид указанного олигонуклеотида представляет собой нуклеотид формулы (I).
3. Олигонуклеотид по п. 1, который содержит от 2 до 40 нуклеотидов.
4. Олигонуклеотид по п. 1, который содержит 2-26 нуклеотидов формулы (I).
5. Олигонуклеотид по п. 1, который содержит 5-10 нуклеотидов формулы (I).
6. Олигонуклеотид по п. 1, в котором B представляет собой немодифицированное нуклеотидное основание в по меньшей мере одном нуклеотиде формулы (I).
7. Олигонуклеотид по п. 1, в котором B представляет собой модифицированное нуклеотидное основание в по меньшей мере одном нуклеотиде формулы (I).
8. Олигонуклеотид по п. 1, в котором B представляет собой немодифицированное нуклеотидное основание в каждом нуклеотиде формулы (I).
9. Олигонуклеотид по п. 1, в котором B представляет собой модифицированное нуклеотидное основание в каждом нуклеотиде формулы (I).
10. Олигонуклеотид по п. 1, в котором каждый R' представляет собой H в по меньшей мере одном нуклеотиде формулы (I).
11. Олигонуклеотид по п. 1, в котором каждый R' представляет собой H в каждом нуклеотиде формулы (I).
12. Олигонуклеотид по п. 1, в котором R1 представляет собой -(CH2)2OCH3 в по меньшей мере одном нуклеотиде формулы (I).
13. Олигонуклеотид по п. 1, в котором R1 представляет собой -(CH2)2OCH3 в каждом нуклеотиде формулы (I).
14. Олигонуклеотид по любому из пп. 1-13, который дополнительно содержит один или более нуклеотидов формулы (II):
Figure 00000002
где
Y представляет собой S или O,
R представляет собой H или положительно заряженный противоион,
B представляет собой нуклеотидное основание,
R2 представляет собой -CR'3, -CR'2OCR'3, -(CR'2)3OCR'3 или -(CR’2)1–2CR'3, или R2 представляет собой -(CR'2)2OCR'3, и Y представляет собой O, и
R' независимо в каждом случае представляет собой H или F.
15. Олигонуклеотид по п. 14, который содержит по меньшей мере один нуклеотид формулы (II), где R2 представляет собой -CR'3.
16. Олигонуклеотид по п. 14, который содержит по меньшей мере один нуклеотид формулы (II), где R2 представляет собой -(CR'2)1–2OCR'3.
17. Олигонуклеотид по п. 14, который содержит по меньшей мере один нуклеотид формулы (II), где R2 представляет собой -(CR'2)1–2CR'3.
18. Олигонуклеотид по п. 14, в котором B представляет собой модифицированное нуклеотидное основание в по меньшей мере одном нуклеотиде формулы (II).
19. Олигонуклеотид по п. 14, в котором Y представляет собой S в по меньшей мере одном нуклеотиде формулы (II).
20. Олигонуклеотид по п. 14, в котором Y представляет собой O в по меньшей мере одном нуклеотиде формулы (II).
21. Олигонуклеотид по п. 14, в котором Y представляет собой S в каждом нуклеотиде формулы (II).
22. Олигонуклеотид по п. 14, в котором Y представляет собой O в каждом нуклеотиде формулы (II).
23. Олигонуклеотид по любому одному из пп. 1-22, который дополнительно содержит один или более нуклеотидов формулы (IIIa) или формулы (IIIb):
Figure 00000003
где
Y представляет собой S или O,
R представляет собой H или положительно заряженный противоион, и
B представляет собой нуклеотидное основание.
24. Олигонуклеотид по любому одному из пп. 1-23, который дополнительно содержит один или более нуклеотидов формулы (V'):
Figure 00000004
где
Y представляет собой S или O,
R представляет собой H или положительно заряженный противоион,
B независимо в каждом случае представляет собой природное или немодифицированное нуклеотидное основание или модифицированное нуклеотидное основание,
A представляет собой -(CR''R'')1–2-, и
R'' независимо в каждом случае представляет собой H, F или Me.
25. Олигонуклеотид по любому одному из пп. 1-24, который расположен в конструкции формулы (VI):
5' X-Y-Z 3' (VI),
где
каждый из X, Y и Z представляет собой домен, содержащий 2-10 нуклеотидов, по меньшей мере один из доменов X и Z содержит по меньшей мере один нуклеотид формулы (I), и при этом каждый из нуклеотидов домена Y представляет собой 2'-дезоксинуклеотид.
26. Олигонуклеотид по п. 24, который содержит от 18 до 22 нуклеозидов.
27. Олигонуклеотид по п. 24, в котором каждый из доменов X и Z содержит 5-10 нуклеотидов.
28. Олигонуклеотид по п. 24, в котором домен Y содержит 5-10 нуклеотидов.
29. Олигонуклеотид по п. 24, в котором каждый из доменов X и Z содержит 5-10 нуклеотидов, а домен Y содержит 5-10 нуклеотидов.
30. Олигонуклеотид по п. 24, в котором каждый из доменов X и Z содержит 5 нуклеотидов, а домен Y содержит 10 нуклеотидов.
31. Олигонуклеотид по п. 24, в котором каждый нуклеотид доменов X и Z представляет собой нуклеотид формулы (I).
32. Олигонуклеотид по п. 24, в котором каждый из по меньшей мере одного нуклеотида домена X и по меньшей мере одного нуклеотида домена Z независимо выбран из группы, состоящей из нуклеотида формулы (II), нуклеотида формулы (IIIa) и нуклеотида формулы (IIIb).
33. Олигонуклеотид по п. 32, в котором каждый из по меньшей мере одного нуклеотида доменов X и Z представляет собой один и тот же нуклеотид.
34. Олигонуклеотид по п. 24, в котором каждый нуклеотид домена Y связан посредством тиофосфатных связей между субъединицами.
35. Олигонуклеотид по любому одному из пп. 1-34, который представляет собой одноцепочечный олигонуклеотид.
36. Олигонуклеотид по п. 35, который представляет собой антисмысловой олигонуклеотид.
37. Олигонуклеотид по любому одному из пп. 1-36, который комплементарен последовательности генома ВГВ.
38. Химерный олигонуклеотид, представленный формулой (VI):
5' X-Y-Z 3' (VI),
где
X-Y-Z представляют собой химерный олигонуклеотид, содержащий последовательность из 18-22 нуклеозидов и необязательно конъюгированный на 5'- и/или 3'-конце с лигандной нацеливающей группой или фармакофором;
X представляет собой домен, содержащий последовательность модифицированных нуклеозидов, которая имеет длину 3-10 нуклеозидов;
Z представляет собой домен, содержащий последовательность модифицированных нуклеозидов, которая имеет длину 3-10 нуклеозидов; и
Y представляет собой домен, содержащий последовательность из 2-10 2'-дезоксинуклеозидов, связанных посредством тиофосфатных связей между субъединицами.
39. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором длина домена Y составляет 6-10 нуклеозидов.
40. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домены X и/или Z содержат последовательность модифицированных нуклеозидов, соединенных посредством N3'→P5' фосфорамидатных или N3'→P5' тиофосфорамидатных связей между субъединицами.
41. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен Y содержит по меньшей мере одну фосфодиэфирную связь между субъединицами.
42. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен Y состоит из 2'-дезоксинуклеозидов, связанных тиофосфатными связями между субъединицами и необязательно одной или двумя фосфодиэфирными связями между субъединицами.
43. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен X содержит модифицированные нуклеозиды, где модификация независимо выбрана из группы, состоящей из 2'-F, 2'-F-N3'→P5', 2'-OMe, 2'-OMe-N3'→P5', 2'-O-метоксиэтокси, 2'-O-метоксиэтокси-N3'→P5', конформационно ограниченных нуклеозидов, 2'-OH-N3'→P5' тиофосфорамидата и 2'-OH-N3'→P5' фосфорамидата.
44. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором функциональный домен Z содержит модифицированные нуклеозиды, где модификация выбрана из группы, состоящей из 2'-F, 2'-F-N3'→P5', 2'-OMe, 2'-OMe-N3'→P5', 2'-O-метоксиэтокси, 2'-O-метоксиэтокси-N3'→P5', конформационно ограниченных нуклеозидов, 2'-OH-N3'→P5' тиофосфорамидата и 2'-OH-N3'→P5' фосфорамидата.
45. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домены X и/или Z содержат один или более 2'-дезоксинуклеозидов, соединенных посредством N3'→P5' фосфорамидатной связи между субъединицами.
46. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домены X и Z содержат один или более 2'-арабино-F- и/или 2'-рибо-F-модифицированных нуклеозидов, причем каждый указанный нуклеозид независимо связан посредством по меньшей мере одной из N3'→P5' фосфорамидатной или N3'→P5' тиофосфорамидатной связи между субъединицами.
47. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домены X и Z содержат один или более 2'-OMe-модифицированных нуклеозидов, причем каждый указанный нуклеозид независимо связан посредством по меньшей мере одной из N3'→P5' фосфорамидатной, N3'→P5' тиофосфорамидатной или тиофосфатной связи между субъединицами.
48. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором модифицированные нуклеозиды в каждом из доменов X и Z представляют собой 2'-OMe-модифицированные нуклеозиды, связанные посредством тиофосфатных связей между субъединицами, и при этом модифицированные нуклеозиды включают в себя 5-метилцитозиновые нуклеотидные основания, но необязательно не цитозиновые.
49. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором модифицированные нуклеозиды включают в себя 2,6-диаминопуриновые нуклеотидные основания, но необязательно не адениновые.
50. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором модифицированные нуклеозиды включают в себя 5-метилурациловые нуклеотидные основания, но необязательно не урациловые.
51. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором модифицированные нуклеозиды включают в себя 2,6-диаминопуриновые нуклеотидные основания, но не адениновые, и 5-метилурациловые нуклеотидные основания, но необязательно не урациловые.
52. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен Y содержит 6-8 2'-дезоксинуклеозидов.
53. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором модифицированные нуклеозиды в каждом из доменов X и Z содержат 2'-OMe-модифицированные нуклеозиды и конформационно ограниченные нуклеозиды, необязательно связанные посредством тиофосфатных связей между субъединицами, и при этом 2'-OMe-модифицированные нуклеозиды включают в себя 5-метилцитозиновые нуклеотидные основания, но необязательно не цитозиновые.
54. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором модифицированные нуклеозиды в каждом из доменов X и Z содержат 2'-OMe- и конформационно ограниченные нуклеозиды.
55. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором модифицированные нуклеозиды в каждом из доменов X и Z содержат конформационно ограниченные нуклеозиды, и при этом по меньшей мере один модифицированный нуклеозид включает в себя N3'→P5' фосфорамидатную или N3'→P5' тиофосфорамидатную связь между субъединицами.
56. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен Y содержит 7-8 2'-дезоксинуклеозидов.
57. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором 2'-OMe-модифицированные нуклеозиды включают в себя 5-метилурациловые нуклеотидные основания, но необязательно не урациловые.
58. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен Y содержит 9-10 2'-дезоксинуклеозидов.
59. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домены X и Z содержат нуклеотиды, представленные формулой (Ix):
Figure 00000005
где
A независимо в каждом случае представляет собой NH или O;
B независимо в каждом случае представляет собой немодифицированное или модифицированное нуклеотидное основание;
W независимо в каждом случае представляет собой OR или SR, где R представляет собой H или положительно заряженный противоион;
каждый из R' и R'' независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, OH, OMe, Me и O-метоксиэтокси;
R''' представляет собой H, или R' и R''' вместе образуют -O-CH2- или -O-(CH2)2-, и
a представляет собой целое число от 3 до 9,
причем если каждый из R', R'' и R''' представляет собой H, то A представляет собой NH и необязательно если A представляет собой O, то W представляет собой SR.
60. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором лигандная нацеливающая группа или фармакофор выбран из группы, состоящей из линкера Chol., Toco, Palm, GalNAc, MGB-1, MGB-2, Acr, Pyr, Steroyl, HEG, аминолинкера C7 и их комбинаций.
61. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен X и/или Z содержит один или более олигонуклеотидов, где модификация представляет собой 2'-O-метоксиэтокси-N3'→P5'.
62. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен X содержит один или более олигонуклеотидов, где модификация представляет собой 2'-O-метоксиэтокси-N3'→P5'.
63. Химерный олигонуклеотид по п. 38, в котором домен Z содержит один или более олигонуклеотидов, где модификация представляет собой 2'-O-метоксиэтокси-N3'→P5'.
64. Химерный олигонуклеотид, конструкция которого соответствует конструкции, представленной в таблице B.
65. Химерный олигонуклеотид, представленный формулой (VII):
5'-X'-Y'-Z'-3' (VII),
где
X'-Y'-Z' представляют собой химерный олигонуклеотид, содержащий последовательность из 16-22 нуклеозидов и необязательно конъюгированный на 5'- и/или 3'-конце;
X' представляет собой домен, содержащий последовательность модифицированных нуклеозидов, которая имеет длину 3-10 нуклеозидов;
Z' представляет собой домен, содержащий последовательность модифицированных нуклеозидов, которая имеет длину 3-10 нуклеозидов; и
Y' представляет собой домен, содержащий последовательность из 2-4 2'-дезоксинуклеозидов, связанных посредством связей между субъединицами,
причем домены X' и/или Z' содержат последовательность модифицированных нуклеозидов, соединенных посредством N3'→P5' фосфорамидатных или N3'→P5' тиофосфорамидатных связей между субъединицами.
66. Химерный олигонуклеотид по п. 65, в котором домен Y' состоит из 2'-дезоксинуклеозидов, связанных тиофосфатными связями между субъединицами и необязательно одной фосфодиэфирной связью между субъединицами.
67. Химерный олигонуклеотид по п. 65, в котором длина домена X' составляет 9-10 нуклеозидов.
68. Химерный олигонуклеотид по п. 65, в котором домен X' содержит модифицированные нуклеозиды, где модификация выбрана из группы, состоящей из 2'-F, 2'-F-N3'→P5', 2'-OMe, 2'-OMe-N3'→P5', 2'-O-метоксиэтокси, 2'-O-метоксиэтокси-N3'→P5' и конформационно ограниченных нуклеозидов.
69. Химерный олигонуклеотид по п. 65, в котором домен Z' содержит модифицированные нуклеозиды, где модификация выбрана из группы, состоящей из 2'-F, 2'-F-N3'→P5', 2'-OH, 2'-OMe, 2'-OMe-N3'→P5', 2'-O-метоксиэтокси, 2'-O-метоксиэтокси-N3'→P5' и конформационно ограниченных нуклеозидов.
70. Химерный олигонуклеотид по п. 65, в котором домены X' и/или Z' содержат один или более 2'-арабино-F- и/или 2'-рибо-F-модифицированных нуклеозидов.
71. Химерный олигонуклеотид по п. 65, в котором модифицированные нуклеозиды в доменах X' и/или Z' содержат 2'-OMe- и конформационно ограниченные нуклеозиды.
72. Химерный олигонуклеотид по п. 65, в котором модифицированные нуклеозиды в доменах X' и/или Z' содержат конформационно ограниченные нуклеозиды и модификацию N3'→P5'.
73. Химерный олигонуклеотид по п. 65, в котором последовательность выбрана из последовательностей из таблицы C, имеющих домен Y из 2-4 нуклеотидов.
74. Химерный олигонуклеотид, последовательность которого соответствует последовательности, приведенной в таблице C.
75. Олигонуклеотид, содержащий один или более нуклеотидов следующей формулы (A):
Figure 00000006
где
XA представляет собой NH или О,
Y представляет собой OR или SR, где R представляет собой H или положительно заряженный противоион,
BA независимо в каждом случае представляет собой природное или немодифицированное нуклеотидное основание или модифицированное нуклеотидное основание,
каждый из RA' и RA'' независимо в каждом случае выбран из H, F, OH, OMe, Me, O-метоксиэтокси, и
RA''' представляет собой H, или RA' и RA''' вместе образуют -O-CH2- или -O-(CH2)2-.
76. Олигонуклеотид по п. 75, в котором RA' и RA''' представляют собой H; и RA'' представляет собой F.
77. Олигонуклеотид по п. 75, в котором RA' и RA'' представляют собой H; и RA''' представляет собой F, OH, H или OMe.
78. Олигонуклеотид по п. 75, в котором XA представляет собой NH; BA представляет собой немодифицированное или модифицированное нуклеотидное основание; RA' и RA''' вместе образуют конформационно ограниченный нуклеозид (например, -O-CH2- или -O-(CH2)2-); и RA'' представляет собой H.
79. Олигонуклеотид по п. 75, в котором по меньшей мере один из RA' и RA'' представляет собой H.
80. Олигонуклеотид по п. 75, в котором, если BA представляет собой пуриновое нуклеотидное основание, по меньшей мере один из RA' и RA'' представляет собой OH или F, и/или если BA представляет собой пиримидиновое нуклеотидное основание, по меньшей мере один из RA' и RA'' представляет собой OMe, OH или F.
81. Олигонуклеотид по п. 75, в котором модифицированное нуклеотидное основание выбрано из 5-метилцитозина, 2,6-диаминопурина, 5-метилурацила и g-зажима.
82. Олигонуклеотид по п. 75, в котором нуклеотиды формулы (A) включают в себя нуклеотиды из таблицы G.
83. Олигонуклеотид по п. 75, в котором нуклеотид формулы (A) включает в себя последовательность, приведенную в таблице H.
84. Олигонуклеотид по п. 75, в котором нуклеотид формулы (A) включает в себя последовательность из 1, 2, 3, 4 или 5 нуклеотидных оснований, отличную от последовательности, выбранной из приведенных в таблице B.
85. Олигонуклеотид, содержащий десять или более нуклеотидов следующей формулы (IX):
Figure 00000007
где
R представляет собой H или положительно заряженный противоион,
BB независимо в каждом случае представляет собой природное или немодифицированное нуклеотидное основание или модифицированное нуклеотидное основание,
каждый из RB' и RB'' независимо в каждом случае выбран из H, F, OMe, Me, O-метоксиэтокси, и
RB''' представляет собой H, или RB' и RB''' вместе образуют -O-CH2- или -O-(CH2)2-.
86. Олигонуклеотид по п. 85, в котором RB' и RB''' представляют собой H; и RB'' представляет собой F.
87. Олигонуклеотид по п. 85, в котором RB' и RB'' представляют собой H; и RB''' представляет собой F, OH, H или OMe.
88. Олигонуклеотид по п. 85, в котором BB представляет собой немодифицированное или модифицированное нуклеотидное основание; RB' и RB''' вместе образуют конформационно ограниченный нуклеозид (например, -O-CH2- или -O-(CH2)2-); и RB'' представляет собой H.
89. Олигонуклеотид по п. 85, в котором по меньшей мере один из RB' и RB'' представляет собой H.
90. Олигонуклеотид по п. 85, в котором, если BB представляет собой пуриновое нуклеотидное основание, по меньшей мере один из RB' и RB'' представляет собой OH или F и/или если BB представляет собой пиримидиновое нуклеотидное основание, по меньшей мере один из RB' и RB'' представляет собой OMe, OH или F.
91. Олигонуклеотид по п. 85, в котором модифицированное нуклеотидное основание выбрано из 5-метилцитозина, 2,6-диаминопурина, 5-метилурацила и g-зажима.
92. Олигонуклеотид по п. 85, в котором нуклеотиды формулы (B) включают в себя нуклеотиды из таблицы A, где XA представляет собой NH.
93. Олигонуклеотид по любому из пп. 85-92, в котором нуклеотид формулы (B) включает в себя последовательность, приведенную в таблице B.
94. Олигонуклеотид по п. 85, в котором нуклеотид формулы (B) включает в себя последовательность из 1, 2, 3, 4 или 5 нуклеотидных оснований, отличную от последовательности, выбранной из приведенных в таблице B.
95. Олигонуклеотид по п. 85, причем каждый олигонуклеотид представляет собой нуклеотид формулы (B).
96. Фармацевтическая композиция, содержащая олигонуклеотид по любому из пп. 1-95 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
97. Фармацевтическая композиция по п. 96, которая является приемлемой для внутривенной или подкожной доставки.
98. Способ ингибирования экспрессии гена вируса гепатита B (ВГВ) в клетке, включающий приведение клетки в контакт с олигонуклеотидом по любому из пп. 1-95 или композицией по п. 96 или 97.
99. Способ ингибирования репликации вируса гепатита B (ВГВ) в клетке, включающий приведение клетки в контакт с олигонуклеотидом по любому из пп. 1-95 или композицией по п. 96 или 97.
100. Способ лечения субъекта, имеющего инфекцию вируса гепатита B (ВГВ), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества олигонуклеотида по любому из пп. 1-95 или композиции по п. 96 или 97.
101. Олигонуклеотид по любому из пп. 1-95, который в комплексе с последовательностью генома ВГВ имеет температуру плавления (Tm) > 37°C.
102. Способ лечения субъекта, имеющего инфекцию вируса гепатита B (ВГВ), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества олигонуклеотида по любому из пп. 1-95 или композиции по п. 96 или 97.
103. Способ ингибирования экспрессии целевой РНК в клетке, включающий приведение клетки в контакт с олигонуклеотидом по любому из пп. 1-95 или композицией по п. 96 или 97, причем химерный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеотидных оснований, которая комплементарна части целевой РНК или гибридизируется с ней.
104. Способ ингибирования репликации вируса в клетке, включающий приведение клетки в контакт с олигонуклеотидом по любому из пп. 1-95 или композицией по п. 96 или 97, причем указанный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеотидных оснований, которая комплементарна части вирусной целевой РНК или гибридизируется с ней.
105. Способ лечения субъекта, имеющего вирусную инфекцию, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества олигонуклеотида по любому из пп. 1-95 или композиции по п. 96 или 97, причем олигонуклеотид содержит последовательность нуклеотидных оснований, которая комплементарна части вирусной целевой РНК или гибридизируется с ней.
106. Способ модуляции экспрессии мишени путем приведения целевой нуклеиновой кислоты в контакт с антисмысловым соединением, содержащим олигонуклеотид по любому из пп. 1-95 или композицию по п. 96 или 97, причем олигонуклеотид содержит последовательность нуклеотидных оснований, которая комплементарна части целевой нуклеиновой кислоты или гибридизируется с ней.
RU2019111020A 2016-09-14 2017-09-14 Модифицированные олигонуклеотиды и способы их применения RU2802836C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662394738P 2016-09-14 2016-09-14
US201662394739P 2016-09-14 2016-09-14
US62/394,738 2016-09-14
US62/394,739 2016-09-14
PCT/US2017/051644 WO2018053185A1 (en) 2016-09-14 2017-09-14 Modified oligonucleotides and methods of use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019111020A true RU2019111020A (ru) 2020-10-15
RU2019111020A3 RU2019111020A3 (ru) 2021-06-22
RU2802836C2 RU2802836C2 (ru) 2023-09-04

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
MA46422A (fr) 2019-07-24
CA3037042A1 (en) 2018-03-22
WO2018053185A1 (en) 2018-03-22
JP2023011793A (ja) 2023-01-24
EP3512949A1 (en) 2019-07-24
CN109952378A (zh) 2019-06-28
KR102627418B1 (ko) 2024-01-19
US20210040483A1 (en) 2021-02-11
KR20230033736A (ko) 2023-03-08
JP2022023936A (ja) 2022-02-08
RU2019111020A3 (ru) 2021-06-22
AU2017326372A1 (en) 2019-04-04
AU2017326372B2 (en) 2023-12-07
KR20190047025A (ko) 2019-05-07
KR20240010761A (ko) 2024-01-24
TWI769177B (zh) 2022-07-01
JP7478210B2 (ja) 2024-05-02
JP2019529406A (ja) 2019-10-17
US10793859B2 (en) 2020-10-06
AU2024201485A1 (en) 2024-03-28
JP7170820B2 (ja) 2022-11-14
JP6970187B2 (ja) 2021-11-24
IL265359A (en) 2019-05-30
MX2019002960A (es) 2019-09-18
KR102533038B1 (ko) 2023-05-17
TW201825103A (zh) 2018-07-16
MX2023014145A (es) 2023-12-13
BR112019004911A2 (pt) 2019-06-25
US20180135054A1 (en) 2018-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018134379A (ru) Олигонуклеотиды для понижения экспрессии pd-l1
ES2651308T3 (es) Inhibidores antisentido de HBV
RU2015119409A (ru) Конъюгаты олигонуклеотидов
JP2016526018A5 (ru)
JP2016523087A5 (ru)
AU2018332216B2 (en) Galnac derivatives
JP7348922B2 (ja) Ｂ型肝炎感染の治療用のＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７ ｍＲＮＡを低減させるための核酸分子
KR20190040033A (ko) 가역적으로 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물 및 그의 용도
RU2014117018A (ru) Аптамер против ngf и его применение
RU2009115687A (ru) Олигорибонуклеотиды и их применения
JP2016526874A5 (ru)
RU2014130600A (ru) Антисмысловые нуклеиновые кислоты
JP2016502858A5 (ru)
JP7478210B2 (ja) 修飾オリゴヌクレオチド及び使用方法
US20150141637A1 (en) Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
Kumar et al. Design, synthesis, biophysical and primer extension studies of novel acyclic butyl nucleic acid (BuNA)
RU2014121304A (ru) Ингибирование экспрессии вирусных генов
RU2008121265A (ru) Малые интерферирующие олигонуклеотиды, содержащие арабинозо-модифицированные нуклеотиды
JPWO2021030778A5 (ru)
RU2019143004A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды для модулирования экспрессии htra1
WO2010090969A4 (en) Tetrahydropyran nucleic acid analogs
RU2008117439A (ru) Аптамеры, содержащие модифицированные арабинозой нуклеотиды
RU2020118025A (ru) Нуклеиновая кислота, композиция и конъюгат, содержащие ее, а также способ их получения и применения
JPWO2019175260A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant